スピロピロリジン類およびＨＣＶおよびＨＩＶ感染に対するその使用
本明細書は、ヒトの疾患の処置、予防および／または寛解に有用な有機化合物を記載している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｘは、存在しないか、あるいは、ＮＲ５ａまたは酸素から選択され；
ｉおよびｋは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、Ｘが存在しないとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計が、５以下であり、かつ２以上であり、そして、Ｘが酸素であるとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計が、４以下であり、かつ１以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。
【請求項２】
式Ia：
【化２】
[式中、
ｉは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ｉ＋ｊの合計が、５以下であり、かつ２以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｘが炭素であり；
ｉが０または１であり；
ｊ＋ｋが、２、３または４であり；
ｐが１であり；
Ｅが、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮ(Ｈ)ＳＯ２であり；
Ｒ１が、シクロプロピルまたはＣ２−４アルキルであり；
Ｒ２が、プロピルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ２ａが水素であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、０個または１個のエチルまたはビニル基によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよび１−メチルシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５が、０個または１個のＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ５ａがＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびメチルから独立して選択される、
請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
Ｘが炭素であり；
ｉが０または１であり；
ｊ＋ｋが、２、３または４であり；
ｐが１であり；
ＥがＣ(Ｏ)ＮＨであり；
Ｒ１が、シクロプロピル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ２がプロピルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ３およびＲ４が、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５が存在せず；
Ｒ５ａが、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ６およびＲ７がメチルである、
請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
からなる群から選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
からなる群から選択される、化合物。
【請求項７】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項８】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項９】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１０】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１１】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１３】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１４】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１５】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１６】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１７】
式II：
【化６９】
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化７０】
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化７１】
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化７２】
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロゲンである。]
工程を含む方法。
【請求項１８】
式Ｖ:
【化７３】
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化７４】
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化７５】
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を、式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化７６】
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
(ｄ) 式IIの化合物を、少なくとも１個の金属−水素結合を含む無機または有機金属化合物または塩と、溶媒中、式VI：
【化７７】
の化合物を助ける条件下で接触させる；
(ｅ) 式VIの化合物を、水素および水素化触媒と、溶媒中、式Ｖ：
【化７８】
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロゲンである。]
工程を含む方法。
【請求項１９】
Ｒ１７がニトロである、請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２０】
Ｒ６およびＲ７が、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１７が、ニトロであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１８が、水素であり；
Ｒ１６が、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメトキシから選択される０から３個の置換基で置換されている、
請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２１】
Ｚ１およびＺ３が、それぞれＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２が、ＣＲ８Ｒ９またはＯであり；
それぞれの場合で、Ｒ８およびＲ９が水素である、
請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２２】
工程(ｃ)の溶媒が、ジアルキルスルホキシド、環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｃ１−６アルコールまたはＮ−メチルピロリジンである、請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２３】
工程(ｃ)の溶媒が、ジアルキルスルホキシド、環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｃ１−６アルコールまたはＮ−メチルピロリジンであり；
工程(ｄ)の溶媒が、エーテル、環状エーテル、芳香族性炭化水素またはそれらの混合物であり；そして
工程(ｅ)の溶媒が、エステル、エーテル、環状エーテル、Ｃ１−６アルコール、Ｃ１−６アルカン酸またはそれらの混合物である、請求項１８に記載された方法。
【請求項２４】
無機または有機金属化合物または塩が、少なくとも１個のアルミニウム−水素結合または少なくとも１個のホウ素−水素結合を含む、アルミニウムまたはホウ素化合物または塩である、請求項１８に記載された方法。
【請求項２５】
該アルミニウム化合物または塩が、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルキル)アルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルコキシ)アルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ)アルミニウムから選択され；
該ホウ素化合物が、水素化ホウ素金属塩、シアノ水素化ホウ素金属塩、ボランおよびジボランから選択される、請求項２４に記載された方法。
【請求項２６】
該水素化触媒が、支持体上に堆積させたロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、およびそれらの混合物から選択され、該支持体が、炭素、アルミナおよびシリカから選択される、請求項１８に記載された方法。
【請求項２７】
ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害を処置するように薬学的に許容される量の請求項１または請求項６に記載された化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
該ＨＣＶ関連障害が、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項２７に記載された方法。
【請求項２９】
必要とする対象において、ＨＣＶまたはＨＩＶの活性を処理する、阻害するまたは予防する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の請求項１または請求項６の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害を処置するように、薬学的に有効な量の請求項１または請求項６に記載された化合物を、薬学的に有効な量のさらなるＨＣＶ調節化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３１】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、ITMN191、MK-7009、TMC 435350、Sch 503034およびVX-950からなる群から選択される、請求項３０に記載された方法。
【請求項３２】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサス・インターフェロン、インターフェロンα２Ａ、リンパ芽球様インターフェロン、およびインターフェロンτからなる群から選択されるインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンであり；当該抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する化合物は、インターロイキン−２、インターロイキン−６、インターロイキン−１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、二重鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合体化した二重鎖ＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５'−モノホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項３０に記載された方法。
【請求項３３】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択されるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項３０に記載された方法。
【請求項３４】
請求項１または請求項６に記載された化合物、および、薬学的に許容される賦形剤を含む、ＨＣＶ関連障害を処置するための薬学的に許容される製剤。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｘは、存在しないか、あるいは、ＮＲ５ａまたは酸素から選択され；
ｉおよびｋは、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、Ｘが存在しないとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計が、５以下であり、かつ２以上であり、そして、Ｘが酸素であるとき、ｉ＋ｊ＋ｋの合計が、４以下であり、かつ１以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。
【請求項２】
式Ia：
【化２】
[式中、
ｉは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｊは、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ｉ＋ｊの合計が、５以下であり、かつ２以上であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｅは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ１は、存在しないか、あるいは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ０−２アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、組み合わされて、０個または１個の窒素、酸素または硫黄環原子を含む３から７員の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、および、Ｃ１−４アルキル基で置換されたＣ４−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、それぞれの場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から、それぞれ独立して選択される０から３個の基を表し；
Ｒ５ａは、それぞれの場合で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。]
の化合物およびその薬学的に許容される塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｘが炭素であり；
ｉが０または１であり；
ｊ＋ｋが、２、３または４であり；
ｐが１であり；
Ｅが、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮ(Ｈ)ＳＯ２であり；
Ｒ１が、シクロプロピルまたはＣ２−４アルキルであり；
Ｒ２が、プロピルまたはシクロブチルメチルであり；
Ｒ２ａが水素であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、０個または１個のエチルまたはビニル基によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよび１−メチルシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５が、０個または１個のＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ５ａがＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素およびメチルから独立して選択される、
請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
Ｘが炭素であり；
ｉが０または１であり；
ｊ＋ｋが、２、３または４であり；
ｐが１であり；
ＥがＣ(Ｏ)ＮＨであり；
Ｒ１が、シクロプロピル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ２がプロピルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ３およびＲ４が、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロヘキシルから独立して選択され；
Ｒ５が存在せず；
Ｒ５ａが、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ６およびＲ７がメチルである、
請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
からなる群から選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
からなる群から選択される、化合物。
【請求項７】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項８】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項９】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１０】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１１】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１３】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１４】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１５】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１６】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
からなる群から選択される、請求項６に記載された化合物。
【請求項１７】
式II：
【化６９】
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化７０】
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化７１】
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化７２】
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロゲンである。]
工程を含む方法。
【請求項１８】
式Ｖ:
【化７３】
の化合物の合成方法であって、
(ａ) 式III：
【化７４】
の化合物を提供する；
(ｂ) 式IV：
【化７５】
の化合物を提供する；
(ｃ) 式IIIの化合物を、式IVの化合物および塩基と、溶媒中、式II：
【化７６】
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
(ｄ) 式IIの化合物を、少なくとも１個の金属−水素結合を含む無機または有機金属化合物または塩と、溶媒中、式VI：
【化７７】
の化合物を助ける条件下で接触させる；
(ｅ) 式VIの化合物を、水素および水素化触媒と、溶媒中、式Ｖ：
【化７８】
の化合物の形成を助ける条件下で接触させる；
[式中、
ｘは、０、１または２であり；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して選択されるＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ８Ｒ９またはＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアリールからなる群から独立して選択されるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、組み合わされて、３から６員の飽和の３から７員の炭素環を形成し、該環は、所望により０から３個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルスルホネート、ハロＣ１−６アルキルスルホネート、アリールスルホネートまたはハロゲンである。]
工程を含む方法。
【請求項１９】
Ｒ１７がニトロである、請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２０】
Ｒ６およびＲ７が、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１７が、ニトロであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１８が、水素であり；
Ｒ１６が、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシおよびトリフルオロメトキシから選択される０から３個の置換基で置換されている、
請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２１】
Ｚ１およびＺ３が、それぞれＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ２が、ＣＲ８Ｒ９またはＯであり；
それぞれの場合で、Ｒ８およびＲ９が水素である、
請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２２】
工程(ｃ)の溶媒が、ジアルキルスルホキシド、環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｃ１−６アルコールまたはＮ−メチルピロリジンである、請求項１７または１８に記載された方法。
【請求項２３】
工程(ｃ)の溶媒が、ジアルキルスルホキシド、環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｃ１−６アルコールまたはＮ−メチルピロリジンであり；
工程(ｄ)の溶媒が、エーテル、環状エーテル、芳香族性炭化水素またはそれらの混合物であり；そして
工程(ｅ)の溶媒が、エステル、エーテル、環状エーテル、Ｃ１−６アルコール、Ｃ１−６アルカン酸またはそれらの混合物である、請求項１８に記載された方法。
【請求項２４】
無機または有機金属化合物または塩が、少なくとも１個のアルミニウム−水素結合または少なくとも１個のホウ素−水素結合を含む、アルミニウムまたはホウ素化合物または塩である、請求項１８に記載された方法。
【請求項２５】
該アルミニウム化合物または塩が、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルキル)アルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルコキシ)アルミニウム、水素化ジ(Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ)アルミニウムから選択され；
該ホウ素化合物が、水素化ホウ素金属塩、シアノ水素化ホウ素金属塩、ボランおよびジボランから選択される、請求項２４に記載された方法。
【請求項２６】
該水素化触媒が、支持体上に堆積させたロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、およびそれらの混合物から選択され、該支持体が、炭素、アルミナおよびシリカから選択される、請求項１８に記載された方法。
【請求項２７】
ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害を処置するように薬学的に許容される量の請求項１または請求項６に記載された化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
該ＨＣＶ関連障害が、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項２７に記載された方法。
【請求項２９】
必要とする対象において、ＨＣＶまたはＨＩＶの活性を処理する、阻害するまたは予防する方法であって、該対象に、薬学的に許容される量の請求項１または請求項６の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＨＣＶ関連障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、ＨＣＶ関連障害を処置するように、薬学的に有効な量の請求項１または請求項６に記載された化合物を、薬学的に有効な量のさらなるＨＣＶ調節化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３１】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、ITMN191、MK-7009、TMC 435350、Sch 503034およびVX-950からなる群から選択される、請求項３０に記載された方法。
【請求項３２】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサス・インターフェロン、インターフェロンα２Ａ、リンパ芽球様インターフェロン、およびインターフェロンτからなる群から選択されるインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンであり；当該抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する化合物は、インターロイキン−２、インターロイキン−６、インターロイキン−１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、二重鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合体化した二重鎖ＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５'−モノホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項３０に記載された方法。
【請求項３３】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択されるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項３０に記載された方法。
【請求項３４】
請求項１または請求項６に記載された化合物、および、薬学的に許容される賦形剤を含む、ＨＣＶ関連障害を処置するための薬学的に許容される製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【公表番号】特表２０１１−５００５２８（Ｐ２０１１−５００５２８Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８３８５（Ｐ２０１０−５２８３８５）
【出願日】平成２０年１０月８日（２００８．１０．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３４６０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４７２６４
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月８日（２００８．１０．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３４６０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４７２６４
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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