ステロイドスルファターゼインヒビターとしてのステロイド性化合物
式Ｉ：
（式中、Ｇは、フルオロカルビル基であり、Ｒ１は、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体を提供する。本発明はまた、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した、式Ｉを有する化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明は、有効なステロイドスルファターゼインヒビターとして作用することができる新規の化合物を提供する。
（式中、Ｇは、フルオロカルビル基であり、Ｒ１は、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体を提供する。本発明はまた、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した、式Ｉを有する化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明は、有効なステロイドスルファターゼインヒビターとして作用することができる新規の化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、化合物に関する。特に、本発明は、ステロイドスルファターゼを阻害することができる化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
乳癌は壊滅的威力のある疾患であり、ほとんどの西洋諸国における女性の主な死因であり続けている。全世界で、年間約１００万人の女性が罹患していると推測される１。
【０００３】
英国では、世界で乳癌死亡率が最も高い国の１つであり、年間３５，０００を超える女性が乳癌の診断を受けており、これは、全癌症例のほぼ１／５を占める。英国女性の８５歳まで生存する１０人に１人が乳癌を発症すると推定されている。最新の治療方法および以前の疾患の検出によって生存率は非常に改善されたにもかかわらず、乳癌は、３５歳と５４歳との間の女性の主な死因であり続けている２。
【０００４】
全ての女性は乳癌のリスクがあるにもかかわらず、多数の危険因子は同定されておらず、そのほとんどは女性ホルモンおよび妊娠歴ならびにその家族の疾患の状況（ｆａｍｉｌｙ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）に関連する。リスクがより高い女性は、一般に、この疾患の強い家族歴、初経が早かったか、閉経が遅かったか、最初の満期妊娠が３０歳以降だった女性である２。
【０００５】
最も早い段階の乳癌では、手術が最適な治療法と思われる。ほとんどの場合、乳房切除術よりもむしろ乳房温存手術手技（乳房中の腫瘍の局所的切開など）が行われる。疾患の任意の再発を防止するために、特に乳房温存手技を行った場合、しばしば、放射線療法が処方される３。また、放射線療法を使用して、温存手術を行うことができるように、巨大な腫瘍を手術可能なサイズに縮小する４。
【０００６】
進行性乳癌について、腫瘍が拡大するか再発した場合、治療目的はもはや治癒ではなく、緩和的管理（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）に到達することである。これは、腫瘍の転移が骨、皮膚、リンパ、結節、または脳などの位置に到達した場合に当てはまる。患者のホルモン状態（治療すべき女性が閉経前または閉経後であるかどうか）および腫瘍型に応じて治療は異なる。一定の腫瘍は、実際、その成長および発達がエストロゲンに依存することが証明されており、ホルモン依存性乳癌（ＨＤＢＣ、Ｉ−１を参照のこと）と呼ばれるようになった。非ＨＤＢＣは化学療法で治療され、その目的は細胞傷害薬の組み合わせを使用して腫瘍細胞を差分的に死滅させることであり５、一方、ＨＤＢＣは、内分泌療法に応答することに期待している。
【０００７】
ホルモン依存性腫瘍の概念は１９６０年代初期に現れ、その時にエストロゲンの作用モデルが最初に発表された６。エストロゲンがヒトにおける細胞の成長および機能を調節するために、ヒトエストロゲン受容体（ｈＥＲ）と呼ばれる特定のタンパク質が存在しなければならない７。核内に局在するこのタンパク質は、エストロゲンと相互作用して、結合複合体を形成する。これは、特定の遺伝子由来のｍ−ＲＮＡ産生の活性化によって転写因子として作用し、その１つまたは複数は、おそらく、有効な腫瘍細胞成長に不可欠である。
【０００８】
測定可能なレベルの受容体タンパク質を有する患者を、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）と分類し、その逆をエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）と分類する。約５０％の閉経前女性および７５％の閉経後女性は、乳癌発症がエストロゲンの存在に直接関連し得るＥＲ＋群に分類される８。薬物の使用によって細胞に対するエストロゲン刺激を喪失させる内分泌療法は、ＨＤＢＣ治療に対する有効なアプローチであることが証明されている。当初は、異なるストラテジーに応答する以下の２つの薬物クラスが開発された：抗エストロゲンおよびアロマターゼインヒビター。
【０００９】
エストロゲン受容体のアンタゴニストとしての抗エストロゲンは、ＨＤＢＣを考慮した第１の治療の１つであった。その作用は、特定の受容体タンパク質ｈＥＲへの競合的結合能力に依存するので、内因性エストロゲンのその特定の結合部位へのアクセスを防止する。その結果として、天然ホルモンは、腫瘍成長を維持することができない。
【００１０】
乳癌療法で一般に使用される抗エストロゲンであるタモキシフェン（以下）は、分子の毒性プロフィールが非常に低いので、最も広く使用されている。その非ステロイド性骨格にもかかわらず、タモキシフェンは、混合したアゴニスト−アンタゴニスト活性を有し、その治療可能性が制限される９。さらに、長期タモキシフェン治療後の患者でいくつかの薬物耐性形態が報告されている１０。
【００１１】
新規の純粋な抗エストロゲン薬（ＩＣＩ １６４３８４（以下）など）は発見されているが、タモキシフェンと比較して力価が低く、より力価の高い標的をデザインする必要があることが示唆されている１１。
【００１２】
【化１４】
ここ数年間に、骨または肝臓などの標的組織に対するエストロゲンアゴニズムと乳房または子宮などの生殖組織におけるアンタゴニズムおよび／または最小のアゴニズムとを組み合わせた新規の抗エストロゲン型が出現している１２。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）としてデザインされたこれらの化合物は、患者の乳癌リスクの軽減に潜在的に有効であるだけでなく、閉経後の女性における骨密度の増加および骨粗鬆症の防止も認められている。ラロキシフェンは、臨床的に使用された最初のこのクラスの化合物である１３。現在、より多くのＳＥＲＭが臨床試験で使用されており、これらの分子は、ＨＤＢＣを有する女性の初回治療（ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてのタモキシフェンといつか取って代わるであろう。
【００１３】
１つまたはいくつかのステロイド生合成経路の酵素を阻害する治療薬の使用は、エストロゲン依存性腫瘍の発症を制御するための別の重要なストラテジーである１４。アンドロゲン性Ｃ１９ステロイドをエストロゲン性Ｃ１８ステロイドに変換する酵素アロマターゼは、エストロゲンレベル低下のための主な標的であった。この酵素複合体は、シトクロムＰ４５０血液タンパク質を含み、アンドロゲンＡ環の芳香族化を触媒し、その後にＣ１９メチル基が喪失してエストロゲンが得られる。
【００１４】
アミノグルテチミド（以下）は、乳癌治療に使用された最初のアロマターゼインヒビターであった。しかし、アミノグルテチミドは、他のＰ４５０依存性酵素に対する広範な阻害効果を及ぼす多数の望ましくない副作用を示し、多数の非ステロイド性化合物を臨床試験で使用するために元の構造の改良が試みられている１５。高い力価と高い酵素選択性とを組み合わせたレトロゾールなどの化合物が最近開発されており、これもより耐性が高い。
【００１５】
【化１５】
異なるアロマターゼインヒビター型の構造。第Ｉ世代：アミノグルテチミド、ＡＧ；第ＩＩＩ世代、レトロゾール。
【００１６】
伝統的に、アロマターゼインヒビターは、疾患がもはやタモキシフェンによって制御されない進行性ＨＤＢＣ患者の二次治療として留保されている。しかし、いくつかの最新のアロマターゼインヒビターの極めて良好な毒性プロフィールにより、最近、ＨＤＢＣの初回治療としてのその適切性が、臨床試験で評価されている。
【００１７】
過去１０年の間で、他の経路がエストロゲン生合成に関与するという理由から、酵素アロマターゼの単独阻害によってＨＤＢＣに対するエストロゲン刺激を有効に減少させることができないという生化学的および臨床的に強い証拠が出現している。スルファターゼ活性がアロマターゼ活性の１０倍のエストロゲンを供給することが見出されたので、スルファターゼ経路は、現在、主な乳癌エストロゲン合成経路と見なされている１６。
【００１８】
スルファターゼ経路では、エストロゲンは、以下の２つの酵素を介して、高度に利用可能な前駆体硫酸エストロンから合成される（以下のスキーム）：硫酸エストロンをエストロンに加水分解するエストロンスルファターゼ（ＳＴＳ）およびエストロンをエストラジオールに還元する１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）。これらの２つの酵素は、エストロゲン枯渇ストラテジーの最新の標的である。
【００１９】
【化１６】
正常および腫瘍性乳房細胞中のエストロゲン起源。ＡＲ、アロマターゼ；ＳＴ：ステロイドスルホトランスフェラーゼ；ＳＴＳ、ステロイドスルファターゼ；１７β−ＨＳＤ、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ；３β−ＩＳ、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼΔ５，Δ４−イソメラーゼ；ＥＲ、エストロゲン受容体。
【００２０】
エストロンスルファターゼのいくつかの潜在的なインヒビターが同定されている。これらは全て酵素基質である硫酸エストロンのフェノール環Ａを模倣する置換基を有する芳香環の共通の構造的特徴を共有する。ステロイド性インヒビターの開発に関して、広範な種々の化学基が、Ｃ３に導入されており、３−Ｏ−スルファメートは、エストロン分子に最も強力であることが見出された。得られた化合物エストロン−３−Ｏ−スルファメート（以下）により、ＳＴＳの強力な阻害に必要な活性ファーマコフォアとしてアリール−Ｏ−スルファメート構造が同定された。ＥＭＡＴＥは、ステロイドスルファターゼ活性を時間および濃度依存様式で阻害することが示され１７、経口投与に関してｉｎ ｖｉｖｏで活性であった１８。しかし、エストロゲン性が高いことが明らかとなり、ｈＥＲに対するアゴニスト活性を欠くＳＴＳインヒビターをデザインすることが必要になった。
【００２１】
活性ステロイド核に関連する問題を回避するために、非ステロイドベースのインヒビターを合成した。活性ファーマコフォアが保存された４−メチルクマリン−７−Ｏ−スルファメート（ＣＯＵＭＡＴＥ、以下）などのクマリンスルファメートは、このインヒビター型のうちで最初に同定されたインヒビター型であった１９。ＣＯＵＭＡＴＥは、ＥＭＡＴＥより強力でないが、非エストロゲン性であることが有利である２０。いくつかの三環式クマリンベースのスルファメートも開発され、その非エストロゲン特性が保持されながらＣＯＵＭＡＴＥよりもはるかに強力であることが見出された２１。６６７ＣＯＵＭＡＴＥは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＥＭＡＴＥより約３倍強力であり、現在、臨床試験のために臨床開発中である２２。
【００２２】
【化１７】
ステロイドスルファターゼインヒビターであるＥＭＡＴＥ、ＣＯＵＭＡＴＥ、および６６７ＣＯＵＭＡＴＥの構造。
【００２３】
ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８７号は、エストロン依存性腫瘍、特に乳癌の治療で使用するための新規のステロイドスルファターゼインヒビターおよびこれを含む薬学的組成物を教示する。これらのステロイドスルファターゼインヒビターは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエストロン−３−スルファメート、好ましくはエストロン−３−スルファメート（ＥＭＡＴＥ）などのスルファメートエステルである。ＥＭＡＴＥはインタクトなＭＣＦ−７細胞中にて０．１ｍＭでＥ１−ＳＴＳ活性を９９％を超えて阻害することが示されているので、ＥＭＡＴＥは強力なＥ１−ＳＴＳインヒビターであることが公知である。ＥＭＡＴＥはまた、時間および濃度依存性様式でＥ１−ＳＴＳ酵素を阻害し、ＥＭＡＴＥが活性な部位特異的失活剤として作用することを示す。ＥＭＡＴＥは、本来はＥ１−ＳＴＳ阻害のためにデザインされたが、デヒドロエピアンドロステロンスルファターゼ（ＤＨＡ−ＳＴＳ）も阻害し、この酵素は、エストロゲン性ステロイドであるアンドロステンジオールの生合成の調節で極めて重要な役割を果たすと考えられている酵素である。また、現在、アンドロステンジオールは、乳房腫瘍成長のプロモーターとしてさらにより重要であり得ると示唆される証拠が存在する。ＥＭＡＴＥはまた、経口または皮下のいずれかで投与した場合にラット肝臓Ｅ１−ＳＴＳ（９９％）活性およびＤＨＡ−ＳＴＳ（９９％）活性をほとんど完全に阻害するので、ｉｎ ｖｉｖｏでも活性である。さらに、ＥＭＡＴＥはラットにおいて記憶促進効果を有することが示されている。マウスでの研究により、ＤＨＡ−ＳＴＳ活性と免疫応答の一部の調節との間の関係が示唆されている。これはヒトでも起こり得ると考えられる。ＥＭＡＴＥ中のスルファメート部分のＯ原子の架橋は、阻害活性に重要である。したがって、エストロン−３−Ｎ−スルファメートおよびエストロン−３−Ｓ−スルファメートのように３−Ｏ−原子を他のヘテロ原子に置換した場合、これらのアナログはより弱い非時間依存性失活剤である。
【００２４】
Ｅ１−ＳＴＳ阻害の至適力価をＥＭＡＴＥで達成することができたにもかかわらず、スルファターゼ阻害中にエストロンを放出し、ＥＭＡＴＥおよびそのエストラジオール同類物がエストロゲン活性を有することが可能である。
【００２５】
エストロゲンの最終工程およびアンドロゲン合成を触媒する１７β−ＨＳＤは、エストロゲン枯渇ストラテジーの標的として出現した。この酵素は、ステロイドの酸化状態（活性小）と還元形態（活性大）の相互変換を担う。好んでエストロンをエストラジオールに還元し２５、小さな範囲では、アンドロゲンＤＨＥＡのアンドロステンジオール（アジオール）への変換を介するので、その活性は、エストロゲン依存性腫瘍の成長および発達を直接支持する。アジオールは、エストロゲン特性を有し、エストロゲン受容体に結合することができることが最近証明された２６。
【００２６】
１７β−ＨＳＤはイソ酵素ファミリーに属し、これまで、そのうちの１１種が同定およびクローニングされている２７。各型は、選択的基質親和性および定方向活性（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有し、薬物作用の選択性を達成しなければならないことを意味する。１７β−ＨＳＤ １型は、エストロンとエストラジオールとの相互変換を触媒するアイソタイプである。
【００２７】
ＳＴＳインヒビターと異なり、１７β−ＨＳＤインヒビターはわずかしか報告されていない。１７β−ＨＳＤ １型に対するほとんどのステロイド性インヒビターは、共通のＤ環修飾構造を有する。１６α位に良好な遊離基を有する側鎖を含むエストラジオール誘導体は、強力なインヒビタークラスであることが示されている。特に、側鎖が酵素の活性部位中の求核アミノ酸残基に対して高い反応性を示す１６α−（ブロモアルキル）−エストラジオール２８は、有望な不可逆的インヒビターであることが見出された。１６位に短いブロモアルキル部分を含むアナログは、１６α−（ブロモプロピル）−エストラジオールに最も高い活性を示し、１６α−（ブロモブチル）−エストラジオール（最も強力な系列（３および４））がこれに続く。しかし、これらは、エストロゲン受容体の純粋なアゴニストであることが判明した。
【００２８】
【化１８】
１７β−ＨＳＤ １型インヒビター：１６α−（ブロモプロピル）−エストラジオール（３）；
１６α−（ブロモプロピル）−エストラジオール（４）、およびフラボン誘導体アピゲニン。
【００２９】
強力なインヒビターの内因性エストロゲン性を排除し、場合によっては同時に分子に対する抗エストロゲン特性を操作するために、公知の抗エストロゲンＩＣＩ １６４３８４のＣ７α−アルキルアミド側鎖を保有するいくつかの１６α−（広範（ｂｒｏａｄｌｙ））−エストラジオール誘導体を合成した２９。しかし、１７β−ＨＳＤ １型阻害はやや不十分であり、エストロゲン特性および抗エストロゲン特性は完全に消失も導入もされなかった。
【００３０】
同時に、１７β−ＨＳＤ １型の非ステロイド性インヒビターがデザインされている。エストロゲンと構造的に類似するフラボノイドは、エストロゲン活性または抗エストロゲン活性を有するエストロゲン受容体に結合することができる３０。アロマターゼ活性に対するその作用は十分に報告されており、最近の研究では、１７β−ＨＳＤ １型によって触媒されたエストロンのエストラジオールへの変換を減少させることが示された３１。フラボン誘導体（アピゲニンなど（図６））は、１７β−ＨＳＤ １型に対していくらかの阻害活性を有し、阻害濃度でエストロゲン性を示さない有望な化合物としてＳＡＲ研究から出現した３２。
【００３１】
Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ（非特許文献１）は、ＳＴＳのステロイド性インヒビターおよび非ステロイド性インヒビターの構造−活性関係の研究について報告している。
【００３２】
エストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（Ｅ２ＨＳＤ）などのステロイドデヒドロゲナーゼ（ＤＨ）は、エストロゲン受容体と相互作用するためのリガンドの利用可能性の調節で極めて重要な役割を果たす。Ｅ２ＨＳＤ Ｉ型は、エストロン（Ｅ１）を生物活性エストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）に還元する一方で、Ｅ２ＨＳＤ ＩＩ型は、Ｅ１へのその酸化の触媒によってＥ２を不活化する。したがって、ＤＨ阻害活性を有する化合物、特に、Ｅ２ＨＳＤ Ｉ型のインヒビターの同定は、Ｅ２形成の阻害において治療的価値があり得る。
【００３３】
特許文献１は、式：
【００３４】
【化１９】
（式中、ＧはＨまたは置換基である）の化合物を開示する。化合物は、特に、ステロイドスルファターゼインヒビターとしての活性を有する。
【特許文献１】国際公開第０３／０３３５１８号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９９９ Ｊａｎ ２７；２５４（３）：８１１−５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３５】
（本発明の態様の概要）
本発明は、有効なステロイドスルファターゼインヒビターとして作用することができる新規の化合物を提供する。本発明は、本願の化合物が有効なステロイドスルファターゼインヒビターであることを確認する。
【００３６】
図１は、硫酸エストロンおよびエストラジオールからのエストロンのｉｎ ｓｉｔｕ合成に関与するいくつかの酵素を示す。「ＳＴＳ」はエストロンスルファターゼを示し、「Ｅ２ＤＨ Ｉ型」はエストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型またはエストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型、３型、５型、および／または７型７を示し、「Ｅ２ＤＨ ＩＩ型」はエストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩＩ型またはエストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型および／または８型を示す。
【００３７】
認められるように、エストロゲンの末梢合成（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に関与する２つの酵素は、酵素エストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼおよび酵素エストロンスルファターゼである。
【００３８】
エストロゲンのｉｎ ｓｉｔｕ合成は、腫瘍中の高レベルのエストロゲンに大きく寄与すると考えられ、したがって、エストロゲン生合成の特異的インヒビターは、内分泌依存性腫瘍の治療に潜在的有用性がある。
【００３９】
さらに、スルファターゼ経路を介した悪性乳房組織および子宮内膜組織中のエストロゲン形成が高濃度のエストロゲンに大きく寄与するにもかかわらず、エストロゲンのｉｎ ｖｉｖｏ合成に寄与するさらに別の酵素経路が存在する。
【００４０】
したがって、これらの癌の治療のための新規の治療法の開発が差し迫って必要である。
【００４１】
したがって、本発明は、従来技術の乳癌および子宮内膜癌の治療方法に関連する１つまたは複数の問題の克服を目指す。
【００４２】
したがって、１つの態様では、本発明は、エストロンスルファターゼ経路（この経路はエストロンとエストラジオールとを変換する）に影響を及ぼし（実質的に阻害し）、そして／またはステロイドデヒドロゲナーゼ経路（この経路はエストロンとエストラジオールとを変換する）に影響を及ぼす（実質的に阻害する）ことができる薬物を調製するための化合物使用を提供する。
【００４３】
１つの化合物型の投与によってエストロンまたはＥ１Ｓからのエストラジオールの合成を遮断することが可能であるので、本発明のこの態様は有利である。したがって、本発明は、特に乳癌および子宮内膜癌の治療に対して相当な治療上の利点を有する化合物を提供する。
【００４４】
本発明の化合物は、他の置換基を含むことができる。これらの他の置換基は、例えば、本発明の化合物の活性をさらに増加させ、そして／または安定性を増加させる（ｅｘ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏで）ことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
（発明の詳細な態様）
本発明の１つの態様によれば、式Ｉ：
【００４６】
【化２０】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物を提供する。
【００４７】
本発明の１つの態様によれば、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと混合した、式Ｉ：
【００４８】
【化２１】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４９】
本発明の１つの態様によれば、薬物用の式Ｉ：
【００５０】
【化２２】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物を提供する。
【００５１】
本発明の１つの態様によれば、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）に関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における、式Ｉ：
【００５２】
【化２３】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物の使用を提供する。
【００５３】
本発明の１つの態様によれば、有害なＳＴＳレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における、式Ｉ：
【００５４】
【化２４】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物の使用を提供する。
【００５５】
本発明の１つの態様によれば、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性の阻害薬の製造における、式Ｉ：
【００５６】
【化２５】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物の使用を提供する。
【００５７】
本発明の１つの態様によれば、式Ｉ：
【００５８】
【化２６】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物を投与する工程を含む、必要とする被験体のステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性を阻害する方法を提供する。
【００５９】
本発明の１つの態様によれば、細胞周期の調整および／もしくは停止および／もしくは阻害ならびに／またはアポトーシスの調整および／もしくは誘導のための薬物の製造における、式Ｉ：
【００６０】
【化２７】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物の使用を提供する。
【００６１】
参照を容易にするために、本発明のこれらまたはさらなる態様を、適切な節の見出しをつけてここに考察する。しかし、各節の教示は、各特定の節に必ずしも制限されない。
【００６２】
（好ましい態様）
環系
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＩＩ：
【００６３】
【化２８】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は、−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００６４】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＩＩＩ：
【００６５】
【化２９】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は、−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００６６】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＩＶ：
【００６７】
【化３０】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００６８】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式Ｖ：
【００６９】
【化３１】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７０】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＶＩ：
【００７１】
【化３２】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７２】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＶＩＩ：
【００７３】
【化３３】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７４】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００７５】
【化３４】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７６】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＩＸ：
【００７７】
【化３５】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７８】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式Ｘ：
【００７９】
【化３６】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００８０】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＸＩ：
【００８１】
【化３７】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００８２】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＸＩＩ：
【００８３】
【化３８】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００８４】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００８５】
【化３９】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００８６】
非常に好ましい化合物は、式：
【００８７】
【化４０】
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態を有する。
【００８８】
当該分野で周知のように、古典的ステロイド環構造は、
【００８９】
【化４１】
の一般式を有する。
【００９０】
上記式では、環は、従来の様式で標識されている。
【００９１】
生体同配体の例は、任意の１つまたは複数の環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが複素環であり、そして／または任意の１つまたは複数の環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが置換され、そして／または任意の１つまたは複数の環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが修飾されている場合であるが、生体同配体はステロイド特性を有する。
【００９２】
これに関して、本発明の環系は、ステロイド環構造に類似し、ステロイド環構造の生体同配体であり得る。
【００９３】
本発明の多環構造の構造を、以下：
【００９４】
【化４２】
（式中、各環Ａ’、Ｂ’、およびＣ’は、独立して、複素環または非複素環を示し、各環は、独立して置換もしくは非置換または飽和もしくは不飽和であり得る）で示すことができる。
【００９５】
例として、任意の１つまたは複数の環Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、およびＤ’を、適切な基（アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、ハロ基、ヒドロカルビル基、オキシヒドロカルビル基など）に独立して置換することがきる。
【００９６】
少なくとも１つのＡ’、Ｂ’、およびＣ’は、複素環基（複素環）または非複素環基であり得る。
【００９７】
少なくとも１つのＡ’、Ｂ’、Ｃ’、およびＤ’は、飽和環構造または不飽和環構造（アリール基など）であり得る。
【００９８】
好ましくは、少なくとも１つのＡ’、Ｂ’、Ｃ’、およびＤ’は、アリール環である。
【００９９】
好ましくは、化合物は、（全置換基を含めて）わずか約５０個の炭素原子、より通常にはわずか約３０〜４０個の炭素原子を含むであろう。
【０１００】
Ｄ’の例は、５員環または６員環である。
【０１０１】
本発明の化合物が基本であり得る好ましいステロイド核の環Ａ’〜Ｄ’には、以下の環Ａ〜Ｄが含まれる。
【０１０２】
エストロンおよび置換エストロン、つまり、以下：
エストロン １６β−ＯＨ−エストロン
４−ＯＨ−エストロン １７−デオキシエストロン
６α−ＯＨ−エストロン ２−ＯＨ−エストロン
７α−ＯＨ−エストロン ２−ＭｅＯ−エストロン
１６α−ＯＨ−エストロン エストロン。
【０１０３】
エストラジオールおよび置換エストラジオール、つまり、以下：
４−ＯＨ−１７β−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７β−エストラジオール
６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７α−エストラジオール
７α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７β−エストラジオール
４−ＯＨ−１７α−エストラジオール １７α−エチニル−１７β−エストラジオール
６α−ＯＨ−１７α−エストラジオール １７β−エチニル−１７α−エストラジオール
７α−ＯＨ−１７α−エストラジオール １７−デオキシエストラジオール
１６α−ＯＨ−１７α−エストラジオール ２−ＯＨ−１７α−エストラジオール
１６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール ２−ＯＨ−１７β−エストラジオール
１６β−ＯＨ−１７α−エストラジオール ２−ＭｅＯ−１７α−エストラジオール
２−ＭｅＯ−１７β−エストラジオール。
【０１０４】
エストリオールおよび置換エストリオール、つまり、以下：
エストリオール １７−デオキシエストリオール
４−ＯＨ−エストリオール ２−ＯＨ−エストリオール
６α−ＯＨ−エストリオール ２−ＭｅＯ−エストリオール
７α−ＯＨ−エストリオール。
【０１０５】
デヒドロエピアンドロステロンおよび置換デヒドロエピアンドロステロン、つまり、以下：
デヒドロエピアンドロステロン １６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン
６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６β−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン
７α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン ５−アンドロステンジオール。
【０１０６】
Ｇ基
Ｇ基はフルオロカルビル基である。本明細書中で使用する場合、用語「フルオロカルビル」は、少なくとも炭素原子およびフッ素原子を含む基を意味する。
【０１０７】
１つの実施形態では、Ｇ基はペルフルオロアルキル基である。より好ましくは、Ｇ基はＣ１〜Ｃ１０ペルフルオロアルキル基である。
【０１０８】
本明細書中で使用する場合、用語「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素に置換されたアルキル基をいう。ペルフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルなどである。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、Ｇ基は、少なくとも炭素、フッ素、および１つのさらなる元素を含む。より好ましくは、Ｇ基は、少なくとも炭素、フッ素、および水素を含む。より好ましくは、Ｇ基は、炭素、フッ素、および水素のみを含む。
【０１１０】
好ましくは、Ｇ基は、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を含む。
【０１１１】
好ましくは、Ｇ基は、式−Ａ−Ｂ（式中、Ａは１〜９個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状アルキレン基であり、Ｂは１〜１０個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状ペルフルオロアルキル基である）を有する。好ましくは、Ａは式−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜９の整数である）の基である。好ましくは、Ａは２つの炭素原子を有する。好ましくは、Ｂは式−（ＣＦ２）ｍＣＦ３（式中、ｍは０または１〜９の整数である）の基である。好ましくは、Ｂは１つの炭素原子を有する。
【０１１２】
好ましくは、Ｇ基は、式−（ＣＨ２）ｎ（ＣＦ２）ｍＣＦ３（式中、ｎは１〜９の整数であり、ｍは０または１〜９の整数である）を有する。好ましくは、ｎ＋ｍは１と１０との間である。好ましくは、ｎは２である。好ましくは、ｍは０である。
【０１１３】
最も好ましくは、Ｇ基は３，３，３−トリフルオロプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）である。
【０１１４】
Ｒ１基
本発明の化合物のＲ１基は、−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである。
【０１１５】
１つの好ましい態様では、Ｒ１は、好ましくは、スルファメート基である。
【０１１６】
Ｒ１またはスルファメート基は、式：
【０１１７】
【化４３】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、上記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）のスルファメート基であり得る。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
【０１１９】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨである。
【０１２０】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、Ｒ４およびＲ５はＨである。
【０１２１】
置換基
本発明の化合物は、本明細書中に示す環系以外の置換基を有することができる。さらに、本明細書中の環系を、一般式で示し、そのようなものとして解釈される。所与の環員上に任意の具体的に示した置換基が存在しない場合、環員を任意の部分（Ｈはほんの一例）に置換することができることを示す。環系は、１つまたは複数の不飽和度を含むことができ、例えば、いくつかの態様では、環系の１つまたは複数の環系が芳香環である。環系は、炭素環であり得るか、１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。
【０１２２】
本発明の化合物、特に、本発明の環系化合物は、本明細書中に示す置換基以外の置換基を含むことができる。例として、これらの他の置換基は、１つまたは複数の以下であり得る：１つまたは複数のスルファメート基、１つまたは複数のホスホネート基、１つまたは複数のチオホスホネート基、１つまたは複数のスルホネート基、１つまたは複数のスルホンアミド基、１つまたは複数のハロ基、１つまたは複数のＯ基、１つまたは複数のヒドロキシ基、１つまたは複数のアミノ基、１つまたは複数の硫黄含有基、１つまたは複数のヒドロカルビル基（オキシヒドロカルビル基など）。
【０１２３】
一般論として、本発明の化合物の環系Ａ’Ｂ’Ｃ’Ｄ’は、種々の非干渉置換基（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を含むことができる。特に、環系Ａ’Ｂ’Ｃ’Ｄ’は、１つまたは複数のヒドロキシ、アルキル（特に、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ならびにｎ−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体））、アルコキシ（特に、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど））、アルキニル（例えば、エチニル）、またはハロゲン（例えば、フルオロ置換基）を含むことができる。
【０１２４】
本発明のいくつかの化合物について、環系をヒドロカルビルスルファニル基に置換することが好ましい。より好ましくは、環系の環Ａ’を、ヒドロカルビルスルファニル基に置換する。用語「ヒドロカルビルスルファニル」は、少なくともヒドロカルビル基（本明細書中に定義）および硫黄を含む基を意味し、好ましくは−Ｓ−ヒドロカルビル、より好ましくは−Ｓ−炭化水素である。硫黄基を、任意選択的に酸化することができる。
【０１２５】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’の少なくとも２位をヒドロカルビルスルファニル基に置換することが非常に好ましい。
【０１２６】
好ましくは、ヒドロカルビルスルファニル基は、−Ｓ−Ｃ１〜１０アルキル、より好ましくは−Ｓ−Ｃ１〜５アルキル、より好ましくは−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、より好ましくは−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＳＣＨ３である。
【０１２７】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’をアルコキシ基に置換することが非常に好ましい。
【０１２８】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’の少なくとも２位をアルコキシ基に置換することが非常に好ましい。
【０１２９】
好ましくは、アルコキシ基はメトキシである。
【０１３０】
本発明のいくつかの化合物について、環系の少なくとも環Ａ’をヒドロカルビル基に置換することが非常に好ましい。
【０１３１】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’の少なくとも２位をアルキル基に置換することが非常に好ましい。
【０１３２】
好ましくは、アルキル基はエチルである。
【０１３３】
本発明のいくつかの化合物について、化合物が少なくとも２つまたはそれを超えるスルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基を含むことが非常に好ましい。
【０１３４】
本発明のいくつかの化合物について、化合物が少なくとも２つのスルファメート基を含むことが非常に好ましい。
【０１３５】
本発明のいくつかの化合物について、化合物が少なくとも２つのスルファメート基を含み、ここで、スルファメート基が同一の環上に存在しないことが非常に好ましい。
【０１３６】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’が少なくとも１つのスルファメート基を含み、環系のＤ’環が少なくとも１つのスルファメート基を含むことが非常に好ましい。
【０１３７】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、環Ａ’が１つまたは複数のアルコキシ置換基およびアルキル置換基を含む。したがって、本発明の１つの態様によれば、式ＸＩＩＩ：
【０１３８】
【化４４】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびヒドロカルビル基から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがヒドロカルビル基である）を有する化合物を提供する。
【０１３９】
本発明の好ましい態様では、式ＸＩＶ〜ＸＩＸ：
【０１４０】
【化４５】
【０１４１】
【化４６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびヒドロカルビル基から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがヒドロカルビル基である）を有する化合物から選択される化合物を提供する。
【０１４２】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはアルキル基である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４３】
１つの態様では、好ましくは、Ｒ２はヒドロカルビル基であり、Ｒ３はＨである。
【０１４４】
別の好ましい態様では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはアルコキシ基である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはメトキシである。
【０１４５】
非常に好ましい本発明の化合物を、
【０１４６】
【化４７】
（式中、Ｒ＝（ＣＨ２）２ＣＦ３、およびＲ２＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ２＝−Ｓ−Ｍｅ）
から選択することができる。
【０１４７】
さらなる態様
本発明の１つの態様によれば、薬物用の本発明の化合物を提供する。
【０１４８】
本発明の１つの態様によれば、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４９】
本発明の１つの態様によれば、ＳＴＳに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５０】
本発明の１つの態様によれば、有害なＳＴＳレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５１】
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物は、エストロゲン効果を持たないか最小である。
【０１５２】
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物はエストロゲン効果を有する。
【０１５３】
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物は可逆的作用を有する。
【０１５４】
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物は不可逆的作用を有する。
【０１５５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、乳癌の治療に有用である。
【０１５６】
本発明の化合物は、塩の形態であり得る。
【０１５７】
本発明は、本発明の化合物の調製に有用な新規の中間体も対象とする。例えば、本発明は、化合物の新規のアルコール前駆体を対象とする。さらなる例として、本発明は、化合物のビス保護前駆体を対象とする。これらの各前駆体の例を、本明細書中に示す。本発明はまた、本発明の化合物の合成のための前駆体のそれぞれまたは両方を含むプロセスを含む。
【０１５８】
本発明者らはまた、本発明のいくつかの態様では、本発明の化合物はステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）活性も阻害することができることを突き止めた。
【０１５９】
ステロイドデヒドロゲナーゼまたはＨＳＤは、１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを意味する。１つの態様では、１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼはＥＣ１．１．１．６２である。
【０１６０】
好ましくは、ＨＳＤは１型、３型、５型、および／または７型である。好ましくは、ＨＳＤは、エストロン（ケトン）をエストラジオール（ヒドロキシ）に変換する。
【０１６１】
好ましくは、ＨＳＤは２型および／または８型である。好ましくは、ＨＳＤは、エストラジオール（ヒドロキシ）をエストロン（ケトン）に変換する。
【０１６２】
したがって、さらなる態様では、本発明は、以下を提供する。
・ステロイドデヒドロゲナーゼに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用。
・有害なステロイドデヒドロゲナーゼレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における本発明の化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における本発明の化合物の使用。
・（ａ）１つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、（ｂ）１つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および（ｃ）ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができる１つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・（ａ）１つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、（ｂ）１つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および（ｃ）ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができる１つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・上記方法によって同定された化合物、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した化合物を含む薬物および薬学的組成物でのその使用。
【０１６３】
本発明のいくつかの態様では、ステロイドデヒドロゲナーゼがステロイドデヒドロゲナーゼＩ型であることが好ましい。
【０１６４】
本発明のいくつかの態様では、ステロイドデヒドロゲナーゼがステロイドデヒドロゲナーゼＩＩ型であることが好ましい。
【０１６５】
好ましくは、ＨＳＤは１型、３型、５型、および／または７型である。好ましくは、ＨＳＤは、エストロン（ケトン）をエストラジオール（ヒドロキシ）に変換する。
【０１６６】
好ましくは、ＨＳＤは２型および／または８型である。好ましくは、ＨＳＤは、エストラジオール（ヒドロキシ）をエストロン（ケトン）に変換する。
【０１６７】
本発明者らは、いくつかの態様では、ステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）活性を阻害するために、本発明の化合物をスルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のうちの１つで置換する必要がないことも突き止めた。したがって、いくつかの態様では、本発明は、Ｒ１が任意の置換基である本明細書中で同定した化合物を提供する。この態様では、好ましくは、Ｒ１はＨ、ＯＨ、またはヒドロカルビル基、より好ましくはＯＨである。
【０１６８】
従って、さらなる態様では、本発明は、以下を提供する。
・式：
【０１６９】
【化４８】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物。
・ステロイドデヒドロゲナーゼに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における化合物の使用。
・有害なステロイドデヒドロゲナーゼレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における化合物の使用。
・（ａ）上記式を有する１つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、（ｂ）１つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および（ｃ）ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができる１つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・（ａ）上記式を有する１つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、（ｂ）１つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができるかどうかを決定する工程、および（ｃ）ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができる１つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・上記方法によって同定された化合物、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した化合物を含む薬物および薬学的組成物でのその使用。
【０１７０】
利点
本発明の１つの重要な利点は、本発明の化合物がＳＴＳインヒビターとして作用することができることである。
【０１７１】
本発明の化合物の別の利点は、これらがｉｎ ｖｉｖｏで強力であり得ることである。
【０１７２】
本発明のいくつかの化合物は、非エストロゲン性化合物であり得る。ここで、用語「非エストロゲン性」は、エストロゲン活性を示さないか、実質的に示さないことを意味する。
【０１７３】
別の利点は、いくつかの化合物がホルモン活性を示すか誘導する化合物に代謝することができないことである。
【０１７４】
本発明のいくつかの化合物はまた、経口で有効であり得るとう点で有利である。
【０１７５】
本発明のいくつかの化合物は、公知のＳＴＳインヒビターと比較して、ｉｎ ｖｉｖｏでの作用持続時間が改良されている。
【０１７６】
本発明のいくつかの化合物は、特に、薬物を早期から投与する必要があり得る場合、乳癌などの癌の治療および（または）非悪性容態（自己免疫疾患の防止など）に有用であり得る。
【０１７７】
したがって、本発明のいくつかの化合物は、内分泌依存性癌の治療以外の治療用途（自己免疫疾患の治療など）を有するとも考えられる。
【０１７８】
ステロイドスルファターゼ
ステロイドスルファターゼ（時折ステロイドスルファターゼまたはステリルスルファターゼと呼ばれるか、略して「ＳＴＳ」）は、いくつかの硫酸化ステロイド（硫酸エストロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、および硫酸コレステロールなど）を加水分解する。ＳＴＳは、酵素番号ＥＣ３．１．６．２を割り当てられている。
【０１７９】
ＳＴＳは、クローニングおよび発現されている。例えば、Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４：１３８６５−１３８７２（１９８９））およびＹｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｃｅｌｌ ４９：４４３−４５４（１９８７））を参照のこと。
【０１８０】
ＳＴＳは、多数の疾患および容態に関与している酵素である。
【０１８１】
例として、ＳＴＳの全欠損によって魚鱗癬を発症することが見出されている。研究者によれば、ＳＴＳ欠損は、日本で非常に流行する。この研究者（Ｓａｋｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ １９９７ Ｎｏｖ；２０（６）：８０７−１０）はまた、アレルギー疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎など）がステロイドスルファターゼ欠損に関連し得ると報告している。
【０１８２】
病状がＳＴＳ活性の全ての欠如によって起こることに加えて、ＳＴＳ活性レベルの増加も病態を引き起こし得る。例として、上で示すように、乳癌の成長および転移におけるＳＴＳの役割を支持する強い証拠が存在する。
【０１８３】
ＳＴＳは、他の病態にも関与している。例として、Ｌｅ Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ（Ｂｅｈａｖ Ｇｅｎｅｔ １９９９ Ｍａｒ；２９（２）：１３１−６）は、ステロイドスルファターゼ濃度とマウスの発作挙動の開始との間に遺伝相関が存在し得ることを割り出した。著者は、ステロイドの硫酸化（ｓｕｌｐｈａｔａｔｉｏｎ）が複雑なネットワーク（変異誘発による攻撃性に関与することが示された遺伝子が含まれる）の原動力であり得るとの結論を下している。
【０１８４】
ＳＴＳ阻害
ＳＴＳ活性に関連するいくつかの病態は不活性な硫酸化エストロンの活性な非硫酸化エストロンへの変換に起因すると考えられる。ＳＴＳ活性に関与する病態では、ＳＴＳ活性を阻害することが望ましいであろう。
【０１８５】
ここで、用語「阻害する」には、有害なＳＴＳ作用の軽減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止が含まれる。
【０１８６】
ＳＴＳインヒビター
本発明によれば、本発明の化合物はＳＴＳインヒビターとして作用することができる。
【０１８７】
ここで、本発明の化合物に関して本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、ＳＴＳ活性を阻害する（有害なＳＴＳ作用の軽減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止など）ことができる化合物を意味する。ＳＴＳインヒビターは、アンタゴニストとして作用することができる。
【０１８８】
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する能力を、インタクトなＭＣＦ−７乳癌細胞または胎盤ミクロソームのいずれかを使用して評価することができる。さらに、動物モデルを使用することができる。適切なアッセイプロトコールについての詳細を、以下の節に示す。他のアッセイを使用してＳＴＳ活性を決定し、それによってＳＴＳ阻害を決定することができることに留意すべきである。例えば、ＷＯ−Ａ−９９／５０４５３号の教示を参照することもできる。
【０１８９】
好ましくは、いくつかの適用のために、スルファメート基が硫酸基に置換されて硫酸誘導体を形成するならば硫酸誘導体がステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であろう（すなわち、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）とｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合）という特徴によって化合物をさらに特徴づける。
【０１９０】
１つの好ましい実施形態では、化合物のスルファメート基が硫酸基に置換されて硫酸化合物が形成されるならば、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）とｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合にこの硫酸化合物はステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であり、２００ｍｍｏｌａｒ未満、好ましくは１５０ｍｍｏｌａｒ未満、好ましくは１００ｍｍｏｌａｒ未満、好ましくは７５ｍｍｏｌａｒ未満、好ましくは５０ｍｍｏｌａｒ未満のＫｍ値が得られるであろう。
【０１９１】
１つの好ましい実施形態では、化合物のスルファメート基が硫酸基に置換されて硫酸化合物が形成されるならば、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）とｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合にこの硫酸化合物はステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であり、２００μｍｏｌａｒ未満、好ましくは１５０μｍｏｌａｒ未満、好ましくは１００μｍｏｌａｒ未満、好ましくは７５μｍｏｌａｒ未満、好ましくは５０μｍｏｌａｒ未満のＫｍ値が得られるであろう。
【０１９２】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解できない。
【０１９３】
いくつかの適用のために、好ましくは、本発明の化合物は、所望の標的（例えば、ＳＴＳ）に対して少なくとも約１００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約１５０倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約２００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約２５０倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約３００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約３５０倍の選択性を有する。
【０１９４】
本発明の化合物が、ＳＴＳ活性を阻害する能力に付加するかその代わりの他の有利な特性を有し得ることに留意すべきである。
【０１９５】
ステロイドデヒドロゲナーゼ
ステロイドデヒドロゲナーゼまたは略して「ＤＨ」を、以下の２つの型に分類することができる：Ｉ型およびＩＩ型。２つの酵素型（エストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（Ｅ２ＨＳＤ）など）は、エストロゲン受容体と相互作用するリガンドの利用能の調節で極めて重要な役割を果たす。Ｉ型は、エストロン（Ｅ１）を生物学的に活性なエストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）に還元する一方で、Ｅ２ＨＳＤ ＩＩ型はＥ１への酸化の触媒によってＥ２を不活化する。
【０１９６】
ＤＨ阻害
ＤＨ活性に関連するいくつかの病態は非活性エストロンの活性エストラジオールへの変換に起因すると考えられる。ＤＨ活性に関連する病態では、ＤＨ活性を阻害することが望ましいであろう。
【０１９７】
ここで、用語「阻害する」は、有害なＤＨ作用の軽減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止が含まれる。
【０１９８】
ＤＨインヒビター
本発明によれば、本発明の化合物はＤＨインヒビターとして作用することができる。
【０１９９】
ここで、本発明の化合物に関して本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、ＤＨ活性を阻害する（有害なＤＨ作用の軽減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止など）ことができる化合物を意味する。ＤＨインヒビターは、アンタゴニストとして作用することができる。
【０２００】
化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害する能力を、Ｅ２ＨＳＤ Ｉ型活性が豊富なＴ４７Ｄ乳癌細胞またはＩＩ型インヒビター研究のためのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のいずれかを使用して評価することができる。両細胞株では、産物の形成は、時間および細胞数に対して直線性を有する。適切なアッセイプロトコールについての詳細を、実施例に示す。
【０２０１】
本発明の化合物が、ＤＨ活性を阻害する能力に付加するかその代わりの他の有利な特性を有し得ることに留意すべきである。
【０２０２】
スルファメート基
１つの実施形態では、環Ｘは置換基としてスルファメート基を有する。本明細書中で使用する場合、用語「スルファメート」には、スルファメートのエステル、スルファメートのＮ置換誘導体のエステル、またはその塩が含まれる。
【０２０３】
Ｒ１がスルファメート基である場合、本発明の化合物を、スルファメート化合物という。
【０２０４】
典型的には、スルファメート基は式：
（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−
（式中、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、上記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する。
【０２０５】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール置換基を含むことができ、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含むかそれぞれ含む。Ｒ４および／またはＲ５がアルキルである場合、好ましい値（ｖａｌｕｅ）は、Ｒ４およびＲ５が、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）からそれぞれ独立して選択される値である。Ｒ４およびＲ５は共にメチルであり得る。Ｒ４および／またはＲ５がアリールである場合、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ４およびＲ５がシクロアルキルを示す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ４およびＲ５が結合して、典型的には、任意選択的に１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基が割り込まれた４〜６個の炭素原子鎖が得られるアルキレン基を示す場合、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、またはペペリジノ）が得られる。
【０２０６】
この値内に、目的の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つまたは複数の基を置換基として含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール置換基が含まれる。例示的な非妨害置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびアリールが含まれる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、スルファメート基は、Ｘ基中またはＸ基上の１つまたは複数の原子への融合（または会合）によって環構造を形成することができる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、１つを超えるスルファメート基が存在し得る。例として、２つのスルファメートが存在し得る（すなわち、ビス−スルファメート化合物）。これらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、第２（または少なくとも１つのさらなる）スルファメート基がステロイド核の１７位に存在する。これらの基は、同一である必要はない。
【０２０９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨである。
【０２１０】
いくつかのさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである。
【０２１１】
ホスホネート基
Ｒ１がホスホネート基である場合、本発明の化合物をホスホネート化合物という。
【０２１２】
典型的には、ホスホネート基は、式：
（Ｒ６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−
（式中、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する。
【０２１３】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール置換基を含むことができ、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含むかそれぞれ含む。Ｒ６がアルキルである場合、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例として、Ｒ６はメチルであり得る。Ｒ６がアリールである場合、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ６がシクロアルキルを示す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ６が任意選択的に１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基に割り込まれた４〜６個の炭素原子鎖が得られるアルキレン基を含み得る場合でさえ、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、またはピペリジノ）が得られる。
【０２１４】
この値内に、目的の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つまたは複数の基を置換基として含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール置換基が含まれる。例示的な非妨害置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびアリールが含まれる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、ホスホネート基は、Ｘ基中またはＸ基上の１つまたは複数の原子への融合（または会合）によって環構造を形成することができる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、１つを超えるホスホネート基が存在し得る。例として、２つのホスホネートが存在し得る（すなわち、ビスホスホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、第２（または少なくとも１つのさらなる）ホスホネート基がステロイド核の１７位に存在する。これらの基は、同一である必要はない。
【０２１７】
チオホスホネート基
Ｒ１がチオホスホネート基である場合、本発明の化合物をチオホスホネート化合物という。
【０２１８】
典型的には、チオホスホネート基は、式：
（Ｒ７）−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−
（式中、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する。
【０２１９】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール置換基を含むことができ、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含むかそれぞれ含む。Ｒ７がアルキルである場合、Ｒ７は１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例として、Ｒ７はメチルであり得る。Ｒ７がアリールである場合、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ７がシクロアルキルを示す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ７が任意選択的に１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基に割り込まれた４〜６個の炭素原子鎖が得られるアルキレン基を含み得る場合でさえ、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、またはピペリジノ）が得られる。
【０２２０】
この値内に、目的の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つまたは複数の基を置換基として含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール置換基が含まれる。例示的な非妨害置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびアリールが含まれる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、チオホスホネート基は、Ｘ基中またはＸ基上の１つまたは複数の原子への融合（または会合）によって環構造を形成することができる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、１つを超えるチオホスホネート基が存在し得る。例として、２つのチオホスホネートが存在し得る（すなわち、ビス−チオホスホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、第２（または少なくとも１つのさらなる）チオホスホネート基がステロイド核の１７位に存在する。これらの基は、同一である必要はない。
【０２２３】
スルホネート基
Ｒ１がスルホネート基である場合、本発明の化合物をスルホネート化合物という。
【０２２４】
典型的には、スルホネート基は、式：
（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−
（式中、好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する。
【０２２５】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール置換基を含むことができ、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含むかそれぞれ含む。Ｒ８がアルキルである場合、Ｒ８は１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例として、Ｒ８はメチルであり得る。Ｒ８がアリールである場合、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ８がシクロアルキルを示す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ８が任意選択的に１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基に割り込まれた４〜６個の炭素原子鎖が得られるアルキレン基を含み得る場合でさえ、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、またはピペリジノ）が得られる。
【０２２６】
この値内に、目的の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つまたは複数の基を置換基として含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール置換基が含まれる。例示的な非妨害置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびアリールが含まれる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、スルホネート基は、Ｘ基中またはＸ基上の１つまたは複数の原子への融合（または会合）によって環構造を形成することができる。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、１つを超えるスルホネート基が存在し得る。例として、２つのスルホネートが存在し得る（すなわち、ビス−ホスホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、第２（または少なくとも１つのさらなる）スルホネート基がステロイド核の１７位に存在する。これらの基は、同一である必要はない。
【０２２９】
スルホネート／ホスホネート／チオホスホネート／スルファメートの組み合わせ
本発明のいくつかの化合物について、本明細書中で定義のスルホネート、本明細書中で定義のホスホネート、チオ本明細書中で定義のホスホネート、または本明細書中で定義のスルファメートの１つおよび別の本明細書中で定義のスルホネート、本明細書中で定義のホスホネート、チオ本明細書中で定義のホスホネート、または本明細書中で定義のスルファメートが存在し得る。例として、本発明の化合物は、１つのスルファメート基および１つのホスホネート基を含み得る。
【０２３０】
本発明のこれらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、基のうちの他の基がステロイド核の１７位に存在する。
【０２３１】
ヒドロカルビル
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロカルビル基」は、少なくともＣおよびＨを含む基を意味し、任意選択的に、１つまたは複数の他の適切な置換基を含み得る。かかる置換基の例には、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環状基などが含まれ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせによって環状基を形成することができる。ヒドロカルビル基が１つを超えるＣを含む場合、炭素は必ずしも互いに連結する必要はない。例えば、少なくとも２つの炭素が適切な元素または基を介して連結することができる。したがって、ヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄、窒素、および酸素が含まれる。ヒドロカルビル基の非限定的な例は、アシル基である。
【０２３２】
典型的なヒドロカルビル基は、炭化水素基である。ここで、用語「炭化水素」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基のいずれか１つを意味し、これらの基は、直鎖、分岐、または環状の基、またはアリール基であり得る。用語「炭化水素」はまた、これらの基が含まれるが、任意選択的に置換されている。炭化水素が炭化水素上に置換基を有する分岐構造である場合、置換基は炭化水素骨格上または分岐上に存在し得るか、置換基は炭化水素骨格および分岐上に存在し得る。
【０２３３】
オキシヒドロカルビル
本明細書中で使用する場合、用語「オキシヒドロカルビル」基は、少なくともＣ、Ｈ、およびＯを含む基を意味し、任意選択的に、１つまたは複数の他の適切な置換基を含み得る。かかる置換基の例には、ハロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、および環状基などが含まれ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせによって環状基を形成することができる。オキシヒドロカルビル基が１つを超えるＣを含む場合、炭素は必ずしも互いに連結する必要はない。例えば、少なくとも２つの炭素が適切な元素または基を介して連結することができる。したがって、オキシヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄および窒素が含まれる。
【０２３４】
本発明の１つの実施形態では、オキシヒドロカルビル基は、オキシ炭化水素基である。
【０２３５】
ここで、用語「オキシ炭化水素」は、アルコキシ基、オキシアルケニル基、オキシアルキニル基のいずれか１つを意味し、これらの基は、直鎖、分岐、または環状の基、またはオキシアリール基であり得る。用語「オキシ炭化水素」はまた、これらの基が含まれるが、任意選択的に置換されている。オキシ炭化水素がオキシ炭化水素上に置換基を有する分岐構造である場合、置換基は炭化水素骨格上または分岐上に存在し得るか、置換基は炭化水素骨格および分岐上に存在し得る。
【０２３６】
典型的には、オキシヒドロカルビル基は、式：Ｃ１〜６Ｏ（Ｃ１〜３Ｏなど）の基である。
【０２３７】
癌細胞を使用したＳＴＳ活性を測定するためのアッセイ
（プロトコール１）
ＭＣＦ−７細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
ステロイドスルファターゼ活性を、インタクトなＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する。このホルモン依存性細胞株は、ヒト乳癌細胞成長の制御の研究で広く使用されている。これは、有意なステロイドスルファターゼ活性を有し（ＭａｃＩｎｄｏｅ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２３，１２８１−１２８７（１９８８）；Ｐｕｒｏｈｉｔ ＆ Ｒｅｅｄ，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ，５０，９０１−９０５（１９９２））、米国（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ））および英国（例えば、Ｔｈｅ Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｕｎｄ）で利用可能である。
【０２３８】
細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン酸、非必須アミノ酸、および０．０７５％重炭酸ナトリウムを含む最少必須培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中で維持する。上記培地を使用して、３０複製物までを２５ｃｍ２の組織培養フラスコに約１×１０５細胞／フラスコで播種した。細胞を、集密度８０％に成長させ、培地を３日毎に交換した。
【０２３９】
三連の２５ｃｍ２の組織培養フラスコ中のＭＣＦ−７細胞のインタクトな単層を、アール平衡塩溶液（ＩＣＮ Ｆｌｏｗ，Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．のＥＢＳＳ）で洗浄し、エストロン−３−スルファメート（１１種の濃度：０；１ｆＭ；０．０１ｐＭ；０．１ｐＭ；１ｐＭ；０．０１ｎＭ；０．１ｎＭ；１ｎＭ；０．０１ｍＭ；０．１ｍＭ；１ｍＭ）と共に５ｐｍｏｌ（７×１０５ｄｐｍ）の［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルファート（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を含む無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）と３７℃で３〜４時間インキュベーションした。インキュベーション後、各フラスコを冷却し、培地（１ｍｌ）を、［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含む個別の管にピペットで分注した。混合物を、トルエン（５ｍｌ）を使用して３０秒間完全に震盪した。実験により、この処置によって９０％を超える［１４Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［３Ｈ］エストロン−３−スルファートが水相から除去されたことが示された。有機相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光分析によって残渣の３Ｈおよび１４Ｃ含有量を決定した。エストロン−３−スルファートの加水分解量を、得られた３Ｈ数（使用した培地および有機相の体積ならびに添加した［１４Ｃ］エストロンの回収率に相関する）および基質の比活性から計算した。実験の各バッチは、スルファターゼ陽性ヒト胎盤（ポジティブコントロール）および細胞を含まない細胞（基質の見かけ上の非酵素加水分解を評価するため）から調製したミクロソームのインキュベーションを含む。フラスコあたりの細胞核数を、ザポニンでの細胞単層の処理後にＣｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して決定する。各バッチ中の１つのフラスコを使用し、トリパンブルー排除法を使用して細胞膜の状態および生存度を評価する（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｈ．Ｊ．（１９７３）Ｉｎ：Ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，［ｅｄｓ：Ｋｒｕｓｅ，Ｄ．Ｆ． ＆ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．］；ｐｐ． ４０６−４０８；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
【０２４０】
ステロイドスルファターゼ活性についての結果を、１０６細胞について計算したインキュベーション期間（２０時間）に形成された総産物（エストロン＋エストラジオール）の平均±１ Ｓ．Ｄとして示し、統計的有意性を示す値については、エストロン−３−スルファメートを含まないインキュベーションにおける減少率（阻害率）として示す。対応のないスチューデントｔ検定を使用して、結果の統計的有意性を試験した。
【０２４１】
胎盤ミクロソームを使用したＳＴＳ活性を決定するためのアッセイ
（プロトコール２）
胎盤ミクロソームにおけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
正常期間の妊娠由来のスルファターゼ陽性ヒト胎盤を、鋏で完全に刻み、冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）で１回洗浄し、次いで、冷リン酸緩衝液に再懸濁した（５ｍｌ／ｇ組織）。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーにより、氷中での２分間の冷却期間によって間隔を開けた３回の１０秒間のバーストを使用して均質化する。核酸および細胞破片（ｃｅｌｌ ｄｅｂｒｉｓ）を、２０００ｇで３０分間の遠心分離（４℃）によって除去し、上清の一部（２ｍｌ）を２０℃で保存する。上清のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法によって決定する（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４（１９７６））。
【０２４２】
タンパク質濃度１００ｍｇ／ｍｌ、基質濃度２０ｍＭの［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルファート（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、および３７℃でインキュベーション時間２０分を使用してインキュベーション（１ｍｌ）を行う。必要に応じて、以下の８種の化合物濃度を使用する：０（すなわち、コントロール）；０．０５ｍＭ；０．１ｍＭ；０．２ｍＭ；０．４ｍＭ；０．６ｍＭ；０．８ｍＭ；１．０ｍＭ。インキュベーション後、各フラスコを冷却し、培地（１ｍｌ）を、［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含む個別の管にピペットで分注した。混合物を、トルエン（５ｍｌ）を使用して３０秒間完全に震盪した。実験により、この処置によって９０％を超える［１４Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［３Ｈ］エストロン−３−スルファートが水相から除去されたことが示された。有機相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光分析によって残渣の３Ｈおよび１４Ｃ含有量を決定した。エストロン−３−スルファートの加水分解量を、得られた３Ｈ数（使用した培地および有機相の体積ならびに添加した［１４Ｃ］エストロンの回収率に相関する）および基質の比活性から計算した。
【０２４３】
ＳＴＳ活性を決定するための動物アッセイモデル
（プロトコール３）
ｉｎ ｖｉｖｏでのエストロンスルファターゼ活性の阻害
本発明の化合物を、動物モデル、特に卵巣摘出ラットを使用して研究することができる。このモデルでは、エストロゲン性を示す化合物が子宮成長を刺激する。
【０２４４】
化合物（１０ｍｇ／Ｋｇ／日を５日間）をラットに経口投与し、別の動物群にはビヒクル（プロピレングリコール）のみを投与した。さらなる群に、化合物ＥＭＡＴＥを、１０μｇ／日の量で５日間皮下投与した。研究終了後、肝臓組織サンプルを得て、以前に記載のように（ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２６３８を参照のこと）、基質として３Ｈ硫酸エストロンを使用してエストロンスルファターゼ活性をアッセイした。
【０２４５】
エストロゲン活性の決定のための動物アッセイモデル
（プロトコール４）
ｉｎ ｖｉｖｏ エストロゲン性の欠如
本発明の化合物を、動物モデル、特に卵巣摘出ラットを使用して研究することができる。このモデルでは、エストロゲン性を示す化合物が子宮成長を刺激する。
【０２４６】
化合物（１０ｍｇ／Ｋｇ／日を５日間）をラットに経口投与し、別の動物群にはビヒクル（プロピレングリコール）のみを投与した。さらなる群に、エストロゲン性化合物ＥＭＡＴＥを、１０μｇ／日の量で５日間皮下投与した。研究終了後、子宮を得て秤量し、結果を、子宮重量／全身重量×１００として示した。
【０２４７】
子宮成長に対する有意な効果を示さない化合物は、エストロゲン性ではない。
【０２４８】
療法
本発明の化合物を、治療薬として使用することができる（すなわち、治療に適用することができる）。
【０２４９】
用語「療法」には、治療効果、緩和効果、および予防効果が含まれる。
【０２５０】
ヒトまたは動物、好ましくは動物の雌に対して治療することができる。
【０２５１】
薬学的組成物
１つの態様では、本発明は、本発明の化合物および任意選択的に薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤（これらの組み合わせが含まれる）を含む薬学的組成物を提供する。
【０２５２】
薬学的組成物は、ヒトおよび動物用の薬物においてヒトまたは動物で使用することができ、典型的には、１つまたは複数の薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤のいずれかを含むであろう。治療上での使用で許容可能なキャリアまたは希釈剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤を、意図する投与経路および標準的な薬務に関して選択することができる。薬学的組成物は、キャリア、賦形剤、または希釈剤として含むことができるか、これらに加えて、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【０２５３】
防腐剤、安定剤、色素、およびさらに香味物質を、薬学的組成物中に添加することができる。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤および懸濁剤も使用することができる。
【０２５４】
異なる送達系に応じて異なる組成／処方要件が存在し得る。例として、本発明の薬学的組成物を、吸入または摂取可能な溶液用の鼻内噴霧またはエアゾールとしてミニポンプを使用するか粘膜経路によって送達されるか、非経口で（組成物を注射用形態（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下経路による送達用）に処方する）送達されるように処方することができる。あるいは、処方物を、両方の経路によって送達されるようにデザインすることができる。
【０２５５】
薬剤が胃腸粘膜を介して粘膜に送達される場合、胃腸管を介した通過中に安定なママでなければならない。例えば、タンパク質分解に耐性を示し、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性効果に耐性を示すべきである。
【０２５６】
適切な場合には、薬学的組成物を、吸入、座剤またはペッサリーの形態で投与するか、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または散布粉剤の形態で局所投与するか、皮膚パッチの使用によって投与するか、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤または単独または賦形剤と混合したカプセルまたは小球（ｏｖｕｌｅ）の形態、香味物質または着色剤を含むエリキシル、溶液、もしくは懸濁液の形態で経口投与するか、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に注射することができる。非経口投与のために、組成物を、他の物質（例えば、溶液を血液と等張にするための十分な塩または単糖類）を含み得る滅菌水溶液の形態で使用することが最良であり得る。口腔投与または舌下投与のために、組成物を、従来の様式で処方することができる錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。
【０２５７】
薬物の組み合わせ
本発明の化合物を、１つまたは複数の他の薬剤（１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤など）と組み合わせて使用することができる。
【０２５８】
例として、本発明の化合物を、他のＳＴＳインヒビターおよび／または他のインヒビター（アロマターゼインヒビター（例えば、４−ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ）など）および／またはステロイド（天然に存在するステルニューロステロイド（ｓｔｅｒｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ）である硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）および硫酸プレグネノロン（ＰＳ）など）および／または他の構造的に類似の有機化合物と組み合わせて使用することができる。他のＳＴＳインヒビターの例を、上記引例中に見出すことができる。例として、本発明で使用されるＳＴＳインヒビターには、ＥＭＡＴＥならびに本明細書中に示す化合物５に類似する２−エチルおよび２−メトキシ１７−デオキシ化合物のいずれかまたは両方が含まれる。
【０２５９】
さらにまたは代替物として、本発明の化合物を、生物学的応答調節物質と組み合わせて使用することができる。
【０２６０】
用語「生物学的応答調節物質（「ＢＲＭ」）」には、サイトカイン、免疫モジュレーター、成長因子、造血調節因子、コロニー刺激因子、走化因子、溶血因子および血栓融解因子、細胞表面受容体、リガンド、白血球接着分子、モノクローナル抗体、予防ワクチンおよび治療ワクチン、ホルモン、細胞外基質成分、フィブロネクチンなどが含まれる。いくつかの適用のために、好ましくは、生物学的応答調節物質は、サイトカインである。サイトカインの例には、インターロイキン（ＩＬ）（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１９など）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（ＴＮＦ−α；インターフェロンα、β、γなど）；ＴＧＦ−βが含まれる。いくつかの適用のために、好ましくは、サイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。いくつかの適用のために、ＴＮＦは、任意のＴＮＦ型（ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β（これらの誘導体または混合物が含まれる））であり得る。より好ましくは、サイトカインはＴＮＦ−αである。ＴＮＦに関する教示を、当該分野で（ＷＯ−Ａ−９８／０８８７０号およびＷＯ−Ａ−９８／１３３４８号など）で見出すことができる。
【０２６１】
投与
典型的には、医師は、各被験体が最も適切な実際の投薬量を決定し、この投薬量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって変化するであろう。以下の投薬量は、平均的な場合の例である。勿論、より高いまたはより低い投薬量の範囲に値する個別の場合が存在し得る。
【０２６２】
本発明の組成物を、直接注射によって投与することができる。組成物を、非経口投与、粘膜投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、眼内投与、経皮投与のために処方することができる。必要に応じて、薬剤を、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、（０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重など）の用量で投与することができる。
【０２６３】
さらなる例として、本発明の薬剤を、１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日の投薬計画にしたがって投与することができる。任意の特定の患者のために特定の投与レベルおよび投薬頻度を変化することができ、これらは、種々の要因（使用した特定の化合物の活性、化合物の代謝的安定性および作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の容態の重症度、ならびに治療を受ける宿主が含まれる）に依存するであろう。
【０２６４】
上記の典型的な送達様式の他に、用語「投与」には、脂質媒介トランスフェクション、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、カチオン性表面両親媒性物質（ｃａｔｉｏｎｉｃ ｆａｃｉａｌ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ）（ＣＦＡ）、およびこれらの組み合わせなどの技術による送達も含まれる。かかる送達機構のための経路には、粘膜経路、鼻腔内経路、経口経路、非経口経路、胃腸経路、局所経路、または舌下経路が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６５】
用語「投与」には、粘膜経路による送達（例えば、吸入用の微内噴霧またはエアゾールまたは摂取可能な溶液として）、送達が注射形態による場合の非経口経路による送達（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６６】
したがって、薬学的投与のために、本発明のＳＴＳインヒビターを、従来の薬学的処方技術および薬学的キャリア、アジュバント、賦形剤、希釈剤などを使用した任意の適切な様式で、通常非経口投与のために処方することができる。およその有効量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者に対して１〜１０００ｍｇ／日の範囲（１０〜９００ｍｇ／日または１００〜８００ｍｇ／日など）であり得る。好ましく且つより活性の高い化合物のより一般的な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／日の範囲であろう。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回１日投薬量が得られる。しかし、かかる有効な１日量は、有効成分の固有の活性および患者の体重に応じて変化し、かかる変動は、医師の技術および判断の範囲内である。
【０２６７】
低投与頻度
非常に好ましい態様によれば、本発明の化合物を、毎日より頻度の低い投薬計画で投与することができる。驚いたことに、本発明の化合物は、公知のステロイドスルファターゼインヒビターと比較して、並外れた作用持続時間を示すことが見出された。
【０２６８】
従って、本発明は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される投与間隔の連続的投与スケジュールを含む本発明の化合物の投与方法を提供する。
【０２６９】
さらに、本発明は、３日毎に約１回〜１６日毎に約１回の範囲の投与周期の連続的投与スケジュールを含む本発明の化合物の投与方法を提供する。
【０２７０】
好ましくは、所望の治療効果を達成するまで連続的投与計画を維持する。
【０２７１】
週１回の投与は、本発明の化合物の単位投薬量を１週間に１回（すなわち、７日間に１回）、好ましくは各週の同日に投与することを意味する。週１回の投与計画では、単位投薬量を、一般に、約７日毎に投与する。週１回の投与計画の制限されない例は、毎週日曜日の本発明の化合物の単位用量の投与を必要とするであろう。単位投薬量を連日に投与しないことが好ましいが、週１回の投与計画は、単位投薬量を２つの異なる週の範囲に入る２つの連続する日に投与する投与計画を含み得る。
【０２７２】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／週の範囲（１０〜９００ｍｇ／週またはさらに１００〜８００ｍｇ／週など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／週、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／週、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／週の範囲であり得る。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回週投薬量が得られる。
【０２７３】
週２回の用量は、本発明の化合物の単位投薬量を１週間に２回（すなわち、７日間に２回）、好ましくは各週の同じ２日に投与することを意味する。週２回の投与計画では、単位投薬量を、一般に、約３〜４日毎に投与する。週２回の投与計画の制限されない例は、毎週日曜日および水曜日の本発明の化合物の単位用量の投与を必要とするであろう。単位投薬量を同日または連日に投与しないことが好ましいが、週２回の投与計画は、単位投薬量を毎週または２つの異なる週の範囲に入る２つの連続する日に投与する投与計画を含み得る。
【０２７４】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／週２回の範囲（１０〜９００ｍｇ／週２回またはさらに１００〜８００ｍｇ／週２回など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／週２回、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／週２回、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／週２回の範囲であり得る。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回週投薬量が得られる。
【０２７５】
２週間毎の投与は、本発明の化合物の単位投薬量を２週間に１回（すなわち、１４日間に１回）、好ましくは各２週間の同日に投与することを意味する。週２回の投与計画では、単位投薬量を、一般に、約１４日毎に投与する。２週間毎の投与計画の制限されない例は、隔週日曜日の本発明の化合物の単位用量の投与を必要とするであろう。単位投薬量を連日に投与しないことが好ましいが、２週間毎の投与計画は、単位投薬量を２つの異なる２週間の範囲に入る２つの連続する日に投与する投与計画を含み得る。
【０２７６】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／２週の範囲（１０〜９００ｍｇ／２週またはさらに１００〜８００ｍｇ／２週など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／２週、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／２週、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／２週の範囲であり得る。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回２週投薬量が得られる。
【０２７７】
月２回の用量は、本発明の化合物の単位投薬量を暦の上での１ヶ月に２回（すなわち、２回）投与することを意味する。月２回の投与計画を使用し、単位投薬量を使用して、各月の同一の２日間に投与することが好ましい。月２回の投与計画では、各単位投薬量を、一般に、約１４日毎〜１６日毎に投与する。月２回の投与計画の制限されない例は、月の初めまたは初めごろのおよび１５日または１５日ごろ（すなわち、月の中間点）の投与を必要とするであろう。単位投薬量を同日または連日に投与しないことが好ましいが、月２回の投与計画は、単位投薬量を毎月または異なる月の範囲に入る２つの連続する日に投与する投与計画を含み得る。２つの投与計画を異なる周期で行い、それによって長期にわたって異なる投薬回数で投与されるので、月２回の投与計画を、２週間毎の投与計画と異なり、これを含まないと本明細書中で定義する。例えば、１年間にわたり、月２回の投薬計画に従うと全部で約２４回分の投薬量が投与されるのに対して（１年間に暦の上で１２ヶ月存在するので）、２週間毎の投与計画に従うと全部で約２６回分の投薬量が投与されるであろう（１年間は約５２週存在するので）。
【０２７８】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／月２回の範囲（１０〜９００ｍｇ／月２回またはさらに１００〜８００ｍｇ／月２回など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／月２回、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／月２回、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／月２回の範囲であろう。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回２週投薬量が得られる。
【０２７９】
毎月の投与は、暦の上での１ヶ月に１回（すなわち、１回）投与することを意味する。毎月の投与計画を使用して、各月の同日に投与することが好ましい。毎月の投与計画では、各単位投薬量を、一般に、約２８日毎〜３２日毎に投与する。
【０２８０】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／月の範囲（１０〜９００ｍｇ／月またはさらに１００〜８００ｍｇ／月など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／月、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／月、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／月の範囲であり得る。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回週投薬量が得られる。
【０２８１】
非常に好ましい実施形態では、本発明は、毎日を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物のステロイドスルファターゼに関連する容態または疾患の治療方法を提供する。好ましくは、投与間隔は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される。非常に好ましくは、投与間隔は、週１回である。
【０２８２】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明は、毎日を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の有害なＳＴＳレベルに関連する容態または疾患の治療方法を提供する。好ましくは、投与間隔は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される。非常に好ましくは、投与間隔は、週１回である。
【０２８３】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明は、毎日を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の癌の治療方法を提供する。好ましくは、投与間隔は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される。非常に好ましくは、投与間隔は、週１回である。好ましくは、癌は、内分泌依存性癌から選択される。より好ましくは、癌は、乳癌、子宮内膜癌、または前立腺癌が選択され、乳癌が最も好ましい。
【０２８４】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明は、毎日を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の癌の治療方法を提供する。好ましくは、投与間隔は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される。非常に好ましくは、投与間隔は、週１回である。好ましくは、癌は、内分泌依存性癌から選択される。より好ましくは、癌は、乳癌、子宮内膜癌、または前立腺癌が選択され、乳癌が最も好ましい。
【０２８５】
【化４９】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明は、週１回の投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の式：
【０２８６】
【化５０】
化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の乳癌の治療方法を提供する。
【０２８７】
治療キット
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の方法を都合良く且つ有効に実施するためのキットに関する。かかるキットは、錠剤またはカプセルなどの固体経口形態の送達に特に適切である。かかるキットは、多数の単位投薬量を含むことが好ましい。かかるキットは、およそその意図する使用に合わせた投薬量を有するカードを含むことができる。かかるキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、薬物の単位投薬形態の包装に広く使用されている。必要に応じて、例えば、数字、文字、または他の印の形態の記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ ａｉｄ）または投薬量を投与することができる治療スケジュールの日付を指定したカレンダーを提供することができる。あるいは、ビスホスホネート投薬量と類似するか異なる形態で、プラセボ、カルシウム、または栄養補助食品を含めて、投薬量が毎日摂取されるキットを提供することができる。
【０２８８】
薬学的に許容可能な塩
薬学的に許容可能な塩を、有機酸および無機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、スルホネート、トルエンスルホネート、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｐｈｏｎｉｃ））ならびに本発明の化合物が塩基性部分を含む場合の類似の公知の許容可能な酸から形成することができる。本発明の化合物が酸性部分を含む場合、塩を有機塩基および無機塩基から形成することもできる（好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム）。
【０２８９】
細胞周期
本発明の化合物は、細胞周期障害の治療方法で有用であり得る。
【０２９０】
“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ” ３ｒｄ Ｅｄ． Ｌｏｄｉｓｈ ｅｔ ａｌ．ｐａｇｅｓ １７７−１８１で考察されるように、異なる真核細胞を非常に異なる速度で成長および分裂することができる。例えば、酵母細胞は、１２０分毎に分裂することができ、ウニおよび昆虫の胚細胞における受精卵の最初の分裂は、たった１５３０分である。これは、１つの巨大な既存の細胞が再分割するからである。しかし、ほとんどの成長中の植物細胞および動物細胞は、細胞数が２倍になるまで１０〜２０時間かかり、はるかに遅い速度で複製する。成人の多数の細胞（神経細胞および横紋筋細胞）は全く分裂せず、創傷治癒を補助する線維芽細胞のような他の細胞は要求に応じて成長するが、そうでなければ静止している。
【０２９１】
さらに、分裂する全ての真核細胞は、等しい遺伝物質を２つの娘細胞にいつでも提供できなければならない。真核生物のＤＮＡ合成は、細胞分裂周期全体で起こらないが、細胞分裂前にその一部に制限される。
【０２９２】
真核生物ＤＮＡ合成と細胞分裂との間の関係は、全てが成長および分裂ができる哺乳動物細胞の培養物中で完全に分析されている。細菌と対照的に、真核細胞はそのＤＮＡ合成期間の一部のみで拡大し、細胞分裂（有糸分裂）の数時間前に完了する。したがって、ＤＮＡ合成後および細胞分裂前に時間のギャップが生じ、分裂後および次のＤＮＡ合成ラウンドの前に別のギャップが起こることが見出された。この分析により、真核細胞周期は、Ｍ（有糸分裂）期、Ｇ１期（最初のギャップ）、Ｓ（ＤＮＡ合成期）期、Ｇ２期（第２のギャップ）からなり、Ｍ期に戻ると結論づけた。有糸分裂の間の時期（Ｇ１、Ｓ、およびＧ２）は、集合的に間期として公知である。
【０２９３】
粗式中の多数の非分裂細胞（例えば、全ての静止した線維芽細胞）は、有糸分裂後およびＤＮＡ合成の直前に周期を一時停止し、かかる「静止」細胞は、細胞周期から出てＧ０期にあるという。
【０２９４】
細胞が細胞周期の３つの間期の１つにある場合、蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）を使用してその相対ＤＮＡ含有量を測定することによって細胞を同定することが可能である。Ｇ１（ＤＮＡ合成前）の細胞は所定量ｘのＤＮＡを有糸し、Ｓ期（ＤＮＡ複製）中はｘと２ｘとの間であり、Ｇ２（またはＭ）中は２ｘのＤＮＡを有する。
【０２９５】
動物細胞における有糸分裂および細胞質分裂の段階は以下である。
【０２９６】
（ａ）間期。間期のＧ２期は、有糸分裂の開始の直前の時期である。染色体ＤＮＡを複製し、Ｓ期中にタンパク質に結合しているが、染色体は依然として個別の構造で認められない。核は、核構造のみが光学顕微鏡で認められる。ＤＮＡ複製前の二倍体細胞では、２つの各形態学的染色体型が存在し、細胞は２ｎであると言われる。Ｇ２期では、ＤＮＡ複製後、細胞は４ｎである。各染色体ＤＮＡの４つのコピーが存在する。姉妹染色体は依然として互いに分離していないので、これらを姉妹染色分体と呼ぶ。
【０２９７】
（ｂ）前期の前半。中心子（それぞれ新規に形成された娘中心子を有する）が、細胞の反対の細胞の極に向かって移動し始める。染色体は長い糸として認められる。核膜が小胞に脱凝集され始める。
【０２９８】
（ｃ）前期の中盤および後半。染色体凝縮が完了する。それぞれの視覚可能な染色体構造は、そのセントロメアでまとまった２つの染色分体から構成される。各染色分体は、２つの新規に複製された娘ＤＮＡ分子の１つを含む。微小管紡錘体（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌａｒ ｓｐｉｎｄｌｅ）が中心子のすぐ隣りの領域から放射状に延び、その極により近づく。いくつかの紡錘体線維は、極から極に到達し、ほとんどが染色分体に向かい、動原体で結合する。
【０２９９】
（ｄ）中期。染色体は細胞の赤道に向かって移動し、ここで、染色体は赤道面に整列し始める。姉妹染色分体はまだ分離していない。
【０３００】
（ｅ）後期。２つの姉妹染色分体は、独立した染色体に分離する。それぞれ、紡錘糸によって一方の極に結合したセントロメアを含み、この極に姉妹染色分体が移動する。したがって、各染色体の１つのコピーが各娘細胞に提供される。同時に、極−極紡錘体方向に細胞が引き延ばされる。分裂溝が形成され始めると同時に細胞質分裂が開始される。
【０３０１】
（ｆ）終期。娘核周囲に新規の膜が形成される。染色体がほどけて明瞭でなくなり、核が再度視覚可能となり、各娘核の周囲に核膜が形成される。細胞質分裂がほぼ完了し、微小管および他の繊維が脱重合するにつれて紡錘体が消滅する。有糸分裂を通して、全長に達するまで各極の「娘」中心子が成長する。終期では、元の各中心子の複製が完了し、次の間期に新規の娘中心子が生成されるであろう。
【０３０２】
（ｇ）間期。細胞質分裂の完了の際、細胞は、細胞周期のＧ１期に入り、細胞周期が再度進行する。
【０３０３】
細胞周期は非常に重要な細胞過程であると認識される。正常な細胞周期からの逸脱により、多数の医学的障害が起こり得る。細胞周期の増加および／または制限により、癌が起こり得る。細胞周期の減少により、変性容態が起こり得る。本発明の化合物の使用は、かかる障害および容態の治療手段を提供することができる。
【０３０４】
したがって、本発明の化合物は、癌（ホルモン依存性癌およびホルモン非依存性癌が含まれる）などの細胞周期障害の治療での使用に適切であり得る。
【０３０５】
本発明の化合物、組成物、および方法によって治療することができる癌には、以下が含まれるが、これらに限定されない：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉縮）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺腫）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管：食道（扁平上皮癌、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；胃腸管：腎臓（腺腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、骨質奇形（ｏｓｔｅｉｎ＜’＞ｓ ｄｅｆｏｒｍａｎｓ））、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；産婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫，粘液性嚢胞腺腫、分類されていない癌腫］、顆粒膜−髄膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞種、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胚横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。したがって、本明細書中に提供する場合、用語「癌細胞」には、上記で分類した容態のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。
【０３０６】
さらに、本発明の化合物は、乳癌、卵巣癌，子宮内膜癌、肉腫、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌など、および他の固形腫瘍の癌の治療に適切であり得る。
【０３０７】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、内分泌依存性癌の治療で有用である。好ましい内分泌依存性癌は、乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、および卵巣癌である。
【０３０８】
いくつかの適用のために、細胞周期を阻害および／または防止および／または停止し、好ましくは、細胞周期を防止および／または停止する。１つの態様では、細胞周期を、Ｇ２／Ｍ期で阻害および／または防止および／または停止することができる。１つの態様では、細胞周期を、不可逆的に防止および／または阻害および／または停止することができ、好ましくは、細胞周期を不可逆的に防止および／または停止する。
【０３０９】
用語「不可逆的に防止および／または阻害および／または停止する」は、本発明の化合物の適用後、化合物の除去の際に、化合物の影響（すなわち、細胞周期の防止および／または阻害および／または停止）が依然として認められることを意味する。より詳細には、用語「不可逆的に防止および／または阻害および／または停止した」は、本明細書中に示す細胞周期アッセイプロトコールに従ってアッセイした場合、本発明の化合物で処置した細胞はコントロール細胞よりもプロトコールＩのステージ２後の成長が低いことを意味する。このプロトコールの詳細を、以下に示す。
【０３１０】
したがって、本発明は、細胞サイクルの防止および／または阻害および／または停止によってエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）およびＥＲ陰性（ＥＲ−）乳癌細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害し、そして／またはインタクトな動物（すなわち、非卵巣摘出）においてニトロソ−メチル尿素（ＮＭＵ）誘導乳腺腫瘍を退行させ、そして／または癌細胞の細胞周期を防止および／または阻害および／または停止させ、そして／または細胞周期の防止および／または阻害および／または停止によってｉｎ ｖｉｖｏで作用し、そして／または細胞周期アゴニストとして作用する化合物を提供する。
【０３１１】
細胞周期アッセイ
（プロトコール５）
手順
ステージ１
ＭＣＦ−７乳癌細胞をマルチウェル培養プレートに１０５細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を接着させ、密集度約３０％まで成長させ、以下のように処置した。
コントロール−処置なし
目的の化合物（ＣＯＩ）２０μＭ。
【０３１２】
細胞を、３日毎に培地／ＣＯＩを交換しながらＣＯＩを含む成長培地中で６日間成長させた。この期間の終了時に、Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞計数器を使用して、細胞を計数した。
【０３１３】
ステージ２
ＣＯＩでの６日間培養した細胞の処置後、細胞を１０４細胞／ウェルの密度で再播種する。さらなる処置は付加しない。細胞を、成長培地の存在下でさらに６日間成長を継続した。この期間の終了時、細胞数を再度計数する。
【０３１４】
癌細胞を使用したＤＨ活性決定のためにアッセイ
（プロトコール６）
Ｔ４７ＤおよびＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞のインタクトな細胞単層中におけるエストロンのエストラジオールへの変換（Ｅ１→Ｅ２、Ｅ２ＤＨ Ｉ型）およびエストラジオールのエストロンへの変換（Ｅ２→Ｅ１、Ｅ２ＤＨ ＩＩ型）をそれぞれ測定した。細胞を、密集度８０〜９０％までフラスコ中で培養した。３Ｈ−Ｅ１または３Ｈ−Ｅ２（６ｐｍｏｌ、約９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌの培地中に種々の試験化合物（１０μＭ）を含まないか（コントロール）または含む各フラスコに添加した。細胞を含まないフラスコに基質も添加し、並行してインキュベートした（ブランク）。
【０３１５】
３７℃でＴ４７Ｄ細胞については３０分間またはＭＤＡ細胞については３時間のインキュベーション後、２ｍｌの培地を、１４Ｃ−Ｅ２または１４Ｃ−Ｅ１（約５０００ｃｐｍ）および５０μｇ Ｅ２またはＥ１をそれぞれ含む試験管に添加した。ステロイドを、ジエチルエーテル（４ｍｌ）を使用して水性媒質から抽出した。固体二酸化炭素−メタノール混合物中での水相の凍結後、エーテル相を個別の管にデキャントした。エーテルを、４０℃の気流下で蒸発乾燥させた。残渣を、少量のジエチルエーテルに溶解し、蛍光指示薬を含むＴＬＣプレートに適用した。Ｅ１およびＥ２を、ＤＣＭ−酢酸エチル（４：１ ｖ／ｖ）を使用したＴＬＣによって分離した。ＵＶ光下での視覚化後、各インキュベーションフラスコ由来の生成物の位置をＴＬＣプレート上に記した。印をつけた領域を切り取り、メタノール（０．５ｍｌ）を含むシンチレーションバイアル中に入れて生成物を溶離した。３Ｈ生成物の形成量および１４Ｃ−Ｅ１または１４Ｃ−Ｅ２の回収量を、シンチレーション分光分析後に計算した。生成物の形成量を、手順上の喪失および各フラスコ中の細胞数に対して補正した。
【０３１６】
癌
示すように、本発明の化合物は、細胞周期障害の治療で有用であり得る。特定の細胞周期障害は癌である。
【０３１７】
癌は、依然としてほとんどの西洋諸国における主な死因である。今まで開発されてきた癌療法は、ホルモン依存性腫瘍の成長を阻害するためのホルモンの作用または合成の遮断を含んでいた。しかし、現在、ホルモン非依存性腫瘍により積極的な化学療法が使用されている。
【０３１８】
したがって、化学療法に関連する副作用をいくらかまたは全て欠くホルモン依存性腫瘍および／またはホルモン非依存性腫瘍の抗癌治療のための医薬品の開発は、大きな治療上の利点が得られるであろう。
【０３１９】
エストロゲンはその合成後に多数のヒドロキシル化反応および抱合反応を受けることが公知である。最近まで、かかる反応は代謝過程の一部であり、最終的にエストロゲンは水溶性になり、体内からの排出を強化すると考えられていた。現在、いくつかのヒドロキシ代謝（例えば、２−ヒドロキシおよび１６α−ヒドロキシ）および抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（例えば、硫酸エストロン、Ｅ１Ｓ）はエストロゲンの体内での複雑な作用のいくつかの決定で重要であることが証明されている。
【０３２０】
研究者は、乳癌リスクを変化させる条件に関する２−および１６−ヒドロキシル化エストロゲンの形成を調査している。現在、２−ヒドロキシラーゼ活性を増加させる因子が癌リスクの減少に関与する一方で、１６α−ヒドロキシル化の増加によって乳癌リスクが増強され得るという証拠が存在する。２−メトキシエストラジオールが抗有糸分裂特性を有する内因性代謝産物であるという増大しつつある一連の証拠によって、エストロゲン代謝産物の生物学的役割にさらに興味が持たれている。２−ＭｅＯＥ２は、カテコールエストロゲンメチルトランスフェラーゼ（体内に広く分布する酵素）によって２−ヒドロキシエストラジオール（２−ＯＨＥ２）から形成される。
【０３２１】
２−ＭｅＯＥ２がＭｅｔｈ Ａ肉腫、Ｂ１６黒色腫、またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌細胞の皮下注射から生じた腫瘍の成長をｉｎ ｖｉｖｏで阻害することが示されている。２−ＭｅＯＥ２は、内皮細胞の増殖および移動ならびｉｎ ｖｉｔｒｏ血管形成も阻害する。２−ＭｅＯＥ２がｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を阻害する能力が、腫瘍細胞の増殖の直接粗がよりもむしろ腫瘍誘導血管形成の阻害能力に起因し得ることが示唆された。
【０３２２】
２−ＭｅＯＥ２がその強力な抗有糸分裂抗かおよび抗血管形成効果を発揮する機構は、依然解明中である。２−ＭｅＯＥ２は高濃度で微小管重合を阻害し、チューブリンへのコルヒチン結合の弱いインヒビターとして作用することができるという証拠が存在する。しかし、最近、有糸分裂を遮断する濃度で、細胞中のチューブリンフィラメントは脱重合されず、タキソール処置後で認められた形態学と同一の形態学を有することが見出された。したがって、タキソール（乳癌および卵巣癌療法のために使用される薬物）のように、２−ＭｅＯＥ２は、微小管の動力学の安定化によって作用することが可能である。
【０３２３】
新規の癌療法としての２−ＭｅＯＥ２の同定は重要な利点である一方で、経口投与したエストロゲンの生物学的利用能は不十分である。さらに、エストロゲンは、その最初の肝臓の通過中に広範な代謝を受け得る。乳癌療法のステロイドスルファターゼインヒビターを開発するための研究プログラムの一部として、エストロン−３−Ｏ−スルファメート（ＥＭＡＴＥ）を、強力な活性を示す部位特異的インヒビターとして同定した。予想外に、ＥＭＡＴＥは、ラットにおいてエストラジオールの１００倍の経口子宮作用活性（ｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する強いエストロゲン特性を有することが証明された。その増強されたエストロゲン性は、赤血球（ｒｂｃ）による吸収に起因し、この赤血球が肝臓の通過中の不活化から保護し、長期間の徐放のための貯蔵庫として作用すると考えられる。多数のＡ間修飾アナログ（２−メトキシエストロン−３−Ｏ−スルファメートが含まれる）を合成および試験した。この化合物はステロイドスルファターゼインヒビターとしてＥＭＡＴＥと等しい効力を有する一方で、エストロゲン性を欠く。
【０３２４】
本発明者らは、本発明の化合物によって癌、特に乳癌の治療手段が得られると考える。
【０３２５】
さらにまたはあるいは、本発明の化合物は、癌（白血病および固形腫瘍（乳房、子宮内膜、前立腺、卵巣、および膵臓の腫瘍など）が含まれる）の成長の遮断で有用であり得る。
【０３２６】
エストロゲンに関する療法
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、特に女性の体内のエストロゲンレベルの制御で有用であり得ると考える。したがって、いくつかの化合物は、出生抑制手段（経口避妊薬の錠剤、丸薬、溶液、またはロゼンジなど）として有用であり得る。あるいは、化合物は、挿入物またはパッチの形態であり得る。
【０３２７】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲンに関連するホルモン容態の治療で有用であり得る。
【０３２８】
さらにまたはあるいは、本発明の化合物は、エストロゲンに関連する容態に加えて、ホルモン容態の治療で有用であり得る。したがって、本発明の化合物は、ホルモン活性にも影響を及ぼし、免疫応答にも影響を及ぼすことができる。
【０３２９】
神経変性疾患
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、神経変性疾患および類似の容態の治療で有用であり得ると考える。
【０３３０】
例として、ＳＴＳインヒビターは、健忘症、頭部損傷、アルツハイマー病、癲癇性痴呆、初老性痴呆、外傷後痴呆、老人性痴呆症、血管性痴呆、および脳卒中後痴呆などの疾患を罹患した患者または記憶強化を追求する個体の記憶機能の強化で有用であり得ると考えられる。
【０３３１】
ＴＨ１
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物がＴＨ１関連疾患（ＴＨ１ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）で有用であり得ると考える。
【０３３２】
例として、マクロファージまたは他の抗原提示細胞内のＳＴＳインヒビターの存在により、感作Ｔ細胞のＴＨ１（高ＩＬ−２、ＩＦＮγ低ＩＬ−４）応答を増加する能力が減少し得ると考えられる。したがって、糖質コルチコイドなどの他のステロイドの正常な調節の影響が優勢になるであろう。
【０３３３】
炎症状態
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、炎症状態（１つまたは複数の以下のいずれかに関連する容態など：自己免疫（例えば、関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎、およびクローン病が含まれる）、皮膚障害（例えば、乾癬、および接触皮膚炎）；移植片対宿主疾患；湿疹；喘息、ならびに移植後の臓器拒絶）の治療で有用であり得ると考える。
【０３３４】
例として、ＳＴＳインヒビターは、ＤＨＥＡもしくは関連ステロイドの免疫応答および／または炎症反応に及ぼす通常の生理学的影響を防止し得ると考えられる。
【０３３５】
本発明の化合物は、内因性糖質コルチコイド様効果を明らかにするための薬物の製造で有用であり得る。
【０３３６】
他の療法
本発明の化合物および／または組成物が他の重要な医学的意味を有し得るとも理解すべきである。
【０３３７】
例えば、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９９／５２８９０号に列挙した障害の治療で有用であり得る。以下に述べる。
【０３３８】
さらにまたはあるいは、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５号に列挙した障害の治療で有用であり得る。参照を容易にするために、列挙の一部をここに示す：癌、炎症または炎症性疾患、皮膚科学的障害、発熱、心血管の影響、出血、凝固および急性期反応、悪液質、食欲不振、急性感染症、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再灌流障害、髄膜炎、片頭痛、およびアスピリン依存性抗血栓症；腫瘍成長、浸潤および拡散、血管形成、転移、悪性腹水および悪性胸膜滲出液；脳虚血、虚血性心疾患、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、卒中、脈管炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎；歯周炎、歯肉炎；乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水疱症；角膜潰瘍形成、網膜症、および外科的創傷治癒；鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、過敏症；再狭窄、鬱血性心不全、子宮内膜癌、アテローム性動脈硬化症、またはエンドスクレロシス（ｅｎｄｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）。
【０３３９】
さらにまたはあるいは、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０７８５９号に列挙した障害の治療で有用であり得る。参照を容易にするために、列挙の一部をここに示す：ヒトおよび動物用の薬物におけるサイトカインおよび細胞増殖／分化活性；免疫抑制活性または免疫賦活活性（例えば、免疫不全（ヒト免疫不全ウイルスの感染が含まれる）の治療；リンパ球成長の調節；癌および多数の自己免疫疾患の治療および移植片拒絶の防止または腫瘍免疫の誘導）；造血の調節（例えば、骨髄性疾患またはリンパ性疾患の治療）；骨、軟骨、腱、靭帯、および神経組織の成長促進（例えば、創傷治癒、熱傷、潰瘍、歯周疾患、および神経変性の治療）；濾胞刺激ホルモンの阻害または活性化（受精能の調整）；走化活性／化学運動活性（例えば、特定の細胞型の損傷部位または完成部位への移動）；止血活性および血栓融解活性（例えば、血友病および卒中の治療）；抗炎症活性（例えば、敗血症性ショックまたはクローン病の治療）；抗菌薬として；例えば、代謝または挙動のモジュレーター；鎮痛薬；特定の欠乏障害の治療；例えば、乾癬の治療。
【０３４０】
さらにまたはあるいは、本発明の組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０９９８５号に列挙した障害の治療で有用であり得る。参照を容易にするために、列挙の一部をここに示す：マクロファージ阻害活性および／またはＴ細胞阻害活性、したがって、抗炎症活性；抗免疫活性（すなわち、細胞性および／または体液性免疫応答（炎症に関連しない応答が含まれる）に対する阻害効果）；マクロファージおよびＴ細胞が細胞外基質成分およびフィブロネクチンに接着する能力の阻害ならびにＴ細胞におけるｆａｓ受容体発現の上方制御；望ましくない免疫応答および炎症（関節炎（関節リウマチが含まれる）、過敏症、アレルギー反応、喘息、全身性エリテマトーデス、膠原病、および他の自己免疫疾患に関連する炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、アテローム硬化型心疾患、再灌流障害、心停止、心筋梗塞、血管炎症障害、呼吸急迫症候群、または他の心配疾患に関連する炎症、消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎、および胃腸管の他の疾患、肝線維症、肝硬変、または他の肝疾患、甲状腺炎または他の腺疾患、糸球体腎炎または他の腎臓疾患および泌尿器疾患、耳炎または耳鼻咽喉科疾患、皮膚炎または皮膚疾患、歯周疾患または他の歯科疾患、精巣炎または精巣−精巣炎、不妊症、精巣外傷または他の免疫関連精巣疾患、胎盤機能障害、胎盤機能不全、習慣性流産、子癇、子癇前症、および他の免疫および／または炎症関連産婦人科疾患、後部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、全部ブドウ膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、ブドウ膜網膜炎、視神経炎、眼内炎症（例えば、網膜炎または嚢胞様黄斑浮腫、好感性眼炎、強膜炎、網膜色素変性、神経変性ホンデュ疾患（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｆｏｎｄｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の免疫および炎症成分、眼外傷の炎症性分、感染に起因する眼炎、増殖性硝子体網膜症、急性虚血性視神経症、過剰な瘢痕化（例えば、緑内障濾過手術後）、眼移植片および他の免疫および炎症関連癌眼科疾患に対する免疫および／または炎症反応、中枢神経系（ＣＮＳ）または任意の他の器官の両方において、免疫および／または炎症抑制が有利であろう自己免疫疾患、免疫容態、または免疫障害に関連する炎症、パーキンソン病、パーキンソン病の合併症および／または治療由来の副作用、 エイズ関連痴呆複合症、デビック病、シデナム舞踏病、アルツハイマー病、および他の変性疾患、ＣＮＳの容態および障害、卒中の炎症成分、ポストポリオ症候群、精神障害、脊髄炎、脳炎、亜急性硬化性汎脳炎、脳脊髄炎、急性ニューロパシー、亜急性ニューロパシー、慢性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、重症筋無力症、偽脳腫瘍（ｐｓｅｕｄｏ−ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｒｅｂｒｉ）、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症の免疫および炎症成分、ＣＮＳ圧迫、ＣＮＳ外傷、またはＣＮＳ感染の炎症成分、筋萎縮症および筋ジストロフィー、免疫および炎症関連疾患、中枢神経系または末梢神経系の容態または障害、外傷後炎症、敗血症性ショック、感染症の炎症成分、手術、骨髄移植の炎症性合併症または副作用、または他の移植合併症および／または副作用、遺伝子療法の炎症および／または免疫合併症および副作用（例えば、ウイルスキャリアでの感染またはＡＩＤＳ関連感染））の阻害、体液性および／または細胞性免疫応答の抑制または阻害、例えば、単球またはリンパ球の量の減少による単球または白血球増殖疾患（例えば、白血病）の治療または改善、天然細胞または人工細胞、組織、および臓器（角膜、骨髄、臓器、レンズ、ペースメーカー、天然または人工の皮膚組織など）移植における移植片拒絶の防止および／または治療。
【０３４１】
スルファメート化合物の調製
本発明のスルファメート化合物を、適切なアルコールの適切な塩化物との反応によって調製することができる。例として、本発明のスルファメート化合物を、適切なアルコールの式：Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２Ｃｌの適切なスルファモイルクロリドとの反応によって調製することができる。
【０３４２】
典型的な反応実施条件を以下に示す。
【０３４３】
水素化ナトリウムおよびスルファモイルクロリドを、０℃の無水ジメチルホルムアミドを含む撹拌したアルコール溶液に添加する。次いで、反応物を室温に加温し、さらに２４時間撹拌し続ける。反応混合物を冷却した飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、得られた水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後に溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンと同時蒸発させて粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィによってさらに精製する。
【０３４４】
好ましくは、アルコールを、スルファモイルクロリドとの反応前に誘導体化する。必要に応じて、アルコール中の官能基を公知の様式で保護し、反応終了時に保護基を除去することができる。
【０３４５】
好ましくは、スルファメート化合物を、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）の教示にしたがって調製する。
【０３４６】
ホスホネート化合物を、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６号の教示の適切な組み合わせによって調製することができる。
【０３４７】
スルホネート化合物を、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６号の教示の適切な組み合わせによって調製することができる。
【０３４８】
チオホスホネート化合物を、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９１／００２７０号の教示の適切な適応によって調製することができる。
【０３４９】
好ましい調製物を、以下の本文にも示す。
【０３５０】
概要
まとめると、本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターおよび／またはステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとして使用するための化合物およびこの化合物の薬学的組成物を提供する。
【実施例】
【０３５１】
本発明を、例示のみを目的としてここに説明する。
【０３５２】
実施例
概要
乳癌は、欧州および北米で非常に重要な疾患である。英国では、任意の他の癌型よりも多数が乳癌で死亡している。ホルモン依存性乳癌は、閉経後の女性の約２／３に相当する。これは、腫瘍がその成長および発達のためにエストロゲンに依存する乳癌型に相当する。
【０３５３】
エストロゲン生合成における１つまたは複数の酵素経路を阻害する薬物の使用によってエストロゲン循環レベルを制御する内分泌療法は、ＨＤＢＣに反応する。異なる標的を考慮することができ、ほとんどの研究は、抗エストロゲンおよびアロマターゼインヒビターに専念している。酵素ステロイドスルファターゼおよび１７β−ＨＳＤ １型は、強力な標的としてその後に出現した。
【０３５４】
ＳＴＳのいくつかの強力なインヒビターが開発されている一方で、１７β−ＨＳＤ １型はあまり関心が寄せられておらず、わずかな活性分子しか報告されていない。ＥＭＡＴＥのＤ環誘導体が１７β−ＨＳＤ １型の強力なインヒビターであるという事実に応じて、本発明者らは、エストロゲン性が減少したＥＭＡＴＥアナログのデザインおよび合成を開始した。これにより、Ｄ環がピペリジンジオン部分であり、Ｎ原子が種々の側鎖を有する一連の化合物を得た。
【０３５５】
乳癌細胞に対して実施したＳＴＳに対する生物試験により、プロピルまたはピコリル側鎖を有する誘導体の非常に高い活性が明らかとなった。１ｎＭのＩＣ５０で、これらは、ＥＭＡＴＥよりもはるかに強力である。
【０３５６】
実験
１−一般的方法
全ての化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）またはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ，Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）のいずれかから購入した。Ａ．Ｒ．グレードの全ての有機溶媒は、Ｆｉｓｏｎｓ ｐｌｃ（Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）から提供された。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（それぞれ、全てのＮ−アルキル化反応およびスルファモイル化反応で使用）をＡｌｄｒｉｃｈから購入し、使用後に陽圧のＮ２下で保存した。スルファモイルクロリドを、ＡｐｅｌとＢｅｒｇｅｒの方法４８の適合によって調製し、Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．１６に記載のようにトルエン溶液として保存した。適切な体積のこの溶液を、使用直前に新たに真空下で濃縮した。
【０３５７】
Ｅ１ＳおよびＥ１を、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｐｏｏｌｅ，Ｕ．Ｋ．）から購入した。［６，７−３Ｈ］Ｅ１Ｓ（比活性５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および［４−１４Ｃ］Ｅ１（比活性、５２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。［６，７−３Ｈ］Ｅ１（比活性、９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）から入手した。
【０３５８】
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を、プレコーティングプレート（Ｍｅｒｃｋ ＴＬＣアルミニウムシートシリカゲル６０ Ｆ２５４、製品番号５５５４）で実施した。生成物および出発材料（ＳＭ）を、ＵＶ光下での観察またはリンモリブデン酸のメタノール溶液での処理およびその後の加熱のいずれかによって検出した。フラッシュカラムクロマトグラフィを、シリカゲル（Ｓｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０）で行った。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＲＸＩ ＦＴ−ＩＲを使用したＫＢｒディスクとしてＩＲスペクトルを決定し、ピーク位置をｃｍ−１で示す。１Ｈ ＮＭＲおよびＤＥＰＴ編集１３Ｃ ＮＭＲ スペクトルを、ＪＭＮ−ＧＸ ４００ ＮＭＲ分光計で記録し、化学シフトを内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較して、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で報告する。以下の略語を使用して、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの共鳴を記載する：ｂｒ、ブロード；ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット、および組み合わせ（ｄｄ、ダブレットのダブレットなど）。ＡＢシステムの化学シフト（δＡおよびδＢ）を、各ダブレットの中間およびＪＡＢまたはＪＢＡと標識した対応するカップリング定数を取ることによって概算した。例として、化合物２１についての付録２に示す式に従ってδＡおよびδＢを計算した。Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ３２装置でＨＰＬＣ分析を行った。Ｗａｔｅｒｓ Ｒａｄｉａｌｐａｃｋ Ｃ１８（２ｍＬ／分でのメタノール／水勾配で溶離した８×１００ｍｍカラム）で軌跡を記録した。マススペウトルを、Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈで記録した。マトリックスとしてｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）を使用してＦＡＢ−ＭＳを行い、Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈによって元素分析を行った。Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｔｈｅｒｍｏ Ｇａｌｅｎ Ｋｏｆｌｅｒブロックを使用して融点を決定し、補正しなかった。
【０３５９】
３−ベンジルオキシ−エストロン
【０３６０】
【化５１】
水素化ナトリウム（６０％鉱物油の分散物、０．６８ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下でエストロン（５．０ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（２．４２ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃で４時間加熱した。得られた溶液を氷水に注ぎ、分離した有機画分を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に抽出し、水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡黄色の粗生成物を、イソプロピルアルコールから再結晶して、白色フレーク状結晶として３−ベンジルオキシ−エストロンを得た（４．７３ｇ、７１％）：ｍｐ１２９〜１３１℃［ｌｉｔ．２６（石油エーテル）１３２〜１３４℃］。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３１００，２９５０−２８４０，１７３０，１６００，１５００ｃｍ−１．
【０３６１】
【化５２】
３−ベンジルオキシ−マリアノール酸
【０３６２】
【化５３】
ヨウ素（７．６ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）を含む９５ｍＬのＭｅＯＨ溶液およびＫＯＨ（１３．７ｇ）を含む２７ｍＬ水および６１ｍＬのＭｅＯＨの溶液を滴下するか、混合物の色が橙色／褐色のままであるように、２−ベンジルオキシ−エストロン（３．８ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１Ｌ）の撹拌溶液に滴下した。４５分間にわたって添加し、得られた淡黄色溶液を、Ｎ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水（８００ｍＬ）に注いだ。５Ｍ ＨＣｌでの酸性化後、有機画分を、エーテル（６００ｍｌ）に抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（４×１００ｍｌ）、水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発した。得られた黄色泡（４．５４ｇ）をＫＯＨ（７．６ｇ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ １：２（２２８ｍｌ）溶液に溶解し、４時間加熱還流した。最終褐色混合物を、水（８００ｍＬ）に注ぎ、５Ｍ ＨＣｌでの酸性化後、有機物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。ブライン（４×２００ｍｌ）での洗浄後、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色残渣（４．３２ｇ）を得た。これをクロロホルム／ヘキサン５：３から再結晶して、クリーム状の粉末として３−ベンジルオキシ−マリアノール酸を得た（３．２５ｇ、７５％）：ｍｐ２１２〜２１５℃［ｌｉｔ．１８（ａｑ．ＭｅＯＨ）２２６〜２２７℃］．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３０５０−２６５０，１７００，１６００−１５００ｃｍ−１．
【０３６３】
【化５４】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋）４０８．２［４１，Ｍ＋］，９１．１［１００，（ＣＨ２Ａｒ）＋］．
Ｃ２５Ｈ２８Ｏ５について計算したＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋）：４０８．１９３７．実測値：４０８．１９４０。
【０３６４】
３−ベンジルオキシ−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド
【０３６５】
【化５５】
３−ベンジル−マリアノール酸（３．２５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）および尿素（３．２５ｇ、５４．１１ｍｍｏｌ）を、１８０℃のＮ２雰囲気下で４５分間加熱した。得られた褐色残渣を砕き、アセトン（２００ｍｌ）を添加して、褐色懸濁液を得た。この混合物を約１００ｍＬに濃縮し、シリカゲルを添加し、溶媒を除去した。得られた粉末を、フラッシュクロマトグラフィカラムに移した。クロロホルム／アセトン（９６：４）での溶離により、白色固体として３−ベンジルオキシ−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミドを得た（２．７５ｇ、８９％）。分析のために、サンプルＥｔＯＨから再結晶して、無色の針状物質を得た：ｍｐ ２２５〜２２６℃．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ ３２６０，２９００−２８７０，１７２０，１７００，１６００−１５００ｃｍ−１．
【０３６６】
【化５６】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋）３９０．２［５８，（Ｍ＋Ｈ）＋］，９１．１［１００，（ＣＨ２Ａｒ）＋］．
Ｃ２５Ｈ２８ＮＯ３について計算したＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋）：３９０．２０６９．実測値：３９０．２０５９．
Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３の解析による計算値：Ｃ，７７．０９；Ｈ，６．９９；Ｎ，３．６０．実測値：Ｃ，７６．９０；Ｈ，６．９９；Ｎ，３．７３。
【０３６７】
３−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（ＣＭＳ０１１７９）
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３ ＭＷ ４８５．５４
【０３６８】
【化５７】
３−ベンジルオキシ−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（２．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（２５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．７８０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１．６１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２当量）、および１８−クラウン−６（２．９８ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、反応物を８２℃で２４時間加熱した。冷却およびアセトニトリルの蒸発後、得られた橙色泡を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（直径５ｃｍカラムを使用し、２０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュした２００ｇシリカ）によって、白色結晶性固体として表題化合物を溶離した（１．３６ｇ、５４％）；ｍｐ１８０〜１８２℃；Ｒｆ：０．５２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；
【０３６９】
【化５８】
ＨＰＬＣ（７０％ＣＨ３ＣＮ水溶液）ｔｒ＝ＸＸＸ（１００％）；
ＬＣＭＳ（ＡＰ−），ｍ／ｚ３９４．２６（Ｍ−，１００％）．
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３の解析による計算値：Ｃ６９．２６，Ｈ６．２３，Ｎ２．２８．実測値：Ｃ，Ｈ，Ｎ％。
【０３７０】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（ＣＭＳ０１１８１，ＳＴＸ１９３７）
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３ ＭＷ３９５．４２
【０３７１】
【化５９】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を添加した３−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（１．１０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトによる濾過による触媒の除去後、溶媒の蒸発により、白色固体を得た。再結晶（ジエチルエーテル／ヘキサン）により、白色結晶性固体として表題化合物を得た（０．８７０ｇ、９７％）；ｍｐ１９４〜１９６℃；Ｒｆ：０．４１（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；
【０３７２】
【化６０】
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３の解析による計算値：Ｃ６３．７９，Ｈ６．１２，Ｎ３．５２．実測値：Ｃ，Ｈ，Ｎ％
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）実測値３９６．１７６５；Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋は３９６．１７８１。
【０３７３】
３−スルホモイルオキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（ＣＭＳ０１１８８，ＳＴＸ１９３８）
Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ ＭＷ４７４．４９
【０３７４】
【化６１】
０．６Ｍスルファモイルクロリドを含むトルエン（５．８０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を、室温の減圧下で蒸発させた。得られた白色固体を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）に溶解し、０℃の窒素下で冷却した。この撹拌溶液に、滴下様式で３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（０．５５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）溶液を添加し、次いで、外部冷却を除去し、反応物を室温に一晩加温した。得られた淡褐色懸濁液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られたゴムを、最少量のジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を添加し、少量のヘキサン（１００ｍｌ）を添加して、沈殿を開始させた。再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）により、白色結晶性固体として表題化合物を得た（０．５８４ｇ、８８％）；
ｍｐ１９２〜１９４℃；
Ｒｆ：０．１８（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；
【０３７５】
【化６２】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）実測値４９７．１３２５；Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２ＮａＯ５Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋は４９７．１３３４
ＸＸＸ（Ｍ）＋について計算したＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋），実測値；
Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの解析による計算値：Ｃ５３．１６，Ｈ５．１３，Ｎ５．９０．実測値：Ｃ，Ｈ，Ｎ％。
【０３７６】
公知のステロイドスルファターゼインヒビターを使用した本発明の化合物のＩＣ５０値の比較
ＪＥＧ−３細胞中で計算したＳＴＸ１９３８のＩＣ５０値。ＳＴＸ１９３８のＩＣ５０は３５ｐＭであり、それと比較して、同一アッセイで測定したＳＴＸ２１３については１８０ｐＭである。
【０３７７】
比較のために、ＳＴＸ１９３８およびＳＴＸ２１３の構造を示す。
【０３７８】
【化６３】
図２は、ＳＴＸ１９３８の単回ｐ．ｏ．投与から１５日後のラット肝臓におけるＳＴＳ活性の阻害を示す。比較のために、６９％のＳＴＸ２１３ ＳＴＳ活性が回収された（すなわち、たった３１％しか阻害されなかった）。
【０３７９】
ＳＴＸ１９３８のｉｎ ｖｉｖｏ有効性
試験手順
ＭＣＦ−７ＳＴＳ細胞（ＳＴＳを過剰発現する細胞）
ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ中で日常的に培養した。ＳＴＳのｃＤＮＡを、ネオマイシン耐性遺伝子を含むｐＣＩ−Ｎｅｏベクターにクローニングし、ＭＣＦ−７細胞にトランスフェクションした。適切なクローンを、Ｇ４１８を使用して選択し、細胞株を確立し、酵素の発現および活性について評価した。
【０３８０】
マウス
卵巣提出雌胸腺欠損ＭＦ−１ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）（６〜８週齢）を、Ｈａｒｌａｎ Ｏｌａｃから得た。ＭＣＦ−７ＳＴＳ細胞のインキュベーションの２４時間前に、動物に硫酸エストラジオール（Ｅ２Ｓ）を皮下注射した。インキュベーション当日に、５×１０６ ＭＣＦ−７ＳＴＳ細胞（５０μｌを含むマトリゲル）を、マウスの右側腹部に皮下注射した。細胞インキュベーション後、マウスにＥ２Ｓ（１００μｇ／５０μｌ）を注射し、２４時間後にこれらのステロイドの別の注射を行った。次いで、研究が終了するまで、マウスにＥ２Ｓを１週間に３回投与した。腫瘍が約８０ｍｍ３に到達した時、１ｍｇ／ｋｇの化合物の経口投与を開始した（１００μｌ；ビヒクル１０％ＴＨＦ：９０％プロピレングリコール）。腫瘍の測定および動物の体重を毎週記録した。投与停止後の多数の時点で、腫瘍および肝臓組織のサンプルを血液と共に回収した。
【０３８１】
研究１
マウスに、研究期間中に０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇのＳＴＸ１９３８を週あたり５／７日間経口投与した。
【０３８２】
研究２
ＳＴＸ１９３８対ＳＴＸ６４の有効性を比較するために、マウスに、１ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物を１週間に１回７週間にわたって投与した。
【０３８３】
腫瘍
腫瘍を毎週測定し、その体積を、式：長さ×幅２／２を使用して計算した。
【０３８４】
ＳＴＳ活性の測定
腫瘍または肝臓組織のサンプルを、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４、２５０ｍＭスクロースを含む）中で均質化した。二連のアリコートを、非標識基質（Ｓｉｇｍａ．Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）を使用して最終濃度に調整した［３Ｈ−Ｅ１Ｓ］（５３Ｃｉ／ｍｍｏｌ、２〜３ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）と４時間インキュベーションした。［４−１４Ｃ］エストロンを反応混合物中でインキュベーションして、手順上の喪失をモニタリングした。インキュベーション後、生成物エストロンを、トルエン分配によって反応混合物から単離した。トルエンアリコートを除去し、３Ｈおよび１４Ｃ放射能を、液体シンチレーション分光分析によって測定した。硫酸エストロン量を、検出された３Ｈ数から計算し、手順上の喪失を補正した。
【０３８５】
血漿エストラジオール濃度
血漿エストラジオール濃度を、特定の放射免疫アッセイ手順によって測定した。
【０３８６】
データ分析
スチューデントｔ検定を使用して、異なる群についての腫瘍体積の差の有意性を評価した。
【０３８７】
結果
研究１
１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのＳＴＸ１９３８の投与により、ヌードマウスのＥ２Ｓ刺激腫瘍の成長が有意に減少した（図３）。１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量での腫瘍ＳＴＳ活性は、ほとんど完全に阻害された（図４）。
【０３８８】
研究２
ＳＴＸ１９３８での１週間に１回の投与によって腫瘍成長は有意に減少する一方で、この投与スケジュールでＳＴＸ６４は無効であった（図５）。ＳＴＸ１９３８の毎週の投与により、腫瘍（図７）および肝臓（図６）のＳＴＳがほとんど完全に阻害された。この酵素の活性は、投与終了後に長期間阻害し続けた。対照的に、ＳＴＸ６４は、この投与スケジュールで、肝臓および腫瘍のＳＴＳ活性を、２５〜５０％しか減少させなかった。血漿エストラジオールレベルは、ＳＴＸ１９３８の投与停止後に長期間にわたって有意に減少した（図８）。
【０３８９】
概要
ＳＴＸ１９３８は、強力なＳＴＳインヒビターであり、１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＳＴＳを過剰発現するＭＣＦ−７乳癌細胞由来のＥ２Ｓ刺激異種移植片の成長を有意に阻害する。腫瘍ＳＴＳ活性は、ＳＴＸ１９３８によってほぼ完全に阻害される。
【０３９０】
１週間に１回の投与スケジュールを使用した場合、ＳＴＸ１９３８は、ＳＴＳを過剰発現するＭＣＦ−７細胞由来の異種移植片腫瘍のＥ２Ｓ刺激成長を遮断することができる。腫瘍および肝臓のＳＴＳ活性も完全に阻害される。毎週投与した場合のＳＴＸ６４を超えるＳＴＸ１９３８の有効性は、ＳＴＸ６４と比較してｉｎ ｖｉｖｏでの作用持続時間がより長いことに起因すると考えられる。これにより、ＳＴＸ１９３８は１週間に１回投与する治療薬としての開発に適切であることが示唆される。
【０３９１】
上記明細書中で言及した全ての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書中で参考として援用される。
【０３９２】
本発明の種々の修正形態および変更形態は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態と共に記載しているが、特許請求の範囲に記載の発明がかかる特定の実施形態に過度に制限されないと理解すべきである。実際、化学、生物、または関連分野の当業者に自明の記載の発明実施の形態の種々の修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【０３９３】
略語
Å オングストローム
Ａｃ アセチル
Ａｃｃ ＭＳ 正確な（ａｃｃｕｒａｔｅ）質量分析
Ａｄｉｏｌ アンドロステンジオール
Ａｄｉｏｎｅ アンドロステンジオン
ＡＧ アミノグルセチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｈｅｔｈｉｍｉｄｅ）
ａｑ 水溶液
Ａｒ アリール
ａｒｏｍ 芳香族
ＢＭＡ ３−ベンジル−マリアノール酸
Ｂｎ ベンジル
ｂｒ ブロード
℃ 摂氏
１３Ｃ ＮＭＲ カーボンＮＭＲ
ｃａ 約
ｃｍ センチメートル
ＣＯＵＭＡＴＥ ４−メチルクマリン−７−Ｏ−スルファメート
δ 化学シフト（ｐｐｍ）
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブレットのダブレット
ＤＨＥＡ デヒドロエピアンドロステロン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅ１ エストロン
Ｅ２ エストラジオール
ＥＭＡＴＥ エストロン−３−Ｏ−スルファメート
ＥＲ エストロゲン受容体
ｅｑ 当量
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ｇ グラム
ｈ 時間
ｈＥＲ ヒトエストロゲン受容体
１Ｈ ＮＭＲ プロトンＮＭＲ
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
１７β−ＨＳＤ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
Ｈｚ ヘルツ
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＲ 赤外線
Ｊ 結合定数（Ｈｚ）
λｍａｘ 極大吸収波長
ｌｉｔ． 文献番号
μ マイクロ
ｍ マルチプレット
Ｍ モル／リットル
ｍ−ＮＢＡ メタ−ニトロベンジルアルコール
ｍ−ＲＮＡ 伝令ＲＮＡ
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ｍｐ 融点
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ｎＭ ナノモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ １００万分の１
Ｒｆ 保持因子
ｒ．ｔ． 室温
Ｓ．Ｄ． 標準偏差
Ｐｄ−Ｃ パラジウム−炭素
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ν シグナル周波数（Ｈｚ）
ｖｓ 対。
【０３９４】
参考文献
【０３９５】
【数１】
【０３９６】
【数２】
【０３９７】
【数３】
【０３９８】
【数４】
【０３９９】
【数５】
【図面の簡単な説明】
【０４００】
【図１】図１である。
【図２】図２である。
【図３】図３である。
【図４】図４である。
【図５】図５である。
【図６】図６である。
【図７】図７である。
【図８】図８である。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、化合物に関する。特に、本発明は、ステロイドスルファターゼを阻害することができる化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
乳癌は壊滅的威力のある疾患であり、ほとんどの西洋諸国における女性の主な死因であり続けている。全世界で、年間約１００万人の女性が罹患していると推測される１。
【０００３】
英国では、世界で乳癌死亡率が最も高い国の１つであり、年間３５，０００を超える女性が乳癌の診断を受けており、これは、全癌症例のほぼ１／５を占める。英国女性の８５歳まで生存する１０人に１人が乳癌を発症すると推定されている。最新の治療方法および以前の疾患の検出によって生存率は非常に改善されたにもかかわらず、乳癌は、３５歳と５４歳との間の女性の主な死因であり続けている２。
【０００４】
全ての女性は乳癌のリスクがあるにもかかわらず、多数の危険因子は同定されておらず、そのほとんどは女性ホルモンおよび妊娠歴ならびにその家族の疾患の状況（ｆａｍｉｌｙ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）に関連する。リスクがより高い女性は、一般に、この疾患の強い家族歴、初経が早かったか、閉経が遅かったか、最初の満期妊娠が３０歳以降だった女性である２。
【０００５】
最も早い段階の乳癌では、手術が最適な治療法と思われる。ほとんどの場合、乳房切除術よりもむしろ乳房温存手術手技（乳房中の腫瘍の局所的切開など）が行われる。疾患の任意の再発を防止するために、特に乳房温存手技を行った場合、しばしば、放射線療法が処方される３。また、放射線療法を使用して、温存手術を行うことができるように、巨大な腫瘍を手術可能なサイズに縮小する４。
【０００６】
進行性乳癌について、腫瘍が拡大するか再発した場合、治療目的はもはや治癒ではなく、緩和的管理（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）に到達することである。これは、腫瘍の転移が骨、皮膚、リンパ、結節、または脳などの位置に到達した場合に当てはまる。患者のホルモン状態（治療すべき女性が閉経前または閉経後であるかどうか）および腫瘍型に応じて治療は異なる。一定の腫瘍は、実際、その成長および発達がエストロゲンに依存することが証明されており、ホルモン依存性乳癌（ＨＤＢＣ、Ｉ−１を参照のこと）と呼ばれるようになった。非ＨＤＢＣは化学療法で治療され、その目的は細胞傷害薬の組み合わせを使用して腫瘍細胞を差分的に死滅させることであり５、一方、ＨＤＢＣは、内分泌療法に応答することに期待している。
【０００７】
ホルモン依存性腫瘍の概念は１９６０年代初期に現れ、その時にエストロゲンの作用モデルが最初に発表された６。エストロゲンがヒトにおける細胞の成長および機能を調節するために、ヒトエストロゲン受容体（ｈＥＲ）と呼ばれる特定のタンパク質が存在しなければならない７。核内に局在するこのタンパク質は、エストロゲンと相互作用して、結合複合体を形成する。これは、特定の遺伝子由来のｍ−ＲＮＡ産生の活性化によって転写因子として作用し、その１つまたは複数は、おそらく、有効な腫瘍細胞成長に不可欠である。
【０００８】
測定可能なレベルの受容体タンパク質を有する患者を、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）と分類し、その逆をエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）と分類する。約５０％の閉経前女性および７５％の閉経後女性は、乳癌発症がエストロゲンの存在に直接関連し得るＥＲ＋群に分類される８。薬物の使用によって細胞に対するエストロゲン刺激を喪失させる内分泌療法は、ＨＤＢＣ治療に対する有効なアプローチであることが証明されている。当初は、異なるストラテジーに応答する以下の２つの薬物クラスが開発された：抗エストロゲンおよびアロマターゼインヒビター。
【０００９】
エストロゲン受容体のアンタゴニストとしての抗エストロゲンは、ＨＤＢＣを考慮した第１の治療の１つであった。その作用は、特定の受容体タンパク質ｈＥＲへの競合的結合能力に依存するので、内因性エストロゲンのその特定の結合部位へのアクセスを防止する。その結果として、天然ホルモンは、腫瘍成長を維持することができない。
【００１０】
乳癌療法で一般に使用される抗エストロゲンであるタモキシフェン（以下）は、分子の毒性プロフィールが非常に低いので、最も広く使用されている。その非ステロイド性骨格にもかかわらず、タモキシフェンは、混合したアゴニスト−アンタゴニスト活性を有し、その治療可能性が制限される９。さらに、長期タモキシフェン治療後の患者でいくつかの薬物耐性形態が報告されている１０。
【００１１】
新規の純粋な抗エストロゲン薬（ＩＣＩ １６４３８４（以下）など）は発見されているが、タモキシフェンと比較して力価が低く、より力価の高い標的をデザインする必要があることが示唆されている１１。
【００１２】
【化１４】
ここ数年間に、骨または肝臓などの標的組織に対するエストロゲンアゴニズムと乳房または子宮などの生殖組織におけるアンタゴニズムおよび／または最小のアゴニズムとを組み合わせた新規の抗エストロゲン型が出現している１２。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）としてデザインされたこれらの化合物は、患者の乳癌リスクの軽減に潜在的に有効であるだけでなく、閉経後の女性における骨密度の増加および骨粗鬆症の防止も認められている。ラロキシフェンは、臨床的に使用された最初のこのクラスの化合物である１３。現在、より多くのＳＥＲＭが臨床試験で使用されており、これらの分子は、ＨＤＢＣを有する女性の初回治療（ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてのタモキシフェンといつか取って代わるであろう。
【００１３】
１つまたはいくつかのステロイド生合成経路の酵素を阻害する治療薬の使用は、エストロゲン依存性腫瘍の発症を制御するための別の重要なストラテジーである１４。アンドロゲン性Ｃ１９ステロイドをエストロゲン性Ｃ１８ステロイドに変換する酵素アロマターゼは、エストロゲンレベル低下のための主な標的であった。この酵素複合体は、シトクロムＰ４５０血液タンパク質を含み、アンドロゲンＡ環の芳香族化を触媒し、その後にＣ１９メチル基が喪失してエストロゲンが得られる。
【００１４】
アミノグルテチミド（以下）は、乳癌治療に使用された最初のアロマターゼインヒビターであった。しかし、アミノグルテチミドは、他のＰ４５０依存性酵素に対する広範な阻害効果を及ぼす多数の望ましくない副作用を示し、多数の非ステロイド性化合物を臨床試験で使用するために元の構造の改良が試みられている１５。高い力価と高い酵素選択性とを組み合わせたレトロゾールなどの化合物が最近開発されており、これもより耐性が高い。
【００１５】
【化１５】
異なるアロマターゼインヒビター型の構造。第Ｉ世代：アミノグルテチミド、ＡＧ；第ＩＩＩ世代、レトロゾール。
【００１６】
伝統的に、アロマターゼインヒビターは、疾患がもはやタモキシフェンによって制御されない進行性ＨＤＢＣ患者の二次治療として留保されている。しかし、いくつかの最新のアロマターゼインヒビターの極めて良好な毒性プロフィールにより、最近、ＨＤＢＣの初回治療としてのその適切性が、臨床試験で評価されている。
【００１７】
過去１０年の間で、他の経路がエストロゲン生合成に関与するという理由から、酵素アロマターゼの単独阻害によってＨＤＢＣに対するエストロゲン刺激を有効に減少させることができないという生化学的および臨床的に強い証拠が出現している。スルファターゼ活性がアロマターゼ活性の１０倍のエストロゲンを供給することが見出されたので、スルファターゼ経路は、現在、主な乳癌エストロゲン合成経路と見なされている１６。
【００１８】
スルファターゼ経路では、エストロゲンは、以下の２つの酵素を介して、高度に利用可能な前駆体硫酸エストロンから合成される（以下のスキーム）：硫酸エストロンをエストロンに加水分解するエストロンスルファターゼ（ＳＴＳ）およびエストロンをエストラジオールに還元する１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）。これらの２つの酵素は、エストロゲン枯渇ストラテジーの最新の標的である。
【００１９】
【化１６】
正常および腫瘍性乳房細胞中のエストロゲン起源。ＡＲ、アロマターゼ；ＳＴ：ステロイドスルホトランスフェラーゼ；ＳＴＳ、ステロイドスルファターゼ；１７β−ＨＳＤ、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ；３β−ＩＳ、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼΔ５，Δ４−イソメラーゼ；ＥＲ、エストロゲン受容体。
【００２０】
エストロンスルファターゼのいくつかの潜在的なインヒビターが同定されている。これらは全て酵素基質である硫酸エストロンのフェノール環Ａを模倣する置換基を有する芳香環の共通の構造的特徴を共有する。ステロイド性インヒビターの開発に関して、広範な種々の化学基が、Ｃ３に導入されており、３−Ｏ−スルファメートは、エストロン分子に最も強力であることが見出された。得られた化合物エストロン−３−Ｏ−スルファメート（以下）により、ＳＴＳの強力な阻害に必要な活性ファーマコフォアとしてアリール−Ｏ−スルファメート構造が同定された。ＥＭＡＴＥは、ステロイドスルファターゼ活性を時間および濃度依存様式で阻害することが示され１７、経口投与に関してｉｎ ｖｉｖｏで活性であった１８。しかし、エストロゲン性が高いことが明らかとなり、ｈＥＲに対するアゴニスト活性を欠くＳＴＳインヒビターをデザインすることが必要になった。
【００２１】
活性ステロイド核に関連する問題を回避するために、非ステロイドベースのインヒビターを合成した。活性ファーマコフォアが保存された４−メチルクマリン−７−Ｏ−スルファメート（ＣＯＵＭＡＴＥ、以下）などのクマリンスルファメートは、このインヒビター型のうちで最初に同定されたインヒビター型であった１９。ＣＯＵＭＡＴＥは、ＥＭＡＴＥより強力でないが、非エストロゲン性であることが有利である２０。いくつかの三環式クマリンベースのスルファメートも開発され、その非エストロゲン特性が保持されながらＣＯＵＭＡＴＥよりもはるかに強力であることが見出された２１。６６７ＣＯＵＭＡＴＥは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＥＭＡＴＥより約３倍強力であり、現在、臨床試験のために臨床開発中である２２。
【００２２】
【化１７】
ステロイドスルファターゼインヒビターであるＥＭＡＴＥ、ＣＯＵＭＡＴＥ、および６６７ＣＯＵＭＡＴＥの構造。
【００２３】
ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８７号は、エストロン依存性腫瘍、特に乳癌の治療で使用するための新規のステロイドスルファターゼインヒビターおよびこれを含む薬学的組成物を教示する。これらのステロイドスルファターゼインヒビターは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエストロン−３−スルファメート、好ましくはエストロン−３−スルファメート（ＥＭＡＴＥ）などのスルファメートエステルである。ＥＭＡＴＥはインタクトなＭＣＦ−７細胞中にて０．１ｍＭでＥ１−ＳＴＳ活性を９９％を超えて阻害することが示されているので、ＥＭＡＴＥは強力なＥ１−ＳＴＳインヒビターであることが公知である。ＥＭＡＴＥはまた、時間および濃度依存性様式でＥ１−ＳＴＳ酵素を阻害し、ＥＭＡＴＥが活性な部位特異的失活剤として作用することを示す。ＥＭＡＴＥは、本来はＥ１−ＳＴＳ阻害のためにデザインされたが、デヒドロエピアンドロステロンスルファターゼ（ＤＨＡ−ＳＴＳ）も阻害し、この酵素は、エストロゲン性ステロイドであるアンドロステンジオールの生合成の調節で極めて重要な役割を果たすと考えられている酵素である。また、現在、アンドロステンジオールは、乳房腫瘍成長のプロモーターとしてさらにより重要であり得ると示唆される証拠が存在する。ＥＭＡＴＥはまた、経口または皮下のいずれかで投与した場合にラット肝臓Ｅ１−ＳＴＳ（９９％）活性およびＤＨＡ−ＳＴＳ（９９％）活性をほとんど完全に阻害するので、ｉｎ ｖｉｖｏでも活性である。さらに、ＥＭＡＴＥはラットにおいて記憶促進効果を有することが示されている。マウスでの研究により、ＤＨＡ−ＳＴＳ活性と免疫応答の一部の調節との間の関係が示唆されている。これはヒトでも起こり得ると考えられる。ＥＭＡＴＥ中のスルファメート部分のＯ原子の架橋は、阻害活性に重要である。したがって、エストロン−３−Ｎ−スルファメートおよびエストロン−３−Ｓ−スルファメートのように３−Ｏ−原子を他のヘテロ原子に置換した場合、これらのアナログはより弱い非時間依存性失活剤である。
【００２４】
Ｅ１−ＳＴＳ阻害の至適力価をＥＭＡＴＥで達成することができたにもかかわらず、スルファターゼ阻害中にエストロンを放出し、ＥＭＡＴＥおよびそのエストラジオール同類物がエストロゲン活性を有することが可能である。
【００２５】
エストロゲンの最終工程およびアンドロゲン合成を触媒する１７β−ＨＳＤは、エストロゲン枯渇ストラテジーの標的として出現した。この酵素は、ステロイドの酸化状態（活性小）と還元形態（活性大）の相互変換を担う。好んでエストロンをエストラジオールに還元し２５、小さな範囲では、アンドロゲンＤＨＥＡのアンドロステンジオール（アジオール）への変換を介するので、その活性は、エストロゲン依存性腫瘍の成長および発達を直接支持する。アジオールは、エストロゲン特性を有し、エストロゲン受容体に結合することができることが最近証明された２６。
【００２６】
１７β−ＨＳＤはイソ酵素ファミリーに属し、これまで、そのうちの１１種が同定およびクローニングされている２７。各型は、選択的基質親和性および定方向活性（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有し、薬物作用の選択性を達成しなければならないことを意味する。１７β−ＨＳＤ １型は、エストロンとエストラジオールとの相互変換を触媒するアイソタイプである。
【００２７】
ＳＴＳインヒビターと異なり、１７β−ＨＳＤインヒビターはわずかしか報告されていない。１７β−ＨＳＤ １型に対するほとんどのステロイド性インヒビターは、共通のＤ環修飾構造を有する。１６α位に良好な遊離基を有する側鎖を含むエストラジオール誘導体は、強力なインヒビタークラスであることが示されている。特に、側鎖が酵素の活性部位中の求核アミノ酸残基に対して高い反応性を示す１６α−（ブロモアルキル）−エストラジオール２８は、有望な不可逆的インヒビターであることが見出された。１６位に短いブロモアルキル部分を含むアナログは、１６α−（ブロモプロピル）−エストラジオールに最も高い活性を示し、１６α−（ブロモブチル）−エストラジオール（最も強力な系列（３および４））がこれに続く。しかし、これらは、エストロゲン受容体の純粋なアゴニストであることが判明した。
【００２８】
【化１８】
１７β−ＨＳＤ １型インヒビター：１６α−（ブロモプロピル）−エストラジオール（３）；
１６α−（ブロモプロピル）−エストラジオール（４）、およびフラボン誘導体アピゲニン。
【００２９】
強力なインヒビターの内因性エストロゲン性を排除し、場合によっては同時に分子に対する抗エストロゲン特性を操作するために、公知の抗エストロゲンＩＣＩ １６４３８４のＣ７α−アルキルアミド側鎖を保有するいくつかの１６α−（広範（ｂｒｏａｄｌｙ））−エストラジオール誘導体を合成した２９。しかし、１７β−ＨＳＤ １型阻害はやや不十分であり、エストロゲン特性および抗エストロゲン特性は完全に消失も導入もされなかった。
【００３０】
同時に、１７β−ＨＳＤ １型の非ステロイド性インヒビターがデザインされている。エストロゲンと構造的に類似するフラボノイドは、エストロゲン活性または抗エストロゲン活性を有するエストロゲン受容体に結合することができる３０。アロマターゼ活性に対するその作用は十分に報告されており、最近の研究では、１７β−ＨＳＤ １型によって触媒されたエストロンのエストラジオールへの変換を減少させることが示された３１。フラボン誘導体（アピゲニンなど（図６））は、１７β−ＨＳＤ １型に対していくらかの阻害活性を有し、阻害濃度でエストロゲン性を示さない有望な化合物としてＳＡＲ研究から出現した３２。
【００３１】
Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ（非特許文献１）は、ＳＴＳのステロイド性インヒビターおよび非ステロイド性インヒビターの構造−活性関係の研究について報告している。
【００３２】
エストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（Ｅ２ＨＳＤ）などのステロイドデヒドロゲナーゼ（ＤＨ）は、エストロゲン受容体と相互作用するためのリガンドの利用可能性の調節で極めて重要な役割を果たす。Ｅ２ＨＳＤ Ｉ型は、エストロン（Ｅ１）を生物活性エストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）に還元する一方で、Ｅ２ＨＳＤ ＩＩ型は、Ｅ１へのその酸化の触媒によってＥ２を不活化する。したがって、ＤＨ阻害活性を有する化合物、特に、Ｅ２ＨＳＤ Ｉ型のインヒビターの同定は、Ｅ２形成の阻害において治療的価値があり得る。
【００３３】
特許文献１は、式：
【００３４】
【化１９】
（式中、ＧはＨまたは置換基である）の化合物を開示する。化合物は、特に、ステロイドスルファターゼインヒビターとしての活性を有する。
【特許文献１】国際公開第０３／０３３５１８号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９９９ Ｊａｎ ２７；２５４（３）：８１１−５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３５】
（本発明の態様の概要）
本発明は、有効なステロイドスルファターゼインヒビターとして作用することができる新規の化合物を提供する。本発明は、本願の化合物が有効なステロイドスルファターゼインヒビターであることを確認する。
【００３６】
図１は、硫酸エストロンおよびエストラジオールからのエストロンのｉｎ ｓｉｔｕ合成に関与するいくつかの酵素を示す。「ＳＴＳ」はエストロンスルファターゼを示し、「Ｅ２ＤＨ Ｉ型」はエストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型またはエストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型、３型、５型、および／または７型７を示し、「Ｅ２ＤＨ ＩＩ型」はエストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩＩ型またはエストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型および／または８型を示す。
【００３７】
認められるように、エストロゲンの末梢合成（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に関与する２つの酵素は、酵素エストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼおよび酵素エストロンスルファターゼである。
【００３８】
エストロゲンのｉｎ ｓｉｔｕ合成は、腫瘍中の高レベルのエストロゲンに大きく寄与すると考えられ、したがって、エストロゲン生合成の特異的インヒビターは、内分泌依存性腫瘍の治療に潜在的有用性がある。
【００３９】
さらに、スルファターゼ経路を介した悪性乳房組織および子宮内膜組織中のエストロゲン形成が高濃度のエストロゲンに大きく寄与するにもかかわらず、エストロゲンのｉｎ ｖｉｖｏ合成に寄与するさらに別の酵素経路が存在する。
【００４０】
したがって、これらの癌の治療のための新規の治療法の開発が差し迫って必要である。
【００４１】
したがって、本発明は、従来技術の乳癌および子宮内膜癌の治療方法に関連する１つまたは複数の問題の克服を目指す。
【００４２】
したがって、１つの態様では、本発明は、エストロンスルファターゼ経路（この経路はエストロンとエストラジオールとを変換する）に影響を及ぼし（実質的に阻害し）、そして／またはステロイドデヒドロゲナーゼ経路（この経路はエストロンとエストラジオールとを変換する）に影響を及ぼす（実質的に阻害する）ことができる薬物を調製するための化合物使用を提供する。
【００４３】
１つの化合物型の投与によってエストロンまたはＥ１Ｓからのエストラジオールの合成を遮断することが可能であるので、本発明のこの態様は有利である。したがって、本発明は、特に乳癌および子宮内膜癌の治療に対して相当な治療上の利点を有する化合物を提供する。
【００４４】
本発明の化合物は、他の置換基を含むことができる。これらの他の置換基は、例えば、本発明の化合物の活性をさらに増加させ、そして／または安定性を増加させる（ｅｘ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏで）ことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
（発明の詳細な態様）
本発明の１つの態様によれば、式Ｉ：
【００４６】
【化２０】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物を提供する。
【００４７】
本発明の１つの態様によれば、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと混合した、式Ｉ：
【００４８】
【化２１】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４９】
本発明の１つの態様によれば、薬物用の式Ｉ：
【００５０】
【化２２】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物を提供する。
【００５１】
本発明の１つの態様によれば、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）に関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における、式Ｉ：
【００５２】
【化２３】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物の使用を提供する。
【００５３】
本発明の１つの態様によれば、有害なＳＴＳレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における、式Ｉ：
【００５４】
【化２４】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物の使用を提供する。
【００５５】
本発明の１つの態様によれば、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性の阻害薬の製造における、式Ｉ：
【００５６】
【化２５】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物の使用を提供する。
【００５７】
本発明の１つの態様によれば、式Ｉ：
【００５８】
【化２６】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物を投与する工程を含む、必要とする被験体のステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性を阻害する方法を提供する。
【００５９】
本発明の１つの態様によれば、細胞周期の調整および／もしくは停止および／もしくは阻害ならびに／またはアポトーシスの調整および／もしくは誘導のための薬物の製造における、式Ｉ：
【００６０】
【化２７】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物の使用を提供する。
【００６１】
参照を容易にするために、本発明のこれらまたはさらなる態様を、適切な節の見出しをつけてここに考察する。しかし、各節の教示は、各特定の節に必ずしも制限されない。
【００６２】
（好ましい態様）
環系
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＩＩ：
【００６３】
【化２８】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は、−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００６４】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＩＩＩ：
【００６５】
【化２９】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は、−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００６６】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＩＶ：
【００６７】
【化３０】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００６８】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式Ｖ：
【００６９】
【化３１】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７０】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＶＩ：
【００７１】
【化３２】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７２】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＶＩＩ：
【００７３】
【化３３】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７４】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００７５】
【化３４】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７６】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＩＸ：
【００７７】
【化３５】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００７８】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式Ｘ：
【００７９】
【化３６】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００８０】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＸＩ：
【００８１】
【化３７】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００８２】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＸＩＩ：
【００８３】
【化３８】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００８４】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００８５】
【化３９】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する。
【００８６】
非常に好ましい化合物は、式：
【００８７】
【化４０】
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態を有する。
【００８８】
当該分野で周知のように、古典的ステロイド環構造は、
【００８９】
【化４１】
の一般式を有する。
【００９０】
上記式では、環は、従来の様式で標識されている。
【００９１】
生体同配体の例は、任意の１つまたは複数の環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが複素環であり、そして／または任意の１つまたは複数の環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが置換され、そして／または任意の１つまたは複数の環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが修飾されている場合であるが、生体同配体はステロイド特性を有する。
【００９２】
これに関して、本発明の環系は、ステロイド環構造に類似し、ステロイド環構造の生体同配体であり得る。
【００９３】
本発明の多環構造の構造を、以下：
【００９４】
【化４２】
（式中、各環Ａ’、Ｂ’、およびＣ’は、独立して、複素環または非複素環を示し、各環は、独立して置換もしくは非置換または飽和もしくは不飽和であり得る）で示すことができる。
【００９５】
例として、任意の１つまたは複数の環Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、およびＤ’を、適切な基（アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、ハロ基、ヒドロカルビル基、オキシヒドロカルビル基など）に独立して置換することがきる。
【００９６】
少なくとも１つのＡ’、Ｂ’、およびＣ’は、複素環基（複素環）または非複素環基であり得る。
【００９７】
少なくとも１つのＡ’、Ｂ’、Ｃ’、およびＤ’は、飽和環構造または不飽和環構造（アリール基など）であり得る。
【００９８】
好ましくは、少なくとも１つのＡ’、Ｂ’、Ｃ’、およびＤ’は、アリール環である。
【００９９】
好ましくは、化合物は、（全置換基を含めて）わずか約５０個の炭素原子、より通常にはわずか約３０〜４０個の炭素原子を含むであろう。
【０１００】
Ｄ’の例は、５員環または６員環である。
【０１０１】
本発明の化合物が基本であり得る好ましいステロイド核の環Ａ’〜Ｄ’には、以下の環Ａ〜Ｄが含まれる。
【０１０２】
エストロンおよび置換エストロン、つまり、以下：
エストロン １６β−ＯＨ−エストロン
４−ＯＨ−エストロン １７−デオキシエストロン
６α−ＯＨ−エストロン ２−ＯＨ−エストロン
７α−ＯＨ−エストロン ２−ＭｅＯ−エストロン
１６α−ＯＨ−エストロン エストロン。
【０１０３】
エストラジオールおよび置換エストラジオール、つまり、以下：
４−ＯＨ−１７β−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７β−エストラジオール
６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７α−エストラジオール
７α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７β−エストラジオール
４−ＯＨ−１７α−エストラジオール １７α−エチニル−１７β−エストラジオール
６α−ＯＨ−１７α−エストラジオール １７β−エチニル−１７α−エストラジオール
７α−ＯＨ−１７α−エストラジオール １７−デオキシエストラジオール
１６α−ＯＨ−１７α−エストラジオール ２−ＯＨ−１７α−エストラジオール
１６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール ２−ＯＨ−１７β−エストラジオール
１６β−ＯＨ−１７α−エストラジオール ２−ＭｅＯ−１７α−エストラジオール
２−ＭｅＯ−１７β−エストラジオール。
【０１０４】
エストリオールおよび置換エストリオール、つまり、以下：
エストリオール １７−デオキシエストリオール
４−ＯＨ−エストリオール ２−ＯＨ−エストリオール
６α−ＯＨ−エストリオール ２−ＭｅＯ−エストリオール
７α−ＯＨ−エストリオール。
【０１０５】
デヒドロエピアンドロステロンおよび置換デヒドロエピアンドロステロン、つまり、以下：
デヒドロエピアンドロステロン １６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン
６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６β−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン
７α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン ５−アンドロステンジオール。
【０１０６】
Ｇ基
Ｇ基はフルオロカルビル基である。本明細書中で使用する場合、用語「フルオロカルビル」は、少なくとも炭素原子およびフッ素原子を含む基を意味する。
【０１０７】
１つの実施形態では、Ｇ基はペルフルオロアルキル基である。より好ましくは、Ｇ基はＣ１〜Ｃ１０ペルフルオロアルキル基である。
【０１０８】
本明細書中で使用する場合、用語「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素に置換されたアルキル基をいう。ペルフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルなどである。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、Ｇ基は、少なくとも炭素、フッ素、および１つのさらなる元素を含む。より好ましくは、Ｇ基は、少なくとも炭素、フッ素、および水素を含む。より好ましくは、Ｇ基は、炭素、フッ素、および水素のみを含む。
【０１１０】
好ましくは、Ｇ基は、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を含む。
【０１１１】
好ましくは、Ｇ基は、式−Ａ−Ｂ（式中、Ａは１〜９個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状アルキレン基であり、Ｂは１〜１０個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状ペルフルオロアルキル基である）を有する。好ましくは、Ａは式−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜９の整数である）の基である。好ましくは、Ａは２つの炭素原子を有する。好ましくは、Ｂは式−（ＣＦ２）ｍＣＦ３（式中、ｍは０または１〜９の整数である）の基である。好ましくは、Ｂは１つの炭素原子を有する。
【０１１２】
好ましくは、Ｇ基は、式−（ＣＨ２）ｎ（ＣＦ２）ｍＣＦ３（式中、ｎは１〜９の整数であり、ｍは０または１〜９の整数である）を有する。好ましくは、ｎ＋ｍは１と１０との間である。好ましくは、ｎは２である。好ましくは、ｍは０である。
【０１１３】
最も好ましくは、Ｇ基は３，３，３−トリフルオロプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）である。
【０１１４】
Ｒ１基
本発明の化合物のＲ１基は、−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである。
【０１１５】
１つの好ましい態様では、Ｒ１は、好ましくは、スルファメート基である。
【０１１６】
Ｒ１またはスルファメート基は、式：
【０１１７】
【化４３】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、上記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）のスルファメート基であり得る。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＯＨである。
【０１１９】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨである。
【０１２０】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、Ｒ４およびＲ５はＨである。
【０１２１】
置換基
本発明の化合物は、本明細書中に示す環系以外の置換基を有することができる。さらに、本明細書中の環系を、一般式で示し、そのようなものとして解釈される。所与の環員上に任意の具体的に示した置換基が存在しない場合、環員を任意の部分（Ｈはほんの一例）に置換することができることを示す。環系は、１つまたは複数の不飽和度を含むことができ、例えば、いくつかの態様では、環系の１つまたは複数の環系が芳香環である。環系は、炭素環であり得るか、１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。
【０１２２】
本発明の化合物、特に、本発明の環系化合物は、本明細書中に示す置換基以外の置換基を含むことができる。例として、これらの他の置換基は、１つまたは複数の以下であり得る：１つまたは複数のスルファメート基、１つまたは複数のホスホネート基、１つまたは複数のチオホスホネート基、１つまたは複数のスルホネート基、１つまたは複数のスルホンアミド基、１つまたは複数のハロ基、１つまたは複数のＯ基、１つまたは複数のヒドロキシ基、１つまたは複数のアミノ基、１つまたは複数の硫黄含有基、１つまたは複数のヒドロカルビル基（オキシヒドロカルビル基など）。
【０１２３】
一般論として、本発明の化合物の環系Ａ’Ｂ’Ｃ’Ｄ’は、種々の非干渉置換基（ｎｏｎ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を含むことができる。特に、環系Ａ’Ｂ’Ｃ’Ｄ’は、１つまたは複数のヒドロキシ、アルキル（特に、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ならびにｎ−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体））、アルコキシ（特に、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど））、アルキニル（例えば、エチニル）、またはハロゲン（例えば、フルオロ置換基）を含むことができる。
【０１２４】
本発明のいくつかの化合物について、環系をヒドロカルビルスルファニル基に置換することが好ましい。より好ましくは、環系の環Ａ’を、ヒドロカルビルスルファニル基に置換する。用語「ヒドロカルビルスルファニル」は、少なくともヒドロカルビル基（本明細書中に定義）および硫黄を含む基を意味し、好ましくは−Ｓ−ヒドロカルビル、より好ましくは−Ｓ−炭化水素である。硫黄基を、任意選択的に酸化することができる。
【０１２５】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’の少なくとも２位をヒドロカルビルスルファニル基に置換することが非常に好ましい。
【０１２６】
好ましくは、ヒドロカルビルスルファニル基は、−Ｓ−Ｃ１〜１０アルキル、より好ましくは−Ｓ−Ｃ１〜５アルキル、より好ましくは−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、より好ましくは−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＳＣＨ３である。
【０１２７】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’をアルコキシ基に置換することが非常に好ましい。
【０１２８】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’の少なくとも２位をアルコキシ基に置換することが非常に好ましい。
【０１２９】
好ましくは、アルコキシ基はメトキシである。
【０１３０】
本発明のいくつかの化合物について、環系の少なくとも環Ａ’をヒドロカルビル基に置換することが非常に好ましい。
【０１３１】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’の少なくとも２位をアルキル基に置換することが非常に好ましい。
【０１３２】
好ましくは、アルキル基はエチルである。
【０１３３】
本発明のいくつかの化合物について、化合物が少なくとも２つまたはそれを超えるスルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基を含むことが非常に好ましい。
【０１３４】
本発明のいくつかの化合物について、化合物が少なくとも２つのスルファメート基を含むことが非常に好ましい。
【０１３５】
本発明のいくつかの化合物について、化合物が少なくとも２つのスルファメート基を含み、ここで、スルファメート基が同一の環上に存在しないことが非常に好ましい。
【０１３６】
本発明のいくつかの化合物について、環系の環Ａ’が少なくとも１つのスルファメート基を含み、環系のＤ’環が少なくとも１つのスルファメート基を含むことが非常に好ましい。
【０１３７】
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、環Ａ’が１つまたは複数のアルコキシ置換基およびアルキル置換基を含む。したがって、本発明の１つの態様によれば、式ＸＩＩＩ：
【０１３８】
【化４４】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびヒドロカルビル基から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがヒドロカルビル基である）を有する化合物を提供する。
【０１３９】
本発明の好ましい態様では、式ＸＩＶ〜ＸＩＸ：
【０１４０】
【化４５】
【０１４１】
【化４６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびヒドロカルビル基から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがヒドロカルビル基である）を有する化合物から選択される化合物を提供する。
【０１４２】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはアルキル基である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４３】
１つの態様では、好ましくは、Ｒ２はヒドロカルビル基であり、Ｒ３はＨである。
【０１４４】
別の好ましい態様では、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはアルコキシ基である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはメトキシである。
【０１４５】
非常に好ましい本発明の化合物を、
【０１４６】
【化４７】
（式中、Ｒ＝（ＣＨ２）２ＣＦ３、およびＲ２＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ２＝−Ｓ−Ｍｅ）
から選択することができる。
【０１４７】
さらなる態様
本発明の１つの態様によれば、薬物用の本発明の化合物を提供する。
【０１４８】
本発明の１つの態様によれば、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４９】
本発明の１つの態様によれば、ＳＴＳに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５０】
本発明の１つの態様によれば、有害なＳＴＳレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５１】
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物は、エストロゲン効果を持たないか最小である。
【０１５２】
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物はエストロゲン効果を有する。
【０１５３】
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物は可逆的作用を有する。
【０１５４】
いくつかの適用のために、好ましくは、化合物は不可逆的作用を有する。
【０１５５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、乳癌の治療に有用である。
【０１５６】
本発明の化合物は、塩の形態であり得る。
【０１５７】
本発明は、本発明の化合物の調製に有用な新規の中間体も対象とする。例えば、本発明は、化合物の新規のアルコール前駆体を対象とする。さらなる例として、本発明は、化合物のビス保護前駆体を対象とする。これらの各前駆体の例を、本明細書中に示す。本発明はまた、本発明の化合物の合成のための前駆体のそれぞれまたは両方を含むプロセスを含む。
【０１５８】
本発明者らはまた、本発明のいくつかの態様では、本発明の化合物はステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）活性も阻害することができることを突き止めた。
【０１５９】
ステロイドデヒドロゲナーゼまたはＨＳＤは、１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを意味する。１つの態様では、１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼはＥＣ１．１．１．６２である。
【０１６０】
好ましくは、ＨＳＤは１型、３型、５型、および／または７型である。好ましくは、ＨＳＤは、エストロン（ケトン）をエストラジオール（ヒドロキシ）に変換する。
【０１６１】
好ましくは、ＨＳＤは２型および／または８型である。好ましくは、ＨＳＤは、エストラジオール（ヒドロキシ）をエストロン（ケトン）に変換する。
【０１６２】
したがって、さらなる態様では、本発明は、以下を提供する。
・ステロイドデヒドロゲナーゼに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用。
・有害なステロイドデヒドロゲナーゼレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における本発明の化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における本発明の化合物の使用。
・（ａ）１つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、（ｂ）１つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および（ｃ）ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができる１つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・（ａ）１つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、（ｂ）１つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および（ｃ）ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができる１つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・上記方法によって同定された化合物、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した化合物を含む薬物および薬学的組成物でのその使用。
【０１６３】
本発明のいくつかの態様では、ステロイドデヒドロゲナーゼがステロイドデヒドロゲナーゼＩ型であることが好ましい。
【０１６４】
本発明のいくつかの態様では、ステロイドデヒドロゲナーゼがステロイドデヒドロゲナーゼＩＩ型であることが好ましい。
【０１６５】
好ましくは、ＨＳＤは１型、３型、５型、および／または７型である。好ましくは、ＨＳＤは、エストロン（ケトン）をエストラジオール（ヒドロキシ）に変換する。
【０１６６】
好ましくは、ＨＳＤは２型および／または８型である。好ましくは、ＨＳＤは、エストラジオール（ヒドロキシ）をエストロン（ケトン）に変換する。
【０１６７】
本発明者らは、いくつかの態様では、ステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）活性を阻害するために、本発明の化合物をスルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のうちの１つで置換する必要がないことも突き止めた。したがって、いくつかの態様では、本発明は、Ｒ１が任意の置換基である本明細書中で同定した化合物を提供する。この態様では、好ましくは、Ｒ１はＨ、ＯＨ、またはヒドロカルビル基、より好ましくはＯＨである。
【０１６８】
従って、さらなる態様では、本発明は、以下を提供する。
・式：
【０１６９】
【化４８】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基である）を有する化合物。
・ステロイドデヒドロゲナーゼに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における化合物の使用。
・有害なステロイドデヒドロゲナーゼレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における化合物の使用。
・（ａ）上記式を有する１つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、（ｂ）１つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および（ｃ）ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができる１つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・（ａ）上記式を有する１つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、（ｂ）１つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができるかどうかを決定する工程、および（ｃ）ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができる１つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・上記方法によって同定された化合物、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した化合物を含む薬物および薬学的組成物でのその使用。
【０１７０】
利点
本発明の１つの重要な利点は、本発明の化合物がＳＴＳインヒビターとして作用することができることである。
【０１７１】
本発明の化合物の別の利点は、これらがｉｎ ｖｉｖｏで強力であり得ることである。
【０１７２】
本発明のいくつかの化合物は、非エストロゲン性化合物であり得る。ここで、用語「非エストロゲン性」は、エストロゲン活性を示さないか、実質的に示さないことを意味する。
【０１７３】
別の利点は、いくつかの化合物がホルモン活性を示すか誘導する化合物に代謝することができないことである。
【０１７４】
本発明のいくつかの化合物はまた、経口で有効であり得るとう点で有利である。
【０１７５】
本発明のいくつかの化合物は、公知のＳＴＳインヒビターと比較して、ｉｎ ｖｉｖｏでの作用持続時間が改良されている。
【０１７６】
本発明のいくつかの化合物は、特に、薬物を早期から投与する必要があり得る場合、乳癌などの癌の治療および（または）非悪性容態（自己免疫疾患の防止など）に有用であり得る。
【０１７７】
したがって、本発明のいくつかの化合物は、内分泌依存性癌の治療以外の治療用途（自己免疫疾患の治療など）を有するとも考えられる。
【０１７８】
ステロイドスルファターゼ
ステロイドスルファターゼ（時折ステロイドスルファターゼまたはステリルスルファターゼと呼ばれるか、略して「ＳＴＳ」）は、いくつかの硫酸化ステロイド（硫酸エストロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、および硫酸コレステロールなど）を加水分解する。ＳＴＳは、酵素番号ＥＣ３．１．６．２を割り当てられている。
【０１７９】
ＳＴＳは、クローニングおよび発現されている。例えば、Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４：１３８６５−１３８７２（１９８９））およびＹｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｃｅｌｌ ４９：４４３−４５４（１９８７））を参照のこと。
【０１８０】
ＳＴＳは、多数の疾患および容態に関与している酵素である。
【０１８１】
例として、ＳＴＳの全欠損によって魚鱗癬を発症することが見出されている。研究者によれば、ＳＴＳ欠損は、日本で非常に流行する。この研究者（Ｓａｋｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ １９９７ Ｎｏｖ；２０（６）：８０７−１０）はまた、アレルギー疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎など）がステロイドスルファターゼ欠損に関連し得ると報告している。
【０１８２】
病状がＳＴＳ活性の全ての欠如によって起こることに加えて、ＳＴＳ活性レベルの増加も病態を引き起こし得る。例として、上で示すように、乳癌の成長および転移におけるＳＴＳの役割を支持する強い証拠が存在する。
【０１８３】
ＳＴＳは、他の病態にも関与している。例として、Ｌｅ Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ（Ｂｅｈａｖ Ｇｅｎｅｔ １９９９ Ｍａｒ；２９（２）：１３１−６）は、ステロイドスルファターゼ濃度とマウスの発作挙動の開始との間に遺伝相関が存在し得ることを割り出した。著者は、ステロイドの硫酸化（ｓｕｌｐｈａｔａｔｉｏｎ）が複雑なネットワーク（変異誘発による攻撃性に関与することが示された遺伝子が含まれる）の原動力であり得るとの結論を下している。
【０１８４】
ＳＴＳ阻害
ＳＴＳ活性に関連するいくつかの病態は不活性な硫酸化エストロンの活性な非硫酸化エストロンへの変換に起因すると考えられる。ＳＴＳ活性に関与する病態では、ＳＴＳ活性を阻害することが望ましいであろう。
【０１８５】
ここで、用語「阻害する」には、有害なＳＴＳ作用の軽減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止が含まれる。
【０１８６】
ＳＴＳインヒビター
本発明によれば、本発明の化合物はＳＴＳインヒビターとして作用することができる。
【０１８７】
ここで、本発明の化合物に関して本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、ＳＴＳ活性を阻害する（有害なＳＴＳ作用の軽減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止など）ことができる化合物を意味する。ＳＴＳインヒビターは、アンタゴニストとして作用することができる。
【０１８８】
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する能力を、インタクトなＭＣＦ−７乳癌細胞または胎盤ミクロソームのいずれかを使用して評価することができる。さらに、動物モデルを使用することができる。適切なアッセイプロトコールについての詳細を、以下の節に示す。他のアッセイを使用してＳＴＳ活性を決定し、それによってＳＴＳ阻害を決定することができることに留意すべきである。例えば、ＷＯ−Ａ−９９／５０４５３号の教示を参照することもできる。
【０１８９】
好ましくは、いくつかの適用のために、スルファメート基が硫酸基に置換されて硫酸誘導体を形成するならば硫酸誘導体がステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であろう（すなわち、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）とｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合）という特徴によって化合物をさらに特徴づける。
【０１９０】
１つの好ましい実施形態では、化合物のスルファメート基が硫酸基に置換されて硫酸化合物が形成されるならば、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）とｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合にこの硫酸化合物はステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であり、２００ｍｍｏｌａｒ未満、好ましくは１５０ｍｍｏｌａｒ未満、好ましくは１００ｍｍｏｌａｒ未満、好ましくは７５ｍｍｏｌａｒ未満、好ましくは５０ｍｍｏｌａｒ未満のＫｍ値が得られるであろう。
【０１９１】
１つの好ましい実施形態では、化合物のスルファメート基が硫酸基に置換されて硫酸化合物が形成されるならば、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）とｐＨ７．４および３７℃でインキュベートした場合にこの硫酸化合物はステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であり、２００μｍｏｌａｒ未満、好ましくは１５０μｍｏｌａｒ未満、好ましくは１００μｍｏｌａｒ未満、好ましくは７５μｍｏｌａｒ未満、好ましくは５０μｍｏｌａｒ未満のＫｍ値が得られるであろう。
【０１９２】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解できない。
【０１９３】
いくつかの適用のために、好ましくは、本発明の化合物は、所望の標的（例えば、ＳＴＳ）に対して少なくとも約１００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約１５０倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約２００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約２５０倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約３００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約３５０倍の選択性を有する。
【０１９４】
本発明の化合物が、ＳＴＳ活性を阻害する能力に付加するかその代わりの他の有利な特性を有し得ることに留意すべきである。
【０１９５】
ステロイドデヒドロゲナーゼ
ステロイドデヒドロゲナーゼまたは略して「ＤＨ」を、以下の２つの型に分類することができる：Ｉ型およびＩＩ型。２つの酵素型（エストラジオール１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（Ｅ２ＨＳＤ）など）は、エストロゲン受容体と相互作用するリガンドの利用能の調節で極めて重要な役割を果たす。Ｉ型は、エストロン（Ｅ１）を生物学的に活性なエストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）に還元する一方で、Ｅ２ＨＳＤ ＩＩ型はＥ１への酸化の触媒によってＥ２を不活化する。
【０１９６】
ＤＨ阻害
ＤＨ活性に関連するいくつかの病態は非活性エストロンの活性エストラジオールへの変換に起因すると考えられる。ＤＨ活性に関連する病態では、ＤＨ活性を阻害することが望ましいであろう。
【０１９７】
ここで、用語「阻害する」は、有害なＤＨ作用の軽減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止が含まれる。
【０１９８】
ＤＨインヒビター
本発明によれば、本発明の化合物はＤＨインヒビターとして作用することができる。
【０１９９】
ここで、本発明の化合物に関して本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、ＤＨ活性を阻害する（有害なＤＨ作用の軽減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止など）ことができる化合物を意味する。ＤＨインヒビターは、アンタゴニストとして作用することができる。
【０２００】
化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害する能力を、Ｅ２ＨＳＤ Ｉ型活性が豊富なＴ４７Ｄ乳癌細胞またはＩＩ型インヒビター研究のためのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のいずれかを使用して評価することができる。両細胞株では、産物の形成は、時間および細胞数に対して直線性を有する。適切なアッセイプロトコールについての詳細を、実施例に示す。
【０２０１】
本発明の化合物が、ＤＨ活性を阻害する能力に付加するかその代わりの他の有利な特性を有し得ることに留意すべきである。
【０２０２】
スルファメート基
１つの実施形態では、環Ｘは置換基としてスルファメート基を有する。本明細書中で使用する場合、用語「スルファメート」には、スルファメートのエステル、スルファメートのＮ置換誘導体のエステル、またはその塩が含まれる。
【０２０３】
Ｒ１がスルファメート基である場合、本発明の化合物を、スルファメート化合物という。
【０２０４】
典型的には、スルファメート基は式：
（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−
（式中、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、上記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する。
【０２０５】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール置換基を含むことができ、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含むかそれぞれ含む。Ｒ４および／またはＲ５がアルキルである場合、好ましい値（ｖａｌｕｅ）は、Ｒ４およびＲ５が、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）からそれぞれ独立して選択される値である。Ｒ４およびＲ５は共にメチルであり得る。Ｒ４および／またはＲ５がアリールである場合、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ４およびＲ５がシクロアルキルを示す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ４およびＲ５が結合して、典型的には、任意選択的に１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基が割り込まれた４〜６個の炭素原子鎖が得られるアルキレン基を示す場合、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、またはペペリジノ）が得られる。
【０２０６】
この値内に、目的の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つまたは複数の基を置換基として含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール置換基が含まれる。例示的な非妨害置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびアリールが含まれる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、スルファメート基は、Ｘ基中またはＸ基上の１つまたは複数の原子への融合（または会合）によって環構造を形成することができる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、１つを超えるスルファメート基が存在し得る。例として、２つのスルファメートが存在し得る（すなわち、ビス−スルファメート化合物）。これらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、第２（または少なくとも１つのさらなる）スルファメート基がステロイド核の１７位に存在する。これらの基は、同一である必要はない。
【０２０９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨである。
【０２１０】
いくつかのさらに好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである。
【０２１１】
ホスホネート基
Ｒ１がホスホネート基である場合、本発明の化合物をホスホネート化合物という。
【０２１２】
典型的には、ホスホネート基は、式：
（Ｒ６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−
（式中、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する。
【０２１３】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール置換基を含むことができ、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含むかそれぞれ含む。Ｒ６がアルキルである場合、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例として、Ｒ６はメチルであり得る。Ｒ６がアリールである場合、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ６がシクロアルキルを示す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ６が任意選択的に１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基に割り込まれた４〜６個の炭素原子鎖が得られるアルキレン基を含み得る場合でさえ、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、またはピペリジノ）が得られる。
【０２１４】
この値内に、目的の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つまたは複数の基を置換基として含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール置換基が含まれる。例示的な非妨害置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびアリールが含まれる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、ホスホネート基は、Ｘ基中またはＸ基上の１つまたは複数の原子への融合（または会合）によって環構造を形成することができる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、１つを超えるホスホネート基が存在し得る。例として、２つのホスホネートが存在し得る（すなわち、ビスホスホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、第２（または少なくとも１つのさらなる）ホスホネート基がステロイド核の１７位に存在する。これらの基は、同一である必要はない。
【０２１７】
チオホスホネート基
Ｒ１がチオホスホネート基である場合、本発明の化合物をチオホスホネート化合物という。
【０２１８】
典型的には、チオホスホネート基は、式：
（Ｒ７）−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−
（式中、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する。
【０２１９】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール置換基を含むことができ、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含むかそれぞれ含む。Ｒ７がアルキルである場合、Ｒ７は１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例として、Ｒ７はメチルであり得る。Ｒ７がアリールである場合、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ７がシクロアルキルを示す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ７が任意選択的に１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基に割り込まれた４〜６個の炭素原子鎖が得られるアルキレン基を含み得る場合でさえ、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、またはピペリジノ）が得られる。
【０２２０】
この値内に、目的の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つまたは複数の基を置換基として含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール置換基が含まれる。例示的な非妨害置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびアリールが含まれる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、チオホスホネート基は、Ｘ基中またはＸ基上の１つまたは複数の原子への融合（または会合）によって環構造を形成することができる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、１つを超えるチオホスホネート基が存在し得る。例として、２つのチオホスホネートが存在し得る（すなわち、ビス−チオホスホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、第２（または少なくとも１つのさらなる）チオホスホネート基がステロイド核の１７位に存在する。これらの基は、同一である必要はない。
【０２２３】
スルホネート基
Ｒ１がスルホネート基である場合、本発明の化合物をスルホネート化合物という。
【０２２４】
典型的には、スルホネート基は、式：
（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−
（式中、好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する。
【０２２５】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、またはＮ−アリール置換基を含むことができ、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含むかそれぞれ含む。Ｒ８がアルキルである場合、Ｒ８は１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例として、Ｒ８はメチルであり得る。Ｒ８がアリールである場合、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ８がシクロアルキルを示す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ８が任意選択的に１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基に割り込まれた４〜６個の炭素原子鎖が得られるアルキレン基を含み得る場合でさえ、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノ、またはピペリジノ）が得られる。
【０２２６】
この値内に、目的の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つまたは複数の基を置換基として含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール置換基が含まれる。例示的な非妨害置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、およびアリールが含まれる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、スルホネート基は、Ｘ基中またはＸ基上の１つまたは複数の原子への融合（または会合）によって環構造を形成することができる。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、１つを超えるスルホネート基が存在し得る。例として、２つのスルホネートが存在し得る（すなわち、ビス−ホスホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、第２（または少なくとも１つのさらなる）スルホネート基がステロイド核の１７位に存在する。これらの基は、同一である必要はない。
【０２２９】
スルホネート／ホスホネート／チオホスホネート／スルファメートの組み合わせ
本発明のいくつかの化合物について、本明細書中で定義のスルホネート、本明細書中で定義のホスホネート、チオ本明細書中で定義のホスホネート、または本明細書中で定義のスルファメートの１つおよび別の本明細書中で定義のスルホネート、本明細書中で定義のホスホネート、チオ本明細書中で定義のホスホネート、または本明細書中で定義のスルファメートが存在し得る。例として、本発明の化合物は、１つのスルファメート基および１つのホスホネート基を含み得る。
【０２３０】
本発明のこれらの化合物がステロイド核を基本とする場合、好ましくは、基のうちの他の基がステロイド核の１７位に存在する。
【０２３１】
ヒドロカルビル
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロカルビル基」は、少なくともＣおよびＨを含む基を意味し、任意選択的に、１つまたは複数の他の適切な置換基を含み得る。かかる置換基の例には、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環状基などが含まれ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせによって環状基を形成することができる。ヒドロカルビル基が１つを超えるＣを含む場合、炭素は必ずしも互いに連結する必要はない。例えば、少なくとも２つの炭素が適切な元素または基を介して連結することができる。したがって、ヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄、窒素、および酸素が含まれる。ヒドロカルビル基の非限定的な例は、アシル基である。
【０２３２】
典型的なヒドロカルビル基は、炭化水素基である。ここで、用語「炭化水素」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基のいずれか１つを意味し、これらの基は、直鎖、分岐、または環状の基、またはアリール基であり得る。用語「炭化水素」はまた、これらの基が含まれるが、任意選択的に置換されている。炭化水素が炭化水素上に置換基を有する分岐構造である場合、置換基は炭化水素骨格上または分岐上に存在し得るか、置換基は炭化水素骨格および分岐上に存在し得る。
【０２３３】
オキシヒドロカルビル
本明細書中で使用する場合、用語「オキシヒドロカルビル」基は、少なくともＣ、Ｈ、およびＯを含む基を意味し、任意選択的に、１つまたは複数の他の適切な置換基を含み得る。かかる置換基の例には、ハロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、および環状基などが含まれ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせによって環状基を形成することができる。オキシヒドロカルビル基が１つを超えるＣを含む場合、炭素は必ずしも互いに連結する必要はない。例えば、少なくとも２つの炭素が適切な元素または基を介して連結することができる。したがって、オキシヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄および窒素が含まれる。
【０２３４】
本発明の１つの実施形態では、オキシヒドロカルビル基は、オキシ炭化水素基である。
【０２３５】
ここで、用語「オキシ炭化水素」は、アルコキシ基、オキシアルケニル基、オキシアルキニル基のいずれか１つを意味し、これらの基は、直鎖、分岐、または環状の基、またはオキシアリール基であり得る。用語「オキシ炭化水素」はまた、これらの基が含まれるが、任意選択的に置換されている。オキシ炭化水素がオキシ炭化水素上に置換基を有する分岐構造である場合、置換基は炭化水素骨格上または分岐上に存在し得るか、置換基は炭化水素骨格および分岐上に存在し得る。
【０２３６】
典型的には、オキシヒドロカルビル基は、式：Ｃ１〜６Ｏ（Ｃ１〜３Ｏなど）の基である。
【０２３７】
癌細胞を使用したＳＴＳ活性を測定するためのアッセイ
（プロトコール１）
ＭＣＦ−７細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
ステロイドスルファターゼ活性を、インタクトなＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する。このホルモン依存性細胞株は、ヒト乳癌細胞成長の制御の研究で広く使用されている。これは、有意なステロイドスルファターゼ活性を有し（ＭａｃＩｎｄｏｅ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２３，１２８１−１２８７（１９８８）；Ｐｕｒｏｈｉｔ ＆ Ｒｅｅｄ，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ，５０，９０１−９０５（１９９２））、米国（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ））および英国（例えば、Ｔｈｅ Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｕｎｄ）で利用可能である。
【０２３８】
細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン酸、非必須アミノ酸、および０．０７５％重炭酸ナトリウムを含む最少必須培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中で維持する。上記培地を使用して、３０複製物までを２５ｃｍ２の組織培養フラスコに約１×１０５細胞／フラスコで播種した。細胞を、集密度８０％に成長させ、培地を３日毎に交換した。
【０２３９】
三連の２５ｃｍ２の組織培養フラスコ中のＭＣＦ−７細胞のインタクトな単層を、アール平衡塩溶液（ＩＣＮ Ｆｌｏｗ，Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．のＥＢＳＳ）で洗浄し、エストロン−３−スルファメート（１１種の濃度：０；１ｆＭ；０．０１ｐＭ；０．１ｐＭ；１ｐＭ；０．０１ｎＭ；０．１ｎＭ；１ｎＭ；０．０１ｍＭ；０．１ｍＭ；１ｍＭ）と共に５ｐｍｏｌ（７×１０５ｄｐｍ）の［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルファート（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を含む無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）と３７℃で３〜４時間インキュベーションした。インキュベーション後、各フラスコを冷却し、培地（１ｍｌ）を、［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含む個別の管にピペットで分注した。混合物を、トルエン（５ｍｌ）を使用して３０秒間完全に震盪した。実験により、この処置によって９０％を超える［１４Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［３Ｈ］エストロン−３−スルファートが水相から除去されたことが示された。有機相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光分析によって残渣の３Ｈおよび１４Ｃ含有量を決定した。エストロン−３−スルファートの加水分解量を、得られた３Ｈ数（使用した培地および有機相の体積ならびに添加した［１４Ｃ］エストロンの回収率に相関する）および基質の比活性から計算した。実験の各バッチは、スルファターゼ陽性ヒト胎盤（ポジティブコントロール）および細胞を含まない細胞（基質の見かけ上の非酵素加水分解を評価するため）から調製したミクロソームのインキュベーションを含む。フラスコあたりの細胞核数を、ザポニンでの細胞単層の処理後にＣｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して決定する。各バッチ中の１つのフラスコを使用し、トリパンブルー排除法を使用して細胞膜の状態および生存度を評価する（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｈ．Ｊ．（１９７３）Ｉｎ：Ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，［ｅｄｓ：Ｋｒｕｓｅ，Ｄ．Ｆ． ＆ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．］；ｐｐ． ４０６−４０８；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
【０２４０】
ステロイドスルファターゼ活性についての結果を、１０６細胞について計算したインキュベーション期間（２０時間）に形成された総産物（エストロン＋エストラジオール）の平均±１ Ｓ．Ｄとして示し、統計的有意性を示す値については、エストロン−３−スルファメートを含まないインキュベーションにおける減少率（阻害率）として示す。対応のないスチューデントｔ検定を使用して、結果の統計的有意性を試験した。
【０２４１】
胎盤ミクロソームを使用したＳＴＳ活性を決定するためのアッセイ
（プロトコール２）
胎盤ミクロソームにおけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
正常期間の妊娠由来のスルファターゼ陽性ヒト胎盤を、鋏で完全に刻み、冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）で１回洗浄し、次いで、冷リン酸緩衝液に再懸濁した（５ｍｌ／ｇ組織）。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーにより、氷中での２分間の冷却期間によって間隔を開けた３回の１０秒間のバーストを使用して均質化する。核酸および細胞破片（ｃｅｌｌ ｄｅｂｒｉｓ）を、２０００ｇで３０分間の遠心分離（４℃）によって除去し、上清の一部（２ｍｌ）を２０℃で保存する。上清のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法によって決定する（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４（１９７６））。
【０２４２】
タンパク質濃度１００ｍｇ／ｍｌ、基質濃度２０ｍＭの［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルファート（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、および３７℃でインキュベーション時間２０分を使用してインキュベーション（１ｍｌ）を行う。必要に応じて、以下の８種の化合物濃度を使用する：０（すなわち、コントロール）；０．０５ｍＭ；０．１ｍＭ；０．２ｍＭ；０．４ｍＭ；０．６ｍＭ；０．８ｍＭ；１．０ｍＭ。インキュベーション後、各フラスコを冷却し、培地（１ｍｌ）を、［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含む個別の管にピペットで分注した。混合物を、トルエン（５ｍｌ）を使用して３０秒間完全に震盪した。実験により、この処置によって９０％を超える［１４Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［３Ｈ］エストロン−３−スルファートが水相から除去されたことが示された。有機相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光分析によって残渣の３Ｈおよび１４Ｃ含有量を決定した。エストロン−３−スルファートの加水分解量を、得られた３Ｈ数（使用した培地および有機相の体積ならびに添加した［１４Ｃ］エストロンの回収率に相関する）および基質の比活性から計算した。
【０２４３】
ＳＴＳ活性を決定するための動物アッセイモデル
（プロトコール３）
ｉｎ ｖｉｖｏでのエストロンスルファターゼ活性の阻害
本発明の化合物を、動物モデル、特に卵巣摘出ラットを使用して研究することができる。このモデルでは、エストロゲン性を示す化合物が子宮成長を刺激する。
【０２４４】
化合物（１０ｍｇ／Ｋｇ／日を５日間）をラットに経口投与し、別の動物群にはビヒクル（プロピレングリコール）のみを投与した。さらなる群に、化合物ＥＭＡＴＥを、１０μｇ／日の量で５日間皮下投与した。研究終了後、肝臓組織サンプルを得て、以前に記載のように（ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２６３８を参照のこと）、基質として３Ｈ硫酸エストロンを使用してエストロンスルファターゼ活性をアッセイした。
【０２４５】
エストロゲン活性の決定のための動物アッセイモデル
（プロトコール４）
ｉｎ ｖｉｖｏ エストロゲン性の欠如
本発明の化合物を、動物モデル、特に卵巣摘出ラットを使用して研究することができる。このモデルでは、エストロゲン性を示す化合物が子宮成長を刺激する。
【０２４６】
化合物（１０ｍｇ／Ｋｇ／日を５日間）をラットに経口投与し、別の動物群にはビヒクル（プロピレングリコール）のみを投与した。さらなる群に、エストロゲン性化合物ＥＭＡＴＥを、１０μｇ／日の量で５日間皮下投与した。研究終了後、子宮を得て秤量し、結果を、子宮重量／全身重量×１００として示した。
【０２４７】
子宮成長に対する有意な効果を示さない化合物は、エストロゲン性ではない。
【０２４８】
療法
本発明の化合物を、治療薬として使用することができる（すなわち、治療に適用することができる）。
【０２４９】
用語「療法」には、治療効果、緩和効果、および予防効果が含まれる。
【０２５０】
ヒトまたは動物、好ましくは動物の雌に対して治療することができる。
【０２５１】
薬学的組成物
１つの態様では、本発明は、本発明の化合物および任意選択的に薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤（これらの組み合わせが含まれる）を含む薬学的組成物を提供する。
【０２５２】
薬学的組成物は、ヒトおよび動物用の薬物においてヒトまたは動物で使用することができ、典型的には、１つまたは複数の薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤のいずれかを含むであろう。治療上での使用で許容可能なキャリアまたは希釈剤は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤を、意図する投与経路および標準的な薬務に関して選択することができる。薬学的組成物は、キャリア、賦形剤、または希釈剤として含むことができるか、これらに加えて、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【０２５３】
防腐剤、安定剤、色素、およびさらに香味物質を、薬学的組成物中に添加することができる。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤および懸濁剤も使用することができる。
【０２５４】
異なる送達系に応じて異なる組成／処方要件が存在し得る。例として、本発明の薬学的組成物を、吸入または摂取可能な溶液用の鼻内噴霧またはエアゾールとしてミニポンプを使用するか粘膜経路によって送達されるか、非経口で（組成物を注射用形態（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下経路による送達用）に処方する）送達されるように処方することができる。あるいは、処方物を、両方の経路によって送達されるようにデザインすることができる。
【０２５５】
薬剤が胃腸粘膜を介して粘膜に送達される場合、胃腸管を介した通過中に安定なママでなければならない。例えば、タンパク質分解に耐性を示し、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性効果に耐性を示すべきである。
【０２５６】
適切な場合には、薬学的組成物を、吸入、座剤またはペッサリーの形態で投与するか、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または散布粉剤の形態で局所投与するか、皮膚パッチの使用によって投与するか、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤または単独または賦形剤と混合したカプセルまたは小球（ｏｖｕｌｅ）の形態、香味物質または着色剤を含むエリキシル、溶液、もしくは懸濁液の形態で経口投与するか、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）に注射することができる。非経口投与のために、組成物を、他の物質（例えば、溶液を血液と等張にするための十分な塩または単糖類）を含み得る滅菌水溶液の形態で使用することが最良であり得る。口腔投与または舌下投与のために、組成物を、従来の様式で処方することができる錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。
【０２５７】
薬物の組み合わせ
本発明の化合物を、１つまたは複数の他の薬剤（１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤など）と組み合わせて使用することができる。
【０２５８】
例として、本発明の化合物を、他のＳＴＳインヒビターおよび／または他のインヒビター（アロマターゼインヒビター（例えば、４−ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ）など）および／またはステロイド（天然に存在するステルニューロステロイド（ｓｔｅｒｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ）である硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）および硫酸プレグネノロン（ＰＳ）など）および／または他の構造的に類似の有機化合物と組み合わせて使用することができる。他のＳＴＳインヒビターの例を、上記引例中に見出すことができる。例として、本発明で使用されるＳＴＳインヒビターには、ＥＭＡＴＥならびに本明細書中に示す化合物５に類似する２−エチルおよび２−メトキシ１７−デオキシ化合物のいずれかまたは両方が含まれる。
【０２５９】
さらにまたは代替物として、本発明の化合物を、生物学的応答調節物質と組み合わせて使用することができる。
【０２６０】
用語「生物学的応答調節物質（「ＢＲＭ」）」には、サイトカイン、免疫モジュレーター、成長因子、造血調節因子、コロニー刺激因子、走化因子、溶血因子および血栓融解因子、細胞表面受容体、リガンド、白血球接着分子、モノクローナル抗体、予防ワクチンおよび治療ワクチン、ホルモン、細胞外基質成分、フィブロネクチンなどが含まれる。いくつかの適用のために、好ましくは、生物学的応答調節物質は、サイトカインである。サイトカインの例には、インターロイキン（ＩＬ）（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１９など）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（ＴＮＦ−α；インターフェロンα、β、γなど）；ＴＧＦ−βが含まれる。いくつかの適用のために、好ましくは、サイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。いくつかの適用のために、ＴＮＦは、任意のＴＮＦ型（ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β（これらの誘導体または混合物が含まれる））であり得る。より好ましくは、サイトカインはＴＮＦ−αである。ＴＮＦに関する教示を、当該分野で（ＷＯ−Ａ−９８／０８８７０号およびＷＯ−Ａ−９８／１３３４８号など）で見出すことができる。
【０２６１】
投与
典型的には、医師は、各被験体が最も適切な実際の投薬量を決定し、この投薬量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって変化するであろう。以下の投薬量は、平均的な場合の例である。勿論、より高いまたはより低い投薬量の範囲に値する個別の場合が存在し得る。
【０２６２】
本発明の組成物を、直接注射によって投与することができる。組成物を、非経口投与、粘膜投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、眼内投与、経皮投与のために処方することができる。必要に応じて、薬剤を、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、（０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重など）の用量で投与することができる。
【０２６３】
さらなる例として、本発明の薬剤を、１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日の投薬計画にしたがって投与することができる。任意の特定の患者のために特定の投与レベルおよび投薬頻度を変化することができ、これらは、種々の要因（使用した特定の化合物の活性、化合物の代謝的安定性および作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の容態の重症度、ならびに治療を受ける宿主が含まれる）に依存するであろう。
【０２６４】
上記の典型的な送達様式の他に、用語「投与」には、脂質媒介トランスフェクション、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、カチオン性表面両親媒性物質（ｃａｔｉｏｎｉｃ ｆａｃｉａｌ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ）（ＣＦＡ）、およびこれらの組み合わせなどの技術による送達も含まれる。かかる送達機構のための経路には、粘膜経路、鼻腔内経路、経口経路、非経口経路、胃腸経路、局所経路、または舌下経路が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６５】
用語「投与」には、粘膜経路による送達（例えば、吸入用の微内噴霧またはエアゾールまたは摂取可能な溶液として）、送達が注射形態による場合の非経口経路による送達（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６６】
したがって、薬学的投与のために、本発明のＳＴＳインヒビターを、従来の薬学的処方技術および薬学的キャリア、アジュバント、賦形剤、希釈剤などを使用した任意の適切な様式で、通常非経口投与のために処方することができる。およその有効量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者に対して１〜１０００ｍｇ／日の範囲（１０〜９００ｍｇ／日または１００〜８００ｍｇ／日など）であり得る。好ましく且つより活性の高い化合物のより一般的な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／日の範囲であろう。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回１日投薬量が得られる。しかし、かかる有効な１日量は、有効成分の固有の活性および患者の体重に応じて変化し、かかる変動は、医師の技術および判断の範囲内である。
【０２６７】
低投与頻度
非常に好ましい態様によれば、本発明の化合物を、毎日より頻度の低い投薬計画で投与することができる。驚いたことに、本発明の化合物は、公知のステロイドスルファターゼインヒビターと比較して、並外れた作用持続時間を示すことが見出された。
【０２６８】
従って、本発明は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される投与間隔の連続的投与スケジュールを含む本発明の化合物の投与方法を提供する。
【０２６９】
さらに、本発明は、３日毎に約１回〜１６日毎に約１回の範囲の投与周期の連続的投与スケジュールを含む本発明の化合物の投与方法を提供する。
【０２７０】
好ましくは、所望の治療効果を達成するまで連続的投与計画を維持する。
【０２７１】
週１回の投与は、本発明の化合物の単位投薬量を１週間に１回（すなわち、７日間に１回）、好ましくは各週の同日に投与することを意味する。週１回の投与計画では、単位投薬量を、一般に、約７日毎に投与する。週１回の投与計画の制限されない例は、毎週日曜日の本発明の化合物の単位用量の投与を必要とするであろう。単位投薬量を連日に投与しないことが好ましいが、週１回の投与計画は、単位投薬量を２つの異なる週の範囲に入る２つの連続する日に投与する投与計画を含み得る。
【０２７２】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／週の範囲（１０〜９００ｍｇ／週またはさらに１００〜８００ｍｇ／週など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／週、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／週、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／週の範囲であり得る。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回週投薬量が得られる。
【０２７３】
週２回の用量は、本発明の化合物の単位投薬量を１週間に２回（すなわち、７日間に２回）、好ましくは各週の同じ２日に投与することを意味する。週２回の投与計画では、単位投薬量を、一般に、約３〜４日毎に投与する。週２回の投与計画の制限されない例は、毎週日曜日および水曜日の本発明の化合物の単位用量の投与を必要とするであろう。単位投薬量を同日または連日に投与しないことが好ましいが、週２回の投与計画は、単位投薬量を毎週または２つの異なる週の範囲に入る２つの連続する日に投与する投与計画を含み得る。
【０２７４】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／週２回の範囲（１０〜９００ｍｇ／週２回またはさらに１００〜８００ｍｇ／週２回など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／週２回、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／週２回、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／週２回の範囲であり得る。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回週投薬量が得られる。
【０２７５】
２週間毎の投与は、本発明の化合物の単位投薬量を２週間に１回（すなわち、１４日間に１回）、好ましくは各２週間の同日に投与することを意味する。週２回の投与計画では、単位投薬量を、一般に、約１４日毎に投与する。２週間毎の投与計画の制限されない例は、隔週日曜日の本発明の化合物の単位用量の投与を必要とするであろう。単位投薬量を連日に投与しないことが好ましいが、２週間毎の投与計画は、単位投薬量を２つの異なる２週間の範囲に入る２つの連続する日に投与する投与計画を含み得る。
【０２７６】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／２週の範囲（１０〜９００ｍｇ／２週またはさらに１００〜８００ｍｇ／２週など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／２週、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／２週、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／２週の範囲であり得る。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回２週投薬量が得られる。
【０２７７】
月２回の用量は、本発明の化合物の単位投薬量を暦の上での１ヶ月に２回（すなわち、２回）投与することを意味する。月２回の投与計画を使用し、単位投薬量を使用して、各月の同一の２日間に投与することが好ましい。月２回の投与計画では、各単位投薬量を、一般に、約１４日毎〜１６日毎に投与する。月２回の投与計画の制限されない例は、月の初めまたは初めごろのおよび１５日または１５日ごろ（すなわち、月の中間点）の投与を必要とするであろう。単位投薬量を同日または連日に投与しないことが好ましいが、月２回の投与計画は、単位投薬量を毎月または異なる月の範囲に入る２つの連続する日に投与する投与計画を含み得る。２つの投与計画を異なる周期で行い、それによって長期にわたって異なる投薬回数で投与されるので、月２回の投与計画を、２週間毎の投与計画と異なり、これを含まないと本明細書中で定義する。例えば、１年間にわたり、月２回の投薬計画に従うと全部で約２４回分の投薬量が投与されるのに対して（１年間に暦の上で１２ヶ月存在するので）、２週間毎の投与計画に従うと全部で約２６回分の投薬量が投与されるであろう（１年間は約５２週存在するので）。
【０２７８】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／月２回の範囲（１０〜９００ｍｇ／月２回またはさらに１００〜８００ｍｇ／月２回など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／月２回、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／月２回、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／月２回の範囲であろう。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回２週投薬量が得られる。
【０２７９】
毎月の投与は、暦の上での１ヶ月に１回（すなわち、１回）投与することを意味する。毎月の投与計画を使用して、各月の同日に投与することが好ましい。毎月の投与計画では、各単位投薬量を、一般に、約２８日毎〜３２日毎に投与する。
【０２８０】
おおよその有効用量は、目的の化合物の各活性に応じて、平均体重（７０Ｋｇ）の患者について１〜１０００ｍｇ／月の範囲（１０〜９００ｍｇ／月またはさらに１００〜８００ｍｇ／月など）であり得る。好ましく且つより活性な化合物のより有用な投薬量は、２００〜８００ｍｇ／月、より好ましくは２００〜５００ｍｇ／月、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／月の範囲であり得る。化合物を、単回投与計画、分割投与計画、および／または数日間にわたる複数回投与計画で投与することができる。経口投与のために、化合物を、化合物１００〜５００ｍｇ／単位用量を含む錠剤、カプセル、溶液、または懸濁液に処方することができる。あるいはおよび好ましくは、非経口投与のために、化合物を、適切な非経口投与可能なキャリアに処方し、それにより、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単回週投薬量が得られる。
【０２８１】
非常に好ましい実施形態では、本発明は、毎日を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物のステロイドスルファターゼに関連する容態または疾患の治療方法を提供する。好ましくは、投与間隔は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される。非常に好ましくは、投与間隔は、週１回である。
【０２８２】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明は、毎日を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の有害なＳＴＳレベルに関連する容態または疾患の治療方法を提供する。好ましくは、投与間隔は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される。非常に好ましくは、投与間隔は、週１回である。
【０２８３】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明は、毎日を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の癌の治療方法を提供する。好ましくは、投与間隔は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される。非常に好ましくは、投与間隔は、週１回である。好ましくは、癌は、内分泌依存性癌から選択される。より好ましくは、癌は、乳癌、子宮内膜癌、または前立腺癌が選択され、乳癌が最も好ましい。
【０２８４】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明は、毎日を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の癌の治療方法を提供する。好ましくは、投与間隔は、週１回、週２回、２週間毎、月２回、および毎月の投与からなる群から選択される。非常に好ましくは、投与間隔は、週１回である。好ましくは、癌は、内分泌依存性癌から選択される。より好ましくは、癌は、乳癌、子宮内膜癌、または前立腺癌が選択され、乳癌が最も好ましい。
【０２８５】
【化４９】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明は、週１回の投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の式：
【０２８６】
【化５０】
化合物を単位投薬量として哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物の乳癌の治療方法を提供する。
【０２８７】
治療キット
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の方法を都合良く且つ有効に実施するためのキットに関する。かかるキットは、錠剤またはカプセルなどの固体経口形態の送達に特に適切である。かかるキットは、多数の単位投薬量を含むことが好ましい。かかるキットは、およそその意図する使用に合わせた投薬量を有するカードを含むことができる。かかるキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、薬物の単位投薬形態の包装に広く使用されている。必要に応じて、例えば、数字、文字、または他の印の形態の記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ ａｉｄ）または投薬量を投与することができる治療スケジュールの日付を指定したカレンダーを提供することができる。あるいは、ビスホスホネート投薬量と類似するか異なる形態で、プラセボ、カルシウム、または栄養補助食品を含めて、投薬量が毎日摂取されるキットを提供することができる。
【０２８８】
薬学的に許容可能な塩
薬学的に許容可能な塩を、有機酸および無機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、スルホネート、トルエンスルホネート、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｐｈｏｎｉｃ））ならびに本発明の化合物が塩基性部分を含む場合の類似の公知の許容可能な酸から形成することができる。本発明の化合物が酸性部分を含む場合、塩を有機塩基および無機塩基から形成することもできる（好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム）。
【０２８９】
細胞周期
本発明の化合物は、細胞周期障害の治療方法で有用であり得る。
【０２９０】
“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ” ３ｒｄ Ｅｄ． Ｌｏｄｉｓｈ ｅｔ ａｌ．ｐａｇｅｓ １７７−１８１で考察されるように、異なる真核細胞を非常に異なる速度で成長および分裂することができる。例えば、酵母細胞は、１２０分毎に分裂することができ、ウニおよび昆虫の胚細胞における受精卵の最初の分裂は、たった１５３０分である。これは、１つの巨大な既存の細胞が再分割するからである。しかし、ほとんどの成長中の植物細胞および動物細胞は、細胞数が２倍になるまで１０〜２０時間かかり、はるかに遅い速度で複製する。成人の多数の細胞（神経細胞および横紋筋細胞）は全く分裂せず、創傷治癒を補助する線維芽細胞のような他の細胞は要求に応じて成長するが、そうでなければ静止している。
【０２９１】
さらに、分裂する全ての真核細胞は、等しい遺伝物質を２つの娘細胞にいつでも提供できなければならない。真核生物のＤＮＡ合成は、細胞分裂周期全体で起こらないが、細胞分裂前にその一部に制限される。
【０２９２】
真核生物ＤＮＡ合成と細胞分裂との間の関係は、全てが成長および分裂ができる哺乳動物細胞の培養物中で完全に分析されている。細菌と対照的に、真核細胞はそのＤＮＡ合成期間の一部のみで拡大し、細胞分裂（有糸分裂）の数時間前に完了する。したがって、ＤＮＡ合成後および細胞分裂前に時間のギャップが生じ、分裂後および次のＤＮＡ合成ラウンドの前に別のギャップが起こることが見出された。この分析により、真核細胞周期は、Ｍ（有糸分裂）期、Ｇ１期（最初のギャップ）、Ｓ（ＤＮＡ合成期）期、Ｇ２期（第２のギャップ）からなり、Ｍ期に戻ると結論づけた。有糸分裂の間の時期（Ｇ１、Ｓ、およびＧ２）は、集合的に間期として公知である。
【０２９３】
粗式中の多数の非分裂細胞（例えば、全ての静止した線維芽細胞）は、有糸分裂後およびＤＮＡ合成の直前に周期を一時停止し、かかる「静止」細胞は、細胞周期から出てＧ０期にあるという。
【０２９４】
細胞が細胞周期の３つの間期の１つにある場合、蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）を使用してその相対ＤＮＡ含有量を測定することによって細胞を同定することが可能である。Ｇ１（ＤＮＡ合成前）の細胞は所定量ｘのＤＮＡを有糸し、Ｓ期（ＤＮＡ複製）中はｘと２ｘとの間であり、Ｇ２（またはＭ）中は２ｘのＤＮＡを有する。
【０２９５】
動物細胞における有糸分裂および細胞質分裂の段階は以下である。
【０２９６】
（ａ）間期。間期のＧ２期は、有糸分裂の開始の直前の時期である。染色体ＤＮＡを複製し、Ｓ期中にタンパク質に結合しているが、染色体は依然として個別の構造で認められない。核は、核構造のみが光学顕微鏡で認められる。ＤＮＡ複製前の二倍体細胞では、２つの各形態学的染色体型が存在し、細胞は２ｎであると言われる。Ｇ２期では、ＤＮＡ複製後、細胞は４ｎである。各染色体ＤＮＡの４つのコピーが存在する。姉妹染色体は依然として互いに分離していないので、これらを姉妹染色分体と呼ぶ。
【０２９７】
（ｂ）前期の前半。中心子（それぞれ新規に形成された娘中心子を有する）が、細胞の反対の細胞の極に向かって移動し始める。染色体は長い糸として認められる。核膜が小胞に脱凝集され始める。
【０２９８】
（ｃ）前期の中盤および後半。染色体凝縮が完了する。それぞれの視覚可能な染色体構造は、そのセントロメアでまとまった２つの染色分体から構成される。各染色分体は、２つの新規に複製された娘ＤＮＡ分子の１つを含む。微小管紡錘体（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌａｒ ｓｐｉｎｄｌｅ）が中心子のすぐ隣りの領域から放射状に延び、その極により近づく。いくつかの紡錘体線維は、極から極に到達し、ほとんどが染色分体に向かい、動原体で結合する。
【０２９９】
（ｄ）中期。染色体は細胞の赤道に向かって移動し、ここで、染色体は赤道面に整列し始める。姉妹染色分体はまだ分離していない。
【０３００】
（ｅ）後期。２つの姉妹染色分体は、独立した染色体に分離する。それぞれ、紡錘糸によって一方の極に結合したセントロメアを含み、この極に姉妹染色分体が移動する。したがって、各染色体の１つのコピーが各娘細胞に提供される。同時に、極−極紡錘体方向に細胞が引き延ばされる。分裂溝が形成され始めると同時に細胞質分裂が開始される。
【０３０１】
（ｆ）終期。娘核周囲に新規の膜が形成される。染色体がほどけて明瞭でなくなり、核が再度視覚可能となり、各娘核の周囲に核膜が形成される。細胞質分裂がほぼ完了し、微小管および他の繊維が脱重合するにつれて紡錘体が消滅する。有糸分裂を通して、全長に達するまで各極の「娘」中心子が成長する。終期では、元の各中心子の複製が完了し、次の間期に新規の娘中心子が生成されるであろう。
【０３０２】
（ｇ）間期。細胞質分裂の完了の際、細胞は、細胞周期のＧ１期に入り、細胞周期が再度進行する。
【０３０３】
細胞周期は非常に重要な細胞過程であると認識される。正常な細胞周期からの逸脱により、多数の医学的障害が起こり得る。細胞周期の増加および／または制限により、癌が起こり得る。細胞周期の減少により、変性容態が起こり得る。本発明の化合物の使用は、かかる障害および容態の治療手段を提供することができる。
【０３０４】
したがって、本発明の化合物は、癌（ホルモン依存性癌およびホルモン非依存性癌が含まれる）などの細胞周期障害の治療での使用に適切であり得る。
【０３０５】
本発明の化合物、組成物、および方法によって治療することができる癌には、以下が含まれるが、これらに限定されない：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉縮）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺腫）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管：食道（扁平上皮癌、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；胃腸管：腎臓（腺腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉種）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、骨質奇形（ｏｓｔｅｉｎ＜’＞ｓ ｄｅｆｏｒｍａｎｓ））、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；産婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫，粘液性嚢胞腺腫、分類されていない癌腫］、顆粒膜−髄膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞種、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胚横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。したがって、本明細書中に提供する場合、用語「癌細胞」には、上記で分類した容態のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。
【０３０６】
さらに、本発明の化合物は、乳癌、卵巣癌，子宮内膜癌、肉腫、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌など、および他の固形腫瘍の癌の治療に適切であり得る。
【０３０７】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、内分泌依存性癌の治療で有用である。好ましい内分泌依存性癌は、乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、および卵巣癌である。
【０３０８】
いくつかの適用のために、細胞周期を阻害および／または防止および／または停止し、好ましくは、細胞周期を防止および／または停止する。１つの態様では、細胞周期を、Ｇ２／Ｍ期で阻害および／または防止および／または停止することができる。１つの態様では、細胞周期を、不可逆的に防止および／または阻害および／または停止することができ、好ましくは、細胞周期を不可逆的に防止および／または停止する。
【０３０９】
用語「不可逆的に防止および／または阻害および／または停止する」は、本発明の化合物の適用後、化合物の除去の際に、化合物の影響（すなわち、細胞周期の防止および／または阻害および／または停止）が依然として認められることを意味する。より詳細には、用語「不可逆的に防止および／または阻害および／または停止した」は、本明細書中に示す細胞周期アッセイプロトコールに従ってアッセイした場合、本発明の化合物で処置した細胞はコントロール細胞よりもプロトコールＩのステージ２後の成長が低いことを意味する。このプロトコールの詳細を、以下に示す。
【０３１０】
したがって、本発明は、細胞サイクルの防止および／または阻害および／または停止によってエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）およびＥＲ陰性（ＥＲ−）乳癌細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害し、そして／またはインタクトな動物（すなわち、非卵巣摘出）においてニトロソ−メチル尿素（ＮＭＵ）誘導乳腺腫瘍を退行させ、そして／または癌細胞の細胞周期を防止および／または阻害および／または停止させ、そして／または細胞周期の防止および／または阻害および／または停止によってｉｎ ｖｉｖｏで作用し、そして／または細胞周期アゴニストとして作用する化合物を提供する。
【０３１１】
細胞周期アッセイ
（プロトコール５）
手順
ステージ１
ＭＣＦ−７乳癌細胞をマルチウェル培養プレートに１０５細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を接着させ、密集度約３０％まで成長させ、以下のように処置した。
コントロール−処置なし
目的の化合物（ＣＯＩ）２０μＭ。
【０３１２】
細胞を、３日毎に培地／ＣＯＩを交換しながらＣＯＩを含む成長培地中で６日間成長させた。この期間の終了時に、Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞計数器を使用して、細胞を計数した。
【０３１３】
ステージ２
ＣＯＩでの６日間培養した細胞の処置後、細胞を１０４細胞／ウェルの密度で再播種する。さらなる処置は付加しない。細胞を、成長培地の存在下でさらに６日間成長を継続した。この期間の終了時、細胞数を再度計数する。
【０３１４】
癌細胞を使用したＤＨ活性決定のためにアッセイ
（プロトコール６）
Ｔ４７ＤおよびＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞のインタクトな細胞単層中におけるエストロンのエストラジオールへの変換（Ｅ１→Ｅ２、Ｅ２ＤＨ Ｉ型）およびエストラジオールのエストロンへの変換（Ｅ２→Ｅ１、Ｅ２ＤＨ ＩＩ型）をそれぞれ測定した。細胞を、密集度８０〜９０％までフラスコ中で培養した。３Ｈ−Ｅ１または３Ｈ−Ｅ２（６ｐｍｏｌ、約９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌの培地中に種々の試験化合物（１０μＭ）を含まないか（コントロール）または含む各フラスコに添加した。細胞を含まないフラスコに基質も添加し、並行してインキュベートした（ブランク）。
【０３１５】
３７℃でＴ４７Ｄ細胞については３０分間またはＭＤＡ細胞については３時間のインキュベーション後、２ｍｌの培地を、１４Ｃ−Ｅ２または１４Ｃ−Ｅ１（約５０００ｃｐｍ）および５０μｇ Ｅ２またはＥ１をそれぞれ含む試験管に添加した。ステロイドを、ジエチルエーテル（４ｍｌ）を使用して水性媒質から抽出した。固体二酸化炭素−メタノール混合物中での水相の凍結後、エーテル相を個別の管にデキャントした。エーテルを、４０℃の気流下で蒸発乾燥させた。残渣を、少量のジエチルエーテルに溶解し、蛍光指示薬を含むＴＬＣプレートに適用した。Ｅ１およびＥ２を、ＤＣＭ−酢酸エチル（４：１ ｖ／ｖ）を使用したＴＬＣによって分離した。ＵＶ光下での視覚化後、各インキュベーションフラスコ由来の生成物の位置をＴＬＣプレート上に記した。印をつけた領域を切り取り、メタノール（０．５ｍｌ）を含むシンチレーションバイアル中に入れて生成物を溶離した。３Ｈ生成物の形成量および１４Ｃ−Ｅ１または１４Ｃ−Ｅ２の回収量を、シンチレーション分光分析後に計算した。生成物の形成量を、手順上の喪失および各フラスコ中の細胞数に対して補正した。
【０３１６】
癌
示すように、本発明の化合物は、細胞周期障害の治療で有用であり得る。特定の細胞周期障害は癌である。
【０３１７】
癌は、依然としてほとんどの西洋諸国における主な死因である。今まで開発されてきた癌療法は、ホルモン依存性腫瘍の成長を阻害するためのホルモンの作用または合成の遮断を含んでいた。しかし、現在、ホルモン非依存性腫瘍により積極的な化学療法が使用されている。
【０３１８】
したがって、化学療法に関連する副作用をいくらかまたは全て欠くホルモン依存性腫瘍および／またはホルモン非依存性腫瘍の抗癌治療のための医薬品の開発は、大きな治療上の利点が得られるであろう。
【０３１９】
エストロゲンはその合成後に多数のヒドロキシル化反応および抱合反応を受けることが公知である。最近まで、かかる反応は代謝過程の一部であり、最終的にエストロゲンは水溶性になり、体内からの排出を強化すると考えられていた。現在、いくつかのヒドロキシ代謝（例えば、２−ヒドロキシおよび１６α−ヒドロキシ）および抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（例えば、硫酸エストロン、Ｅ１Ｓ）はエストロゲンの体内での複雑な作用のいくつかの決定で重要であることが証明されている。
【０３２０】
研究者は、乳癌リスクを変化させる条件に関する２−および１６−ヒドロキシル化エストロゲンの形成を調査している。現在、２−ヒドロキシラーゼ活性を増加させる因子が癌リスクの減少に関与する一方で、１６α−ヒドロキシル化の増加によって乳癌リスクが増強され得るという証拠が存在する。２−メトキシエストラジオールが抗有糸分裂特性を有する内因性代謝産物であるという増大しつつある一連の証拠によって、エストロゲン代謝産物の生物学的役割にさらに興味が持たれている。２−ＭｅＯＥ２は、カテコールエストロゲンメチルトランスフェラーゼ（体内に広く分布する酵素）によって２−ヒドロキシエストラジオール（２−ＯＨＥ２）から形成される。
【０３２１】
２−ＭｅＯＥ２がＭｅｔｈ Ａ肉腫、Ｂ１６黒色腫、またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌細胞の皮下注射から生じた腫瘍の成長をｉｎ ｖｉｖｏで阻害することが示されている。２−ＭｅＯＥ２は、内皮細胞の増殖および移動ならびｉｎ ｖｉｔｒｏ血管形成も阻害する。２−ＭｅＯＥ２がｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍成長を阻害する能力が、腫瘍細胞の増殖の直接粗がよりもむしろ腫瘍誘導血管形成の阻害能力に起因し得ることが示唆された。
【０３２２】
２−ＭｅＯＥ２がその強力な抗有糸分裂抗かおよび抗血管形成効果を発揮する機構は、依然解明中である。２−ＭｅＯＥ２は高濃度で微小管重合を阻害し、チューブリンへのコルヒチン結合の弱いインヒビターとして作用することができるという証拠が存在する。しかし、最近、有糸分裂を遮断する濃度で、細胞中のチューブリンフィラメントは脱重合されず、タキソール処置後で認められた形態学と同一の形態学を有することが見出された。したがって、タキソール（乳癌および卵巣癌療法のために使用される薬物）のように、２−ＭｅＯＥ２は、微小管の動力学の安定化によって作用することが可能である。
【０３２３】
新規の癌療法としての２−ＭｅＯＥ２の同定は重要な利点である一方で、経口投与したエストロゲンの生物学的利用能は不十分である。さらに、エストロゲンは、その最初の肝臓の通過中に広範な代謝を受け得る。乳癌療法のステロイドスルファターゼインヒビターを開発するための研究プログラムの一部として、エストロン−３−Ｏ−スルファメート（ＥＭＡＴＥ）を、強力な活性を示す部位特異的インヒビターとして同定した。予想外に、ＥＭＡＴＥは、ラットにおいてエストラジオールの１００倍の経口子宮作用活性（ｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する強いエストロゲン特性を有することが証明された。その増強されたエストロゲン性は、赤血球（ｒｂｃ）による吸収に起因し、この赤血球が肝臓の通過中の不活化から保護し、長期間の徐放のための貯蔵庫として作用すると考えられる。多数のＡ間修飾アナログ（２−メトキシエストロン−３−Ｏ−スルファメートが含まれる）を合成および試験した。この化合物はステロイドスルファターゼインヒビターとしてＥＭＡＴＥと等しい効力を有する一方で、エストロゲン性を欠く。
【０３２４】
本発明者らは、本発明の化合物によって癌、特に乳癌の治療手段が得られると考える。
【０３２５】
さらにまたはあるいは、本発明の化合物は、癌（白血病および固形腫瘍（乳房、子宮内膜、前立腺、卵巣、および膵臓の腫瘍など）が含まれる）の成長の遮断で有用であり得る。
【０３２６】
エストロゲンに関する療法
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、特に女性の体内のエストロゲンレベルの制御で有用であり得ると考える。したがって、いくつかの化合物は、出生抑制手段（経口避妊薬の錠剤、丸薬、溶液、またはロゼンジなど）として有用であり得る。あるいは、化合物は、挿入物またはパッチの形態であり得る。
【０３２７】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲンに関連するホルモン容態の治療で有用であり得る。
【０３２８】
さらにまたはあるいは、本発明の化合物は、エストロゲンに関連する容態に加えて、ホルモン容態の治療で有用であり得る。したがって、本発明の化合物は、ホルモン活性にも影響を及ぼし、免疫応答にも影響を及ぼすことができる。
【０３２９】
神経変性疾患
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、神経変性疾患および類似の容態の治療で有用であり得ると考える。
【０３３０】
例として、ＳＴＳインヒビターは、健忘症、頭部損傷、アルツハイマー病、癲癇性痴呆、初老性痴呆、外傷後痴呆、老人性痴呆症、血管性痴呆、および脳卒中後痴呆などの疾患を罹患した患者または記憶強化を追求する個体の記憶機能の強化で有用であり得ると考えられる。
【０３３１】
ＴＨ１
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物がＴＨ１関連疾患（ＴＨ１ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）で有用であり得ると考える。
【０３３２】
例として、マクロファージまたは他の抗原提示細胞内のＳＴＳインヒビターの存在により、感作Ｔ細胞のＴＨ１（高ＩＬ−２、ＩＦＮγ低ＩＬ−４）応答を増加する能力が減少し得ると考えられる。したがって、糖質コルチコイドなどの他のステロイドの正常な調節の影響が優勢になるであろう。
【０３３３】
炎症状態
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、炎症状態（１つまたは複数の以下のいずれかに関連する容態など：自己免疫（例えば、関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎、およびクローン病が含まれる）、皮膚障害（例えば、乾癬、および接触皮膚炎）；移植片対宿主疾患；湿疹；喘息、ならびに移植後の臓器拒絶）の治療で有用であり得ると考える。
【０３３４】
例として、ＳＴＳインヒビターは、ＤＨＥＡもしくは関連ステロイドの免疫応答および／または炎症反応に及ぼす通常の生理学的影響を防止し得ると考えられる。
【０３３５】
本発明の化合物は、内因性糖質コルチコイド様効果を明らかにするための薬物の製造で有用であり得る。
【０３３６】
他の療法
本発明の化合物および／または組成物が他の重要な医学的意味を有し得るとも理解すべきである。
【０３３７】
例えば、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９９／５２８９０号に列挙した障害の治療で有用であり得る。以下に述べる。
【０３３８】
さらにまたはあるいは、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５号に列挙した障害の治療で有用であり得る。参照を容易にするために、列挙の一部をここに示す：癌、炎症または炎症性疾患、皮膚科学的障害、発熱、心血管の影響、出血、凝固および急性期反応、悪液質、食欲不振、急性感染症、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再灌流障害、髄膜炎、片頭痛、およびアスピリン依存性抗血栓症；腫瘍成長、浸潤および拡散、血管形成、転移、悪性腹水および悪性胸膜滲出液；脳虚血、虚血性心疾患、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、卒中、脈管炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎；歯周炎、歯肉炎；乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水疱症；角膜潰瘍形成、網膜症、および外科的創傷治癒；鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、過敏症；再狭窄、鬱血性心不全、子宮内膜癌、アテローム性動脈硬化症、またはエンドスクレロシス（ｅｎｄｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）。
【０３３９】
さらにまたはあるいは、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０７８５９号に列挙した障害の治療で有用であり得る。参照を容易にするために、列挙の一部をここに示す：ヒトおよび動物用の薬物におけるサイトカインおよび細胞増殖／分化活性；免疫抑制活性または免疫賦活活性（例えば、免疫不全（ヒト免疫不全ウイルスの感染が含まれる）の治療；リンパ球成長の調節；癌および多数の自己免疫疾患の治療および移植片拒絶の防止または腫瘍免疫の誘導）；造血の調節（例えば、骨髄性疾患またはリンパ性疾患の治療）；骨、軟骨、腱、靭帯、および神経組織の成長促進（例えば、創傷治癒、熱傷、潰瘍、歯周疾患、および神経変性の治療）；濾胞刺激ホルモンの阻害または活性化（受精能の調整）；走化活性／化学運動活性（例えば、特定の細胞型の損傷部位または完成部位への移動）；止血活性および血栓融解活性（例えば、血友病および卒中の治療）；抗炎症活性（例えば、敗血症性ショックまたはクローン病の治療）；抗菌薬として；例えば、代謝または挙動のモジュレーター；鎮痛薬；特定の欠乏障害の治療；例えば、乾癬の治療。
【０３４０】
さらにまたはあるいは、本発明の組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０９９８５号に列挙した障害の治療で有用であり得る。参照を容易にするために、列挙の一部をここに示す：マクロファージ阻害活性および／またはＴ細胞阻害活性、したがって、抗炎症活性；抗免疫活性（すなわち、細胞性および／または体液性免疫応答（炎症に関連しない応答が含まれる）に対する阻害効果）；マクロファージおよびＴ細胞が細胞外基質成分およびフィブロネクチンに接着する能力の阻害ならびにＴ細胞におけるｆａｓ受容体発現の上方制御；望ましくない免疫応答および炎症（関節炎（関節リウマチが含まれる）、過敏症、アレルギー反応、喘息、全身性エリテマトーデス、膠原病、および他の自己免疫疾患に関連する炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、アテローム硬化型心疾患、再灌流障害、心停止、心筋梗塞、血管炎症障害、呼吸急迫症候群、または他の心配疾患に関連する炎症、消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎、および胃腸管の他の疾患、肝線維症、肝硬変、または他の肝疾患、甲状腺炎または他の腺疾患、糸球体腎炎または他の腎臓疾患および泌尿器疾患、耳炎または耳鼻咽喉科疾患、皮膚炎または皮膚疾患、歯周疾患または他の歯科疾患、精巣炎または精巣−精巣炎、不妊症、精巣外傷または他の免疫関連精巣疾患、胎盤機能障害、胎盤機能不全、習慣性流産、子癇、子癇前症、および他の免疫および／または炎症関連産婦人科疾患、後部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、全部ブドウ膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、ブドウ膜網膜炎、視神経炎、眼内炎症（例えば、網膜炎または嚢胞様黄斑浮腫、好感性眼炎、強膜炎、網膜色素変性、神経変性ホンデュ疾患（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｆｏｎｄｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ）の免疫および炎症成分、眼外傷の炎症性分、感染に起因する眼炎、増殖性硝子体網膜症、急性虚血性視神経症、過剰な瘢痕化（例えば、緑内障濾過手術後）、眼移植片および他の免疫および炎症関連癌眼科疾患に対する免疫および／または炎症反応、中枢神経系（ＣＮＳ）または任意の他の器官の両方において、免疫および／または炎症抑制が有利であろう自己免疫疾患、免疫容態、または免疫障害に関連する炎症、パーキンソン病、パーキンソン病の合併症および／または治療由来の副作用、 エイズ関連痴呆複合症、デビック病、シデナム舞踏病、アルツハイマー病、および他の変性疾患、ＣＮＳの容態および障害、卒中の炎症成分、ポストポリオ症候群、精神障害、脊髄炎、脳炎、亜急性硬化性汎脳炎、脳脊髄炎、急性ニューロパシー、亜急性ニューロパシー、慢性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、重症筋無力症、偽脳腫瘍（ｐｓｅｕｄｏ−ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｒｅｂｒｉ）、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症の免疫および炎症成分、ＣＮＳ圧迫、ＣＮＳ外傷、またはＣＮＳ感染の炎症成分、筋萎縮症および筋ジストロフィー、免疫および炎症関連疾患、中枢神経系または末梢神経系の容態または障害、外傷後炎症、敗血症性ショック、感染症の炎症成分、手術、骨髄移植の炎症性合併症または副作用、または他の移植合併症および／または副作用、遺伝子療法の炎症および／または免疫合併症および副作用（例えば、ウイルスキャリアでの感染またはＡＩＤＳ関連感染））の阻害、体液性および／または細胞性免疫応答の抑制または阻害、例えば、単球またはリンパ球の量の減少による単球または白血球増殖疾患（例えば、白血病）の治療または改善、天然細胞または人工細胞、組織、および臓器（角膜、骨髄、臓器、レンズ、ペースメーカー、天然または人工の皮膚組織など）移植における移植片拒絶の防止および／または治療。
【０３４１】
スルファメート化合物の調製
本発明のスルファメート化合物を、適切なアルコールの適切な塩化物との反応によって調製することができる。例として、本発明のスルファメート化合物を、適切なアルコールの式：Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２Ｃｌの適切なスルファモイルクロリドとの反応によって調製することができる。
【０３４２】
典型的な反応実施条件を以下に示す。
【０３４３】
水素化ナトリウムおよびスルファモイルクロリドを、０℃の無水ジメチルホルムアミドを含む撹拌したアルコール溶液に添加する。次いで、反応物を室温に加温し、さらに２４時間撹拌し続ける。反応混合物を冷却した飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、得られた水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後に溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンと同時蒸発させて粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィによってさらに精製する。
【０３４４】
好ましくは、アルコールを、スルファモイルクロリドとの反応前に誘導体化する。必要に応じて、アルコール中の官能基を公知の様式で保護し、反応終了時に保護基を除去することができる。
【０３４５】
好ましくは、スルファメート化合物を、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）の教示にしたがって調製する。
【０３４６】
ホスホネート化合物を、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６号の教示の適切な組み合わせによって調製することができる。
【０３４７】
スルホネート化合物を、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６号の教示の適切な組み合わせによって調製することができる。
【０３４８】
チオホスホネート化合物を、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９１／００２７０号の教示の適切な適応によって調製することができる。
【０３４９】
好ましい調製物を、以下の本文にも示す。
【０３５０】
概要
まとめると、本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターおよび／またはステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとして使用するための化合物およびこの化合物の薬学的組成物を提供する。
【実施例】
【０３５１】
本発明を、例示のみを目的としてここに説明する。
【０３５２】
実施例
概要
乳癌は、欧州および北米で非常に重要な疾患である。英国では、任意の他の癌型よりも多数が乳癌で死亡している。ホルモン依存性乳癌は、閉経後の女性の約２／３に相当する。これは、腫瘍がその成長および発達のためにエストロゲンに依存する乳癌型に相当する。
【０３５３】
エストロゲン生合成における１つまたは複数の酵素経路を阻害する薬物の使用によってエストロゲン循環レベルを制御する内分泌療法は、ＨＤＢＣに反応する。異なる標的を考慮することができ、ほとんどの研究は、抗エストロゲンおよびアロマターゼインヒビターに専念している。酵素ステロイドスルファターゼおよび１７β−ＨＳＤ １型は、強力な標的としてその後に出現した。
【０３５４】
ＳＴＳのいくつかの強力なインヒビターが開発されている一方で、１７β−ＨＳＤ １型はあまり関心が寄せられておらず、わずかな活性分子しか報告されていない。ＥＭＡＴＥのＤ環誘導体が１７β−ＨＳＤ １型の強力なインヒビターであるという事実に応じて、本発明者らは、エストロゲン性が減少したＥＭＡＴＥアナログのデザインおよび合成を開始した。これにより、Ｄ環がピペリジンジオン部分であり、Ｎ原子が種々の側鎖を有する一連の化合物を得た。
【０３５５】
乳癌細胞に対して実施したＳＴＳに対する生物試験により、プロピルまたはピコリル側鎖を有する誘導体の非常に高い活性が明らかとなった。１ｎＭのＩＣ５０で、これらは、ＥＭＡＴＥよりもはるかに強力である。
【０３５６】
実験
１−一般的方法
全ての化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）またはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ，Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）のいずれかから購入した。Ａ．Ｒ．グレードの全ての有機溶媒は、Ｆｉｓｏｎｓ ｐｌｃ（Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）から提供された。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（それぞれ、全てのＮ−アルキル化反応およびスルファモイル化反応で使用）をＡｌｄｒｉｃｈから購入し、使用後に陽圧のＮ２下で保存した。スルファモイルクロリドを、ＡｐｅｌとＢｅｒｇｅｒの方法４８の適合によって調製し、Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．１６に記載のようにトルエン溶液として保存した。適切な体積のこの溶液を、使用直前に新たに真空下で濃縮した。
【０３５７】
Ｅ１ＳおよびＥ１を、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｐｏｏｌｅ，Ｕ．Ｋ．）から購入した。［６，７−３Ｈ］Ｅ１Ｓ（比活性５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および［４−１４Ｃ］Ｅ１（比活性、５２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。［６，７−３Ｈ］Ｅ１（比活性、９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）から入手した。
【０３５８】
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を、プレコーティングプレート（Ｍｅｒｃｋ ＴＬＣアルミニウムシートシリカゲル６０ Ｆ２５４、製品番号５５５４）で実施した。生成物および出発材料（ＳＭ）を、ＵＶ光下での観察またはリンモリブデン酸のメタノール溶液での処理およびその後の加熱のいずれかによって検出した。フラッシュカラムクロマトグラフィを、シリカゲル（Ｓｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０）で行った。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＲＸＩ ＦＴ−ＩＲを使用したＫＢｒディスクとしてＩＲスペクトルを決定し、ピーク位置をｃｍ−１で示す。１Ｈ ＮＭＲおよびＤＥＰＴ編集１３Ｃ ＮＭＲ スペクトルを、ＪＭＮ−ＧＸ ４００ ＮＭＲ分光計で記録し、化学シフトを内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較して、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で報告する。以下の略語を使用して、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの共鳴を記載する：ｂｒ、ブロード；ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット、および組み合わせ（ｄｄ、ダブレットのダブレットなど）。ＡＢシステムの化学シフト（δＡおよびδＢ）を、各ダブレットの中間およびＪＡＢまたはＪＢＡと標識した対応するカップリング定数を取ることによって概算した。例として、化合物２１についての付録２に示す式に従ってδＡおよびδＢを計算した。Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ３２装置でＨＰＬＣ分析を行った。Ｗａｔｅｒｓ Ｒａｄｉａｌｐａｃｋ Ｃ１８（２ｍＬ／分でのメタノール／水勾配で溶離した８×１００ｍｍカラム）で軌跡を記録した。マススペウトルを、Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈで記録した。マトリックスとしてｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）を使用してＦＡＢ−ＭＳを行い、Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈによって元素分析を行った。Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｔｈｅｒｍｏ Ｇａｌｅｎ Ｋｏｆｌｅｒブロックを使用して融点を決定し、補正しなかった。
【０３５９】
３−ベンジルオキシ−エストロン
【０３６０】
【化５１】
水素化ナトリウム（６０％鉱物油の分散物、０．６８ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下でエストロン（５．０ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（２．４２ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃で４時間加熱した。得られた溶液を氷水に注ぎ、分離した有機画分を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に抽出し、水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡黄色の粗生成物を、イソプロピルアルコールから再結晶して、白色フレーク状結晶として３−ベンジルオキシ−エストロンを得た（４．７３ｇ、７１％）：ｍｐ１２９〜１３１℃［ｌｉｔ．２６（石油エーテル）１３２〜１３４℃］。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３１００，２９５０−２８４０，１７３０，１６００，１５００ｃｍ−１．
【０３６１】
【化５２】
３−ベンジルオキシ−マリアノール酸
【０３６２】
【化５３】
ヨウ素（７．６ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）を含む９５ｍＬのＭｅＯＨ溶液およびＫＯＨ（１３．７ｇ）を含む２７ｍＬ水および６１ｍＬのＭｅＯＨの溶液を滴下するか、混合物の色が橙色／褐色のままであるように、２−ベンジルオキシ−エストロン（３．８ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１Ｌ）の撹拌溶液に滴下した。４５分間にわたって添加し、得られた淡黄色溶液を、Ｎ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水（８００ｍＬ）に注いだ。５Ｍ ＨＣｌでの酸性化後、有機画分を、エーテル（６００ｍｌ）に抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（４×１００ｍｌ）、水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発した。得られた黄色泡（４．５４ｇ）をＫＯＨ（７．６ｇ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ １：２（２２８ｍｌ）溶液に溶解し、４時間加熱還流した。最終褐色混合物を、水（８００ｍＬ）に注ぎ、５Ｍ ＨＣｌでの酸性化後、有機物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。ブライン（４×２００ｍｌ）での洗浄後、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色残渣（４．３２ｇ）を得た。これをクロロホルム／ヘキサン５：３から再結晶して、クリーム状の粉末として３−ベンジルオキシ−マリアノール酸を得た（３．２５ｇ、７５％）：ｍｐ２１２〜２１５℃［ｌｉｔ．１８（ａｑ．ＭｅＯＨ）２２６〜２２７℃］．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３０５０−２６５０，１７００，１６００−１５００ｃｍ−１．
【０３６３】
【化５４】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋）４０８．２［４１，Ｍ＋］，９１．１［１００，（ＣＨ２Ａｒ）＋］．
Ｃ２５Ｈ２８Ｏ５について計算したＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋）：４０８．１９３７．実測値：４０８．１９４０。
【０３６４】
３−ベンジルオキシ−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド
【０３６５】
【化５５】
３−ベンジル−マリアノール酸（３．２５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）および尿素（３．２５ｇ、５４．１１ｍｍｏｌ）を、１８０℃のＮ２雰囲気下で４５分間加熱した。得られた褐色残渣を砕き、アセトン（２００ｍｌ）を添加して、褐色懸濁液を得た。この混合物を約１００ｍＬに濃縮し、シリカゲルを添加し、溶媒を除去した。得られた粉末を、フラッシュクロマトグラフィカラムに移した。クロロホルム／アセトン（９６：４）での溶離により、白色固体として３−ベンジルオキシ−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミドを得た（２．７５ｇ、８９％）。分析のために、サンプルＥｔＯＨから再結晶して、無色の針状物質を得た：ｍｐ ２２５〜２２６℃．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ ３２６０，２９００−２８７０，１７２０，１７００，１６００−１５００ｃｍ−１．
【０３６６】
【化５６】
ＭＳ ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋）３９０．２［５８，（Ｍ＋Ｈ）＋］，９１．１［１００，（ＣＨ２Ａｒ）＋］．
Ｃ２５Ｈ２８ＮＯ３について計算したＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋）：３９０．２０６９．実測値：３９０．２０５９．
Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３の解析による計算値：Ｃ，７７．０９；Ｈ，６．９９；Ｎ，３．６０．実測値：Ｃ，７６．９０；Ｈ，６．９９；Ｎ，３．７３。
【０３６７】
３−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（ＣＭＳ０１１７９）
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３ ＭＷ ４８５．５４
【０３６８】
【化５７】
３−ベンジルオキシ−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（２．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（２５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．７８０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１．６１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２当量）、および１８−クラウン−６（２．９８ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、反応物を８２℃で２４時間加熱した。冷却およびアセトニトリルの蒸発後、得られた橙色泡を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（直径５ｃｍカラムを使用し、２０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュした２００ｇシリカ）によって、白色結晶性固体として表題化合物を溶離した（１．３６ｇ、５４％）；ｍｐ１８０〜１８２℃；Ｒｆ：０．５２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；
【０３６９】
【化５８】
ＨＰＬＣ（７０％ＣＨ３ＣＮ水溶液）ｔｒ＝ＸＸＸ（１００％）；
ＬＣＭＳ（ＡＰ−），ｍ／ｚ３９４．２６（Ｍ−，１００％）．
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３の解析による計算値：Ｃ６９．２６，Ｈ６．２３，Ｎ２．２８．実測値：Ｃ，Ｈ，Ｎ％。
【０３７０】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（ＣＭＳ０１１８１，ＳＴＸ１９３７）
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３ ＭＷ３９５．４２
【０３７１】
【化５９】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を添加した３−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（１．１０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトによる濾過による触媒の除去後、溶媒の蒸発により、白色固体を得た。再結晶（ジエチルエーテル／ヘキサン）により、白色結晶性固体として表題化合物を得た（０．８７０ｇ、９７％）；ｍｐ１９４〜１９６℃；Ｒｆ：０．４１（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；
【０３７２】
【化６０】
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３の解析による計算値：Ｃ６３．７９，Ｈ６．１２，Ｎ３．５２．実測値：Ｃ，Ｈ，Ｎ％
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）実測値３９６．１７６５；Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋は３９６．１７８１。
【０３７３】
３−スルホモイルオキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（ＣＭＳ０１１８８，ＳＴＸ１９３８）
Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ ＭＷ４７４．４９
【０３７４】
【化６１】
０．６Ｍスルファモイルクロリドを含むトルエン（５．８０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を、室温の減圧下で蒸発させた。得られた白色固体を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）に溶解し、０℃の窒素下で冷却した。この撹拌溶液に、滴下様式で３−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１６，１７−セコ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６，１７−イミド（０．５５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）溶液を添加し、次いで、外部冷却を除去し、反応物を室温に一晩加温した。得られた淡褐色懸濁液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られたゴムを、最少量のジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を添加し、少量のヘキサン（１００ｍｌ）を添加して、沈殿を開始させた。再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）により、白色結晶性固体として表題化合物を得た（０．５８４ｇ、８８％）；
ｍｐ１９２〜１９４℃；
Ｒｆ：０．１８（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；
【０３７５】
【化６２】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）実測値４９７．１３２５；Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２ＮａＯ５Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋は４９７．１３３４
ＸＸＸ（Ｍ）＋について計算したＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋），実測値；
Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの解析による計算値：Ｃ５３．１６，Ｈ５．１３，Ｎ５．９０．実測値：Ｃ，Ｈ，Ｎ％。
【０３７６】
公知のステロイドスルファターゼインヒビターを使用した本発明の化合物のＩＣ５０値の比較
ＪＥＧ−３細胞中で計算したＳＴＸ１９３８のＩＣ５０値。ＳＴＸ１９３８のＩＣ５０は３５ｐＭであり、それと比較して、同一アッセイで測定したＳＴＸ２１３については１８０ｐＭである。
【０３７７】
比較のために、ＳＴＸ１９３８およびＳＴＸ２１３の構造を示す。
【０３７８】
【化６３】
図２は、ＳＴＸ１９３８の単回ｐ．ｏ．投与から１５日後のラット肝臓におけるＳＴＳ活性の阻害を示す。比較のために、６９％のＳＴＸ２１３ ＳＴＳ活性が回収された（すなわち、たった３１％しか阻害されなかった）。
【０３７９】
ＳＴＸ１９３８のｉｎ ｖｉｖｏ有効性
試験手順
ＭＣＦ−７ＳＴＳ細胞（ＳＴＳを過剰発現する細胞）
ＭＣＦ−７細胞を、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ中で日常的に培養した。ＳＴＳのｃＤＮＡを、ネオマイシン耐性遺伝子を含むｐＣＩ−Ｎｅｏベクターにクローニングし、ＭＣＦ−７細胞にトランスフェクションした。適切なクローンを、Ｇ４１８を使用して選択し、細胞株を確立し、酵素の発現および活性について評価した。
【０３８０】
マウス
卵巣提出雌胸腺欠損ＭＦ−１ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）（６〜８週齢）を、Ｈａｒｌａｎ Ｏｌａｃから得た。ＭＣＦ−７ＳＴＳ細胞のインキュベーションの２４時間前に、動物に硫酸エストラジオール（Ｅ２Ｓ）を皮下注射した。インキュベーション当日に、５×１０６ ＭＣＦ−７ＳＴＳ細胞（５０μｌを含むマトリゲル）を、マウスの右側腹部に皮下注射した。細胞インキュベーション後、マウスにＥ２Ｓ（１００μｇ／５０μｌ）を注射し、２４時間後にこれらのステロイドの別の注射を行った。次いで、研究が終了するまで、マウスにＥ２Ｓを１週間に３回投与した。腫瘍が約８０ｍｍ３に到達した時、１ｍｇ／ｋｇの化合物の経口投与を開始した（１００μｌ；ビヒクル１０％ＴＨＦ：９０％プロピレングリコール）。腫瘍の測定および動物の体重を毎週記録した。投与停止後の多数の時点で、腫瘍および肝臓組織のサンプルを血液と共に回収した。
【０３８１】
研究１
マウスに、研究期間中に０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇのＳＴＸ１９３８を週あたり５／７日間経口投与した。
【０３８２】
研究２
ＳＴＸ１９３８対ＳＴＸ６４の有効性を比較するために、マウスに、１ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物を１週間に１回７週間にわたって投与した。
【０３８３】
腫瘍
腫瘍を毎週測定し、その体積を、式：長さ×幅２／２を使用して計算した。
【０３８４】
ＳＴＳ活性の測定
腫瘍または肝臓組織のサンプルを、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４、２５０ｍＭスクロースを含む）中で均質化した。二連のアリコートを、非標識基質（Ｓｉｇｍａ．Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）を使用して最終濃度に調整した［３Ｈ−Ｅ１Ｓ］（５３Ｃｉ／ｍｍｏｌ、２〜３ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）と４時間インキュベーションした。［４−１４Ｃ］エストロンを反応混合物中でインキュベーションして、手順上の喪失をモニタリングした。インキュベーション後、生成物エストロンを、トルエン分配によって反応混合物から単離した。トルエンアリコートを除去し、３Ｈおよび１４Ｃ放射能を、液体シンチレーション分光分析によって測定した。硫酸エストロン量を、検出された３Ｈ数から計算し、手順上の喪失を補正した。
【０３８５】
血漿エストラジオール濃度
血漿エストラジオール濃度を、特定の放射免疫アッセイ手順によって測定した。
【０３８６】
データ分析
スチューデントｔ検定を使用して、異なる群についての腫瘍体積の差の有意性を評価した。
【０３８７】
結果
研究１
１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのＳＴＸ１９３８の投与により、ヌードマウスのＥ２Ｓ刺激腫瘍の成長が有意に減少した（図３）。１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量での腫瘍ＳＴＳ活性は、ほとんど完全に阻害された（図４）。
【０３８８】
研究２
ＳＴＸ１９３８での１週間に１回の投与によって腫瘍成長は有意に減少する一方で、この投与スケジュールでＳＴＸ６４は無効であった（図５）。ＳＴＸ１９３８の毎週の投与により、腫瘍（図７）および肝臓（図６）のＳＴＳがほとんど完全に阻害された。この酵素の活性は、投与終了後に長期間阻害し続けた。対照的に、ＳＴＸ６４は、この投与スケジュールで、肝臓および腫瘍のＳＴＳ活性を、２５〜５０％しか減少させなかった。血漿エストラジオールレベルは、ＳＴＸ１９３８の投与停止後に長期間にわたって有意に減少した（図８）。
【０３８９】
概要
ＳＴＸ１９３８は、強力なＳＴＳインヒビターであり、１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＳＴＳを過剰発現するＭＣＦ−７乳癌細胞由来のＥ２Ｓ刺激異種移植片の成長を有意に阻害する。腫瘍ＳＴＳ活性は、ＳＴＸ１９３８によってほぼ完全に阻害される。
【０３９０】
１週間に１回の投与スケジュールを使用した場合、ＳＴＸ１９３８は、ＳＴＳを過剰発現するＭＣＦ−７細胞由来の異種移植片腫瘍のＥ２Ｓ刺激成長を遮断することができる。腫瘍および肝臓のＳＴＳ活性も完全に阻害される。毎週投与した場合のＳＴＸ６４を超えるＳＴＸ１９３８の有効性は、ＳＴＸ６４と比較してｉｎ ｖｉｖｏでの作用持続時間がより長いことに起因すると考えられる。これにより、ＳＴＸ１９３８は１週間に１回投与する治療薬としての開発に適切であることが示唆される。
【０３９１】
上記明細書中で言及した全ての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書中で参考として援用される。
【０３９２】
本発明の種々の修正形態および変更形態は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態と共に記載しているが、特許請求の範囲に記載の発明がかかる特定の実施形態に過度に制限されないと理解すべきである。実際、化学、生物、または関連分野の当業者に自明の記載の発明実施の形態の種々の修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【０３９３】
略語
Å オングストローム
Ａｃ アセチル
Ａｃｃ ＭＳ 正確な（ａｃｃｕｒａｔｅ）質量分析
Ａｄｉｏｌ アンドロステンジオール
Ａｄｉｏｎｅ アンドロステンジオン
ＡＧ アミノグルセチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｈｅｔｈｉｍｉｄｅ）
ａｑ 水溶液
Ａｒ アリール
ａｒｏｍ 芳香族
ＢＭＡ ３−ベンジル−マリアノール酸
Ｂｎ ベンジル
ｂｒ ブロード
℃ 摂氏
１３Ｃ ＮＭＲ カーボンＮＭＲ
ｃａ 約
ｃｍ センチメートル
ＣＯＵＭＡＴＥ ４−メチルクマリン−７−Ｏ−スルファメート
δ 化学シフト（ｐｐｍ）
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブレットのダブレット
ＤＨＥＡ デヒドロエピアンドロステロン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅ１ エストロン
Ｅ２ エストラジオール
ＥＭＡＴＥ エストロン−３−Ｏ−スルファメート
ＥＲ エストロゲン受容体
ｅｑ 当量
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ｇ グラム
ｈ 時間
ｈＥＲ ヒトエストロゲン受容体
１Ｈ ＮＭＲ プロトンＮＭＲ
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
１７β−ＨＳＤ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
Ｈｚ ヘルツ
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＲ 赤外線
Ｊ 結合定数（Ｈｚ）
λｍａｘ 極大吸収波長
ｌｉｔ． 文献番号
μ マイクロ
ｍ マルチプレット
Ｍ モル／リットル
ｍ−ＮＢＡ メタ−ニトロベンジルアルコール
ｍ−ＲＮＡ 伝令ＲＮＡ
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ｍｐ 融点
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ｎＭ ナノモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ １００万分の１
Ｒｆ 保持因子
ｒ．ｔ． 室温
Ｓ．Ｄ． 標準偏差
Ｐｄ−Ｃ パラジウム−炭素
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ν シグナル周波数（Ｈｚ）
ｖｓ 対。
【０３９４】
参考文献
【０３９５】
【数１】
【０３９６】
【数２】
【０３９７】
【数３】
【０３９８】
【数４】
【０３９９】
【数５】
【図面の簡単な説明】
【０４００】
【図１】図１である。
【図２】図２である。
【図３】図３である。
【図４】図４である。
【図５】図５である。
【図６】図６である。
【図７】図７である。
【図８】図８である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は、−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項５】
式ＶＩＩ：
【化５】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項６】
式ＶＩＩＩ：
【化６】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項７】
式ＸＩ：
【化７】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項８】
式ＸＩＩ：
【化８】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項９】
Ｇが、式−Ａ−Ｂ（式中、Ａは１〜９個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状アルキレン基であり、Ｂは１〜１０個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状ペルフルオロアルキル基である）の基である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１０】
Ａは式：−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜９の整数である）の基である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１１】
Ａ基は２つの炭素原子を有する、請求項９または請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１２】
Ｂは式：−（ＣＦ２）ｍＣＦ３（式中、ｍは０または１〜９の整数である）の基である、請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１３】
Ｇ基は、式：−（ＣＨ２）ｎ（ＣＦ２）ｍＣＦ３（式中、ｎは１〜９の整数であり、ｍは０または１〜９の整数である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１４】
ｎ＋ｍは１と１０との間である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ基は３，３，３−トリフルオロプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）である、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１６】
Ｒ１はスルファメート基である、請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１７】
式：
【化９】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１８】
Ｒ１またはスルファメート基は、式：
【化１０】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、該アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）である、請求項１〜請求項１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１９】
少なくとも１つのＲ４およびＲ５はＨである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５はＨである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２１】
式ＸＩＩ：
【化１１】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、
Ｒ１はＯＨまたは式：
【化１２】
のスルファメート基であり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、該アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する、請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２２】
式：
【化１３】
を有する請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２３】
薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した、請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
薬物用の請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）に関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
有害なＳＴＳレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性の阻害薬の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性の阻害薬の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
癌の治療薬の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記癌が内分泌依存性癌から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記癌が、乳癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
１日１回を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物のステロイドスルファターゼに関連する容態または疾患の治療薬の製造における、請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
前記化合物を単位投薬量として投与する、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記投与間隔が、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎、１ヶ月に２回、および毎月の投与から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記投与間隔が１週間に１回である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載される化合物。
【請求項３７】
実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載される組成物。
【請求項３８】
実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載される方法。
【請求項３９】
実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載される使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｇはフルオロカルビル基であり、Ｒ１は、−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか１つである）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項５】
式ＶＩＩ：
【化５】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項６】
式ＶＩＩＩ：
【化６】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項７】
式ＸＩ：
【化７】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項８】
式ＸＩＩ：
【化８】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項９】
Ｇが、式−Ａ−Ｂ（式中、Ａは１〜９個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状アルキレン基であり、Ｂは１〜１０個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状ペルフルオロアルキル基である）の基である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１０】
Ａは式：−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜９の整数である）の基である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１１】
Ａ基は２つの炭素原子を有する、請求項９または請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１２】
Ｂは式：−（ＣＦ２）ｍＣＦ３（式中、ｍは０または１〜９の整数である）の基である、請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１３】
Ｇ基は、式：−（ＣＨ２）ｎ（ＣＦ２）ｍＣＦ３（式中、ｎは１〜９の整数であり、ｍは０または１〜９の整数である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１４】
ｎ＋ｍは１と１０との間である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ基は３，３，３−トリフルオロプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）である、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１６】
Ｒ１はスルファメート基である、請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１７】
式：
【化９】
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１８】
Ｒ１またはスルファメート基は、式：
【化１０】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、該アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）である、請求項１〜請求項１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項１９】
少なくとも１つのＲ４およびＲ５はＨである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５はＨである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２１】
式ＸＩＩ：
【化１１】
（式中、Ｇはフルオロカルビル基であり、
Ｒ１はＯＨまたは式：
【化１２】
のスルファメート基であり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、該アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む）を有する、請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２２】
式：
【化１３】
を有する請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
【請求項２３】
薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した、請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
薬物用の請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）に関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
有害なＳＴＳレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性の阻害薬の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性の阻害薬の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
癌の治療薬の製造における請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記癌が内分泌依存性癌から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記癌が、乳癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
１日１回を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物のステロイドスルファターゼに関連する容態または疾患の治療薬の製造における、請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
前記化合物を単位投薬量として投与する、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記投与間隔が、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎、１ヶ月に２回、および毎月の投与から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記投与間隔が１週間に１回である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載される化合物。
【請求項３７】
実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載される組成物。
【請求項３８】
実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載される方法。
【請求項３９】
実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載される使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００９−５２８３３４（Ｐ２００９−５２８３３４Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５６８３９（Ｐ２００８−５５６８３９）
【出願日】平成１９年２月２８日（２００７．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００６８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９９３０４
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（５００２３２６９５）ステリックス リミテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２８日（２００７．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０００６８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９９３０４
【国際公開日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【出願人】（５００２３２６９５）ステリックス リミテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
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