スピロインドリン及びその前駆体を調製する方法
本発明は、４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを少なくとも７０％の収率で形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び非混合性有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと、Ｘが脱離基である、保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させる工程を含む方法に関する。前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルは、スピロインドリン類を調製するのに有用であり、ＣＣＲ２受容体の修飾薬である化合物の前駆体として利用され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］及びその２−フルオロフェニルピペリジンカルボニトリル前駆体を調製する方法に関する。本発明の化合物は、ＣＣＲ２ケモカイン受容体を修飾する一部類の化合物の前駆体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は、単球及び幾つかの他の血液白血球の細胞表面上で発現するケモカイン受容体である。ＣＣＲ２は、炎症部位及び感染部位で産生される単球走化性蛋白質ＭＣＰ−１及び他のＣＣケモカインと結合する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の相互作用により単球が炎症部位に動員されることは、複数の炎症性疾患を含む数多くの病気の発症を促すことと関連付けられており、前記疾患として、リウマチ性関節炎、アテローム動脈硬化症、多発性硬化症、閉塞性細気管支炎症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、腎臓病、肺胞炎、腎炎、肝硬変、先天性心臓疾患、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、神経症、川崎病、アルツハイマー病、脳卒中、急性神経損傷、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、癌、敗血症、網膜症、炎症性腸疾患、移植後動脈硬化、特発性肺線維症、乾癬、ＨＩＶ関連認知症、狼瘡、紅斑症、肝炎、膵炎、クローン病、代謝症候群、眼の適応症及び糖尿病が挙げられる。
【０００３】
米国出願第１２／１４２８９９号では、一部類のスピロインドリンが開示され、ＣＣＲ２ケモカイン受容体の修飾薬として有効であると記載されている。この系列の化合物の前駆体のうちの１つは、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートであり、８５℃のＤＭＳＯ中で、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルとＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバメートとをＮａＨの存在下で接触させることにより調製されるものとして開示されている。所望の産物の収率は、３８％と報告されている。更にこの米国出願には、この産物の環化及び脱保護が記載されている。
【０００４】
米国特許出願第２００５／００５４６２８号（段落［０２７６］）では、４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステルをほぼ５１％の収率で調製する方法が開示されている。この方法は、相間移動剤としてヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミドを利用し、１１０℃のトルエンと水の混合液中で、１０Ｍ ＮａＯＨを利用して実行される。
【０００５】
Cammack及びReeves、J. Heterocyclic Chem., 23, 73 (1986)では、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド及びトリブチルヘキサデシルホスホニウムブロミドが、１００℃で実行された類似の反応のための好ましい相間移動触媒として開示されている。ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミドを利用した所望のシアノフェニルピペリジンの収率は、６３％であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国出願第１２／１４２８９９号
【特許文献２】米国特許出願第２００５／００５４６２８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Heterocyclic Chem., 23, 73 (1986)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの結果を踏まえて、４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを調製する更に効率的な方法を発見することは、当該技術分野の進歩であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを少なくとも７０％の収率で形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び、前記濃縮塩基水溶液と混合しない有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと、Ｘが脱離基である、保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させる工程を含む方法に関する。
【００１０】
本発明は、以下の工程：
ａ）保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び、前記濃縮塩基水溶液と混合しない有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させること、並びに、
ｂ１）保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを脱保護し、次に、還元、環化して、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成すること、又は、
ｂ２）保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを還元、環化し、次に、脱保護して、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成すること
のどちらかを含む方法にも関する。
【００１１】
４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル及び１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］は、ＣＣＲ２ケモカイン受容体の修飾薬であると実証されている一部類のスピロインドリンの前駆体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを少なくとも７０％の収率で形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び、前記濃縮塩基水溶液と混合しない有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと、Ｘが脱離基である、保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させる工程を含む方法に関する。
【００１３】
用語「保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミン」は、以下の構造を指す：
【化１】
【００１４】
式中、各Ｘは、脱離基であり、各Ｒ１は、保護基である。
【００１５】
好ましくは、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、ブロシラート、又はベシラートであり、Ｃｌが好ましく、Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（ＣＢｚ基）であり、ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。従って、好ましい保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンは、１，１−ジメチルエチルビス（２−クロロエチル）カルバメートである：
【化２】
【００１６】
用語「（２−フルオロフェニル）アセトニトリル」は、以下の構造式を指す：
【化３】
【００１７】
式中、各Ｒ２は、独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ４−Ｓ（Ｏ）ｒ−、ＣＯＯＨ、又はヘテロアリールであり、式中、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は、前記Ｒ３が結合する窒素原子と共に、５又は６員複素環アルキル基を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、
ｒは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、好ましくは、ｎは、１である。
【００１８】
好ましくは、各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−Ｓ（Ｏ）ｒ−、又はメトキシであり、より好ましくは、各Ｒ２は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＮであり、最も好ましくは、各Ｒ２は、Ｃｌである。
【００１９】
（２−フルオロフェニル）アセトニトリルは、好ましくは、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルである。
【化４】
【００２０】
用語「保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル」は、以下の構造で表記される：
【化５】
【００２１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、前に定義されたようなものである。特に好ましい４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルは、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートである：
【化６】
【００２２】
保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルは、有利には、好ましくはin situにて、保護基を取り除く適切な薬剤と本化合物を接触させることにより脱保護される。例えば、Ｂｏｃ−保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルは、ジオキサン等の適切な溶剤中にＨＣｌを添加することにより、対応する４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルに変換され得る。脱保護された産物は、好ましくは、図示されるような、その酸性塩として単離される。
【化７】
【００２３】
式中、Ｙは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＳＯ４２−、又はＨＤＳＯ４−等の対イオンである。
【００２４】
脱保護された産物は、以下の方式に従って、改質された水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤を利用して還元し、続いて、環化することにより、対応するスピロインドリンに環化され得る：
【化８】
【００２５】
用語「改質された水素化アルミニウムリチウム」は、水素化物捕捉剤で処理されているＬＡＨを指し、前記改質された薬剤は、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、グリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、ジエチルエーテル、及びジオキサンを含む非プロトン性ドナー溶剤の存在下で、脱保護された産物と接触される。本明細書で用いられる場合、用語「水素化物捕捉剤」は、ＬＡＨから単一の水素化物を消費する薬剤である。適切な水素化物捕捉剤の実例として、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及び酢酸エチルを含むプロトン性及び反応性カルボニル化合物が挙げられる。
【００２６】
用語「水溶性相間移動触媒」は、塩基水溶液と非混合性有機溶剤とを含む２相系の塩基水溶液中に優先的に分配される相間移動触媒を指す。好ましくは、相間移動剤は、使用される濃度で、完全に水溶性であり、従って、塩基水溶液に実質上完全に分配される。好ましくは、水溶性相間移動剤は、メチルトリブチルアンモニウムクロリド（アリカート（登録商標）１７５第四級アンモニウム塩として市販）又はテトラブチルアンモニウムブロミド（アリカート（登録商標）１００第四級アンモニウム塩として市販）等の水溶性テトラアルキルアンモニウム塩相間移動剤である。メチルトリブチルアンモニウムクロリドは、より好ましい水溶性相間移動剤である。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「非混合性有機溶媒」は、塩基水溶液相と分離し、区分された相を形成する１つ以上の有機溶媒を指す。そのような溶剤の実例として、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ペプタン、酢酸イソプロピル、及びメチルｔ−ブチルエーテル、並びに、それらの組み合わせが挙げられる。
【００２８】
濃縮塩基水溶液は、好ましくは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨ等の１０重量％〜約５０重量％の水酸化物水溶液である。ＮａＯＨ水溶液が、好ましい塩基であり、５０重量％のＮａＯＨ水溶液が、より好ましい。反応は、通常、約２５℃、より好ましくは約３５℃から、約６０℃、より好ましくは約５０℃までの範囲の温度で実行される。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例は、単に説明目的のためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３０】
実施例１ １，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（８．００ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバメート（１１．４２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のトルエン攪拌溶液（５０ｍＬ）に、５０重量％ＮａＯＨ（４０ｍＬ）及びアリカート（登録商標）１７５メチルトリブチルアンモニウムクロリド（水中で７５重量％、１．５５ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）の水溶液が加えられた。反応混合物は、４０℃に加熱され、激しく攪拌された（７００ｒｐｍ）。１４時間後、反応混合物は、２３℃に冷却され、トルエン（２０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈された。それらの層は、分離され、水層がトルエン（４０ｍＬ）で抽出された。混合有機層は、５％ＨＣＬ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。有機濾液の分析では、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（重量百分率検定により１５．６ｇ、定量的）が示された。
【００３１】
比較実施例
１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートの本発明のプロセスの範囲ではない調製は、米国出願第１２／１４２８９９号に中間体６として開示され、以下の比較例で再現される。
【００３２】
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（２．３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）が、２３℃の、ＮａＨ（２．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、３．８当量）のＤＭＳＯ懸濁液（２０ｍＬ）に加えられた。その結果得られた黄色の懸濁液は、１０分間攪拌され、色が、赤褐色に変わった。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）（Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバメート）（３．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．１当量）が、反応混合物に加えられ（気泡が観察された）、その結果得られた懸濁液は、８５℃に加熱され、追加で１．５時間攪拌された。反応混合物は、２３℃に冷却され、次に、酢酸エチル−ヘキサン１：１混合物（３００ｍＬ）に注がれた。有機成分は、水（１００ｍＬ）とＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。次に、乾燥された溶液は、濾過され、濾液は、濃縮された。残留物は、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜３０％の酢酸エチル）により精製され、ビス−アルキル化産物である１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ、３８％）を、黄色の結晶固体として与えた。ＭＳ（ＥＤ）ｍ／ｅ２３９［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【００３３】
意外にも、メチルトリブチルアンモニウムクロリド等の相間移動剤の利用により、所望の中間体の収率が、約３８％から平均で７３％へ劇的に増加することが発見され、定量的に、最良の収率であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］及びその２−フルオロフェニルピペリジンカルボニトリル前駆体を調製する方法に関する。本発明の化合物は、ＣＣＲ２ケモカイン受容体を修飾する一部類の化合物の前駆体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は、単球及び幾つかの他の血液白血球の細胞表面上で発現するケモカイン受容体である。ＣＣＲ２は、炎症部位及び感染部位で産生される単球走化性蛋白質ＭＣＰ−１及び他のＣＣケモカインと結合する。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の相互作用により単球が炎症部位に動員されることは、複数の炎症性疾患を含む数多くの病気の発症を促すことと関連付けられており、前記疾患として、リウマチ性関節炎、アテローム動脈硬化症、多発性硬化症、閉塞性細気管支炎症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、腎臓病、肺胞炎、腎炎、肝硬変、先天性心臓疾患、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、神経症、川崎病、アルツハイマー病、脳卒中、急性神経損傷、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、癌、敗血症、網膜症、炎症性腸疾患、移植後動脈硬化、特発性肺線維症、乾癬、ＨＩＶ関連認知症、狼瘡、紅斑症、肝炎、膵炎、クローン病、代謝症候群、眼の適応症及び糖尿病が挙げられる。
【０００３】
米国出願第１２／１４２８９９号では、一部類のスピロインドリンが開示され、ＣＣＲ２ケモカイン受容体の修飾薬として有効であると記載されている。この系列の化合物の前駆体のうちの１つは、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートであり、８５℃のＤＭＳＯ中で、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルとＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバメートとをＮａＨの存在下で接触させることにより調製されるものとして開示されている。所望の産物の収率は、３８％と報告されている。更にこの米国出願には、この産物の環化及び脱保護が記載されている。
【０００４】
米国特許出願第２００５／００５４６２８号（段落［０２７６］）では、４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステルをほぼ５１％の収率で調製する方法が開示されている。この方法は、相間移動剤としてヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミドを利用し、１１０℃のトルエンと水の混合液中で、１０Ｍ ＮａＯＨを利用して実行される。
【０００５】
Cammack及びReeves、J. Heterocyclic Chem., 23, 73 (1986)では、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド及びトリブチルヘキサデシルホスホニウムブロミドが、１００℃で実行された類似の反応のための好ましい相間移動触媒として開示されている。ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミドを利用した所望のシアノフェニルピペリジンの収率は、６３％であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国出願第１２／１４２８９９号
【特許文献２】米国特許出願第２００５／００５４６２８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Heterocyclic Chem., 23, 73 (1986)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの結果を踏まえて、４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを調製する更に効率的な方法を発見することは、当該技術分野の進歩であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを少なくとも７０％の収率で形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び、前記濃縮塩基水溶液と混合しない有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと、Ｘが脱離基である、保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させる工程を含む方法に関する。
【００１０】
本発明は、以下の工程：
ａ）保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び、前記濃縮塩基水溶液と混合しない有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させること、並びに、
ｂ１）保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを脱保護し、次に、還元、環化して、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成すること、又は、
ｂ２）保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを還元、環化し、次に、脱保護して、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成すること
のどちらかを含む方法にも関する。
【００１１】
４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル及び１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］は、ＣＣＲ２ケモカイン受容体の修飾薬であると実証されている一部類のスピロインドリンの前駆体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを少なくとも７０％の収率で形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び、前記濃縮塩基水溶液と混合しない有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと、Ｘが脱離基である、保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させる工程を含む方法に関する。
【００１３】
用語「保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミン」は、以下の構造を指す：
【化１】
【００１４】
式中、各Ｘは、脱離基であり、各Ｒ１は、保護基である。
【００１５】
好ましくは、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、ブロシラート、又はベシラートであり、Ｃｌが好ましく、Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）又はベンジル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（ＣＢｚ基）であり、ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。従って、好ましい保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンは、１，１−ジメチルエチルビス（２−クロロエチル）カルバメートである：
【化２】
【００１６】
用語「（２−フルオロフェニル）アセトニトリル」は、以下の構造式を指す：
【化３】
【００１７】
式中、各Ｒ２は、独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ４−Ｓ（Ｏ）ｒ−、ＣＯＯＨ、又はヘテロアリールであり、式中、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は、前記Ｒ３が結合する窒素原子と共に、５又は６員複素環アルキル基を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、
ｒは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、好ましくは、ｎは、１である。
【００１８】
好ましくは、各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−Ｓ（Ｏ）ｒ−、又はメトキシであり、より好ましくは、各Ｒ２は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＮであり、最も好ましくは、各Ｒ２は、Ｃｌである。
【００１９】
（２−フルオロフェニル）アセトニトリルは、好ましくは、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルである。
【化４】
【００２０】
用語「保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル」は、以下の構造で表記される：
【化５】
【００２１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、前に定義されたようなものである。特に好ましい４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルは、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートである：
【化６】
【００２２】
保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルは、有利には、好ましくはin situにて、保護基を取り除く適切な薬剤と本化合物を接触させることにより脱保護される。例えば、Ｂｏｃ−保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルは、ジオキサン等の適切な溶剤中にＨＣｌを添加することにより、対応する４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルに変換され得る。脱保護された産物は、好ましくは、図示されるような、その酸性塩として単離される。
【化７】
【００２３】
式中、Ｙは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＳＯ４２−、又はＨＤＳＯ４−等の対イオンである。
【００２４】
脱保護された産物は、以下の方式に従って、改質された水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤を利用して還元し、続いて、環化することにより、対応するスピロインドリンに環化され得る：
【化８】
【００２５】
用語「改質された水素化アルミニウムリチウム」は、水素化物捕捉剤で処理されているＬＡＨを指し、前記改質された薬剤は、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、グリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、ジエチルエーテル、及びジオキサンを含む非プロトン性ドナー溶剤の存在下で、脱保護された産物と接触される。本明細書で用いられる場合、用語「水素化物捕捉剤」は、ＬＡＨから単一の水素化物を消費する薬剤である。適切な水素化物捕捉剤の実例として、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及び酢酸エチルを含むプロトン性及び反応性カルボニル化合物が挙げられる。
【００２６】
用語「水溶性相間移動触媒」は、塩基水溶液と非混合性有機溶剤とを含む２相系の塩基水溶液中に優先的に分配される相間移動触媒を指す。好ましくは、相間移動剤は、使用される濃度で、完全に水溶性であり、従って、塩基水溶液に実質上完全に分配される。好ましくは、水溶性相間移動剤は、メチルトリブチルアンモニウムクロリド（アリカート（登録商標）１７５第四級アンモニウム塩として市販）又はテトラブチルアンモニウムブロミド（アリカート（登録商標）１００第四級アンモニウム塩として市販）等の水溶性テトラアルキルアンモニウム塩相間移動剤である。メチルトリブチルアンモニウムクロリドは、より好ましい水溶性相間移動剤である。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「非混合性有機溶媒」は、塩基水溶液相と分離し、区分された相を形成する１つ以上の有機溶媒を指す。そのような溶剤の実例として、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ペプタン、酢酸イソプロピル、及びメチルｔ−ブチルエーテル、並びに、それらの組み合わせが挙げられる。
【００２８】
濃縮塩基水溶液は、好ましくは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨ等の１０重量％〜約５０重量％の水酸化物水溶液である。ＮａＯＨ水溶液が、好ましい塩基であり、５０重量％のＮａＯＨ水溶液が、より好ましい。反応は、通常、約２５℃、より好ましくは約３５℃から、約６０℃、より好ましくは約５０℃までの範囲の温度で実行される。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例は、単に説明目的のためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３０】
実施例１ １，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（８．００ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバメート（１１．４２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のトルエン攪拌溶液（５０ｍＬ）に、５０重量％ＮａＯＨ（４０ｍＬ）及びアリカート（登録商標）１７５メチルトリブチルアンモニウムクロリド（水中で７５重量％、１．５５ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）の水溶液が加えられた。反応混合物は、４０℃に加熱され、激しく攪拌された（７００ｒｐｍ）。１４時間後、反応混合物は、２３℃に冷却され、トルエン（２０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈された。それらの層は、分離され、水層がトルエン（４０ｍＬ）で抽出された。混合有機層は、５％ＨＣＬ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。有機濾液の分析では、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（重量百分率検定により１５．６ｇ、定量的）が示された。
【００３１】
比較実施例
１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートの本発明のプロセスの範囲ではない調製は、米国出願第１２／１４２８９９号に中間体６として開示され、以下の比較例で再現される。
【００３２】
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（２．３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）が、２３℃の、ＮａＨ（２．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、３．８当量）のＤＭＳＯ懸濁液（２０ｍＬ）に加えられた。その結果得られた黄色の懸濁液は、１０分間攪拌され、色が、赤褐色に変わった。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）（Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｔ−ブチルカルバメート）（３．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．１当量）が、反応混合物に加えられ（気泡が観察された）、その結果得られた懸濁液は、８５℃に加熱され、追加で１．５時間攪拌された。反応混合物は、２３℃に冷却され、次に、酢酸エチル−ヘキサン１：１混合物（３００ｍＬ）に注がれた。有機成分は、水（１００ｍＬ）とＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。次に、乾燥された溶液は、濾過され、濾液は、濃縮された。残留物は、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中に０％〜３０％の酢酸エチル）により精製され、ビス−アルキル化産物である１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ、３８％）を、黄色の結晶固体として与えた。ＭＳ（ＥＤ）ｍ／ｅ２３９［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【００３３】
意外にも、メチルトリブチルアンモニウムクロリド等の相間移動剤の利用により、所望の中間体の収率が、約３８％から平均で７３％へ劇的に増加することが発見され、定量的に、最良の収率であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを少なくとも７０％の収率で形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び非混合性有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと、Ｘが脱離基である、保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させる工程を含む方法。
【請求項２】
前記保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンが、以下の構造により表記され、
【化１】
［式中、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、ブロシラート、又はベシラートであり、Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基である］
前記（２−フルオロフェニル）アセトニトリルが、以下の構造により表記され、
【化２】
［式中、各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−Ｓ（Ｏ）ｒ−、又はメトキシである］
４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルが、以下の構造により表記される、
【化３】
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水溶性相間移動剤が、メチルトリブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムブロミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記水溶性相間移動剤が、メチルトリブチルアンモニウムクロリドである、請求項２〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
各Ｘが、Ｃｌであり、Ｒ１が、ｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記（２−フルオロフェニル）アセトニトリルが、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルであり、前記保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンが、１，１−ジメチルエチルビス（２−クロロエチル）カルバメートである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記濃縮塩基水溶液が、約５０重量％のＮａＯＨ水溶液であり、反応が、２５℃〜約６０℃の範囲の温度で実行される、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、３５℃〜約５０℃の範囲の温度で実行される、請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルが、脱保護され、前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル又は前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの酸性塩のいずれかを形成する、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル又は前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの前記酸性塩のどちらかが、前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの前記酸性塩の中和、還元、及び環化により、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］に変換される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル又は前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの前記酸性塩のどちらかが、適切な溶剤中での水素化アルミニウムリチウムを用いた処理により変換される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１，１−ジメチルエチルビス（２−クロロエチル）カルバメートと（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルを、
ａ）濃縮塩基水溶液、
ｂ）非混合性有機溶剤、及び
ｃ）水溶性相間移動剤
の存在下で約２５℃〜約６０℃の範囲の温度で接触させて、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートを形成することを含む方法。
【請求項１４】
前記濃縮塩基水溶液が、５０重量％のＮａＯＨ水溶液である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記水溶性相間移動剤がメチルトリブチルアンモニウムクロリドであり、前記非混合性有機溶剤がトルエンである、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートが、ＨＣｌと接触されて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルのＨＣｌ塩を形成する、請求項１３〜１５の１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの前記ＨＣｌ塩が、６−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成するような条件のもとで、水素化アルミニウムリチウムと接触される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
以下の工程：
ａ）保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び前記非混合性有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させること、並びに、
ｂ１）前記保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを脱保護し、次に、還元、環化して、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成すること、又は、
ｂ２）前記保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを還元、環化し、次に、脱保護して、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成すること
のどちらかを含む方法。
【請求項１９】
前記保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンが、１，１−ジメチルエチルビス（２−クロロエチル）カルバメートであり、
前記（２−フルオロフェニル）アセトニトリルが、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルであり、
前記水溶性相間移動剤が、メチルトリブチルアンモニウムクロリドであり、前記保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルが、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートであり、前記カルボキシレートは、ＨＣｌで脱保護されて、前記１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートのＨＣｌ塩を形成し、改質された水素化アルミニウムリチウムを用いて非プロトン性ドナー溶液の存在下で還元、環化されて、６−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成する、
請求項１８に記載の方法。
【請求項１】
保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを少なくとも７０％の収率で形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び非混合性有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと、Ｘが脱離基である、保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させる工程を含む方法。
【請求項２】
前記保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンが、以下の構造により表記され、
【化１】
［式中、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、ブロシラート、又はベシラートであり、Ｒ１は、ｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基である］
前記（２−フルオロフェニル）アセトニトリルが、以下の構造により表記され、
【化２】
［式中、各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−Ｓ（Ｏ）ｒ−、又はメトキシである］
４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルが、以下の構造により表記される、
【化３】
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水溶性相間移動剤が、メチルトリブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムブロミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記水溶性相間移動剤が、メチルトリブチルアンモニウムクロリドである、請求項２〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
各Ｘが、Ｃｌであり、Ｒ１が、ｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記（２−フルオロフェニル）アセトニトリルが、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルであり、前記保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンが、１，１−ジメチルエチルビス（２−クロロエチル）カルバメートである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記濃縮塩基水溶液が、約５０重量％のＮａＯＨ水溶液であり、反応が、２５℃〜約６０℃の範囲の温度で実行される、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、３５℃〜約５０℃の範囲の温度で実行される、請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルが、脱保護され、前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル又は前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの酸性塩のいずれかを形成する、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル又は前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの前記酸性塩のどちらかが、前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの前記酸性塩の中和、還元、及び環化により、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］に変換される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリル又は前記４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの前記酸性塩のどちらかが、適切な溶剤中での水素化アルミニウムリチウムを用いた処理により変換される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１，１−ジメチルエチルビス（２−クロロエチル）カルバメートと（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルを、
ａ）濃縮塩基水溶液、
ｂ）非混合性有機溶剤、及び
ｃ）水溶性相間移動剤
の存在下で約２５℃〜約６０℃の範囲の温度で接触させて、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートを形成することを含む方法。
【請求項１４】
前記濃縮塩基水溶液が、５０重量％のＮａＯＨ水溶液である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記水溶性相間移動剤がメチルトリブチルアンモニウムクロリドであり、前記非混合性有機溶剤がトルエンである、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートが、ＨＣｌと接触されて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルのＨＣｌ塩を形成する、請求項１３〜１５の１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルの前記ＨＣｌ塩が、６−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成するような条件のもとで、水素化アルミニウムリチウムと接触される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
以下の工程：
ａ）保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを形成するような条件のもとで、水溶性相間移動剤、濃縮塩基水溶液、及び前記非混合性有機溶剤の存在下で（２−フルオロフェニル）アセトニトリルと保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンを接触させること、並びに、
ｂ１）前記保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを脱保護し、次に、還元、環化して、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成すること、又は、
ｂ２）前記保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルを還元、環化し、次に、脱保護して、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成すること
のどちらかを含む方法。
【請求項１９】
前記保護Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｘ−エチル）アミンが、１，１−ジメチルエチルビス（２−クロロエチル）カルバメートであり、
前記（２−フルオロフェニル）アセトニトリルが、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルであり、
前記水溶性相間移動剤が、メチルトリブチルアンモニウムクロリドであり、前記保護４−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボニトリルが、１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートであり、前記カルボキシレートは、ＨＣｌで脱保護されて、前記１，１−ジメチルエチル４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレートのＨＣｌ塩を形成し、改質された水素化アルミニウムリチウムを用いて非プロトン性ドナー溶液の存在下で還元、環化されて、６−クロロ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］を形成する、
請求項１８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５１１００７（Ｐ２０１２−５１１００７Ａ）
【公表日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９６８１（Ｐ２０１１−５３９６８１）
【出願日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６５２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５７０４
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６５２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５７０４
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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