セチリジン塩酸塩の薬剤溶液
本発明は、セチリジン塩酸塩、炭素数３以下のアルコール化合物、防腐剤及び尿素を含有し、前記セチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩のラセミ体又は左旋性異性体である、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液、特にセチリジン塩酸塩のラセミ体及び左旋性異性体の薬剤溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、環境汚染がひどくなり、化学薬品の乱用や外部からの有害物質の刺激が増加するにつれて、皮膚アレルギー疾患の発生率は毎年上昇する傾向を表している。外部アレルゲンが有機体に侵入した場合、Ｔリンパ系とＢリンパ系を活性化させて肥満細胞の脱顆粒を誘発し、ヒスタミン、ブラジキニンなどのアレルギー炎症性メディエーターを放出してアレルギー反応を引き起こし、通常異なる種類のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚の赤みや腫れ、掻痒、赤い斑点、及びアレルゲンによる喘息などの症状として表現される。これら疾患は生命安全に対して直接的な脅威がないものの、病気の原因が複雑で、発症率が高いため、患者の生活の質に重大な影響を与える。従って、アレルギー疾患治療薬を開発することは非常に重要である。
【０００３】
現在、アレルギー疾患治療薬として使用される臨床用医薬品において、主に用いられているのは第二世代の抗ヒスタミン薬品であり、その中のセチリジンは薬剤活性が強く、且つ良好な抗アレルギー及び抗炎症作用を具備している。セチリジン塩酸塩は、最初ベルギーの化学・製薬会社（ＵＣＢ）により開発され、１９８７年ベルキーで初めて発売され、現在セチリジン塩酸塩薬剤は主に錠剤、シロップ剤などの通常の経口製剤である。この製剤は主に胃腸によって吸収された後、さらに血液循環を通じて皮膚の真皮組織中に分布されることにより、炎症性メディエーターとしてのヒスタミンを拮抗する抗ヒスタミン作用を果たしている。従って、全身性のアレルギー性炎症の治療効果に達することになる。皮膚組織中の血流分布は相対的に少ないため、セチリジンの組織分布は皮膚アレルギー疾患及び皮膚炎の治療に不利になり、経口剤を大量投与することは皮膚疾患について深刻な全身の不良反応を引き起こす危険が存在するため、好ましくない投与方式である。
【０００４】
セチリジン塩酸塩の経口製剤を用いてアレルギー性疾患を治療する場合、いくつかの副作用を生じる問題について、魯南製薬クリープ株式会社（ｌｕｎａｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、セチリジン塩酸塩の通常の塗布薬、リポソーム塗布薬、エアロゾル製剤、軟膏剤を最初に開示した（中国公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの特許明細書第９〜１３ページを参照）。セチリジン塩酸塩の通常の塗布薬はセチリジン塩酸塩、エタノール、プロピレングリコール及び蒸留水（或いはリン酸緩衝液（ＰＢＳ））からなり、セチリジン塩酸塩のリポソーム塗布薬はセチリジン塩酸塩、レシチン、コレステロール、セラミド又はオクタデシルアミン、ビタミンＥ、メントール、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）からなる。また、セチリジン塩酸塩の軟膏剤はセチリジン塩酸塩、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、エチルパラベン、尿素、ツイン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、トリエタノールアミン中の複数の物質からなり、セチリジン塩酸塩のエアロゾル製剤はセチリジン塩酸塩、エタノール、尿素、ジクロロジフルオロメタン、ビタミンＣと蒸留水からなる。これら外用製剤に関する発明及び調製は、セチリジン塩酸塩の新しい投与経路を開拓し、副作用の発生を大幅に減らすことができた。
【０００５】
レボセチリジンはセチリジンのＲ―鏡像異性体であり、レボセチリジンとヒスタミンＨ１受容体との親和性はセチリジンのラセミ体との親和性に比べて二倍高い。臨床で主に利用されるのはレボセチリジンの塩酸塩、すなわちレボセチリジン塩酸塩であり、経口製剤はアレルギー性疾患のアレルギー症状を緩和するために用いられる。中国特許ＣＮ１８１３７４３Ａ号と中国特許ＣＮ１９５７９４２Ａ号の明細書にはレボセチリジン塩酸塩の外用製剤が開示され、主にレボセチリジン塩酸塩の塗布薬、エアロゾル製剤、スプレー薬、軟膏剤及び経皮貼布剤を開示している。その中、中国特許ＣＮ１９５７９４２Ａ号に開示された塗布薬はレボセチリジン塩酸塩、エタノール、プロピレングリコール及び水からなり、エアロゾル製剤はレボセチリジン塩酸塩、エタノール、尿素、ジクロロジフルオロメタン、ビタミンＣ及び水からなり、またスプレー薬はレボセチリジン塩酸塩、エタノール、ジメチルスルホキシド、ビタミンＣ及び水からなっている（明細書第７〜９ページを参照）。
【０００６】
虫刺されによる腫れ、痒みなどの症状は夏と秋によく発生する疾患の一つである。虫のくちばしが人体の皮膚に刺し込まれた場合穿痛感があり、虫の口器内からは蟻酸を分泌する。虫刺された部位には浮腫性紅斑、丘疹或いは膨疹が現れ、損傷中央に針頭大の暗赤色の点状出血斑があり、疹を押した場合完全に退色できなく、疼痛点周囲に青白い輪が現れることが特徴である。これによって引き起こした腫れと痒み程度は人によって異なり、ある人には虫刺された後に如何なる症状も現れなく、ある人には軽い痒みと痛みのみが感じられるが、一部のアレルギー患者には、明らかな赤腫れが現れ、さらには大きい点状出血斑も現れ、強い痒みと疼痛性熱感が伴われる。
【０００７】
現在、虫刺されの治療分野には誤った認識が存在する。すなわち、ほとんど花露水を使用しているが、花露水中の樟脳成分は局所の炎症を改善できないばかりでなく、反ってアレルギー反応を引き起こして、接触皮膚炎を招来する。そのため、治療効果が明らかで、刺激性がより弱い薬剤を開発する必要がある。＜開巻有益：求医聞薬＞（２００９年第６期第６３ページ）によれば、虫刺された後、刺激性薬剤を勝手に塗布しないようにし、医師の指導にしたがって慎重に薬剤を使わなければならない。花露水は清涼感を与え、かゆみ止め作用があるものの、治療機能は有していない。＜江蘇安全生産＞（２００７年第８期第４５ページ）によれば、一部のアレルギー体質の人にとって、花露水中の樟脳成分は局所の炎症を改善できないばかりでなく、反ってアレルギー反応を引き起こして、接触皮膚炎を招来する。
【０００８】
セチリジン塩酸塩ラセミ体の径口剤は虫刺されによる即時型膨疹、即時型丘疹及び痒みの治療に用いられるが、実際の使用中においてその治療効果は往々好ましくないため、普通の生活で広範に使用されていない。その主な原因は、効果的に好ましくない、或いは虫刺された後、痒みと穿痛感が短時間内には強いが、このような感じが迅速に緩和、消失され、これに対し径口剤効果の発現は比較的長い時間を要するためであると、推測される。
【０００９】
中国特許ＣＮ１６３４０６３Ａ号の明細書に開示されたセチリジン塩酸塩の外用製剤はその使用範囲が広すぎ、かゆみ止め効果が十分理想的な製剤処方は開示されていなかった。発明者は、中国特許第ＣＮ１９５７９４２Ａ号（明細書第７〜９ページを参照）で掲示されたレボセチリジン塩酸塩を含む塗布薬及びスプレー薬で虫刺し症を治療するにあたって、これらの薬剤が一定の治療効果を有しているが、強い皮膚刺激などの副作用を容易に生じさせることを発見した。その主な原因は、虫刺しに耐えられないほとんどの患者の皮膚が柔らかいに対し、上記薬剤溶液はいずれも皮膚刺激性が強いエタノールを含有しているからであると、推測される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、セチリジン塩酸塩の外用製剤の薬効を高め、皮膚への刺激性を低下させると共に、虫刺し症による腫れと痒み治療に有効な薬剤を提供すために、セチリジン塩酸塩の理化性質に基づき処方を最適化させ、試験過程中でより適宜なアジュバントを選別することによって、皮膚刺激性が弱く且つ経皮吸収が迅速なセチリジン塩酸塩の薬剤溶液を提供することを目的としている。本発明のセチリジン塩酸塩薬剤は、異なる年齢層の皮膚アレルギー患者に適し、かつその製造工程が簡単で、原材料使用量が少なく、低コストであるため、広く応用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一つの実施形態によれば、以下の成分を含有し、その中のセチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩のラセミ体又は左旋性異性体であることを特徴とする、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液を提供する。
セチリジン塩酸塩 ０．１〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １〜５０重量部、
防腐剤 ０．０１〜０．２重量部、
尿素 ０．０２〜２０重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部。
【００１２】
本発明のもう一つの実施形態によれば、上記薬剤溶液中のセチリジン塩酸塩はセチリジン塩酸塩の左旋性異性体であり、該セチリジン塩酸塩の左旋性異性体の薬剤溶液は以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 ０．２〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １０〜４０重量部、
防腐剤 ０．０１〜０．２重量部、
尿素 １〜５重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部。
【００１３】
さらに好ましくは、上記セチリジン塩酸塩の左旋性異性体（レボセチリジン塩酸塩）の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
レボセチリジン塩酸塩 ０．５〜１．５重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １５〜４０重量部、
防腐剤 ０．０５〜０．２重量部、
尿素 １〜３重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部。
【００１４】
さらに好ましくは、上記セチリジン塩酸塩の左旋性異性体（レボセチリジン塩酸塩）の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
レボセチリジン塩酸塩 １重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １５〜４０重量部、
防腐剤 ０．１重量部、
尿素 ２重量部、及び
無機塩 ０．５〜１．５重量部。
【００１５】
上記セチリジン塩酸塩の左旋性異性体の薬剤溶液において、前記炭素数が３以下のアルコール化合物は、プロピレングリコール、グリセリン、プロパノール、エタノール又はこれらの組合わせであることが好ましく、より好ましくはグリセリン又は１，２−プロピレングリコールであり、更に好ましくはグリセリンである。上記防腐剤は、ベンザルコニウムブロマイド、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸から選択された１種または２種であり、好ましくはベンザルコニウムブロマイド又は酢酸クロルヘキシジンであり、より好ましくはベンザルコニウムブロマイドである。上記無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムから選択された１種又は多種であり、好ましくは塩化ナトリウムである。
【００１６】
より好ましくは、本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液は矯味剤をさらに含有することができ、前記矯味剤は、橙皮油、ウイキョウ油、シトロン油、シトロンチンキ（ｃｉｔｒｏｎ ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、芳香剤（Ｆｒａｇｒａｎｔ）、桂皮水、桂皮油、バナナエッセンス、オレンジエッセンス、レモンエッセンス又はりんごエッセンスである。
【００１７】
本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液のＰＨ値は５．０〜７．０であることが好ましく、更に好ましくは６．０である。
【００１８】
本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液は、通常の製造プロセスを用いてレボセチリジン塩酸塩の塗布薬（Ｌｉｎｉｍｅｎｔ）、点滴薬、エアロゾル製剤又はスプレー薬に製造することもできる。
【００１９】
また、本発明の一つの実施形態によれば、本発明のセチリジン塩酸塩薬剤溶液はセチリジン塩酸塩のラセミ体を含有しているものであって、以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 ０．１〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １〜５０重量部、
防腐剤 ０．０２〜０．２重量部、
尿素 ０．０２〜２０重量部、及び
無機塩 ０．０１〜２重量部。
【００２０】
その中、炭素数が３以下のアルコール化合物はグリセリンであり、防腐剤はベンザルコニウムブロマイドであり、無機塩は塩化ナトリウムである。グリセリンを湿潤剤とし、尿素を経皮吸収促進剤とし、ベンザルコニウムブロマイドを防腐剤として、三つの補助剤を併用し且つ皮膚局所から吸収することにより、皮膚からの吸収に有益し、アレルギー性皮膚の局所の濃度を有効に向上させることができ、かつセチリジンの血漿タンパクとの結合率は９３％以上であり、皮膚を通して局所吸収されたセチリジンは、血液中に入る前に皮膚組織中に遊離状態で存在しているため、抗アレルギー作用をより効果的に発揮できる。
【００２１】
好ましくは、上記のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 ０．５〜１．５重量部、
グリセリン ５〜４０重量部、
尿素 １〜６重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．０２〜０．１５重量部、及び
塩化ナトリウム ０．５〜１．５重量部。
【００２２】
より好ましくは、上記のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 １重量部、
グリセリン ３５〜４０重量部、
尿素 １〜３重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．０８〜０．１２重量部、及び
塩化ナトリウム ０．５〜１．５重量部。
【００２３】
更に好ましくは、上記のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 １重量部
グリセリン ３７．８重量部
尿素 ２重量部
ベンザルコニウムブロマイド ０．１重量部、及び
塩化ナトリウム ０．９重量部。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液のＰＨ値は４．０〜７．５であることが好ましく、より好ましくは５．０〜７．０であり、さらに好ましくは６．０である。
【００２５】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液のＰＨ値を調節するために使用される物質は、アルカリ性カリウム塩、アルカリ性ナトリウム塩、アルカリ性燐酸塩又はそれらの組み合わせであり、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウム中の１種又は多種であり、より好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムであり、さらに好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００２６】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体及びセチリジン塩酸塩左旋性異性体の薬剤溶液は、何れも適量の水を含有し、当該水の添加量は、薬剤溶液中のセチリジン塩酸塩の所望濃度により決められる。具体的には、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、上記配合割合のセチリジン塩酸塩のラセミ体、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分と、所定容量の水（例えば、１００ｍｌ）からなる。本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液において、セチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分の配合比は、重量比で示すこともできる。好ましくは、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液において、セチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分の重量配合割合が、セチリジン塩酸塩０．５〜１．５ｇ、グリセリン５〜４０ｇ、尿素１〜６ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．０２〜０．１５ｇ及び塩化ナトリウム０．５〜１．５ｇである。セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、上記配合割合のセチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分と、所定容量の水（例えば、１００ｍｌ）からなる。より好ましくは、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液において、セチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分の重量配合割合は、セチリジン塩酸塩１ｇ、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ及び塩化ナトリウム０．９ｇである。セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、上記配合割合のセチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分と、所定容量の水（例えば、１００ｍｌ）からなる。
【００２７】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は通常の製造工程によって獲得することができる。具体的には、まず、常温常圧の下でセチリジン塩酸塩ラセミ体を適量の蒸留水に溶解させ、処方量のグリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムを加えた後、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム中の１種又は多種で、ＰＨ値を４．０〜７．５になるまで調節すると共に、蒸留水を所定の容量（例えば、１００ｍｌ）になるまで加える。又は、セチリジン塩酸塩のラセミ体、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド又は塩化ナトリウムを含む溶液を混合して獲得する。
【００２８】
本発明は、実施例２８〜実施例３２において、セチリジン塩酸塩のラセミ体又は左旋性異性体の薬剤溶液の、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対するかゆみ止め作用、及びＩｇＥにより誘発された皮膚即時相（ＩＰ）又は遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデルのマウス耳の腫脹度に対する抗炎症作用について検討した。その結果、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は従来のセチリジン塩酸塩ラセミ体の外用製剤に比べてより顕著な効果を有し、セチリジン塩酸塩の左旋性異性体薬剤溶液のかゆみ止め及び抗炎症作用は従来のレボセチリジン塩酸塩のスプレー薬及び塗布薬に比べてより顕著な効果があることが確認された。
【００２９】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、虫刺されによる皮膚局所の赤腫れ、痒みの治療に使用することができる。本発明の実施例３３において、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液（１０ｍｇ／ｍｌ及び５ｍｇ／ｍｌ）、風油精及びセチリジン塩酸塩錠を使用して、虫に刺された２００人の被験者に対して治療を行った。この臨床結果から、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する治療有効率は９０％以上に達することが確認された。また、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群における平均効果発現時間はそれぞれ４分及び６分であり、且つ患者が本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液を使用した後、症状が悪化することはなく、他の副作用も出現しなかった。しかしながら、風油精投与群（陽性対照群）において虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は８６％であり、平均的な効果発現時間は１５分であり、さらには６症例の副作用が出現した。上記結果から、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対して良好な治療効果を持っており、且つ風油精に比べて皮膚への刺激性が小さく、効果が迅速であることが確認できる。本発明の臨床実施例において、発明者はセチリジン塩酸塩錠の治療群を対照群とした。臨床結果からわかる通り、虫刺されによる赤腫れ、痒みの治療において、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の治療群はセチリジン塩酸塩錠の治療群に比べて有意差（ｐ＜０．０５）が認められた。これは、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は虫刺されによる赤腫れ、痒みを治療するにあたって、その薬剤溶液の外用製剤が経口剤よりさらに良好な治療効果を持っており、虫刺されによる赤腫れ、痒みを治療するための外用製剤として使用できることを示す。
【００３０】
本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液は、虫刺されによる皮膚局所の赤腫れ、痒みを治療するために使用できる。本発明の実施例３４において、本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液（１０ｍｇ／ｍｌ及び１２ｍｇ／ｍｌ）と、陽性対照薬であるレボセチリジン塩酸塩のスプレー薬、塗布薬及び風油精とを利用して、虫に刺された３００人の被験者に対して治療を行った。臨床結果から、本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は９０％以上に達することが確認された。また、効果発現時間、治療有効率及び副作用率の面において、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の治療群は、セチリジン塩酸塩のスプレー薬対象群、塗布薬対象群及び風油精対象群に比べてすべて有意差（ｐ＜０．０５）が認められた。
【実施例】
【００３１】
以下、具体的な実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
第一部分 セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液
【００３２】
実施例１
セチリジン塩酸塩 １ｇ
グリセリン １０ｇ
尿素 ０．２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム ０．１ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、且つ１０％塩化ナトリウム溶液適量でＰＨ値７．５になるまで調節する。
常温常圧の下で、セチリジン塩酸塩のラセミ体１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン１０ｇ、尿素０．２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．２ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇを加え、最後に蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．５になるまで調節する。
【００３３】
実施例２
セチリジン塩酸塩 ０．５ｇ
グリセリン ５ｇ
尿素 １ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、且つ適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値６．５になるまで調節する。
常温常圧の下で、セチリジン塩酸塩のラセミ体０．５ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン５ｇ、尿素１ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値６．５になるまで調節する。
【００３４】
実施例３
セチリジン塩酸塩 １ｇ
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
５％ベンザルコニウムブロマイド溶液 ２ｍｌ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、且つ適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調節する。
常温常圧の下で、セチリジン塩酸塩のラセミ体１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、５％ベンザルコニウムブロマイド溶液２ｍｌ、塩化ナトリウム０．９ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調節する。
【００３５】
実施例４
セチリジン塩酸塩 ２ｇ
グリセリン ５０ｇ
尿素 ２０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム ２ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、且つ適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整する。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整する。
【００３６】
実施例５
セチリジン塩酸塩 ０．５ｇ
グリセリン ５ｇ
尿素 １ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．０２ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値４．５になるまで調整する。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値４．５になるまで調整する。
【００３７】
実施例６
セチリジン塩酸塩 １．５ｇ
グリセリン ４０ｇ
尿素 ６ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１５ｇ
塩化ナトリウム １．５ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまでに調整する。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値が７．０になるまで調整する。
【００３８】
実施例７
セチリジン塩酸塩 １ｇ
グリセリン １０ｇ
尿素 ５ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．０５ｇ
塩化ナトリウム １ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、適量の蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
【００３９】
実施例８
セチリジン塩酸塩 １０ｇ
グリセリン １００ｇ
尿素 ４０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．９ｇ
塩化ナトリウム ８ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１０００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値５．５になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、適量の蒸留水を１０００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値５．５になるまで調整を行う。
【００４０】
実施例９
セチリジン塩酸塩 ３ｇ
グリセリン ２００ｇ
尿素 １０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド １ｇ
塩化ナトリウム ９ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１０００ｇになるまで加えながら、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、適量の蒸留水を１０００ｇになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまで調整を行う。
【００４１】
実施例１０
セチリジン塩酸塩 １０ｇ
グリセリン ３５０ｇ
尿素 １０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．８ｇ
塩化ナトリウム ５ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１０００ｍｌになるまで加え、適量の１０％の水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．５になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、蒸留水を１０００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．５になるまで調整を行う。
【００４２】
実施例１１
セチリジン塩酸塩 １０ｇ
グリセリン ４００ｇ
尿素 ３０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド １．２ｇ
塩化ナトリウム １５ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１０００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、適量の蒸留水を１０００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
第二部分 レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液及びその製剤
【００４３】
実施例１２
レボセチリジン塩酸塩 ０．２ｇ
蒸留水 適量
プロピレングリコール １０ｇ
安息香酸ナトリウム ０．０１ｇ
尿素 １ｇ
塩化ナトリウム ０．０１ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩０．２ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、プロピレングリコール１０ｇ、尿素１ｇ、安息香酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．０１ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４４】
実施例１３
レボセチリジン塩酸塩 ２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ４０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
尿素 ３ｇ
塩化ナトリウム ５ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩２ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン４０ｇ、尿素３ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．２ｇ、塩化ナトリウム５ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４５】
実施例１４
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４６】
実施例１５
レボセチリジン塩酸塩 １．２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ４５．４ｇ
尿素 ２．４ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１２ｇ
塩化ナトリウム １．０８ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例３と同じである。
【００４７】
実施例１６
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
オレンジエッセンス ０．１ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合に従って、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ、オレンジエッセンス０．１ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４８】
実施例１７
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
丁子油 ０．０２ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、丁子油０．０２ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４９】
実施例１８
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
りんごエッセンス １ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ、りんごエッセンス１ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５０】
実施例１９
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
プロピレングリコール １０ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム １．５ｇ
芳香剤 ０．１ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、プロピレングリコール１０ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．２ｇ、塩化ナトリウム１．５ｇ、芳香剤０．１ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５１】
実施例２０
レボセチリジン塩酸塩 ０．２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン １０ｇ
尿素 １ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．０１ｇ
バナナエッセンス ０．０５ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩０．２ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン１０ｇ、尿素１ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．０１ｇ、バナナエッセンス０．０５ｇをそれぞれ加入し、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分に攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５２】
実施例２１
レボセチリジン塩酸塩 ２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ４０ｇ
尿素 ３ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム ５ｇ
バナナエッセンス １ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩２ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン４０ｇ、尿素３ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．２ｇ、塩化ナトリウム５ｇ、バナナエッセンス１ｇをそれぞれ加入し、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５３】
実施例２２
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
安息香酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、安息香酸ナトリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇをそれぞれ加入し、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５４】
実施例２３
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
酢酸クロルヘキシジン ０．０５ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．０５ｇをそれぞれ加入し、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５５】
実施例２４ 塗布薬
レボセチリジン塩酸塩 ０．２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン １０ｇ
尿素 １ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．０１ｇ
バナナエッセンス ０．０５ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例２０と同じである。
【００５６】
実施例２５ 点滴薬
レボセチリジン塩酸塩 ２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ４０ｇ
尿素 ３ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム ５ｇ
バナナエッセンス １ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例２１の製造方法と同じである。
【００５７】
実施例２６ スプレー薬
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
安息香酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例２２の製造方法と同じである。
【００５８】
実施例２７ エアロゾル製剤
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
酢酸クロルヘキシジン ０．０５ｇ
ジクロロジフルオロメタン ２０ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例２３の製造方法と同じである。
【００５９】
上記の好ましい実施例により本発明のレボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液及びその製造方法について説明したが、様々な修飾、及び同等物が可能であることは当業者にとって自明なことであり、かつすべて本発明の範囲に含まれる。
第三部分 本発明の薬剤溶液の薬効学について研究
【００６０】
実施例２８ ４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液のかゆみ止め作用についての研究
１、実験目的
４−アミノピリジンにより誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体薬剤溶液のかゆみ止め作用を検証する。
２、被試験薬
２．１ セチリジン塩酸塩の普通の塗布薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書中の実施例５を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌである；
２．２ セチリジン塩酸塩のリポソーム塗布薬。体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書中の実施例３を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１２ｍｇ／ｍｌ；
２．３ セチリジン塩酸塩のエアロゾル製剤。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書中の実施例９を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．４ セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液Ι。具体的な製造方法は本発明の実施例３を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ セチリジンのエアロゾル製剤群で：セチリジン塩酸塩のエアロゾル製剤を外用する；
３．４ セチリジンのリポソーム塗布薬群：セチリジン塩酸塩のリポソーム塗布薬を外用する；
３．５ セチリジンの普通の塗布薬群：セチリジン塩酸塩の普通の塗布薬を外用する；
３．６ セチリジンの薬剤溶液群：セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液Ιを外用する。
備考：以上の各群において、いずれも対応する薬剤又は生理食塩水を同容積（０．０２５ｍｌ）投与する。
４．実験方法
体重２０〜２５ｇのマウス６０匹を、マウス雌雄各５匹、合計１０匹を１群として，ランダムに６群に分ける。すなわち、正常対照群、モデル対照群、セチリジン塩酸塩のエアロゾル製剤群、セチリジン塩酸塩の普通の塗布薬群、セチリジン塩酸塩のリポソーム塗布薬群及びセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液群に分ける。８％の硫化ナトリウムで全てのマウスの頸背部を除毛し、除毛部分の面積は１．５ｃｍ×２ｃｍである。次に、同容積（０．０２５ｍｌ）の各群に対応する外用薬をマウス頸背部の除毛部分の固定部位（１．５ｃｍ×２ｃｍ）に塗布したり或いはスプレーする。正常対照群、モデル対照群には同容積の生理食塩水を塗布する。３０分後、正常対照群以外のすべてのマウス皮下に濃度が０．０１％の４−アミノピリジン（４−ＡＰ）を１ｍｇ／ｋｇの投与量で注射する。投与が終わった後、マウスを籠に入れる。３０ｓほど経過するとマウスが両側の背中を舐める行為を繰り返す現象、すなわち、舌舐め反応が出現した。連続に舐める行為の開始から一時停止が出現するまでの間を一回舌舐めとし、４−ＡＰを投与した後の３０分間内に出現したマウスの舌舐め回数を記録した。また、舌舐め回数をかゆみ止め作用の評価指標として、群同士の差を比較する。
５．実験の結果
実験結果からわかる通り、モデル対照群に比べて、各セチリジン薬剤溶液群の４−アミノピリジンにより誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対するかゆみ止め作用はいずれも有意差が認められた。セチリジンのエアロゾル製剤群、リポソーム塗布薬群及び通常の塗布薬群に比べて、セチリジン塩酸塩薬剤溶液群の４−アミノピリジンにより誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対するかゆみ止め作用は有意差を表している（表１を参照）。
【表１】
＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０５；＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
★セチリジンのエアロゾル製剤群に比べてｐ＜０．０５；
▲セチリジンのリポソーム塗布薬群に比べてｐ＜０．０５；
■セチリジンの通常の塗布薬群に比べてｐ＜０．０５。
【００６１】
実施例２９ ４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液のかゆみ止め作用についての研究
１、実験目的
４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスのしめ舐め反応モデルに対する、レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液のかゆみ止め作用を検証する。
２、被試験薬
２．１ レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１９５７９４２Ａの明細書の実施例７を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．２ レボセチリジン塩酸塩の塗布薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１９５７９４２Ａの明細書の実施例１を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．３ レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液。具体的な製造方法は本発明の実施例１４を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ。
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ レボセチリジンのスプレー薬群：レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬を外用する；
３．４ レボセチリジンの塗布薬群：レボセチリジン塩酸塩の塗布薬を外用する；
３．５ レボセチリジンの薬剤溶液群：レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液を外用する。
備考：以上の各群において、いずれも対応する薬剤又は生理食塩水を同容積（０．０２５ｍｌ）投与する。
４．実験の方法
体重２０〜２５ｇのマウス５０匹を、マウス雌雄各５匹、合計１０匹を１群として，ランダムに５群に分ける。８％の硫化ナトリウムで全てのマウスの頸背部を除毛し、除毛部分の面積は１．５ｃｍ×２ｃｍである。次に、同容積（０．０２５ｍｌ）の各群に対応する外用薬をマウス頸背部の除毛部分の固定部位（１．５ｃｍ×２ｃｍ）に塗布したり或いはスプレーする。正常対照群、モデル対照群には同容積の生理食塩水を塗布する。３０分後、正常対照群以外のすべてのマウス皮下に濃度が０．０１％の４−アミノピリジン（４−ＡＰ）を１ｍｇ／ｋｇの投与量で注射する。投与が終わった後、マウスを籠に別々入れる。３０ｓほど経過するとマウスが顔を背けて両側の背中を舐める行為を繰り返す現象、すなわち、舌舐め反応が出現する。舌舐め行為の開始から一時停止が出現するまでの間を一回舌舐めとし、４−ＡＰを投与した後の３０分間内に出現したマウスの舌舐め回数を記録する。なお、舌舐め回数をかゆみ止め作用の評価指標とし、舌舐め回数が少ないほど、かゆみ止め効果が良いことを表する。群同士の差を比較する。
５．実験の結果
実験結果によると、
１）モデル対照群に比べて、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、レボセチリジンの塗布薬群、スプレー薬群及び薬剤溶液群のかゆみ止め作用は、すべて有意差がある（表２を参照）；
２）レボセチリジンのスプレー薬群、塗布薬群に比べて、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液群のかゆみ止め作用は、有意差を表している（表２を参照）。
【表２】
＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０５；
＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
★レボセチリジンのスプレー薬群に比べてｐ＜０．０５；
■レボセチリジンの塗布薬群に比べてｐ＜０．０５。
【００６２】
実施例３０ 免疫グロブリン（ＩｇＥ）により誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響
１、実験目的
ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響を検証する。
２、被試験薬
２．１ セチリジン塩酸塩の軟膏剤。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書の実施例８を参照、セチリジン塩酸塩の含有量は０．３％；
２．２ セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IIで。具体的な製造方法は本発明の実施例９を参照、セチリジン塩酸塩の含有量は０．３％。
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ セチリジンの軟膏剤群：セチリジン塩酸塩の軟膏剤を外用する；
３．４ セチリジンの薬剤溶液群：セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IIを外用する。
備考：以上の各群において、投与した薬剤量（或いは生理食塩水量）はいずれも０．０５ｇである。
４．実験の方法
体重２０〜２５ｇのマウス４０匹を、雌雄各５匹、合計１０匹を１群として，ランダムに４群に分ける。すなわち、正常対照群、モデル対照群、セチリジンの軟膏剤群、およびセチリジンの薬剤溶液群に分ける。正常対照群のマウス耳に対して除毛処理を行う（１ｃｍ×１ｃｍ）。他の各群のマウスの尾静脈に０．５ｍｌのａｎｔｉ−ＤＮＰ ＩｇＥモノクローナル抗体を注射し、２４時間後に、５０ｕｌの０．１５％ＤＮＦＢ溶液をマウスの両耳に塗布してアレルギー反応を惹起させる。反応惹起の１時間前に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）でマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定し記録した後、同量（０．０５ｇ）のセチリジン塩酸塩の軟膏剤及びセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IIをマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）に塗布する。正常対照群とモデル対照群中のマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）には同量（０．０５ｇ）の生理食塩水を塗布する。そして、反応惹起の１時間後に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）で各群のマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定する。ＤＮＦＢによって惹起されて１時間後のマウス耳の厚さと、惹起１時間前のマウス耳の厚さとの差を、ＤＮＦＢによって惹起されて１時間後のマウス耳の腫脹度（ｕｍ）とする。マウス耳の腫脹度（ｕｍ）を、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対するセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響を評価する指標とする。マウス耳の腫脹度についてｔ検定を行い、各群同士の差を比較する。
５、実験の結果
実験結果によると、モデル対照群に比べて、セチリジンの軟膏剤とセチリジン塩酸塩の薬剤溶液群は、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に何れも顕著な影響を与えていることがわかった。セチリジンの軟膏剤に比べて、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液群は、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に及ぼす影響は有意差を表している。これは、セチリジン塩酸塩の塗布薬IIの抗アレルギー効果がより著しいことを表す。（表３を参照）。
【表３】
＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
■セチリジンの軟膏剤群に比べてｐ＜０．０５。
【００６３】
実施例３１ ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対する、レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液の抗炎症活性についての研究
１、実験目的
免疫グロブリン（ＩｇＥ）により誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対するレボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液の影響を検証する。
２、被試験薬
２．１ レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１９５７９４２Ａの明細書中の実施例７を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．２ レボセチリジン塩酸塩の塗布薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１９５７９４２Ａの明細書中の実施例１を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．３ レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液。具体的な製造方法は本発明の実施例１４を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ。
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ レボセチリジンのスプレー薬群：レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬を外用する；
３．４ レボセチリジンの塗布薬群：レボセチリジン塩酸塩の塗布薬を外用する；
３．５ レボセチリジンの薬剤溶液群：レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液を外用する。
備考：以上の各群において、対応する薬剤又は生理食塩水を同容積（０．０２５ｍｌ）それぞれ投与する。
４．実験の方法
体重２０〜２５ｇのマウス５０匹を、雌雄各５匹、合計１０匹を１群として、５群に分ける。正常対照群のマウス耳に対して除毛処理を行う（１ｃｍ×１ｃｍ）。他の各群のマウスの尾静脈に０．５ｍｌのａｎｔｉ−ＤＮＰ ＩｇＥモノクローナル抗体を注射し、２４時間後に５０ｕｌの０．１５％のＤＮＦＢ溶液をマウスの両耳に塗布してアレルギー反応を惹起させる。且、反応惹起の１時間前に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）でマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定し、記録した後、同容積（０．０２５ｍｌ）のレボセチリジン塩酸塩の塗布薬、スプレー薬及び薬剤溶液をマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）に塗布する。正常対照群とモデル対照群中のマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）には同容積（０．０２５ｍｌ）の生理食塩水を塗布する。そして、反応惹起の１時間後に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）で各群中のマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定する。ＤＮＦＢによって惹起されて１時間後のマウス耳の厚さと、惹起１時間前のマウス耳の厚さとの差を、ＤＮＦＢによって惹起されて１時間後のマウス耳の腫脹度（ｕｍ）とする。マウス耳の腫脹度（ｕｍ）を、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対するレボセチリジン塩酸塩の影響を評価する指標とし、この数値が小さいほど抗炎症作用が優れることを表す。マウス耳の腫脹度についてｔ検定を行い、群間の差を比較する。
５、実験の結果
実験結果によると、
１）モデル対照群に比べて、レボセチリジンの塗布薬群、スプレー薬群及びレボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液群は、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に対してすべて顕著な影響を与えていることがわかった（表４を参照）；
２）レボセチリジンのスプレー薬群と塗布薬群に比べて、レボセチリジの薬剤溶液群がＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に及ぼす影響は有意差を表している。これは、レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液の抗炎症活性がより著しいことを表す。
【表４】
＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０５；
＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
■レボセチリジンのスプレー薬群に比べてｐ＜０．０５；
★レボセチリジンの塗布薬群に比べてｐ＜０．０５。
【００６４】
実施例３２ 免疫グロブリン（ＩｇＥ）により誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデルに対するセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響
１、実験目的
ＩｇＥにより誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデルに対するセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響を検証する。
２、被試験薬
２．１ セチリジン塩酸塩ラセミ体の塗布薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書中の実施例５を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．２ セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液。具体的な製造方法は本発明の実施例７を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ。
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ 塗布薬群：セチリジン塩酸塩ラセミ体の塗布薬を外用する；
３．４ 薬剤溶液群：セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液を外用する。
備考：以上の各群において、投与量は同じて、すべて０．０２５ｍｌである。
４．実験の方法
体重２０〜２５ｇのマウス４０匹を、雌雄各５匹で合計１０匹を１群とし、ランダムに４群に分ける。すなわち、正常対照群、モデル対照群、塗布薬群及び薬剤溶液群に分ける。正常対照群のマウス耳に対して除毛処理を行う（１ｃｍ×１ｃｍ）。他の各群のマウスの尾静脈に０．５ｍｌのａｎｔｉ−ＤＮＰ ＩｇＥモノクローナル抗体を注射し、２４時間後に、５０ｕｌの０．１５％ＤＮＦＢ溶液をマウスの両耳に塗布してアレルギー反応を惹起させる。そして、反応惹起の１時間前と、惹起して１２時間後に、同容積（０．０２５ｍｌ）のセチリジン塩酸塩ラセミ体の塗布薬と薬剤溶液をマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）に２回塗布する。正常対照群とモデル対照群中のマウス耳の除毛域には同容積の生理食塩水を塗布する。そして、反応惹起の１時間前、及び惹起されて１時間、１２時間、２４時間後に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）で各群中のマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定した。ＤＮＦＢによって惹起されて２４時間後のマウス耳の厚さと、惹起１時間前のマウス耳の厚さとの差を、惹起されて２４時間後のマウス耳の腫脹度（ｕｍ）とする。マウス耳の腫脹度（ｕｍ）を、ＩｇＥにより誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデルに対するセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響を評価する指標とする。マウス耳の腫脹度についてｔ検定を行い、群間の差を比較する。
５、実験の結果
実験結果によると、モデル対照群に比べて、ＩｇＥにより誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に対する、塗布薬群と薬剤溶液群の影響はすべて有意差があることがわかった。また、塗布薬群に比べて、薬剤溶液群がＩｇＥにより誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に及ぼす影響は有意差を表し、これはセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の抗アレルギー効果がより著しいことを表す（表５を参照）。
【表５】
＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
■塗布薬群に比べてｐ＜０．０５。
【００６５】
実施例３３ 虫刺されによる皮膚の赤腫れ、痒み症状に対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の治療効果の観察
１．臨床症状
虫のくちばしが人の皮膚に刺し込まれた後に穿痛感があり、虫の口器内から蟻酸を分泌する。虫刺された部位には浮腫性紅斑、丘疹或いは膨疹が現れ、損傷中央部には針頭大の暗赤色の点状出血斑が一つあり、疹部位を押す場合完全に退色できなく、疼痛点周囲には青白い輪が現れることが特徴である。これによって引き起こされた腫れと痒み程度は人によって異なり、ある人には虫刺された後に如何なる症状も現れなく、ある人には軽い痒みと痛みが感じられるのみであるが、一部のアレルギー患者にとって、明らかな赤腫れが現れ、さらには大きい点状出血斑も現れ、強い痒みと疼痛性熱感が伴われる。
２、臨床データ
年齢２〜７０歳の虫刺され症患者２００人、その中、男性１２０人、女性８０人。すべての患者にとって、虫刺されによる皮膚の局所赤はれ、痒み以外は、身体症状は正常であり、本治療開始前７日以内に他の治療薬を使用したことはない。
３．治療方法
３．１ 治療薬
セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液Ι（具体的な製造方法は本発明の実施例３を参照）、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IV（具体的な製造方法は本発明の実施例２を参照）、セチリジン塩酸塩の濃度は５ｍｇ／ｍｌ；
セチリジン塩酸塩錠剤（規格：１０ｍｇ／錠、魯南製薬クリープ株式会社（▲魯▼南制▲薬▼集▲団▼股▲分▼有限公司）から提供する）；
風油精（規格：５ｍｌ／瓶、福建太平洋製藥有限公司から提供する）
３．２ 薬の用法と用量
薬剤溶液の高用量投与群：患者５０人、一日朝晩２回、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液Ιを患部に塗布して投与する；
薬剤溶液の低用量投与群：患者５０人、一日朝晩２回、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IVを患部に塗布して投与する；
風油精投与群：患者５０人、各患者に対して風油精を投与する。一日朝晩２回、風油精を患部に塗布する；
セチリジン錠投与群：患者５０人、各患者に対してセチリジン塩酸塩錠（１０ｍｇ／錠）を投与する。子供は毎日半錠（５ｍｇ）を服用し、成人は毎日１錠（１０ｍｇ）を服用する。注意事項はセチリジン塩酸塩錠剤の説明書を参照する。
３．３ 薬の副作用に対する応急処置
この製品を使用した後、症状がひどくなったり又は他の皮膚損傷が現れたりする患者は、直ちに投薬を停止し、病院へ行く必要がある。
４．治療効果の分析
４．１ 治療効果の判定基準
４．１．１ 完治：完治とは、臨床症状が完全に消失し、赤腫れ及び痒みが無くなり、且７２時間以内の追跡調査中に症状が再発しないことを意味する；
４．１．２ 改善：改善とは、臨床症状が顕著に改善され、腫塊が少なくとも１ ／ ３程度減少され、痒みも顕著に軽くなり、且１８時間以内に症状が再発しないことを意味する；
４．１．３ 無効：無効とは、２日間使用しても臨床症状の顕著な改善が見られないことを意味する。
４．２ テータの記録及び処理
セチリジン薬剤溶液の高用量投与群、低用量投与群、セチリジン塩酸塩錠剤投与群及び風油精投与群について、各群の完治数、改善数（完治数を含まない）、無効数及び平均的な効果発現時間（分、ｍｉｎ）をそれぞれ記録する。なお、各群における平均的な効果発現時間とは、投与開始から痒み症状が顕著に低減されるまでの時間を表す。
テータの処理は以下の通りである。
完治率＝完治数／該タイプの症例合計数×１００％；
改善率＝改善数／該タイプの症例合計数×１００％；
無効率＝無効数／該タイプの症例合計数×１００％；
有効率＝完治率＋改善率
統計ソフトＳＰＳＳ１１．０を応用して各群の有効率についてχ２検定を行う。そして、χ２＞χ２０．０５，１＝３．８４である場合、ｐ＜０．０５で統計学的な有意差がある。各治療群間の差を比較する。
４．３ 治療効果
臨床結果によれば、本発明のセチリジン塩酸塩の薬剤溶液の、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は９０％以上に達し、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の高用量投与群（１０ｍｇ／ｍｌ）及び低用量投与群（５ｍｇ／ｍｌ）の平均的な効果発現時間はそれぞれ６分及び４分であった。且患者が本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液を使用した後、症状がひどくならず、他の副作用もなかった。これに対し、風油精投与群において、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は８６％であり、平均的な効果発現時間は１５分であった。さらには６症例で副作用が現れた。これは、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は風油精に比べて皮膚への刺激性が小さく、効果が迅速であることをさらに示している。また、セチリジン塩酸塩錠投与群に比べて、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群は、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する治療有効率の面で有意差（ｐ＜０．０５）がある。これは、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する治療方面において、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液はセチリジン塩酸塩の錠剤に比べてより良い治療効果を持っていることを表す。結果は表６を参照する。
【表６】
＊セチリジン塩酸塩錠投与群に比べてｐ＜０．０５；
▲風油精投与群に比べてｐ＜０．０５。
【００６６】
実施例３４ 虫刺されによる皮膚の赤腫れ、痒み症状に対する、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の治療効果の観察
１．臨床症状
虫のくちばしが人の皮膚に刺し込まれた後に穿痛感があり、虫の口器内から蟻酸を分泌する。虫刺された部位には浮腫性紅斑、丘疹或いは膨疹が現れ、損傷中央部には針頭大の暗赤色の点状出血斑が一つあり、疹部位を押す場合完全に退色できなく、疼痛点周囲には青白い輪が現れることが特徴である。これによって引き起こされた腫れと痒み程度は人によって異なり、ある人には虫刺された後に如何なる症状も現れなく、ある人には軽い痒みと痛みが感じられるのみであるが、一部のアレルギー患者にとって、明らかな赤腫れが現れ、さらには大きい点状出血斑も現れ、強い痒みと疼痛性熱感が伴われる。
２、臨床データ
年齢２〜７０歳の虫刺され症患者３００人、その中、男性１８０人、女性１２０人。すべての患者にとって、虫刺されによる皮膚の局所赤腫れ、痒み以外に、身体症状は正常であり、本治療開始前７日以内に他の治療薬を使用したことはない。
３、治療方法
３．１ 治療薬
３．１．１ レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬、具体的な製造方法はＣＮ１９５７９４２Ａの明細書中の実施例７を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
３．１．２ レボセチリジン塩酸塩の塗布薬、具体的な製造方法はＣＮ１９５７９４２Ａの明細書中の実施例１を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
３．１．３ レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液Ａ、具体的な製造方法は本発明の実施例１４を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
３．１．４ レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液Ｂ、具体的な製造方法は本発明の実施例１５を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１２ｍｇ／ｍｌ；
３．１．５ 風油精（規格：５ｍｌ／瓶で、福建太平洋製藥有限公司から提供）
３．２ 薬の用法と用量
薬剤溶液の低用量投与群：患者６０人、一日朝晩２回、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液Ａを患部に塗布して投与する；
薬剤溶液の高用量投与群：患者６０人、一日朝晩２回、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液Ｂを患部に塗布して投与する；
塗布薬投与群：患者６０人、一日朝晩２回、レボセチリジン塩酸塩の塗布薬を患部に塗布して投与する；
スプレー薬投与群：患者６０人、一日朝晩２回、レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬を患部に塗布して投与する；
風油精投与群：患者６０人、各患者に対して風油精を投与する。一日朝晩２回、風油精を患部に塗布する。
３．３ 薬の副作用に対する応急処置
この製品を使用した後、症状がひどくなったり或いは他の皮膚損傷が現れたりする患者は、直ちに投薬を停止し、病院へ行く必要がある。
４．治療効果の判定基準及びデータの処理
４．１ 治療効果の判定基準、
４．１．１ 完治：完治とは、臨床症状が完全に消失し、赤腫れ及び痒みが無くなり、且７２時間以内の追跡調査中で症状が再発しないことを意味する；
４．１．２ 改善：改善とは、臨床症状が顕著に改善され、腫塊が少なくとも１ ／ ３程度減少され、痒みも顕著に軽くなり、且１８時間以内に症状が再発しないことを意味する；
４．１．３ 無効：無効とは、２日間使用しても臨床症状の顕著な改善が見られないことを意味する。
４．２ テータの記録及び処理
各治療群の完治数、改善数（完治数を含まない）、無効数、副作用出現数及び平均的な効果発現時間（分、ｍｉｎ）をそれぞれ記録する。なお、各群において、平均的な効果発現時間とは、投与開始から痒み症状が顕著に軽くなるまでの時間を表す。
テータの処理は以下の通りである。
完治率＝完治数／該タイプの症例合計数×１００％；
改善率＝改善数／該タイプの症例合計数×１００％；
副作用率＝副作用出現数／該タイプの症例合計数×１００％；
有効率＝完治率＋改善率
統計ソフトＳＰＳＳ１１．０を応用して各群の有効率についてχ２検定を行った。χ２＞χ２０．０５，１＝３．８４であった場合、ｐ＜０．０５で統計学的な有意差がある。各治療群間の差を比較する。
５、臨床結果
臨床結果によれば、
１）本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は９０％以上に達し、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の高用量投与群（１２ｍｇ／ｍｌ）及び低用量投与群（１０ｍｇ／ｍｌ）の平均的な効果発現時間はそれぞれ８分及び９分であり；
２）風油精投与群、スプレー薬群及び塗布薬群に比べて、治療の有効率の面で、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群はいずれも有意差（ｐ＜０．０５）がある；効果発現時間の面で、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群はいずれも有意差（ｐ＜０．０５）がある；副作用率の面でも、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群はいずれも有意差（ｐ＜０．０５）がある。
これは、虫刺されの治療において、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液は高い有効率を持っており、皮膚への刺激性が小さく、かゆみ止め時間が短い特徴を持っていることをさらに表明する。結果は表７を参照する。
【表７】
■塗布薬投与群に比べてｐ＜０．０５；
▲風油精投与群に比べてｐ＜０．０５；
★スプレー薬投与群に比べてｐ＜０．０５。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液、特にセチリジン塩酸塩のラセミ体及び左旋性異性体の薬剤溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、環境汚染がひどくなり、化学薬品の乱用や外部からの有害物質の刺激が増加するにつれて、皮膚アレルギー疾患の発生率は毎年上昇する傾向を表している。外部アレルゲンが有機体に侵入した場合、Ｔリンパ系とＢリンパ系を活性化させて肥満細胞の脱顆粒を誘発し、ヒスタミン、ブラジキニンなどのアレルギー炎症性メディエーターを放出してアレルギー反応を引き起こし、通常異なる種類のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚の赤みや腫れ、掻痒、赤い斑点、及びアレルゲンによる喘息などの症状として表現される。これら疾患は生命安全に対して直接的な脅威がないものの、病気の原因が複雑で、発症率が高いため、患者の生活の質に重大な影響を与える。従って、アレルギー疾患治療薬を開発することは非常に重要である。
【０００３】
現在、アレルギー疾患治療薬として使用される臨床用医薬品において、主に用いられているのは第二世代の抗ヒスタミン薬品であり、その中のセチリジンは薬剤活性が強く、且つ良好な抗アレルギー及び抗炎症作用を具備している。セチリジン塩酸塩は、最初ベルギーの化学・製薬会社（ＵＣＢ）により開発され、１９８７年ベルキーで初めて発売され、現在セチリジン塩酸塩薬剤は主に錠剤、シロップ剤などの通常の経口製剤である。この製剤は主に胃腸によって吸収された後、さらに血液循環を通じて皮膚の真皮組織中に分布されることにより、炎症性メディエーターとしてのヒスタミンを拮抗する抗ヒスタミン作用を果たしている。従って、全身性のアレルギー性炎症の治療効果に達することになる。皮膚組織中の血流分布は相対的に少ないため、セチリジンの組織分布は皮膚アレルギー疾患及び皮膚炎の治療に不利になり、経口剤を大量投与することは皮膚疾患について深刻な全身の不良反応を引き起こす危険が存在するため、好ましくない投与方式である。
【０００４】
セチリジン塩酸塩の経口製剤を用いてアレルギー性疾患を治療する場合、いくつかの副作用を生じる問題について、魯南製薬クリープ株式会社（ｌｕｎａｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、セチリジン塩酸塩の通常の塗布薬、リポソーム塗布薬、エアロゾル製剤、軟膏剤を最初に開示した（中国公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの特許明細書第９〜１３ページを参照）。セチリジン塩酸塩の通常の塗布薬はセチリジン塩酸塩、エタノール、プロピレングリコール及び蒸留水（或いはリン酸緩衝液（ＰＢＳ））からなり、セチリジン塩酸塩のリポソーム塗布薬はセチリジン塩酸塩、レシチン、コレステロール、セラミド又はオクタデシルアミン、ビタミンＥ、メントール、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）からなる。また、セチリジン塩酸塩の軟膏剤はセチリジン塩酸塩、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、エチルパラベン、尿素、ツイン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、トリエタノールアミン中の複数の物質からなり、セチリジン塩酸塩のエアロゾル製剤はセチリジン塩酸塩、エタノール、尿素、ジクロロジフルオロメタン、ビタミンＣと蒸留水からなる。これら外用製剤に関する発明及び調製は、セチリジン塩酸塩の新しい投与経路を開拓し、副作用の発生を大幅に減らすことができた。
【０００５】
レボセチリジンはセチリジンのＲ―鏡像異性体であり、レボセチリジンとヒスタミンＨ１受容体との親和性はセチリジンのラセミ体との親和性に比べて二倍高い。臨床で主に利用されるのはレボセチリジンの塩酸塩、すなわちレボセチリジン塩酸塩であり、経口製剤はアレルギー性疾患のアレルギー症状を緩和するために用いられる。中国特許ＣＮ１８１３７４３Ａ号と中国特許ＣＮ１９５７９４２Ａ号の明細書にはレボセチリジン塩酸塩の外用製剤が開示され、主にレボセチリジン塩酸塩の塗布薬、エアロゾル製剤、スプレー薬、軟膏剤及び経皮貼布剤を開示している。その中、中国特許ＣＮ１９５７９４２Ａ号に開示された塗布薬はレボセチリジン塩酸塩、エタノール、プロピレングリコール及び水からなり、エアロゾル製剤はレボセチリジン塩酸塩、エタノール、尿素、ジクロロジフルオロメタン、ビタミンＣ及び水からなり、またスプレー薬はレボセチリジン塩酸塩、エタノール、ジメチルスルホキシド、ビタミンＣ及び水からなっている（明細書第７〜９ページを参照）。
【０００６】
虫刺されによる腫れ、痒みなどの症状は夏と秋によく発生する疾患の一つである。虫のくちばしが人体の皮膚に刺し込まれた場合穿痛感があり、虫の口器内からは蟻酸を分泌する。虫刺された部位には浮腫性紅斑、丘疹或いは膨疹が現れ、損傷中央に針頭大の暗赤色の点状出血斑があり、疹を押した場合完全に退色できなく、疼痛点周囲に青白い輪が現れることが特徴である。これによって引き起こした腫れと痒み程度は人によって異なり、ある人には虫刺された後に如何なる症状も現れなく、ある人には軽い痒みと痛みのみが感じられるが、一部のアレルギー患者には、明らかな赤腫れが現れ、さらには大きい点状出血斑も現れ、強い痒みと疼痛性熱感が伴われる。
【０００７】
現在、虫刺されの治療分野には誤った認識が存在する。すなわち、ほとんど花露水を使用しているが、花露水中の樟脳成分は局所の炎症を改善できないばかりでなく、反ってアレルギー反応を引き起こして、接触皮膚炎を招来する。そのため、治療効果が明らかで、刺激性がより弱い薬剤を開発する必要がある。＜開巻有益：求医聞薬＞（２００９年第６期第６３ページ）によれば、虫刺された後、刺激性薬剤を勝手に塗布しないようにし、医師の指導にしたがって慎重に薬剤を使わなければならない。花露水は清涼感を与え、かゆみ止め作用があるものの、治療機能は有していない。＜江蘇安全生産＞（２００７年第８期第４５ページ）によれば、一部のアレルギー体質の人にとって、花露水中の樟脳成分は局所の炎症を改善できないばかりでなく、反ってアレルギー反応を引き起こして、接触皮膚炎を招来する。
【０００８】
セチリジン塩酸塩ラセミ体の径口剤は虫刺されによる即時型膨疹、即時型丘疹及び痒みの治療に用いられるが、実際の使用中においてその治療効果は往々好ましくないため、普通の生活で広範に使用されていない。その主な原因は、効果的に好ましくない、或いは虫刺された後、痒みと穿痛感が短時間内には強いが、このような感じが迅速に緩和、消失され、これに対し径口剤効果の発現は比較的長い時間を要するためであると、推測される。
【０００９】
中国特許ＣＮ１６３４０６３Ａ号の明細書に開示されたセチリジン塩酸塩の外用製剤はその使用範囲が広すぎ、かゆみ止め効果が十分理想的な製剤処方は開示されていなかった。発明者は、中国特許第ＣＮ１９５７９４２Ａ号（明細書第７〜９ページを参照）で掲示されたレボセチリジン塩酸塩を含む塗布薬及びスプレー薬で虫刺し症を治療するにあたって、これらの薬剤が一定の治療効果を有しているが、強い皮膚刺激などの副作用を容易に生じさせることを発見した。その主な原因は、虫刺しに耐えられないほとんどの患者の皮膚が柔らかいに対し、上記薬剤溶液はいずれも皮膚刺激性が強いエタノールを含有しているからであると、推測される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、セチリジン塩酸塩の外用製剤の薬効を高め、皮膚への刺激性を低下させると共に、虫刺し症による腫れと痒み治療に有効な薬剤を提供すために、セチリジン塩酸塩の理化性質に基づき処方を最適化させ、試験過程中でより適宜なアジュバントを選別することによって、皮膚刺激性が弱く且つ経皮吸収が迅速なセチリジン塩酸塩の薬剤溶液を提供することを目的としている。本発明のセチリジン塩酸塩薬剤は、異なる年齢層の皮膚アレルギー患者に適し、かつその製造工程が簡単で、原材料使用量が少なく、低コストであるため、広く応用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一つの実施形態によれば、以下の成分を含有し、その中のセチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩のラセミ体又は左旋性異性体であることを特徴とする、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液を提供する。
セチリジン塩酸塩 ０．１〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １〜５０重量部、
防腐剤 ０．０１〜０．２重量部、
尿素 ０．０２〜２０重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部。
【００１２】
本発明のもう一つの実施形態によれば、上記薬剤溶液中のセチリジン塩酸塩はセチリジン塩酸塩の左旋性異性体であり、該セチリジン塩酸塩の左旋性異性体の薬剤溶液は以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 ０．２〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １０〜４０重量部、
防腐剤 ０．０１〜０．２重量部、
尿素 １〜５重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部。
【００１３】
さらに好ましくは、上記セチリジン塩酸塩の左旋性異性体（レボセチリジン塩酸塩）の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
レボセチリジン塩酸塩 ０．５〜１．５重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １５〜４０重量部、
防腐剤 ０．０５〜０．２重量部、
尿素 １〜３重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部。
【００１４】
さらに好ましくは、上記セチリジン塩酸塩の左旋性異性体（レボセチリジン塩酸塩）の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
レボセチリジン塩酸塩 １重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １５〜４０重量部、
防腐剤 ０．１重量部、
尿素 ２重量部、及び
無機塩 ０．５〜１．５重量部。
【００１５】
上記セチリジン塩酸塩の左旋性異性体の薬剤溶液において、前記炭素数が３以下のアルコール化合物は、プロピレングリコール、グリセリン、プロパノール、エタノール又はこれらの組合わせであることが好ましく、より好ましくはグリセリン又は１，２−プロピレングリコールであり、更に好ましくはグリセリンである。上記防腐剤は、ベンザルコニウムブロマイド、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸から選択された１種または２種であり、好ましくはベンザルコニウムブロマイド又は酢酸クロルヘキシジンであり、より好ましくはベンザルコニウムブロマイドである。上記無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムから選択された１種又は多種であり、好ましくは塩化ナトリウムである。
【００１６】
より好ましくは、本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液は矯味剤をさらに含有することができ、前記矯味剤は、橙皮油、ウイキョウ油、シトロン油、シトロンチンキ（ｃｉｔｒｏｎ ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、芳香剤（Ｆｒａｇｒａｎｔ）、桂皮水、桂皮油、バナナエッセンス、オレンジエッセンス、レモンエッセンス又はりんごエッセンスである。
【００１７】
本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液のＰＨ値は５．０〜７．０であることが好ましく、更に好ましくは６．０である。
【００１８】
本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液は、通常の製造プロセスを用いてレボセチリジン塩酸塩の塗布薬（Ｌｉｎｉｍｅｎｔ）、点滴薬、エアロゾル製剤又はスプレー薬に製造することもできる。
【００１９】
また、本発明の一つの実施形態によれば、本発明のセチリジン塩酸塩薬剤溶液はセチリジン塩酸塩のラセミ体を含有しているものであって、以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 ０．１〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １〜５０重量部、
防腐剤 ０．０２〜０．２重量部、
尿素 ０．０２〜２０重量部、及び
無機塩 ０．０１〜２重量部。
【００２０】
その中、炭素数が３以下のアルコール化合物はグリセリンであり、防腐剤はベンザルコニウムブロマイドであり、無機塩は塩化ナトリウムである。グリセリンを湿潤剤とし、尿素を経皮吸収促進剤とし、ベンザルコニウムブロマイドを防腐剤として、三つの補助剤を併用し且つ皮膚局所から吸収することにより、皮膚からの吸収に有益し、アレルギー性皮膚の局所の濃度を有効に向上させることができ、かつセチリジンの血漿タンパクとの結合率は９３％以上であり、皮膚を通して局所吸収されたセチリジンは、血液中に入る前に皮膚組織中に遊離状態で存在しているため、抗アレルギー作用をより効果的に発揮できる。
【００２１】
好ましくは、上記のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 ０．５〜１．５重量部、
グリセリン ５〜４０重量部、
尿素 １〜６重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．０２〜０．１５重量部、及び
塩化ナトリウム ０．５〜１．５重量部。
【００２２】
より好ましくは、上記のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 １重量部、
グリセリン ３５〜４０重量部、
尿素 １〜３重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．０８〜０．１２重量部、及び
塩化ナトリウム ０．５〜１．５重量部。
【００２３】
更に好ましくは、上記のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、以下の成分を含んでいる。
セチリジン塩酸塩 １重量部
グリセリン ３７．８重量部
尿素 ２重量部
ベンザルコニウムブロマイド ０．１重量部、及び
塩化ナトリウム ０．９重量部。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液のＰＨ値は４．０〜７．５であることが好ましく、より好ましくは５．０〜７．０であり、さらに好ましくは６．０である。
【００２５】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液のＰＨ値を調節するために使用される物質は、アルカリ性カリウム塩、アルカリ性ナトリウム塩、アルカリ性燐酸塩又はそれらの組み合わせであり、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウム中の１種又は多種であり、より好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムであり、さらに好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００２６】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体及びセチリジン塩酸塩左旋性異性体の薬剤溶液は、何れも適量の水を含有し、当該水の添加量は、薬剤溶液中のセチリジン塩酸塩の所望濃度により決められる。具体的には、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、上記配合割合のセチリジン塩酸塩のラセミ体、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分と、所定容量の水（例えば、１００ｍｌ）からなる。本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液において、セチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分の配合比は、重量比で示すこともできる。好ましくは、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液において、セチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分の重量配合割合が、セチリジン塩酸塩０．５〜１．５ｇ、グリセリン５〜４０ｇ、尿素１〜６ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．０２〜０．１５ｇ及び塩化ナトリウム０．５〜１．５ｇである。セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、上記配合割合のセチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分と、所定容量の水（例えば、１００ｍｌ）からなる。より好ましくは、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液において、セチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分の重量配合割合は、セチリジン塩酸塩１ｇ、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ及び塩化ナトリウム０．９ｇである。セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、上記配合割合のセチリジン塩酸塩、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムの５種成分と、所定容量の水（例えば、１００ｍｌ）からなる。
【００２７】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は通常の製造工程によって獲得することができる。具体的には、まず、常温常圧の下でセチリジン塩酸塩ラセミ体を適量の蒸留水に溶解させ、処方量のグリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド及び塩化ナトリウムを加えた後、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム中の１種又は多種で、ＰＨ値を４．０〜７．５になるまで調節すると共に、蒸留水を所定の容量（例えば、１００ｍｌ）になるまで加える。又は、セチリジン塩酸塩のラセミ体、グリセリン、尿素、ベンザルコニウムブロマイド又は塩化ナトリウムを含む溶液を混合して獲得する。
【００２８】
本発明は、実施例２８〜実施例３２において、セチリジン塩酸塩のラセミ体又は左旋性異性体の薬剤溶液の、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対するかゆみ止め作用、及びＩｇＥにより誘発された皮膚即時相（ＩＰ）又は遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデルのマウス耳の腫脹度に対する抗炎症作用について検討した。その結果、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は従来のセチリジン塩酸塩ラセミ体の外用製剤に比べてより顕著な効果を有し、セチリジン塩酸塩の左旋性異性体薬剤溶液のかゆみ止め及び抗炎症作用は従来のレボセチリジン塩酸塩のスプレー薬及び塗布薬に比べてより顕著な効果があることが確認された。
【００２９】
本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、虫刺されによる皮膚局所の赤腫れ、痒みの治療に使用することができる。本発明の実施例３３において、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液（１０ｍｇ／ｍｌ及び５ｍｇ／ｍｌ）、風油精及びセチリジン塩酸塩錠を使用して、虫に刺された２００人の被験者に対して治療を行った。この臨床結果から、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する治療有効率は９０％以上に達することが確認された。また、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群における平均効果発現時間はそれぞれ４分及び６分であり、且つ患者が本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液を使用した後、症状が悪化することはなく、他の副作用も出現しなかった。しかしながら、風油精投与群（陽性対照群）において虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は８６％であり、平均的な効果発現時間は１５分であり、さらには６症例の副作用が出現した。上記結果から、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対して良好な治療効果を持っており、且つ風油精に比べて皮膚への刺激性が小さく、効果が迅速であることが確認できる。本発明の臨床実施例において、発明者はセチリジン塩酸塩錠の治療群を対照群とした。臨床結果からわかる通り、虫刺されによる赤腫れ、痒みの治療において、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の治療群はセチリジン塩酸塩錠の治療群に比べて有意差（ｐ＜０．０５）が認められた。これは、本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は虫刺されによる赤腫れ、痒みを治療するにあたって、その薬剤溶液の外用製剤が経口剤よりさらに良好な治療効果を持っており、虫刺されによる赤腫れ、痒みを治療するための外用製剤として使用できることを示す。
【００３０】
本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液は、虫刺されによる皮膚局所の赤腫れ、痒みを治療するために使用できる。本発明の実施例３４において、本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液（１０ｍｇ／ｍｌ及び１２ｍｇ／ｍｌ）と、陽性対照薬であるレボセチリジン塩酸塩のスプレー薬、塗布薬及び風油精とを利用して、虫に刺された３００人の被験者に対して治療を行った。臨床結果から、本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は９０％以上に達することが確認された。また、効果発現時間、治療有効率及び副作用率の面において、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の治療群は、セチリジン塩酸塩のスプレー薬対象群、塗布薬対象群及び風油精対象群に比べてすべて有意差（ｐ＜０．０５）が認められた。
【実施例】
【００３１】
以下、具体的な実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
第一部分 セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液
【００３２】
実施例１
セチリジン塩酸塩 １ｇ
グリセリン １０ｇ
尿素 ０．２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム ０．１ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、且つ１０％塩化ナトリウム溶液適量でＰＨ値７．５になるまで調節する。
常温常圧の下で、セチリジン塩酸塩のラセミ体１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン１０ｇ、尿素０．２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．２ｇ、塩化ナトリウム０．１ｇを加え、最後に蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．５になるまで調節する。
【００３３】
実施例２
セチリジン塩酸塩 ０．５ｇ
グリセリン ５ｇ
尿素 １ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、且つ適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値６．５になるまで調節する。
常温常圧の下で、セチリジン塩酸塩のラセミ体０．５ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン５ｇ、尿素１ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値６．５になるまで調節する。
【００３４】
実施例３
セチリジン塩酸塩 １ｇ
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
５％ベンザルコニウムブロマイド溶液 ２ｍｌ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、且つ適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調節する。
常温常圧の下で、セチリジン塩酸塩のラセミ体１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、５％ベンザルコニウムブロマイド溶液２ｍｌ、塩化ナトリウム０．９ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調節する。
【００３５】
実施例４
セチリジン塩酸塩 ２ｇ
グリセリン ５０ｇ
尿素 ２０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム ２ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、且つ適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整する。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整する。
【００３６】
実施例５
セチリジン塩酸塩 ０．５ｇ
グリセリン ５ｇ
尿素 １ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．０２ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値４．５になるまで調整する。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値４．５になるまで調整する。
【００３７】
実施例６
セチリジン塩酸塩 １．５ｇ
グリセリン ４０ｇ
尿素 ６ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１５ｇ
塩化ナトリウム １．５ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまでに調整する。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値が７．０になるまで調整する。
【００３８】
実施例７
セチリジン塩酸塩 １ｇ
グリセリン １０ｇ
尿素 ５ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．０５ｇ
塩化ナトリウム １ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、適量の蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
【００３９】
実施例８
セチリジン塩酸塩 １０ｇ
グリセリン １００ｇ
尿素 ４０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．９ｇ
塩化ナトリウム ８ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１０００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値５．５になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、適量の蒸留水を１０００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値５．５になるまで調整を行う。
【００４０】
実施例９
セチリジン塩酸塩 ３ｇ
グリセリン ２００ｇ
尿素 １０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド １ｇ
塩化ナトリウム ９ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１０００ｇになるまで加えながら、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、適量の蒸留水を１０００ｇになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまで調整を行う。
【００４１】
実施例１０
セチリジン塩酸塩 １０ｇ
グリセリン ３５０ｇ
尿素 １０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．８ｇ
塩化ナトリウム ５ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１０００ｍｌになるまで加え、適量の１０％の水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．５になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、蒸留水を１０００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．５になるまで調整を行う。
【００４２】
実施例１１
セチリジン塩酸塩 １０ｇ
グリセリン ４００ｇ
尿素 ３０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド １．２ｇ
塩化ナトリウム １５ｇ
蒸留水 適量
蒸留水を１０００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造工程は実施例１と同じであり、最後に、適量の蒸留水を１０００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
第二部分 レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液及びその製剤
【００４３】
実施例１２
レボセチリジン塩酸塩 ０．２ｇ
蒸留水 適量
プロピレングリコール １０ｇ
安息香酸ナトリウム ０．０１ｇ
尿素 １ｇ
塩化ナトリウム ０．０１ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩０．２ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、プロピレングリコール１０ｇ、尿素１ｇ、安息香酸ナトリウム０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．０１ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値７．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４４】
実施例１３
レボセチリジン塩酸塩 ２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ４０ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
尿素 ３ｇ
塩化ナトリウム ５ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩２ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン４０ｇ、尿素３ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．２ｇ、塩化ナトリウム５ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４５】
実施例１４
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４６】
実施例１５
レボセチリジン塩酸塩 １．２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ４５．４ｇ
尿素 ２．４ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１２ｇ
塩化ナトリウム １．０８ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例３と同じである。
【００４７】
実施例１６
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
オレンジエッセンス ０．１ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合に従って、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ、オレンジエッセンス０．１ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４８】
実施例１７
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
丁子油 ０．０２ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、丁子油０．０２ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００４９】
実施例１８
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
りんごエッセンス １ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ、りんごエッセンス１ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５０】
実施例１９
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
プロピレングリコール １０ｇ
尿素 ２ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム １．５ｇ
芳香剤 ０．１ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、プロピレングリコール１０ｇ、尿素２ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．２ｇ、塩化ナトリウム１．５ｇ、芳香剤０．１ｇをそれぞれ加入する。最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５１】
実施例２０
レボセチリジン塩酸塩 ０．２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン １０ｇ
尿素 １ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．０１ｇ
バナナエッセンス ０．０５ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩０．２ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン１０ｇ、尿素１ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．０１ｇ、バナナエッセンス０．０５ｇをそれぞれ加入し、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分に攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５２】
実施例２１
レボセチリジン塩酸塩 ２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ４０ｇ
尿素 ３ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム ５ｇ
バナナエッセンス １ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩２ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン４０ｇ、尿素３ｇ、ベンザルコニウムブロマイド０．２ｇ、塩化ナトリウム５ｇ、バナナエッセンス１ｇをそれぞれ加入し、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５３】
実施例２２
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
安息香酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、安息香酸ナトリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇをそれぞれ加入し、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５４】
実施例２３
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
酢酸クロルヘキシジン ０．０５ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法：常温常圧の下で、レボセチリジン塩酸塩１ｇを秤量して適量の蒸留水に溶解させた後、処方中の各成分の配合割合によって、すなわち、グリセリン３７．８ｇ、尿素２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．０５ｇをそれぞれ加入し、最後に、蒸留水を１００ｍｌになるまで加えて十分攪拌し、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整した後、これを缶に入れて密閉し、製品検査を行って完成品を取得する。
【００５５】
実施例２４ 塗布薬
レボセチリジン塩酸塩 ０．２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン １０ｇ
尿素 １ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．０１ｇ
塩化ナトリウム ０．０１ｇ
バナナエッセンス ０．０５ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例２０と同じである。
【００５６】
実施例２５ 点滴薬
レボセチリジン塩酸塩 ２ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ４０ｇ
尿素 ３ｇ
ベンザルコニウムブロマイド ０．２ｇ
塩化ナトリウム ５ｇ
バナナエッセンス １ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％炭酸ナトリウム溶液でＰＨ値５．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例２１の製造方法と同じである。
【００５７】
実施例２６ スプレー薬
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
安息香酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例２２の製造方法と同じである。
【００５８】
実施例２７ エアロゾル製剤
レボセチリジン塩酸塩 １ｇ
蒸留水 適量
グリセリン ３７．８ｇ
尿素 ２ｇ
酢酸クロルヘキシジン ０．０５ｇ
ジクロロジフルオロメタン ２０ｇ
蒸留水を１００ｍｌになるまで加え、適量の１０％水酸化ナトリウム溶液でＰＨ値６．０になるまで調整を行う。
製造方法は実施例２３の製造方法と同じである。
【００５９】
上記の好ましい実施例により本発明のレボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液及びその製造方法について説明したが、様々な修飾、及び同等物が可能であることは当業者にとって自明なことであり、かつすべて本発明の範囲に含まれる。
第三部分 本発明の薬剤溶液の薬効学について研究
【００６０】
実施例２８ ４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液のかゆみ止め作用についての研究
１、実験目的
４−アミノピリジンにより誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体薬剤溶液のかゆみ止め作用を検証する。
２、被試験薬
２．１ セチリジン塩酸塩の普通の塗布薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書中の実施例５を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌである；
２．２ セチリジン塩酸塩のリポソーム塗布薬。体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書中の実施例３を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１２ｍｇ／ｍｌ；
２．３ セチリジン塩酸塩のエアロゾル製剤。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書中の実施例９を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．４ セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液Ι。具体的な製造方法は本発明の実施例３を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ セチリジンのエアロゾル製剤群で：セチリジン塩酸塩のエアロゾル製剤を外用する；
３．４ セチリジンのリポソーム塗布薬群：セチリジン塩酸塩のリポソーム塗布薬を外用する；
３．５ セチリジンの普通の塗布薬群：セチリジン塩酸塩の普通の塗布薬を外用する；
３．６ セチリジンの薬剤溶液群：セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液Ιを外用する。
備考：以上の各群において、いずれも対応する薬剤又は生理食塩水を同容積（０．０２５ｍｌ）投与する。
４．実験方法
体重２０〜２５ｇのマウス６０匹を、マウス雌雄各５匹、合計１０匹を１群として，ランダムに６群に分ける。すなわち、正常対照群、モデル対照群、セチリジン塩酸塩のエアロゾル製剤群、セチリジン塩酸塩の普通の塗布薬群、セチリジン塩酸塩のリポソーム塗布薬群及びセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液群に分ける。８％の硫化ナトリウムで全てのマウスの頸背部を除毛し、除毛部分の面積は１．５ｃｍ×２ｃｍである。次に、同容積（０．０２５ｍｌ）の各群に対応する外用薬をマウス頸背部の除毛部分の固定部位（１．５ｃｍ×２ｃｍ）に塗布したり或いはスプレーする。正常対照群、モデル対照群には同容積の生理食塩水を塗布する。３０分後、正常対照群以外のすべてのマウス皮下に濃度が０．０１％の４−アミノピリジン（４−ＡＰ）を１ｍｇ／ｋｇの投与量で注射する。投与が終わった後、マウスを籠に入れる。３０ｓほど経過するとマウスが両側の背中を舐める行為を繰り返す現象、すなわち、舌舐め反応が出現した。連続に舐める行為の開始から一時停止が出現するまでの間を一回舌舐めとし、４−ＡＰを投与した後の３０分間内に出現したマウスの舌舐め回数を記録した。また、舌舐め回数をかゆみ止め作用の評価指標として、群同士の差を比較する。
５．実験の結果
実験結果からわかる通り、モデル対照群に比べて、各セチリジン薬剤溶液群の４−アミノピリジンにより誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対するかゆみ止め作用はいずれも有意差が認められた。セチリジンのエアロゾル製剤群、リポソーム塗布薬群及び通常の塗布薬群に比べて、セチリジン塩酸塩薬剤溶液群の４−アミノピリジンにより誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対するかゆみ止め作用は有意差を表している（表１を参照）。
【表１】
＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０５；＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
★セチリジンのエアロゾル製剤群に比べてｐ＜０．０５；
▲セチリジンのリポソーム塗布薬群に比べてｐ＜０．０５；
■セチリジンの通常の塗布薬群に比べてｐ＜０．０５。
【００６１】
実施例２９ ４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液のかゆみ止め作用についての研究
１、実験目的
４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスのしめ舐め反応モデルに対する、レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液のかゆみ止め作用を検証する。
２、被試験薬
２．１ レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１９５７９４２Ａの明細書の実施例７を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．２ レボセチリジン塩酸塩の塗布薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１９５７９４２Ａの明細書の実施例１を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．３ レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液。具体的な製造方法は本発明の実施例１４を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ。
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ レボセチリジンのスプレー薬群：レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬を外用する；
３．４ レボセチリジンの塗布薬群：レボセチリジン塩酸塩の塗布薬を外用する；
３．５ レボセチリジンの薬剤溶液群：レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液を外用する。
備考：以上の各群において、いずれも対応する薬剤又は生理食塩水を同容積（０．０２５ｍｌ）投与する。
４．実験の方法
体重２０〜２５ｇのマウス５０匹を、マウス雌雄各５匹、合計１０匹を１群として，ランダムに５群に分ける。８％の硫化ナトリウムで全てのマウスの頸背部を除毛し、除毛部分の面積は１．５ｃｍ×２ｃｍである。次に、同容積（０．０２５ｍｌ）の各群に対応する外用薬をマウス頸背部の除毛部分の固定部位（１．５ｃｍ×２ｃｍ）に塗布したり或いはスプレーする。正常対照群、モデル対照群には同容積の生理食塩水を塗布する。３０分後、正常対照群以外のすべてのマウス皮下に濃度が０．０１％の４−アミノピリジン（４−ＡＰ）を１ｍｇ／ｋｇの投与量で注射する。投与が終わった後、マウスを籠に別々入れる。３０ｓほど経過するとマウスが顔を背けて両側の背中を舐める行為を繰り返す現象、すなわち、舌舐め反応が出現する。舌舐め行為の開始から一時停止が出現するまでの間を一回舌舐めとし、４−ＡＰを投与した後の３０分間内に出現したマウスの舌舐め回数を記録する。なお、舌舐め回数をかゆみ止め作用の評価指標とし、舌舐め回数が少ないほど、かゆみ止め効果が良いことを表する。群同士の差を比較する。
５．実験の結果
実験結果によると、
１）モデル対照群に比べて、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、レボセチリジンの塗布薬群、スプレー薬群及び薬剤溶液群のかゆみ止め作用は、すべて有意差がある（表２を参照）；
２）レボセチリジンのスプレー薬群、塗布薬群に比べて、４−アミノピリジン（４−ＡＰ）により誘発されたマウスの舌舐め反応モデルに対する、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液群のかゆみ止め作用は、有意差を表している（表２を参照）。
【表２】
＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０５；
＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
★レボセチリジンのスプレー薬群に比べてｐ＜０．０５；
■レボセチリジンの塗布薬群に比べてｐ＜０．０５。
【００６２】
実施例３０ 免疫グロブリン（ＩｇＥ）により誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響
１、実験目的
ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響を検証する。
２、被試験薬
２．１ セチリジン塩酸塩の軟膏剤。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書の実施例８を参照、セチリジン塩酸塩の含有量は０．３％；
２．２ セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IIで。具体的な製造方法は本発明の実施例９を参照、セチリジン塩酸塩の含有量は０．３％。
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ セチリジンの軟膏剤群：セチリジン塩酸塩の軟膏剤を外用する；
３．４ セチリジンの薬剤溶液群：セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IIを外用する。
備考：以上の各群において、投与した薬剤量（或いは生理食塩水量）はいずれも０．０５ｇである。
４．実験の方法
体重２０〜２５ｇのマウス４０匹を、雌雄各５匹、合計１０匹を１群として，ランダムに４群に分ける。すなわち、正常対照群、モデル対照群、セチリジンの軟膏剤群、およびセチリジンの薬剤溶液群に分ける。正常対照群のマウス耳に対して除毛処理を行う（１ｃｍ×１ｃｍ）。他の各群のマウスの尾静脈に０．５ｍｌのａｎｔｉ−ＤＮＰ ＩｇＥモノクローナル抗体を注射し、２４時間後に、５０ｕｌの０．１５％ＤＮＦＢ溶液をマウスの両耳に塗布してアレルギー反応を惹起させる。反応惹起の１時間前に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）でマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定し記録した後、同量（０．０５ｇ）のセチリジン塩酸塩の軟膏剤及びセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IIをマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）に塗布する。正常対照群とモデル対照群中のマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）には同量（０．０５ｇ）の生理食塩水を塗布する。そして、反応惹起の１時間後に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）で各群のマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定する。ＤＮＦＢによって惹起されて１時間後のマウス耳の厚さと、惹起１時間前のマウス耳の厚さとの差を、ＤＮＦＢによって惹起されて１時間後のマウス耳の腫脹度（ｕｍ）とする。マウス耳の腫脹度（ｕｍ）を、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対するセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響を評価する指標とする。マウス耳の腫脹度についてｔ検定を行い、各群同士の差を比較する。
５、実験の結果
実験結果によると、モデル対照群に比べて、セチリジンの軟膏剤とセチリジン塩酸塩の薬剤溶液群は、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に何れも顕著な影響を与えていることがわかった。セチリジンの軟膏剤に比べて、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液群は、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に及ぼす影響は有意差を表している。これは、セチリジン塩酸塩の塗布薬IIの抗アレルギー効果がより著しいことを表す。（表３を参照）。
【表３】
＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
■セチリジンの軟膏剤群に比べてｐ＜０．０５。
【００６３】
実施例３１ ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対する、レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液の抗炎症活性についての研究
１、実験目的
免疫グロブリン（ＩｇＥ）により誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対するレボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液の影響を検証する。
２、被試験薬
２．１ レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１９５７９４２Ａの明細書中の実施例７を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．２ レボセチリジン塩酸塩の塗布薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１９５７９４２Ａの明細書中の実施例１を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．３ レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液。具体的な製造方法は本発明の実施例１４を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ。
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ レボセチリジンのスプレー薬群：レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬を外用する；
３．４ レボセチリジンの塗布薬群：レボセチリジン塩酸塩の塗布薬を外用する；
３．５ レボセチリジンの薬剤溶液群：レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液を外用する。
備考：以上の各群において、対応する薬剤又は生理食塩水を同容積（０．０２５ｍｌ）それぞれ投与する。
４．実験の方法
体重２０〜２５ｇのマウス５０匹を、雌雄各５匹、合計１０匹を１群として、５群に分ける。正常対照群のマウス耳に対して除毛処理を行う（１ｃｍ×１ｃｍ）。他の各群のマウスの尾静脈に０．５ｍｌのａｎｔｉ−ＤＮＰ ＩｇＥモノクローナル抗体を注射し、２４時間後に５０ｕｌの０．１５％のＤＮＦＢ溶液をマウスの両耳に塗布してアレルギー反応を惹起させる。且、反応惹起の１時間前に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）でマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定し、記録した後、同容積（０．０２５ｍｌ）のレボセチリジン塩酸塩の塗布薬、スプレー薬及び薬剤溶液をマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）に塗布する。正常対照群とモデル対照群中のマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）には同容積（０．０２５ｍｌ）の生理食塩水を塗布する。そして、反応惹起の１時間後に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）で各群中のマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定する。ＤＮＦＢによって惹起されて１時間後のマウス耳の厚さと、惹起１時間前のマウス耳の厚さとの差を、ＤＮＦＢによって惹起されて１時間後のマウス耳の腫脹度（ｕｍ）とする。マウス耳の腫脹度（ｕｍ）を、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデルに対するレボセチリジン塩酸塩の影響を評価する指標とし、この数値が小さいほど抗炎症作用が優れることを表す。マウス耳の腫脹度についてｔ検定を行い、群間の差を比較する。
５、実験の結果
実験結果によると、
１）モデル対照群に比べて、レボセチリジンの塗布薬群、スプレー薬群及びレボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液群は、ＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に対してすべて顕著な影響を与えていることがわかった（表４を参照）；
２）レボセチリジンのスプレー薬群と塗布薬群に比べて、レボセチリジの薬剤溶液群がＩｇＥにより誘導された皮膚の即時相（ＩＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に及ぼす影響は有意差を表している。これは、レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液の抗炎症活性がより著しいことを表す。
【表４】
＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０５；
＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
■レボセチリジンのスプレー薬群に比べてｐ＜０．０５；
★レボセチリジンの塗布薬群に比べてｐ＜０．０５。
【００６４】
実施例３２ 免疫グロブリン（ＩｇＥ）により誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデルに対するセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響
１、実験目的
ＩｇＥにより誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデルに対するセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響を検証する。
２、被試験薬
２．１ セチリジン塩酸塩ラセミ体の塗布薬。具体的な製造方法は中国特許公開番号ＣＮ１６３４０６３Ａの明細書中の実施例５を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
２．２ セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液。具体的な製造方法は本発明の実施例７を参照、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ。
３．群分けと投与
３．１ 正常対照群：生理食塩水を外用する；
３．２ モデル対照群：生理食塩水を外用する；
３．３ 塗布薬群：セチリジン塩酸塩ラセミ体の塗布薬を外用する；
３．４ 薬剤溶液群：セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液を外用する。
備考：以上の各群において、投与量は同じて、すべて０．０２５ｍｌである。
４．実験の方法
体重２０〜２５ｇのマウス４０匹を、雌雄各５匹で合計１０匹を１群とし、ランダムに４群に分ける。すなわち、正常対照群、モデル対照群、塗布薬群及び薬剤溶液群に分ける。正常対照群のマウス耳に対して除毛処理を行う（１ｃｍ×１ｃｍ）。他の各群のマウスの尾静脈に０．５ｍｌのａｎｔｉ−ＤＮＰ ＩｇＥモノクローナル抗体を注射し、２４時間後に、５０ｕｌの０．１５％ＤＮＦＢ溶液をマウスの両耳に塗布してアレルギー反応を惹起させる。そして、反応惹起の１時間前と、惹起して１２時間後に、同容積（０．０２５ｍｌ）のセチリジン塩酸塩ラセミ体の塗布薬と薬剤溶液をマウス耳の除毛域（１ｃｍ×１ｃｍ）に２回塗布する。正常対照群とモデル対照群中のマウス耳の除毛域には同容積の生理食塩水を塗布する。そして、反応惹起の１時間前、及び惹起されて１時間、１２時間、２４時間後に、厚さ計（ハルピン刃具工場製、精度は１ｕｍ）で各群中のマウス両耳の厚さ（ｕｍ）をそれぞれ測定した。ＤＮＦＢによって惹起されて２４時間後のマウス耳の厚さと、惹起１時間前のマウス耳の厚さとの差を、惹起されて２４時間後のマウス耳の腫脹度（ｕｍ）とする。マウス耳の腫脹度（ｕｍ）を、ＩｇＥにより誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデルに対するセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の影響を評価する指標とする。マウス耳の腫脹度についてｔ検定を行い、群間の差を比較する。
５、実験の結果
実験結果によると、モデル対照群に比べて、ＩｇＥにより誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に対する、塗布薬群と薬剤溶液群の影響はすべて有意差があることがわかった。また、塗布薬群に比べて、薬剤溶液群がＩｇＥにより誘導された皮膚の遅発相（ＬＰ）アレルギー反応モデル中のマウス耳の腫脹度に及ぼす影響は有意差を表し、これはセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の抗アレルギー効果がより著しいことを表す（表５を参照）。
【表５】
＊＊モデル対照群に比べてｐ＜０．０１；
■塗布薬群に比べてｐ＜０．０５。
【００６５】
実施例３３ 虫刺されによる皮膚の赤腫れ、痒み症状に対する、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の治療効果の観察
１．臨床症状
虫のくちばしが人の皮膚に刺し込まれた後に穿痛感があり、虫の口器内から蟻酸を分泌する。虫刺された部位には浮腫性紅斑、丘疹或いは膨疹が現れ、損傷中央部には針頭大の暗赤色の点状出血斑が一つあり、疹部位を押す場合完全に退色できなく、疼痛点周囲には青白い輪が現れることが特徴である。これによって引き起こされた腫れと痒み程度は人によって異なり、ある人には虫刺された後に如何なる症状も現れなく、ある人には軽い痒みと痛みが感じられるのみであるが、一部のアレルギー患者にとって、明らかな赤腫れが現れ、さらには大きい点状出血斑も現れ、強い痒みと疼痛性熱感が伴われる。
２、臨床データ
年齢２〜７０歳の虫刺され症患者２００人、その中、男性１２０人、女性８０人。すべての患者にとって、虫刺されによる皮膚の局所赤はれ、痒み以外は、身体症状は正常であり、本治療開始前７日以内に他の治療薬を使用したことはない。
３．治療方法
３．１ 治療薬
セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液Ι（具体的な製造方法は本発明の実施例３を参照）、セチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IV（具体的な製造方法は本発明の実施例２を参照）、セチリジン塩酸塩の濃度は５ｍｇ／ｍｌ；
セチリジン塩酸塩錠剤（規格：１０ｍｇ／錠、魯南製薬クリープ株式会社（▲魯▼南制▲薬▼集▲団▼股▲分▼有限公司）から提供する）；
風油精（規格：５ｍｌ／瓶、福建太平洋製藥有限公司から提供する）
３．２ 薬の用法と用量
薬剤溶液の高用量投与群：患者５０人、一日朝晩２回、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液Ιを患部に塗布して投与する；
薬剤溶液の低用量投与群：患者５０人、一日朝晩２回、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液IVを患部に塗布して投与する；
風油精投与群：患者５０人、各患者に対して風油精を投与する。一日朝晩２回、風油精を患部に塗布する；
セチリジン錠投与群：患者５０人、各患者に対してセチリジン塩酸塩錠（１０ｍｇ／錠）を投与する。子供は毎日半錠（５ｍｇ）を服用し、成人は毎日１錠（１０ｍｇ）を服用する。注意事項はセチリジン塩酸塩錠剤の説明書を参照する。
３．３ 薬の副作用に対する応急処置
この製品を使用した後、症状がひどくなったり又は他の皮膚損傷が現れたりする患者は、直ちに投薬を停止し、病院へ行く必要がある。
４．治療効果の分析
４．１ 治療効果の判定基準
４．１．１ 完治：完治とは、臨床症状が完全に消失し、赤腫れ及び痒みが無くなり、且７２時間以内の追跡調査中に症状が再発しないことを意味する；
４．１．２ 改善：改善とは、臨床症状が顕著に改善され、腫塊が少なくとも１ ／ ３程度減少され、痒みも顕著に軽くなり、且１８時間以内に症状が再発しないことを意味する；
４．１．３ 無効：無効とは、２日間使用しても臨床症状の顕著な改善が見られないことを意味する。
４．２ テータの記録及び処理
セチリジン薬剤溶液の高用量投与群、低用量投与群、セチリジン塩酸塩錠剤投与群及び風油精投与群について、各群の完治数、改善数（完治数を含まない）、無効数及び平均的な効果発現時間（分、ｍｉｎ）をそれぞれ記録する。なお、各群における平均的な効果発現時間とは、投与開始から痒み症状が顕著に低減されるまでの時間を表す。
テータの処理は以下の通りである。
完治率＝完治数／該タイプの症例合計数×１００％；
改善率＝改善数／該タイプの症例合計数×１００％；
無効率＝無効数／該タイプの症例合計数×１００％；
有効率＝完治率＋改善率
統計ソフトＳＰＳＳ１１．０を応用して各群の有効率についてχ２検定を行う。そして、χ２＞χ２０．０５，１＝３．８４である場合、ｐ＜０．０５で統計学的な有意差がある。各治療群間の差を比較する。
４．３ 治療効果
臨床結果によれば、本発明のセチリジン塩酸塩の薬剤溶液の、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は９０％以上に達し、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の高用量投与群（１０ｍｇ／ｍｌ）及び低用量投与群（５ｍｇ／ｍｌ）の平均的な効果発現時間はそれぞれ６分及び４分であった。且患者が本発明のセチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液を使用した後、症状がひどくならず、他の副作用もなかった。これに対し、風油精投与群において、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は８６％であり、平均的な効果発現時間は１５分であった。さらには６症例で副作用が現れた。これは、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液は風油精に比べて皮膚への刺激性が小さく、効果が迅速であることをさらに示している。また、セチリジン塩酸塩錠投与群に比べて、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群は、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する治療有効率の面で有意差（ｐ＜０．０５）がある。これは、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する治療方面において、セチリジン塩酸塩ラセミ体の薬剤溶液はセチリジン塩酸塩の錠剤に比べてより良い治療効果を持っていることを表す。結果は表６を参照する。
【表６】
＊セチリジン塩酸塩錠投与群に比べてｐ＜０．０５；
▲風油精投与群に比べてｐ＜０．０５。
【００６６】
実施例３４ 虫刺されによる皮膚の赤腫れ、痒み症状に対する、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の治療効果の観察
１．臨床症状
虫のくちばしが人の皮膚に刺し込まれた後に穿痛感があり、虫の口器内から蟻酸を分泌する。虫刺された部位には浮腫性紅斑、丘疹或いは膨疹が現れ、損傷中央部には針頭大の暗赤色の点状出血斑が一つあり、疹部位を押す場合完全に退色できなく、疼痛点周囲には青白い輪が現れることが特徴である。これによって引き起こされた腫れと痒み程度は人によって異なり、ある人には虫刺された後に如何なる症状も現れなく、ある人には軽い痒みと痛みが感じられるのみであるが、一部のアレルギー患者にとって、明らかな赤腫れが現れ、さらには大きい点状出血斑も現れ、強い痒みと疼痛性熱感が伴われる。
２、臨床データ
年齢２〜７０歳の虫刺され症患者３００人、その中、男性１８０人、女性１２０人。すべての患者にとって、虫刺されによる皮膚の局所赤腫れ、痒み以外に、身体症状は正常であり、本治療開始前７日以内に他の治療薬を使用したことはない。
３、治療方法
３．１ 治療薬
３．１．１ レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬、具体的な製造方法はＣＮ１９５７９４２Ａの明細書中の実施例７を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
３．１．２ レボセチリジン塩酸塩の塗布薬、具体的な製造方法はＣＮ１９５７９４２Ａの明細書中の実施例１を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
３．１．３ レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液Ａ、具体的な製造方法は本発明の実施例１４を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１０ｍｇ／ｍｌ；
３．１．４ レボセチリジン塩酸塩の薬剤溶液Ｂ、具体的な製造方法は本発明の実施例１５を参照、レボセチリジン塩酸塩の濃度は１２ｍｇ／ｍｌ；
３．１．５ 風油精（規格：５ｍｌ／瓶で、福建太平洋製藥有限公司から提供）
３．２ 薬の用法と用量
薬剤溶液の低用量投与群：患者６０人、一日朝晩２回、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液Ａを患部に塗布して投与する；
薬剤溶液の高用量投与群：患者６０人、一日朝晩２回、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液Ｂを患部に塗布して投与する；
塗布薬投与群：患者６０人、一日朝晩２回、レボセチリジン塩酸塩の塗布薬を患部に塗布して投与する；
スプレー薬投与群：患者６０人、一日朝晩２回、レボセチリジン塩酸塩のスプレー薬を患部に塗布して投与する；
風油精投与群：患者６０人、各患者に対して風油精を投与する。一日朝晩２回、風油精を患部に塗布する。
３．３ 薬の副作用に対する応急処置
この製品を使用した後、症状がひどくなったり或いは他の皮膚損傷が現れたりする患者は、直ちに投薬を停止し、病院へ行く必要がある。
４．治療効果の判定基準及びデータの処理
４．１ 治療効果の判定基準、
４．１．１ 完治：完治とは、臨床症状が完全に消失し、赤腫れ及び痒みが無くなり、且７２時間以内の追跡調査中で症状が再発しないことを意味する；
４．１．２ 改善：改善とは、臨床症状が顕著に改善され、腫塊が少なくとも１ ／ ３程度減少され、痒みも顕著に軽くなり、且１８時間以内に症状が再発しないことを意味する；
４．１．３ 無効：無効とは、２日間使用しても臨床症状の顕著な改善が見られないことを意味する。
４．２ テータの記録及び処理
各治療群の完治数、改善数（完治数を含まない）、無効数、副作用出現数及び平均的な効果発現時間（分、ｍｉｎ）をそれぞれ記録する。なお、各群において、平均的な効果発現時間とは、投与開始から痒み症状が顕著に軽くなるまでの時間を表す。
テータの処理は以下の通りである。
完治率＝完治数／該タイプの症例合計数×１００％；
改善率＝改善数／該タイプの症例合計数×１００％；
副作用率＝副作用出現数／該タイプの症例合計数×１００％；
有効率＝完治率＋改善率
統計ソフトＳＰＳＳ１１．０を応用して各群の有効率についてχ２検定を行った。χ２＞χ２０．０５，１＝３．８４であった場合、ｐ＜０．０５で統計学的な有意差がある。各治療群間の差を比較する。
５、臨床結果
臨床結果によれば、
１）本発明のレボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の、虫刺されによる赤腫れ、痒みに対する有効率は９０％以上に達し、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の高用量投与群（１２ｍｇ／ｍｌ）及び低用量投与群（１０ｍｇ／ｍｌ）の平均的な効果発現時間はそれぞれ８分及び９分であり；
２）風油精投与群、スプレー薬群及び塗布薬群に比べて、治療の有効率の面で、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群はいずれも有意差（ｐ＜０．０５）がある；効果発現時間の面で、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群はいずれも有意差（ｐ＜０．０５）がある；副作用率の面でも、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液の高用量投与群と低用量投与群はいずれも有意差（ｐ＜０．０５）がある。
これは、虫刺されの治療において、レボセチリジン塩酸塩薬剤溶液は高い有効率を持っており、皮膚への刺激性が小さく、かゆみ止め時間が短い特徴を持っていることをさらに表明する。結果は表７を参照する。
【表７】
■塗布薬投与群に比べてｐ＜０．０５；
▲風油精投与群に比べてｐ＜０．０５；
★スプレー薬投与群に比べてｐ＜０．０５。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セチリジン塩酸塩 ０．１〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １〜５０重量部、
防腐剤 ０．０１〜０．２重量部、
尿素 ０．０２〜２０重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部
を含有し、
前記セチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩のラセミ体又は左旋性異性体であることを特徴とする、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液。
【請求項２】
セチリジン塩酸塩 ０．２〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １０〜４０重量部、
防腐剤 ０．０１〜０．２重量部、
尿素 １〜５重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部
を含有し、
前記セチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩の左旋性異性体であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項３】
レボセチリジン塩酸塩 ０．５〜１．５重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １５〜４０重量部、
防腐剤 ０．０５〜０．２重量部、
尿素 １〜３重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部
を含有することを特徴とする、請求項２に記載の薬剤溶液。
【請求項４】
レボセチリジン塩酸塩 １重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １５〜４０重量部、
防腐剤 ０．１重量部、
尿素 ２重量部、及び
無機塩 ０．５〜１．５重量部
を含有することを特徴とする、請求項３に記載の薬剤溶液。
【請求項５】
前記炭素数が３以下のアルコール化合物が、プロピレングリコール、グリセリン、プロパノール、エタノール又はこれらの組合わせであり、
前記防腐剤が、ベンザルコニウムブロマイド、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸から選ばれる１種または多種であり、
前記無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムから選ばれる１種又は多種であることを特徴とする、請求項２〜請求項４のいずれかに記載の薬剤溶液。
【請求項６】
前記炭素数が３以下のアルコール化合物が、グリセリン又は１，２−プロピレングリコールであり、
前記防腐剤が、ベンザルコニウムブロマイド又は酢酸クロルヘキシジンであり、
前記無機塩が、塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項５に記載の薬剤溶液。
【請求項７】
前記炭素数が３以下のアルコール化合物がグリセリンであり、
前記防腐剤がベンザルコニウムブロマイドであることを特徴とする、請求項６に記載の薬剤溶液。
【請求項８】
前記薬剤溶液のＰＨ値が５．０〜７．０であることを特徴とする、請求項２〜請求項４のいずれかに記載の薬剤溶液。
【請求項９】
前記薬剤溶液のＰＨ値が６．０であることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤溶液。
【請求項１０】
前記薬剤溶液が、塗布薬、点滴薬、エアロゾル製剤又はスプレー薬であることを特徴とする、請求項２〜請求項４のいずれかに記載の薬剤溶液。
【請求項１１】
前記薬剤溶液がさらに矯味剤を含有し、前記矯味剤が橙皮油、ウイキョウ油、シトロン油、シトロンチンキ、芳香剤、桂皮水、桂皮油、バナナエッセンス、オレンジエッセンス、レモンエッセンス又はりんごエッセンスであることを特徴とする、請求項５に記載の薬剤溶液。
【請求項１２】
セチリジン塩酸塩 ０．１〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １〜５０重量部、
防腐剤 ０．０２〜０．２重量部、
尿素 ０．０２〜２０重量部、及び
無機塩 ０．０１〜２重量部
を含有し、
前記セチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩のラセミ体であり、前記炭素数が３以下のアルコール化合物がグリセリンであり、前記防腐剤がベンザルコニウムブロマイドであり、前記無機塩が塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１３】
セチリジン塩酸塩 ０．５〜１．５重量部、
グリセリン ５〜４０重量部、
尿素 １〜６重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．０２〜０．１５重量部、及び
塩化ナトリウム ０．５〜１．５重量部
を含有することを特徴とする、請求項１２に記載の薬剤溶液。
【請求項１４】
セチリジン塩酸塩 １重量部、
グリセリン ３５〜４０重量部、
尿素 １〜３重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．０８〜０．１２重量部、及び
塩化ナトリウム ０．５〜１．５重量部
を含有することを特徴とする、請求項１３に記載の薬剤溶液。
【請求項１５】
セチリジン塩酸塩 １重量部、
グリセリン ３７．８重量部、
尿素 ２重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．１重量部、及び
塩化ナトリウム ０．９重量部
を含有することを特徴とする、請求項１４に記載の薬剤溶液。
【請求項１６】
前記薬剤溶液のＰＨ値が４．０〜７．５であることを特徴とする、請求項１２〜請求項１５のいずれかに記載の薬剤溶液。
【請求項１７】
前記薬剤溶液のＰＨ値が５．０〜７．０であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬剤溶液。
【請求項１】
セチリジン塩酸塩 ０．１〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １〜５０重量部、
防腐剤 ０．０１〜０．２重量部、
尿素 ０．０２〜２０重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部
を含有し、
前記セチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩のラセミ体又は左旋性異性体であることを特徴とする、セチリジン塩酸塩の薬剤溶液。
【請求項２】
セチリジン塩酸塩 ０．２〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １０〜４０重量部、
防腐剤 ０．０１〜０．２重量部、
尿素 １〜５重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部
を含有し、
前記セチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩の左旋性異性体であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項３】
レボセチリジン塩酸塩 ０．５〜１．５重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １５〜４０重量部、
防腐剤 ０．０５〜０．２重量部、
尿素 １〜３重量部、及び
無機塩 ０〜５重量部
を含有することを特徴とする、請求項２に記載の薬剤溶液。
【請求項４】
レボセチリジン塩酸塩 １重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １５〜４０重量部、
防腐剤 ０．１重量部、
尿素 ２重量部、及び
無機塩 ０．５〜１．５重量部
を含有することを特徴とする、請求項３に記載の薬剤溶液。
【請求項５】
前記炭素数が３以下のアルコール化合物が、プロピレングリコール、グリセリン、プロパノール、エタノール又はこれらの組合わせであり、
前記防腐剤が、ベンザルコニウムブロマイド、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸から選ばれる１種または多種であり、
前記無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムから選ばれる１種又は多種であることを特徴とする、請求項２〜請求項４のいずれかに記載の薬剤溶液。
【請求項６】
前記炭素数が３以下のアルコール化合物が、グリセリン又は１，２−プロピレングリコールであり、
前記防腐剤が、ベンザルコニウムブロマイド又は酢酸クロルヘキシジンであり、
前記無機塩が、塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項５に記載の薬剤溶液。
【請求項７】
前記炭素数が３以下のアルコール化合物がグリセリンであり、
前記防腐剤がベンザルコニウムブロマイドであることを特徴とする、請求項６に記載の薬剤溶液。
【請求項８】
前記薬剤溶液のＰＨ値が５．０〜７．０であることを特徴とする、請求項２〜請求項４のいずれかに記載の薬剤溶液。
【請求項９】
前記薬剤溶液のＰＨ値が６．０であることを特徴とする、請求項８に記載の薬剤溶液。
【請求項１０】
前記薬剤溶液が、塗布薬、点滴薬、エアロゾル製剤又はスプレー薬であることを特徴とする、請求項２〜請求項４のいずれかに記載の薬剤溶液。
【請求項１１】
前記薬剤溶液がさらに矯味剤を含有し、前記矯味剤が橙皮油、ウイキョウ油、シトロン油、シトロンチンキ、芳香剤、桂皮水、桂皮油、バナナエッセンス、オレンジエッセンス、レモンエッセンス又はりんごエッセンスであることを特徴とする、請求項５に記載の薬剤溶液。
【請求項１２】
セチリジン塩酸塩 ０．１〜２重量部、
炭素数が３以下のアルコール化合物 １〜５０重量部、
防腐剤 ０．０２〜０．２重量部、
尿素 ０．０２〜２０重量部、及び
無機塩 ０．０１〜２重量部
を含有し、
前記セチリジン塩酸塩がセチリジン塩酸塩のラセミ体であり、前記炭素数が３以下のアルコール化合物がグリセリンであり、前記防腐剤がベンザルコニウムブロマイドであり、前記無機塩が塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤溶液。
【請求項１３】
セチリジン塩酸塩 ０．５〜１．５重量部、
グリセリン ５〜４０重量部、
尿素 １〜６重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．０２〜０．１５重量部、及び
塩化ナトリウム ０．５〜１．５重量部
を含有することを特徴とする、請求項１２に記載の薬剤溶液。
【請求項１４】
セチリジン塩酸塩 １重量部、
グリセリン ３５〜４０重量部、
尿素 １〜３重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．０８〜０．１２重量部、及び
塩化ナトリウム ０．５〜１．５重量部
を含有することを特徴とする、請求項１３に記載の薬剤溶液。
【請求項１５】
セチリジン塩酸塩 １重量部、
グリセリン ３７．８重量部、
尿素 ２重量部、
ベンザルコニウムブロマイド ０．１重量部、及び
塩化ナトリウム ０．９重量部
を含有することを特徴とする、請求項１４に記載の薬剤溶液。
【請求項１６】
前記薬剤溶液のＰＨ値が４．０〜７．５であることを特徴とする、請求項１２〜請求項１５のいずれかに記載の薬剤溶液。
【請求項１７】
前記薬剤溶液のＰＨ値が５．０〜７．０であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬剤溶液。
【公表番号】特表２０１３−５０１７３５（Ｐ２０１３−５０１７３５Ａ）
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２４０８２（Ｐ２０１２−５２４０８２）
【出願日】平成２２年８月１１日（２０１０．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／００１２２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１７９０９
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５１２０３４７２６）ルナン ベター ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＬＵＮＡＮ ＢＥＴＴＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．２０９，Ｈｏｎｇｑｉ Ｒｏａｄ，Ｌｉｎｙｉ Ｃｉｔｙ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，２７６００６Ｐ．Ｒ．ＣＨＩＮＡ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１１日（２０１０．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／００１２２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１７９０９
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５１２０３４７２６）ルナン ベター ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＬＵＮＡＮ ＢＥＴＴＥＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．２０９，Ｈｏｎｇｑｉ Ｒｏａｄ，Ｌｉｎｙｉ Ｃｉｔｙ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，２７６００６Ｐ．Ｒ．ＣＨＩＮＡ
【Ｆターム（参考）】
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