スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法
式
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基などを意味する。）で表わされる化合物（３ａ）と、式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基などを意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化２】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基などを意味する。）で表わされる化合物（３ａ）と、式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基などを意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化２】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物が特許文献１において報告されており、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをはじめとするスルホンアミド含有インドール化合物およびその製造方法が開示されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第００／５０３９５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記文献に記載のスルホンアミド含有インドール化合物製造方法の特徴として次の点が挙げることができる。
（１）ホルミル化反応の生成物を単離した上でシアノ化反応を行っており、２つの反応（ホルミル化及びシアノ化）を別々の工程として実施しており、収率の向上を図る上で障壁となる可能性がある。
（２）アミノインドール誘導体とスルホニルクロリド誘導体の反応に用いる溶媒はテトラヒドロフランであるが、テトラヒドロフランは過酸化物が生成しやすいため濃縮には適していない。
（３）反応後の抽出工程において大量の有機溶媒および水を加える必要があり、抽出工程で生成物析出しやすいという問題がある。
【０００５】
これらの点を考慮すると、前記文献に記載のスルホンアミド含有インドール化合物の製造方法は工業的な製造方法として満足いくものではない。したがって、本発明の目的は、これらの課題を解決した、スルホンアミド含有インドール化合物の有用な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記事情に鑑み精力的に研究を重ねた結果、
（１）ホルミル化反応およびシアノ化反応の２つの反応をワンポットで行うこと、および
（２）アミノインドール誘導体とスルホニルクロリド誘導体の反応溶媒・抽出溶媒を変更すること
などにより、製造工程の短縮化および安定化が達成されることなどを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち本発明は、以下の［１］〜［３］を提供する。
［１］式
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を意味する。）で表される化合物（３ａ）と、式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化２】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
［２］式
【化３】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を意味する。）で表わされる化合物（１ａ）と、オキシハロゲン化リンまたはチオニルクロライドと、をジメチルホルムアミド中で反応させ、その後その反応液にさらにヒドロキシルアミン塩酸塩を加えて反応させ、式
【化４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（２ａ）を得、次いで、化合物（２ａ）を還元反応に付し、式
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（３ａ）を得、次いで、化合物（３ａ）と式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化６】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
［３］Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１が水素原子であり、かつＡが３−シアノフェニル基である前記［１］または［２］記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
ホルミル化後に反応処理（ホルミル化化合物の単離等）をせずに続いてシアノ化を行うことにより、反応が１工程短くなり、収率も改善される。
【０００９】
また、反応溶媒を濃縮の際に危険性のあるテトラヒドロフランから、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒に変更することにより以下のメリットが得られる。（１）濃縮操作時の安全性が確保でき、（２）生成物の析出を回避でき、（３）反応溶媒が抽出溶媒を兼ねるため抽出時総容量が削減できる。
【００１０】
すなわち、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物のより有用な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【００１２】
本明細書において、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
【００１３】
また化合物は塩を形成してもよく、その無水物、水和物または溶媒和物も総て本発明に含まれる。さらに、特に明示しない限り、化合物は結晶であっても非結晶であってもよく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。
【００１４】
本明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
【００１５】
本明細書において用いる「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１〜４個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基などをあげることができ、好ましくは、メチル基をあげることができる。
【００１６】
本明細書において用いる「シアノフェニル基」とは、シアノ基を１個有するフェニル基を意味し、具体的には、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基または４−シアノフェニル基をあげることができ、好ましくは、３−シアノフェニル基をあげることができる。本明細書において用いる「アミノスルホニルフェニル基」とは、アミノスルホニル基を有するフェニル基を意味する。本明細書において用いる「アミノピリジル基」とは、アミノ基を有するピリジル基を意味する。本明細書において用いる「アミノピリミジル基」とは、アミノ基を有するピリミジル基を意味する。本明細書において用いる「ハロゲノピリジル基」とは、ハロゲン原子を有するピリジル基を意味する。本明細書において用いる「シアノチオフェニル基」とは、シアノ基を有するチオフェニル基を意味する。
【００１７】
次に本発明に係る製造方法について述べる。
【００１８】
【化７】
（各式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記定義と同意義である。）
【００１９】
（工程Ａ）
化合物（１ａ）をホルミル化反応に付し、その後その反応溶液を処理することなく同一反応容器にてシアノ化反応を行い、化合物（２ａ）を得る工程である。
【００２０】
ジメチルホルムアミドに−１０〜１０℃でオキシハロゲン化リンまたはチオニルクロライドを加え、同温で１０分〜１時間攪拌する。その後、化合物（１ａ）のジメチルホルムアミド溶液を０℃で加え、１０〜６０℃で３０分〜３時間加熱攪拌する。この操作により、（１ａ）の化合物はホルミル化される。次に、その反応溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩のジメチルホルムアミド溶液を、内温８０℃以上にならないよう加え、その後１０〜６０℃で３０分〜３時間加熱攪拌する。反応終了後、所望により通常の処理、中和処理、抽出、精製によって化合物（２ａ）を得ることができる。
【００２１】
オキシハロゲン化リンとしては、オキシ臭化リンまたはオキシ塩化リンなどがあげられるが、好ましくはオキシ塩化リンである。
【００２２】
オキシハロゲン化リンは、化合物（１ａ）に対してモル比で１〜３倍用いることができる。ヒドロキシルアミンは、化合物（１ａ）に対してモル比で１〜３倍用いることができる。なお本工程の出発物質としての化合物（１ａ）は、ＷＯ００／５０３９５号記載の製造方法によって合成することができる。
【００２３】
精製方法としては、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒からの再結晶による精製を用いることができる。
【００２４】
（工程Ｂ）
化合物（２ａ）を還元反応に付し、化合物（３ａ）を得る工程である。ニトロ基をアミノ基に変換するのに一般的に用いられる還元反応であればかまわないが、還元反応として好ましくは、水素雰囲気下、接触還元触媒存在下で行う接触還元反応である。
【００２５】
具体例としては、化合物（２ａ）の反応溶液に接触還元触媒を加え、１〜５気圧の水素雰囲気下、３０分〜２４時間反応を行う。反応終了後、所望により通常の処理、濾過、活性炭処理、抽出、精製によって化合物（３ａ）を得ることができる。
【００２６】
反応溶媒としては、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒を用いることができ、好ましくは酢酸エチルとメタノール（１：１）の混合溶媒を用いることができる。接触還元触媒としては酸化白金または１０％パラジウム−炭素を用いることができ、好ましくは１０％パラジウム−炭素を用いることができる。接触還元触媒は、化合物（２ａ）に対して１０〜５００倍用いることができる。
【００２７】
精製方法としては、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒からの再結晶による精製を用いることができる。
【００２８】
（工程Ｃ）
化合物（３ａ）と化合物（４ａ）を反応させることにより、化合物（５ａ）を得る工程である。
【００２９】
化合物（３ａ）と化合物（４ａ）とを、塩基の存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中、２０〜８０℃で反応を行う。反応終了後、所望により通常の処理、中和、活性炭処理、抽出、精製によって化合物（５ａ）を得ることができる。
【００３０】
化合物（４ａ）はＷＯ００／５０３９５号記載の製造方法によって合成することができる。化合物（４ａ）の量は、化合物（３ａ）に対してモル比で０．８〜１．３倍であるが、好ましくは化合物（３ａ）に対して１．１倍である。
【００３１】
反応溶媒は、酢酸Ｃ１−６アルキルエステルと水の体積比が４：１〜１：４である混合溶媒を用いることができるが、好ましくは酢酸Ｃ１−６アルキルエステルと水の体積比が２：１である混合溶媒を用いることができる。酢酸Ｃ１−６アルキルエステルとは、酢酸とＣ１−６アルコールとが結合したエステル化合物を意味するが、具体例としては、酢酸メチルまたは酢酸エチルであり、好ましくは酢酸メチルである。
【００３２】
塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを用いることができる。当該塩基として好ましくはピリジンをあげることができる。この塩基の量は、化合物（３ａ）に対してモル比で０．８〜１．３倍であるが、好ましくは化合物（３ａ）に対してモル比で１．２倍である。
【実施例】
【００３３】
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３４】
実施例１Ａ：３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
【００３５】
【化８】
【００３６】
ジメチルホルムアミド７４０ｍＬに０℃でオキシ塩化リン２３５ｍＬ（２．５２ｍｏｌ）を加え、その後、０℃で０．５時間攪拌した。次いでこの反応溶液中に４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール３７０ｇ（２．１０ｍｏｌ）（ＷＯ００／５０３９５号）のジメチルホルムアミド溶液（１１１０ｍＬ）を０℃で加え、６０℃で２時間加熱攪拌した。
【００３７】
次に、この反応液中にヒドロキシルアミン塩酸塩２９２ｇ（４．２０ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１８５０ｍＬ）を内温８０℃以上にならないように滴下し、６０℃で４０分間加熱攪拌した。反応混合液に氷冷下で氷水１１．１Ｌを加え、さらに終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。結晶を水１１．１Ｌに懸濁し、この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７に調整した後、結晶を濾取、水洗し、標記化合物４１２ｇを得た（収率：９７．６％）。
【００３８】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物がＷＯ００／５０３９５号記載の３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールであることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００３９】
実施例２Ａ：７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【００４０】
【化９】
【００４１】
実施例１Ａで得た３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール４００ｇ（１．９９ｍｏｌ）を酢酸エチル６Ｌとメタノール６Ｌの混合液に懸濁し、１０％パラジウム−炭素４０ｇの存在下、常温４気圧で水素添加した。触媒を濾別した後、濾液を活性炭処理し、濃縮し、粗結晶を得た。外温６０℃にて粗結晶を１，２−ジメトキシエタン６Ｌに溶解した後、水１２Ｌを滴下した。結晶の析出を確認後、氷冷下１．５時間攪拌し、濾過し、結晶を水（１Ｌ）で２回洗浄した。この結晶を５０℃で１６時間通風乾燥することにより標記化合物２８９ｇを得た（収率：８４．８％）。
【００４２】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物がＷＯ００／５０３９５号記載の７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールであることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝４００／６００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００４３】
実施例３Ａ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの合成
【００４４】
【化１０】
【００４５】
実施例２Ａで得た７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゼンスルホニルクロリド６．４８ｇ（３２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ Ｎｏ．５６５４２−６７−７］を酢酸メチル１５０ｍＬに懸濁し、次いで水７５ｍＬ、ピリジン２．８３ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）を加えて２時間４０分攪拌した。反応液に濃塩酸０．７３ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加えた後、分液し、有機層を水７５ｍＬ、エタノール１７．５ｍＬの混液で洗浄した。有機層に活性炭を加えて４５〜５０℃で３０分攪拌した後、濾過し濃縮した。こうして得られた粗結晶に２−ブタノール９６ｍＬおよび水２４ｍＬを加えて、７５℃で溶解させた後、約１０℃／時間で７℃まで徐冷し、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、２−ブタノール１０ｍＬずつで２回洗浄し、標記化合物の結晶８．１７ｇ（乾燥前の重量）を得た。さらに、この結晶を７０℃で２時間減圧乾燥することにより７．５４ｇの結晶を得た。
【００４６】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物がＷＯ００／５０３９５号記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドであることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００４７】
実施例１Ａ〜３Ａとの比較のために、ＷＯ００／５０３５９の記載に基づいて参考例１Ａ〜３Ａを行い、ＷＯ００／５０３５９の記載に準じて参考例４Ａを行った。
【００４８】
参考例１Ａ：３−ホルミル−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
【００４９】
【化１１】
【００５０】
ジメチルホルムアミド１２ｍＬ（１５４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下０℃でオキシ塩化リン１．５ｍＬ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０．５時間撹拌した。４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール２．０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）を０℃で加え、９０℃で２１時間加熱撹拌した。反応液に氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物２．２３ｇを得た（収率９５．８％）。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９０（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００５２】
参考例２Ａ：３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
【００５３】
【化１２】
【００５４】
参考例１Ａで得た３−ホルミル−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール２．２１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩９００ｍｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とピリジン１．０５ｍＬ（１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４０分間加熱撹拌した後、反応液に氷冷下で１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３．９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃でさらに３０分間加熱撹拌した後、反応液にトリエチルアミン３．０ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）を加え、同温でさらに１時間加熱撹拌した。反応混合液に氷冷下で氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物１．９５ｇを得た（収率８９．７％）。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７８（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），１２．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００５６】
参考例３Ａ：７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【００５７】
【化１３】
【００５８】
参考例２Ａで得た３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール１２．６ｇ（６２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬとメタノール１００ｍＬの混液に懸濁し、酸化白金４３０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の存在下、常温３気圧で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固した後、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物１０．７ｇを得た（収率９９．８％）。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４７（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００６０】
参考例４Ａ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの合成
【００６１】
【化１４】
【００６２】
参考例３Ａで得た７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール２５０ｇ（１．４６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５Ｌ（２０倍量）に懸濁し、ピリジン３５４ｍＬ（４．３８ｍｏｌ）と３−シアノベンゼンスルホニルクロリド３１２ｇ（１．５５ｍｏｌ）を加えて、内温２１〜３４℃で攪拌した。３０分後、原料の消失を確認した。
【００６３】
反応液に水２９２５ｍＬ（１１．７倍量）、酢酸エチル５Ｌ（２０倍量）及び濃塩酸７３０ｍＬと水７３０ｍＬとの混液（合計５．８倍量）を加えて分液した。さらに有機層を水２９２５ｍＬで洗浄後、活性炭１２５ｇを加え、１時間撹拌した。セライトで濾過し、酢酸エチル１Ｌずつで２回洗浄した。濾液に水５Ｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ｍＬを加え、酢酸エチル１Ｌを追加して分液した。さらに有機層に水６Ｌと酢酸エチル２Ｌを加え分液した。この水層を酢酸エチル２Ｌで再度抽出し、両有機層を合わせて５０℃で減圧濃縮し、さらに２−プロパノール１Ｌを加えて共沸濃縮して標記化合物（６６６ｇ，乾燥前の重量）を得た。
【００６４】
（実施例１Ａと参考例１Ａ，２Ａとの比較）
参考例１Ａはホルミル化の工程であり、参考例２Ａはホルミル基からシアノ基への変換の工程である。一方、実施例１Ａではこのホルミル化反応の後、抽出、溶媒留去などの反応処理をせず、同一反応容器にてシアノ化反応を行っている（ワンポット反応）。
【００６５】
上記の通り、参考例１Ａ、２Ａでは収率が、９５．８％および８９．７％であり、２工程合計で収率８５．８％である。これに対し、実施例１Ａでは収率が９７．６％である。このように、２つの反応（ホルミル化およびシアノ化）をワンポットで行うことにより、操作を簡略化するだけでなく、収率も向上させることができた。
【００６６】
（実施例３Ａと参考例４Ａとの比較）
実施例３Ａおよび参考例４Ａで使用した原料、反応溶媒、反応後に加えた１回目の抽出溶媒、目的物の量をそれぞれ表１および２に示す。各表の最下欄は、原料化合物（３ｂ）１ｇあたりに換算した各量を表している。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
参考例４Ａの方法では、原料化合物（３ｂ）１ｇあたりに必要な反応溶媒と抽出溶媒の合計容量は５８．９６ｍＬであるのに対して、実施例３Ａの方法では４３．７１ｍＬである。
【００７０】
また、参考例４Ａの方法では、反応・抽出を行う反応容器１Ｌあたり、化合物（３ｂ）約１６．９６ｇを用いて反応を行うことができるのに対して、実施例３Ａの方法では約２２．８８ｇを用いて反応を行うことができる。すなわち、実施例３Ａの方法は、同じ反応装置でより多くの反応を行うことができ効率的である。より具体的には、実施例３Ａの方法は比較例４Ａの方法に比べて、１．４倍効率よく（反応容器１Ｌあたり５．９２ｇ多く）反応を行うことができる。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明のスルホンアミド含有インドール化合物の製造方法は、反応工程数が少なく、収率が高く、使用する溶媒の量も少なく、安全性にも優れている。したがって、抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物の工業的な製造方法に適している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物が特許文献１において報告されており、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをはじめとするスルホンアミド含有インドール化合物およびその製造方法が開示されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第００／５０３９５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記文献に記載のスルホンアミド含有インドール化合物製造方法の特徴として次の点が挙げることができる。
（１）ホルミル化反応の生成物を単離した上でシアノ化反応を行っており、２つの反応（ホルミル化及びシアノ化）を別々の工程として実施しており、収率の向上を図る上で障壁となる可能性がある。
（２）アミノインドール誘導体とスルホニルクロリド誘導体の反応に用いる溶媒はテトラヒドロフランであるが、テトラヒドロフランは過酸化物が生成しやすいため濃縮には適していない。
（３）反応後の抽出工程において大量の有機溶媒および水を加える必要があり、抽出工程で生成物析出しやすいという問題がある。
【０００５】
これらの点を考慮すると、前記文献に記載のスルホンアミド含有インドール化合物の製造方法は工業的な製造方法として満足いくものではない。したがって、本発明の目的は、これらの課題を解決した、スルホンアミド含有インドール化合物の有用な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記事情に鑑み精力的に研究を重ねた結果、
（１）ホルミル化反応およびシアノ化反応の２つの反応をワンポットで行うこと、および
（２）アミノインドール誘導体とスルホニルクロリド誘導体の反応溶媒・抽出溶媒を変更すること
などにより、製造工程の短縮化および安定化が達成されることなどを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち本発明は、以下の［１］〜［３］を提供する。
［１］式
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を意味する。）で表される化合物（３ａ）と、式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化２】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
［２］式
【化３】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を意味する。）で表わされる化合物（１ａ）と、オキシハロゲン化リンまたはチオニルクロライドと、をジメチルホルムアミド中で反応させ、その後その反応液にさらにヒドロキシルアミン塩酸塩を加えて反応させ、式
【化４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（２ａ）を得、次いで、化合物（２ａ）を還元反応に付し、式
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（３ａ）を得、次いで、化合物（３ａ）と式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化６】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
［３］Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１が水素原子であり、かつＡが３−シアノフェニル基である前記［１］または［２］記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
ホルミル化後に反応処理（ホルミル化化合物の単離等）をせずに続いてシアノ化を行うことにより、反応が１工程短くなり、収率も改善される。
【０００９】
また、反応溶媒を濃縮の際に危険性のあるテトラヒドロフランから、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒に変更することにより以下のメリットが得られる。（１）濃縮操作時の安全性が確保でき、（２）生成物の析出を回避でき、（３）反応溶媒が抽出溶媒を兼ねるため抽出時総容量が削減できる。
【００１０】
すなわち、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物のより有用な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【００１２】
本明細書において、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
【００１３】
また化合物は塩を形成してもよく、その無水物、水和物または溶媒和物も総て本発明に含まれる。さらに、特に明示しない限り、化合物は結晶であっても非結晶であってもよく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。
【００１４】
本明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
【００１５】
本明細書において用いる「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１〜４個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基などをあげることができ、好ましくは、メチル基をあげることができる。
【００１６】
本明細書において用いる「シアノフェニル基」とは、シアノ基を１個有するフェニル基を意味し、具体的には、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基または４−シアノフェニル基をあげることができ、好ましくは、３−シアノフェニル基をあげることができる。本明細書において用いる「アミノスルホニルフェニル基」とは、アミノスルホニル基を有するフェニル基を意味する。本明細書において用いる「アミノピリジル基」とは、アミノ基を有するピリジル基を意味する。本明細書において用いる「アミノピリミジル基」とは、アミノ基を有するピリミジル基を意味する。本明細書において用いる「ハロゲノピリジル基」とは、ハロゲン原子を有するピリジル基を意味する。本明細書において用いる「シアノチオフェニル基」とは、シアノ基を有するチオフェニル基を意味する。
【００１７】
次に本発明に係る製造方法について述べる。
【００１８】
【化７】
（各式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記定義と同意義である。）
【００１９】
（工程Ａ）
化合物（１ａ）をホルミル化反応に付し、その後その反応溶液を処理することなく同一反応容器にてシアノ化反応を行い、化合物（２ａ）を得る工程である。
【００２０】
ジメチルホルムアミドに−１０〜１０℃でオキシハロゲン化リンまたはチオニルクロライドを加え、同温で１０分〜１時間攪拌する。その後、化合物（１ａ）のジメチルホルムアミド溶液を０℃で加え、１０〜６０℃で３０分〜３時間加熱攪拌する。この操作により、（１ａ）の化合物はホルミル化される。次に、その反応溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩のジメチルホルムアミド溶液を、内温８０℃以上にならないよう加え、その後１０〜６０℃で３０分〜３時間加熱攪拌する。反応終了後、所望により通常の処理、中和処理、抽出、精製によって化合物（２ａ）を得ることができる。
【００２１】
オキシハロゲン化リンとしては、オキシ臭化リンまたはオキシ塩化リンなどがあげられるが、好ましくはオキシ塩化リンである。
【００２２】
オキシハロゲン化リンは、化合物（１ａ）に対してモル比で１〜３倍用いることができる。ヒドロキシルアミンは、化合物（１ａ）に対してモル比で１〜３倍用いることができる。なお本工程の出発物質としての化合物（１ａ）は、ＷＯ００／５０３９５号記載の製造方法によって合成することができる。
【００２３】
精製方法としては、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒からの再結晶による精製を用いることができる。
【００２４】
（工程Ｂ）
化合物（２ａ）を還元反応に付し、化合物（３ａ）を得る工程である。ニトロ基をアミノ基に変換するのに一般的に用いられる還元反応であればかまわないが、還元反応として好ましくは、水素雰囲気下、接触還元触媒存在下で行う接触還元反応である。
【００２５】
具体例としては、化合物（２ａ）の反応溶液に接触還元触媒を加え、１〜５気圧の水素雰囲気下、３０分〜２４時間反応を行う。反応終了後、所望により通常の処理、濾過、活性炭処理、抽出、精製によって化合物（３ａ）を得ることができる。
【００２６】
反応溶媒としては、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒を用いることができ、好ましくは酢酸エチルとメタノール（１：１）の混合溶媒を用いることができる。接触還元触媒としては酸化白金または１０％パラジウム−炭素を用いることができ、好ましくは１０％パラジウム−炭素を用いることができる。接触還元触媒は、化合物（２ａ）に対して１０〜５００倍用いることができる。
【００２７】
精製方法としては、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製や適当な溶媒からの再結晶による精製を用いることができる。
【００２８】
（工程Ｃ）
化合物（３ａ）と化合物（４ａ）を反応させることにより、化合物（５ａ）を得る工程である。
【００２９】
化合物（３ａ）と化合物（４ａ）とを、塩基の存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中、２０〜８０℃で反応を行う。反応終了後、所望により通常の処理、中和、活性炭処理、抽出、精製によって化合物（５ａ）を得ることができる。
【００３０】
化合物（４ａ）はＷＯ００／５０３９５号記載の製造方法によって合成することができる。化合物（４ａ）の量は、化合物（３ａ）に対してモル比で０．８〜１．３倍であるが、好ましくは化合物（３ａ）に対して１．１倍である。
【００３１】
反応溶媒は、酢酸Ｃ１−６アルキルエステルと水の体積比が４：１〜１：４である混合溶媒を用いることができるが、好ましくは酢酸Ｃ１−６アルキルエステルと水の体積比が２：１である混合溶媒を用いることができる。酢酸Ｃ１−６アルキルエステルとは、酢酸とＣ１−６アルコールとが結合したエステル化合物を意味するが、具体例としては、酢酸メチルまたは酢酸エチルであり、好ましくは酢酸メチルである。
【００３２】
塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを用いることができる。当該塩基として好ましくはピリジンをあげることができる。この塩基の量は、化合物（３ａ）に対してモル比で０．８〜１．３倍であるが、好ましくは化合物（３ａ）に対してモル比で１．２倍である。
【実施例】
【００３３】
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３４】
実施例１Ａ：３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
【００３５】
【化８】
【００３６】
ジメチルホルムアミド７４０ｍＬに０℃でオキシ塩化リン２３５ｍＬ（２．５２ｍｏｌ）を加え、その後、０℃で０．５時間攪拌した。次いでこの反応溶液中に４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール３７０ｇ（２．１０ｍｏｌ）（ＷＯ００／５０３９５号）のジメチルホルムアミド溶液（１１１０ｍＬ）を０℃で加え、６０℃で２時間加熱攪拌した。
【００３７】
次に、この反応液中にヒドロキシルアミン塩酸塩２９２ｇ（４．２０ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１８５０ｍＬ）を内温８０℃以上にならないように滴下し、６０℃で４０分間加熱攪拌した。反応混合液に氷冷下で氷水１１．１Ｌを加え、さらに終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。結晶を水１１．１Ｌに懸濁し、この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７に調整した後、結晶を濾取、水洗し、標記化合物４１２ｇを得た（収率：９７．６％）。
【００３８】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物がＷＯ００／５０３９５号記載の３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールであることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００３９】
実施例２Ａ：７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【００４０】
【化９】
【００４１】
実施例１Ａで得た３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール４００ｇ（１．９９ｍｏｌ）を酢酸エチル６Ｌとメタノール６Ｌの混合液に懸濁し、１０％パラジウム−炭素４０ｇの存在下、常温４気圧で水素添加した。触媒を濾別した後、濾液を活性炭処理し、濃縮し、粗結晶を得た。外温６０℃にて粗結晶を１，２−ジメトキシエタン６Ｌに溶解した後、水１２Ｌを滴下した。結晶の析出を確認後、氷冷下１．５時間攪拌し、濾過し、結晶を水（１Ｌ）で２回洗浄した。この結晶を５０℃で１６時間通風乾燥することにより標記化合物２８９ｇを得た（収率：８４．８％）。
【００４２】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物がＷＯ００／５０３９５号記載の７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールであることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝４００／６００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００４３】
実施例３Ａ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの合成
【００４４】
【化１０】
【００４５】
実施例２Ａで得た７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゼンスルホニルクロリド６．４８ｇ（３２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ Ｎｏ．５６５４２−６７−７］を酢酸メチル１５０ｍＬに懸濁し、次いで水７５ｍＬ、ピリジン２．８３ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）を加えて２時間４０分攪拌した。反応液に濃塩酸０．７３ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加えた後、分液し、有機層を水７５ｍＬ、エタノール１７．５ｍＬの混液で洗浄した。有機層に活性炭を加えて４５〜５０℃で３０分攪拌した後、濾過し濃縮した。こうして得られた粗結晶に２−ブタノール９６ｍＬおよび水２４ｍＬを加えて、７５℃で溶解させた後、約１０℃／時間で７℃まで徐冷し、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、２−ブタノール１０ｍＬずつで２回洗浄し、標記化合物の結晶８．１７ｇ（乾燥前の重量）を得た。さらに、この結晶を７０℃で２時間減圧乾燥することにより７．５４ｇの結晶を得た。
【００４６】
ＨＰＬＣ分析により、得られた化合物がＷＯ００／５０３９５号記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドであることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００４７】
実施例１Ａ〜３Ａとの比較のために、ＷＯ００／５０３５９の記載に基づいて参考例１Ａ〜３Ａを行い、ＷＯ００／５０３５９の記載に準じて参考例４Ａを行った。
【００４８】
参考例１Ａ：３−ホルミル−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
【００４９】
【化１１】
【００５０】
ジメチルホルムアミド１２ｍＬ（１５４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下０℃でオキシ塩化リン１．５ｍＬ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０．５時間撹拌した。４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール２．０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）を０℃で加え、９０℃で２１時間加熱撹拌した。反応液に氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物２．２３ｇを得た（収率９５．８％）。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９０（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００５２】
参考例２Ａ：３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
【００５３】
【化１２】
【００５４】
参考例１Ａで得た３−ホルミル−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール２．２１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩９００ｍｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とピリジン１．０５ｍＬ（１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４０分間加熱撹拌した後、反応液に氷冷下で１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３．９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃でさらに３０分間加熱撹拌した後、反応液にトリエチルアミン３．０ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）を加え、同温でさらに１時間加熱撹拌した。反応混合液に氷冷下で氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物１．９５ｇを得た（収率８９．７％）。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７８（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），１２．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００５６】
参考例３Ａ：７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【００５７】
【化１３】
【００５８】
参考例２Ａで得た３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール１２．６ｇ（６２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬとメタノール１００ｍＬの混液に懸濁し、酸化白金４３０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の存在下、常温３気圧で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固した後、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物１０．７ｇを得た（収率９９．８％）。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４７（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００６０】
参考例４Ａ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの合成
【００６１】
【化１４】
【００６２】
参考例３Ａで得た７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール２５０ｇ（１．４６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５Ｌ（２０倍量）に懸濁し、ピリジン３５４ｍＬ（４．３８ｍｏｌ）と３−シアノベンゼンスルホニルクロリド３１２ｇ（１．５５ｍｏｌ）を加えて、内温２１〜３４℃で攪拌した。３０分後、原料の消失を確認した。
【００６３】
反応液に水２９２５ｍＬ（１１．７倍量）、酢酸エチル５Ｌ（２０倍量）及び濃塩酸７３０ｍＬと水７３０ｍＬとの混液（合計５．８倍量）を加えて分液した。さらに有機層を水２９２５ｍＬで洗浄後、活性炭１２５ｇを加え、１時間撹拌した。セライトで濾過し、酢酸エチル１Ｌずつで２回洗浄した。濾液に水５Ｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ｍＬを加え、酢酸エチル１Ｌを追加して分液した。さらに有機層に水６Ｌと酢酸エチル２Ｌを加え分液した。この水層を酢酸エチル２Ｌで再度抽出し、両有機層を合わせて５０℃で減圧濃縮し、さらに２−プロパノール１Ｌを加えて共沸濃縮して標記化合物（６６６ｇ，乾燥前の重量）を得た。
【００６４】
（実施例１Ａと参考例１Ａ，２Ａとの比較）
参考例１Ａはホルミル化の工程であり、参考例２Ａはホルミル基からシアノ基への変換の工程である。一方、実施例１Ａではこのホルミル化反応の後、抽出、溶媒留去などの反応処理をせず、同一反応容器にてシアノ化反応を行っている（ワンポット反応）。
【００６５】
上記の通り、参考例１Ａ、２Ａでは収率が、９５．８％および８９．７％であり、２工程合計で収率８５．８％である。これに対し、実施例１Ａでは収率が９７．６％である。このように、２つの反応（ホルミル化およびシアノ化）をワンポットで行うことにより、操作を簡略化するだけでなく、収率も向上させることができた。
【００６６】
（実施例３Ａと参考例４Ａとの比較）
実施例３Ａおよび参考例４Ａで使用した原料、反応溶媒、反応後に加えた１回目の抽出溶媒、目的物の量をそれぞれ表１および２に示す。各表の最下欄は、原料化合物（３ｂ）１ｇあたりに換算した各量を表している。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
参考例４Ａの方法では、原料化合物（３ｂ）１ｇあたりに必要な反応溶媒と抽出溶媒の合計容量は５８．９６ｍＬであるのに対して、実施例３Ａの方法では４３．７１ｍＬである。
【００７０】
また、参考例４Ａの方法では、反応・抽出を行う反応容器１Ｌあたり、化合物（３ｂ）約１６．９６ｇを用いて反応を行うことができるのに対して、実施例３Ａの方法では約２２．８８ｇを用いて反応を行うことができる。すなわち、実施例３Ａの方法は、同じ反応装置でより多くの反応を行うことができ効率的である。より具体的には、実施例３Ａの方法は比較例４Ａの方法に比べて、１．４倍効率よく（反応容器１Ｌあたり５．９２ｇ多く）反応を行うことができる。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明のスルホンアミド含有インドール化合物の製造方法は、反応工程数が少なく、収率が高く、使用する溶媒の量も少なく、安全性にも優れている。したがって、抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物の工業的な製造方法に適している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を意味する。）で表される化合物（３ａ）と、式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化２】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
【請求項２】
式
【化３】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を意味する。）で表わされる化合物（１ａ）と、オキシハロゲン化リンまたはチオニルクロライドと、をジメチルホルムアミド中で反応させ、その後その反応液にさらにヒドロキシルアミン塩酸塩を加えて反応させ、式
【化４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（２ａ）を得、次いで、化合物（２ａ）を還元反応に付し、式
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（３ａ）を得、次いで、化合物（３ａ）と式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化６】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１が水素原子であり、かつＡが３−シアノフェニル基である請求項１または２記載の製造方法。
【請求項１】
式
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を意味する。）で表される化合物（３ａ）と、式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化２】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
【請求項２】
式
【化３】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル基またはハロゲン原子を意味する。）で表わされる化合物（１ａ）と、オキシハロゲン化リンまたはチオニルクロライドと、をジメチルホルムアミド中で反応させ、その後その反応液にさらにヒドロキシルアミン塩酸塩を加えて反応させ、式
【化４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（２ａ）を得、次いで、化合物（２ａ）を還元反応に付し、式
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（３ａ）を得、次いで、化合物（３ａ）と式Ａ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸Ｃ１−６アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式
【化６】
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（５ａ）の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１が水素原子であり、かつＡが３−シアノフェニル基である請求項１または２記載の製造方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１１９
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【発行日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１３８４４（Ｐ２００５−５１３８４４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２６５０
【国際出願日】平成１６年９月１日（２００４．９．１）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【発行日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２６５０
【国際出願日】平成１６年９月１日（２００４．９．１）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
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