セフジニルの製造方法
本発明は、そのカリウム及びセシウム塩を介するセフジニルを製造するための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年１０月３１日出願の米国仮出願番号第６０／７３２，０９７号の優先権の利益を主張し、その全内容を本願明細書中に援用する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、そのカリウム、及びセシウム塩を介するセフジニルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
セフジニルは、経口投与用第３世代セファロスポリン抗生物質であり、他の経口投与用抗生物質よりも、一般的グラム陽性及びグラム陰性菌に対するより広い抗菌スペクトルを有する。現在ＯＭＮＩＣＥＦ（登録商標）として市場で売買されるセフジニルは、３００ｍｇの経口カプセル又は１２５ｍｇ／５ｍＬの懸濁液として規定される抗生物質である。ＯＭＮＩＣＥＦ（登録商標）は、呼吸器感染、及び耳の感染のために規定される。セフジニルは、別名７−（Ｚ）[２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトイミド]−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸として知られ、以下の構造：
【化１】
を有する。
【０００４】
米国特許第４，５５９，３３４号の実施例１４、及び１６は、セフジニルの合成を開示する。実施例１４において、セフジニルは、ジクロロメタン及び酢酸中のベンズヒドリル７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシラートを、硝酸イソアミルと−３℃〜−５℃で反応させ、その後アセチルアセトンアセトンを添加することにより得られる。チオ尿素を添加し、そしてベンズヒドリル基をトリフルオロ酢酸で開裂させる。反応が進んだ後、有機層を酸性化し、そして０℃で冷却し、結晶性セフジニルを得る。実施例２の化合物９は、セフジニルのナトリウム塩を開示する。
【０００５】
米国特許第４,９３５,５０７号は、結晶性セフジニルを得る２つの方法を開示する。結晶性セフジニルは、結晶性セフジニルＡ型を得るためにメタノールから結晶化され得る。あるいは、当該結晶型は段階的に精製される。当該段階的方法において、非晶形を水に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酸性化し、カラムクロマトグラフィーを通過させ、そして活性炭で処理した。得られた溶液のｐＨを、３５℃で１．８に調整し、そして得られた結晶性セフジニルを回収した。
【０００６】
'５０７特許において得られたセフジニルは、セフジニルＡ型である。当該'５０７特許は、一人の'３３４特許と共通の発明者、及び同じ譲受人の共有である。当該'５０７特許は、結晶性製品ではなく非晶質製品のような結晶性として、当該'３３４特許の実施例１４、及び１６の製品を特徴付ける。当該'５０７特許は、「当該非晶質製品は、巨大で、純粋ではなく、不安定で、及びろ過速度において不十分であることにおいて不利であり、それ故、医薬品として適してなく、あるいは、大量生産又は保存において、医薬品として処理することが容易ではない」とさらに述べる。
【０００７】
米国特許出願公開番号第２００３/０２０４０８２号は、少なくとも１つの有機溶媒の存在下、１０％を超過しない総パーセンテージ｛体積（ｖ）対水溶液中における体積（ｖ）｝、及び１．５〜３のｐＨで、セフジニルの希薄水性溶液から、０℃から６℃で、結晶性セフジニルを製造する方法を記載する。'０８２出願において得られるセフジニルは、セフジニルＢ型と言われる。
【０００８】
米国特許第６,０９３,８１４号は、トリチル保護基を有する中間体、及び当該中間体の主要構造に結合するｐ−トルエンスルホン酸の１分子とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの２分子の使用を必要とするセフジニルの製造方法を開示する。当該'８１４特許には、セフジニルカリウムの記載もセフジニルセシウムの記載もない。
【０００９】
国際特許公開第ＷＯ９８/４５２９９は、セフジニルジシクロヘキシルアミン塩を開示し、そしてセフジニルが、ジシクロヘキシルアミン塩を経由して精製され得ることを述べる。
【００１０】
国際特許公開第ＷＯ０２/０９８８８４号は、「セフジニル中間体を、ギ酸−硫酸混合物又はギ酸−メタンスルホン酸混合物で処理し、セフジニルの結晶塩を得て、そして当該結晶塩を溶媒中の塩基と反応させること」によるセフジニルの製造を記載する。
【００１１】
国際特許公開第ＷＯ０３/０５０１２４は、新規結晶性セフジニルカリウムジハイドラート、その製造方法、及びセフジニルの製造のためのその使用を記載する。
【００１２】
米国特許出願公開第２００４/０２４２５５６号は、セフジニルの結晶性形状、その製造方法、及び医薬組成物におけるその使用を開示する。
【００１３】
セフジニルの如き複雑な有機分子の合成は、得られる最終生成物の量と質に作用する各ステップを有する多くのステップが従事するように取り組まれる。セフジニル、及びその塩の合成方法は知られているけれども、高い純度で、及び／又はより少ないステップでセフジニルを産生する経済的に有利な方法の継続的必要性がある。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の要約
ある態様において、本発明は、以下のステップ：
以下の式Ｉ：
【化２】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
の保護されたチオエステル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基を、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを形成し；
当該保護されたセフジニルを、セフジニルカリウム、及びセフジニルセシウムからなる群より選択されるセフジニル塩に転化し；そして
当該セフジニル塩を、セフジニルに転化する、
を含む、セフジニルの製造方法を含む。
【００１５】
好ましくは、当該方法は、以下のステップ：
以下の式Ｉ：
【化３】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
のチオエステルと、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基を、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを含む反応混合物を入手し；
緩衝液、及びカリウム又はセシウムイオン源の存在下、当該反応混合物を塩基で処理し、当該混合物を形成するセフジニルカリウム塩又はセシウム塩を入手し；
当該混合物から当該塩を回収し；
水又は水と水混和性有機溶媒の混合物中に当該塩を溶解し、溶液を形成させ；そして
当該溶液に酸を添加し、セフジニルを得る、
を含む、セフジニルの製造方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の詳細な説明
ある態様において、本発明は、以下のステップ：
（ａ）以下の式Ｉ：
【化４】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
の保護されたチオエステル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基を、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを形成し；
（ｂ）前記保護されたセフジニルを、セフジニルカリウム、及びセフジニルセシウムからなる群より選択されるセフジニル塩に転化し；そして
（ｃ）前記セフジニル塩を、セフジニルに転化する、
を含む、セフジニルの製造方法に関する。
【００１７】
好ましくは、ステップｂ）において得られるセフジニル塩は、ステップｃ）に先立ち、回収される。
【００１８】
好ましくは、式Ｉの化合物中のオキシム保護基、及び保護されたセフジニルが、アセチル、２−アミノチアゾール、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される。
【００１９】
好ましくは、当該水混和性有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、当該水混和性有機溶媒は、テトラヒドロフランである。好ましくは、当該水混和性溶媒対水の比は、約１：１〜約１０：１（ｖ：ｖ）であり、より好ましくは、約２．５：１（ｖ：ｖ）である。
【００２０】
好ましくは、当該有機塩基は、アミン塩基である。好ましくは、当該アミン塩基は、Ｃ３〜Ｃ１２アミンであり、さらに好ましくは、当該アミン塩基は、Ｃ３〜Ｃ９アミンである。好ましくは、当該Ｃ３−Ｃ１２アミンは、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチレンジアミン、及びピリジンからなる群より選択される。さらに好ましくは、当該Ｃ３〜Ｃ９アミンは、トリエチルアミンである。
【００２１】
当該保護されたセフジニルを含む反応混合物は、撹拌され得る。好ましくは、当該反応混合物は、約２〜約８時間、より好ましくは約４〜約６時間、撹拌される。当該反応の適した温度は、約０℃〜約５０℃、より好ましくは約２０℃〜約３０℃、最も好ましくは約２５℃である。
【００２２】
当該保護されたセフジニルを含む反応混合物を得るための反応の完了後、当該反応混合物は、水非混和性有機溶媒で抽出され、反応の間に消費されなかった反応物質の如き不純物を取り除く。好適な水非混和性有機溶媒は、ジクロロメタン、Ｃ４〜Ｃ８エーテル、及びＣ４〜Ｃ７エステル又はケトンである。抽出は、二相混合物を作成すること、かつ当該有機層への不純物の移動を促進するために当該二つの相を物理的に撹拌することにより実施され得る。
【００２３】
当該二相混合物が得られた後、当該二相混合物は分離され、そして当該水相のｐＨが、塩基の添加により塩基性ｐＨに調整される。好ましくは、当該ｐＨは、約７〜約９、より好ましくは約８〜約８．５に調整される。好ましくは、当該緩衝液は、ＮＨ４Ｃｌである。
【００２４】
好ましくは、Ｃｓ塩の回収に先立ち、塩基を含む水層は、緩衝液、及びカリウム又はセシウム源の存在下、セフジニルのカリウム塩又はセシウム塩を得るために、冷却され、及び／又は因子を供給される。
【００２５】
好ましくは、当該冷却は、約５℃〜約１５℃の温度までである。当該セフジニルカリウム塩又はセシウム塩の沈殿物は、慣習的方法により回収され得る。好ましくは、当該回収は、ろ過である。好ましくは、当該沈殿物は、結晶性セシウム/カリウム塩であり、それは、容易に処理され、そして商業的スケール（すなわち、０．５Ｋｇ又はそれ超のバッチ）おける製造方法において容易に使用され、セフジニルを製造し得る。
【００２６】
場合により、結晶性カリウム塩は、セフジニルカリウム塩Ｋ型である。セフジニルカリウム塩Ｋ型は、８．２°、１１．１°、２２．４°、２３．７°、２４．２°、及び２６．３°、２−シータ±０．２°シータで頂点を有するＸ線回折図形により特徴付けられる。Ｋ型は、１３．５°、１４．５°、１５．４°、１６．１°、１８．２°、１９．５°、２０．８°、２６．７°及び２７．３°、２−シータ±０．２°シータで頂点を有するＸ線回折図形によりさらに特徴付けられる。
【００２７】
当該セシウム又はカリウム塩は、次いで、酸の使用により、セフジニルに転化される。当該セシウム又はカリウム塩の溶液は、水中又は水と水混和性有機溶媒との混合物中に作成され得る。好ましくは、当該セシウム塩の溶液は、水中に作成される。当該溶液からの不純物は、活性炭、キレート剤、及びろ過器の使用により取り除かれ得る。好ましくは、酸を添加し、約１〜約４のｐＨを得る。
【００２８】
好ましくは、当該酸は、塩酸、及び硫酸からなる群より選択される。好ましくは、当該塩がセシウム塩のとき、当該酸は硫酸である。当該溶液の温度は、低減もされ得、又は当該溶液は因子を供給され、結晶化をさらに誘導する。好適な温度は、約５℃〜約１５℃である。
【００２９】
好ましくは、得られたセフジニルは、結晶性である。場合により、当該得られたセフジニルは、結晶性セフジニルＡ型又は結晶性セフジニルＢ型である。
【００３０】
得られたセフジニルは、好ましくは、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９０〜約１００％の純度、好ましくは少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９７％、さらにより好ましくは少なくとも約９９％、及び最も好ましくは少なくとも約９９．５%の純度を有する。
【００３１】
本発明は、特定の実施例、及び好ましい態様に関して記載されるが、本発明は、これらの実施例、及び態様に制限されないことが理解される。それ故、本発明は、請求のように、本明細書中に記載される特定の実施例、及び好ましい態様からの様々な変形を含み、それは当業者にとって明らかであろう。
【実施例】
【００３２】
実施例１：そのカリウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（「７−ＡＶＮＡ」、１００ｇ、０．４４１９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に添加し、その後Ｏ−アセチルチオエステル（すなわち、Ｚがアセチルである式Ｉの化合物）（１８０ｇ、０．４７９３ｍｏｌ）、及び水（５００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。当該反応塊を、１５℃〜２０℃へ冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（６２ｍＬ）を、約８．０〜８．２のｐＨで、ゆっくりと添加した。
【００３３】
撹拌を続け、そして当該反応の進展を、７−ＡＶＮＡが１％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。この段階で、メチレンジクロライド（１０００ｍＬ）を添加し、そして当該反応混合物を、２０℃〜２５℃で１５分間撹拌した。水（１０００ｍｌ）を当該反応塊に添加し、そして、２０℃〜２５℃で１５分間撹拌した。当該水層を分離し、そして、メチレンクロライド（５００ｍＬ）で抽出した。その後、塩化アンモニウム（６６ｇ）を、２０℃〜２５℃で、一荷口で水性部分に添加し、そして、当該ｐＨを、２０％ｗ／ｖの水性炭酸カリウム溶液の添加により、８．０〜８．２で維持した。当該反応の進展を、０−アセチルセフジニルが面積により０．５％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。
【００３４】
加水分解反応の完了後、結晶性セフジニルカリウム塩が沈殿した（因子の供給は、セフジニルカリウム塩を沈殿させるために必要となり得る。）。当該混合物を、１時間撹拌し、そしてその後、５℃〜１０℃まで冷却し、そして、１時間、その温度で維持した。当該沈殿物をろ過により回収し、そして、当該結晶を、１：１のアセトン：水の溶液で洗浄した。当該作成物を、含水率が約１４．７％ｗ／ｗとなるまで、大気圧下で乾燥した。セフジニルカリウム塩Ｋ型（１３５．２ｇ）を、９９．０％純度（ＨＰＬＣによる）において得た。
【００３５】
当該セフジニルカリウム（１５ｇ）を、２５℃〜３０℃で、水（４５０ｍｌ）に溶解させた。当該溶液を、活性炭（１．５ｇ）とＥＤＴＡ（０．１５ｇ）で処理し、そして、当該混合物を１５〜３０分間撹拌した。当該溶液をセリットを通じてろ過し、そして当該ｐＨを１．８〜２．４に調整した。形成された沈殿物を回収し、そして結晶性セフジニルＡ型（産生量１１．３ｇ、ＨＰＬＣ９９．５％）として同定した。
【００３６】
実施例２：そのカリウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（「７−ＡＶＮＡ」、１００ｇ、０．４４１９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に添加し、その後Ｏ−アセチルチオエステル（１８０ｇ、０．４７９３ｍｏｌ）、及び水（５００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。当該反応塊を、１５℃〜２０℃へ冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（６２ｍＬ）を、約８．０〜８．２のｐＨで、ゆっくりと添加した。
【００３７】
撹拌を続け、そして当該反応の進展を、７−ＡＶＮＡが１％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。この段階で、メチレンジクロライド（１０００ｍＬ）を添加し、そして当該反応混合物を、２０℃〜２５℃で１５分間撹拌した。水（１０００ｍｌ）を当該反応塊に添加し、そして、２０℃〜２５℃で１５分間撹拌した。当該水層を分離し、そして、メチレンクロライド（５００ｍＬ）で抽出した。その後、塩化アンモニウム（６６ｇ）を、２０℃〜２５℃で、一荷口で水性部分に添加し、そして、当該ｐＨを、２０％ｗ／ｖの水性炭酸カリウム溶液の添加により、８．０〜８．２で維持した。当該反応の進展を、０−アセチルセフジニルが面積により０．５％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。
【００３８】
加水分解反応の完了後、結晶性セフジニルカリウム塩が沈殿した（因子の供給は、セフジニルカリウム塩を沈殿させるために必要となり得る。）。当該混合物を、１時間撹拌し、そしてその後、５℃〜１０℃まで冷却し、そして、１時間、その温度で維持した。当該沈殿物をろ過により回収し、そして、当該結晶を、１：１のアセトン：水の溶液で洗浄した。当該作成物を、含水率が約１４．７％ｗ／ｗとなるまで、大気圧下で乾燥した。セフジニルカリウム塩Ｋ型（１３５．２ｇ）を９９．０％純度（ＨＰＬＣによる）において得た。
【００３９】
当該セフジニルカリウム（１５ｇ）を、２５℃〜３０℃で水（４５０ｍｌ）に溶解させた。当該溶液を、活性炭（１．５ｇ）とＥＤＴＡ（０．１５ｇ）で処理し、そして、当該混合物を１５〜３０分間撹拌した。当該溶液をセリットを通じてろ過し、そして当該ｐＨを、８℃〜１２℃で、１．８〜２．４に調整した。当該溶液を撹拌し、そして沈殿物を回収し、そして結晶性セフジニルＢ型（産生量１１．３ｇ、ＨＰＬＣ９９．５％）として同定した。
【００４０】
実施例３：そのセシウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
１００ｇの７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（７−ＡＶＮＡ、０．４４１９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に添加し、その後Ｏ−アセチルチオエステル（１８０ｇ、０．４７９３ｍｏｌ）、及び水（５００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。当該反応塊を１５℃〜２０℃に冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（６２ｍＬ）を、約８．０〜８．２のｐＨでゆっくりと添加した。
【００４１】
撹拌を続け、そして当該反応の進展を、７−ＡＶＮＡが１％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。この段階で、メチレンジクロライド（１０００ｍＬ）を添加し、そして当該反応混合物を、２０℃〜２５℃で、１５分間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、そして、当該反応塊を、２０℃〜２５℃で、１５分間撹拌した。当該層を分離し、水層をメチレンクロライド（５００ｍＬ）でさらに抽出した。その後、塩化アンモニウム（６６ｇ）を、２０℃〜２５℃で、一荷口で水性部分に添加し、そして、当該加水分解塊のｐＨを、４０％ｗ／ｖの水性炭酸セシウム溶液の添加により、７．８〜８．２で維持した。加水分解の完了により結晶性セフジニルの沈殿が一塊となった後、当該反応の進展を、０−アセチルセフジニルが面積により０．５％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。
【００４２】
セシウム塩が観察される（もし、反応液の澄明な溶液が一塊とした後、沈殿物が観察されなければ、当該塊にセフジニルセシウム塩で因子を供給する。その時点で、当該反応混合物をさらに１時間撹拌し、そして次いで、さらに１時間、５℃〜１０℃に冷却する。）。
【００４３】
当該スラリーをろ過し、そして当該作成物をアセトンで洗浄した。当該作成物を、含水率が７．９％ｗ／ｗとなるまで、大気圧下で乾燥した。１４６ｇの作成物を、９９．０％純度（ＨＰＬＣによる）で得た。
【００４４】
当該セフジニルセシウム塩（１００ｇ）を、２５℃〜３０℃で、水（２５００ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に、活性炭（１０ｇ）とＥＤＴＡ（１．０ｇ）を添加し、そして、当該混合物を、２５℃〜３０℃で、１５〜３０分間撹拌した。当該作成物を、セリットを通じてろ過し、そして当該澄明な溶液のｐＨを、１０％塩酸の添加により、２５℃〜３０℃で、２．２〜２．５に調整し、そして、その温度で撹拌し、結晶性セフジニルＡ型（産生量７４ｇ、ＨＰＬＣ９９．８％）を得た。
【００４５】
実施例４：そのセシウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
１００ｇの７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（７−ＡＶＮＡ、０．４４１９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に添加し、その後Ｏ−アセチルチオエステル（１８０ｇ、０．４７９３ｍｏｌ）、及び水（５００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。当該反応塊を、１５℃〜２０℃へ冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（６２ｍＬ）を、約８．０〜８．２のｐＨで、ゆっくりと添加した。
【００４６】
撹拌を続け、そして当該反応の進展を、７−ＡＶＮＡが１％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。この段階で、メチレンジクロライド（１０００ｍＬ）を添加し、そして当該反応混合物を、２０℃〜２５℃で、１５分間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、そして、当該反応塊を、２０℃〜２５℃で、１５分間撹拌した。当該層を分離し、そして、当該水層をメチレンクロライド（５００ｍＬ）でさらに抽出した。その後、塩化アンモニウム（６６ｇ）を、２０℃〜２５℃で、一荷口で水性部分に添加し、そして、当該加水分解塊のｐＨを、４０％ｗ／ｖの水性炭酸セシウム溶液の添加により、７．８〜８．２で維持した。加水分解の完了により結晶性セフジニルの沈殿が一塊となった後、０−アセチルセフジニルが面積により０．５％未満になるまで、当該反応の進展を、定性ＨＰＬＣにより測定した。
【００４７】
セシウム塩が観察される（もし、反応液の澄明な溶液が一塊とした後、沈殿物が観察されなければ、当該塊にセフジニルセシウム塩で因子を供給する。その時点で、当該反応混合物をさらに１時間撹拌し、そして次いで、さらに１時間、５℃〜１０℃に冷却した。）。その温度をさらに１時間維持する。
【００４８】
当該スラリーをろ過し、そして当該作成物をアセトンで洗浄した。当該作成物を、含水率が７．９％ｗ／ｗとなるまで、大気圧下で乾燥した。１４６ｇの作成物を、９９．０％純度（ＨＰＬＣによる）において得た。
【００４９】
当該セフジニルセシウム塩（１００ｇ）を、２５℃〜３０℃で、水（２５００ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に、活性炭（１０ｇ）とＥＤＴＡ（１．０ｇ）を添加し、そして、当該混合物を、２５℃〜３０℃で、１５〜３０分間撹拌した。当該作成物を、セリットを通じてろ過し、そして当該澄明な溶液のｐＨを、１０％塩酸の添加により、８℃〜１２℃で、２．２〜２．５に調整し、そして、その温度で撹拌し、結晶性セフジニルＢ型（産生量７４ｇ、ＨＰＬＣ９９．５％）を得た。
【００５０】
実施例５：そのセシウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
１０ｇのセフジニルセシウム塩を、２０℃〜３０℃で、３００ｍｌの水に溶解させた。当該溶液に、１．０ｇの木炭と０．１ｇのＥＤＴＡを添加し、そして、当該溶液を、３０分間撹拌した。その後、当該反応混合物を、水で洗浄されたハイフローベッドでろ過し、当該炭素を取り除いた。その後、当該澄明なろ液を、別のフラスコに移し、１０℃〜１５℃に冷却した。５％水性ＨＣｌを当該溶液に添加し、０．５〜０．６のｐＨを得た。固体のセフジニルが当該溶液から沈殿した。当該溶液を、その時点で、１時間さらに撹拌し、スラリーを得た。その後、当該スラリーをろ過し、湿潤の一塊を得た。当該湿潤塊を、３０℃〜３５℃で、２００ｍｌの水に懸濁し、１時間撹拌しろ過した。次いで、当該塊を、母液内に塩化物が無くなるまで、水で洗浄した。当該湿潤塊を取り出し、恒量が得られるまで、減圧下、４０℃で乾燥した。産出量：４．８グラム、純度：９９．６％、水分含量：７．２％。
【００５１】
実施例６：そのセシウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
１０ｇのセフジニルセシウム塩を、２０℃〜３０℃で、３００ｍｌの水に溶解させた。当該溶液に、１．０ｇの木炭と０．１ｇのＥＤＴＡを添加し、そして、当該溶液を、３０分間撹拌した。当該炭素を、水で洗浄されたハイフローベッドにより、ろ過した。その後、当該澄明なろ液を、別のフラスコに移し、１０℃〜１５℃に冷却した。５％水性ＨＣｌを当該溶液に添加し、０．５〜０．６のｐＨを得た。固体のセフジニルが当該溶液から沈殿した。その後、当該ｐＨを、アンモニア水を添加することにより２．２〜２．５に調整し、そしてその時点で１時間撹拌し、スラリーを得た。当該スラリーをろ過し、湿潤の一塊を得、当該湿潤塊を、３０℃〜３５℃で２００ｍｌの水に懸濁し、１時間撹拌し、ろ過した。当該塊を、母液内に塩化物が無くなるまで、水で洗浄した。当該湿潤塊を取り出し、恒量が得られるまで、減圧下、４０℃で乾燥した。産出量：６．１グラム、純度：９９．３％、水分含量：６．９％。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年１０月３１日出願の米国仮出願番号第６０／７３２，０９７号の優先権の利益を主張し、その全内容を本願明細書中に援用する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、そのカリウム、及びセシウム塩を介するセフジニルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
セフジニルは、経口投与用第３世代セファロスポリン抗生物質であり、他の経口投与用抗生物質よりも、一般的グラム陽性及びグラム陰性菌に対するより広い抗菌スペクトルを有する。現在ＯＭＮＩＣＥＦ（登録商標）として市場で売買されるセフジニルは、３００ｍｇの経口カプセル又は１２５ｍｇ／５ｍＬの懸濁液として規定される抗生物質である。ＯＭＮＩＣＥＦ（登録商標）は、呼吸器感染、及び耳の感染のために規定される。セフジニルは、別名７−（Ｚ）[２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトイミド]−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸として知られ、以下の構造：
【化１】
を有する。
【０００４】
米国特許第４，５５９，３３４号の実施例１４、及び１６は、セフジニルの合成を開示する。実施例１４において、セフジニルは、ジクロロメタン及び酢酸中のベンズヒドリル７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシラートを、硝酸イソアミルと−３℃〜−５℃で反応させ、その後アセチルアセトンアセトンを添加することにより得られる。チオ尿素を添加し、そしてベンズヒドリル基をトリフルオロ酢酸で開裂させる。反応が進んだ後、有機層を酸性化し、そして０℃で冷却し、結晶性セフジニルを得る。実施例２の化合物９は、セフジニルのナトリウム塩を開示する。
【０００５】
米国特許第４,９３５,５０７号は、結晶性セフジニルを得る２つの方法を開示する。結晶性セフジニルは、結晶性セフジニルＡ型を得るためにメタノールから結晶化され得る。あるいは、当該結晶型は段階的に精製される。当該段階的方法において、非晶形を水に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酸性化し、カラムクロマトグラフィーを通過させ、そして活性炭で処理した。得られた溶液のｐＨを、３５℃で１．８に調整し、そして得られた結晶性セフジニルを回収した。
【０００６】
'５０７特許において得られたセフジニルは、セフジニルＡ型である。当該'５０７特許は、一人の'３３４特許と共通の発明者、及び同じ譲受人の共有である。当該'５０７特許は、結晶性製品ではなく非晶質製品のような結晶性として、当該'３３４特許の実施例１４、及び１６の製品を特徴付ける。当該'５０７特許は、「当該非晶質製品は、巨大で、純粋ではなく、不安定で、及びろ過速度において不十分であることにおいて不利であり、それ故、医薬品として適してなく、あるいは、大量生産又は保存において、医薬品として処理することが容易ではない」とさらに述べる。
【０００７】
米国特許出願公開番号第２００３/０２０４０８２号は、少なくとも１つの有機溶媒の存在下、１０％を超過しない総パーセンテージ｛体積（ｖ）対水溶液中における体積（ｖ）｝、及び１．５〜３のｐＨで、セフジニルの希薄水性溶液から、０℃から６℃で、結晶性セフジニルを製造する方法を記載する。'０８２出願において得られるセフジニルは、セフジニルＢ型と言われる。
【０００８】
米国特許第６,０９３,８１４号は、トリチル保護基を有する中間体、及び当該中間体の主要構造に結合するｐ−トルエンスルホン酸の１分子とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの２分子の使用を必要とするセフジニルの製造方法を開示する。当該'８１４特許には、セフジニルカリウムの記載もセフジニルセシウムの記載もない。
【０００９】
国際特許公開第ＷＯ９８/４５２９９は、セフジニルジシクロヘキシルアミン塩を開示し、そしてセフジニルが、ジシクロヘキシルアミン塩を経由して精製され得ることを述べる。
【００１０】
国際特許公開第ＷＯ０２/０９８８８４号は、「セフジニル中間体を、ギ酸−硫酸混合物又はギ酸−メタンスルホン酸混合物で処理し、セフジニルの結晶塩を得て、そして当該結晶塩を溶媒中の塩基と反応させること」によるセフジニルの製造を記載する。
【００１１】
国際特許公開第ＷＯ０３/０５０１２４は、新規結晶性セフジニルカリウムジハイドラート、その製造方法、及びセフジニルの製造のためのその使用を記載する。
【００１２】
米国特許出願公開第２００４/０２４２５５６号は、セフジニルの結晶性形状、その製造方法、及び医薬組成物におけるその使用を開示する。
【００１３】
セフジニルの如き複雑な有機分子の合成は、得られる最終生成物の量と質に作用する各ステップを有する多くのステップが従事するように取り組まれる。セフジニル、及びその塩の合成方法は知られているけれども、高い純度で、及び／又はより少ないステップでセフジニルを産生する経済的に有利な方法の継続的必要性がある。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の要約
ある態様において、本発明は、以下のステップ：
以下の式Ｉ：
【化２】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
の保護されたチオエステル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基を、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを形成し；
当該保護されたセフジニルを、セフジニルカリウム、及びセフジニルセシウムからなる群より選択されるセフジニル塩に転化し；そして
当該セフジニル塩を、セフジニルに転化する、
を含む、セフジニルの製造方法を含む。
【００１５】
好ましくは、当該方法は、以下のステップ：
以下の式Ｉ：
【化３】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
のチオエステルと、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基を、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを含む反応混合物を入手し；
緩衝液、及びカリウム又はセシウムイオン源の存在下、当該反応混合物を塩基で処理し、当該混合物を形成するセフジニルカリウム塩又はセシウム塩を入手し；
当該混合物から当該塩を回収し；
水又は水と水混和性有機溶媒の混合物中に当該塩を溶解し、溶液を形成させ；そして
当該溶液に酸を添加し、セフジニルを得る、
を含む、セフジニルの製造方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の詳細な説明
ある態様において、本発明は、以下のステップ：
（ａ）以下の式Ｉ：
【化４】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
の保護されたチオエステル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基を、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを形成し；
（ｂ）前記保護されたセフジニルを、セフジニルカリウム、及びセフジニルセシウムからなる群より選択されるセフジニル塩に転化し；そして
（ｃ）前記セフジニル塩を、セフジニルに転化する、
を含む、セフジニルの製造方法に関する。
【００１７】
好ましくは、ステップｂ）において得られるセフジニル塩は、ステップｃ）に先立ち、回収される。
【００１８】
好ましくは、式Ｉの化合物中のオキシム保護基、及び保護されたセフジニルが、アセチル、２−アミノチアゾール、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される。
【００１９】
好ましくは、当該水混和性有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、当該水混和性有機溶媒は、テトラヒドロフランである。好ましくは、当該水混和性溶媒対水の比は、約１：１〜約１０：１（ｖ：ｖ）であり、より好ましくは、約２．５：１（ｖ：ｖ）である。
【００２０】
好ましくは、当該有機塩基は、アミン塩基である。好ましくは、当該アミン塩基は、Ｃ３〜Ｃ１２アミンであり、さらに好ましくは、当該アミン塩基は、Ｃ３〜Ｃ９アミンである。好ましくは、当該Ｃ３−Ｃ１２アミンは、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチレンジアミン、及びピリジンからなる群より選択される。さらに好ましくは、当該Ｃ３〜Ｃ９アミンは、トリエチルアミンである。
【００２１】
当該保護されたセフジニルを含む反応混合物は、撹拌され得る。好ましくは、当該反応混合物は、約２〜約８時間、より好ましくは約４〜約６時間、撹拌される。当該反応の適した温度は、約０℃〜約５０℃、より好ましくは約２０℃〜約３０℃、最も好ましくは約２５℃である。
【００２２】
当該保護されたセフジニルを含む反応混合物を得るための反応の完了後、当該反応混合物は、水非混和性有機溶媒で抽出され、反応の間に消費されなかった反応物質の如き不純物を取り除く。好適な水非混和性有機溶媒は、ジクロロメタン、Ｃ４〜Ｃ８エーテル、及びＣ４〜Ｃ７エステル又はケトンである。抽出は、二相混合物を作成すること、かつ当該有機層への不純物の移動を促進するために当該二つの相を物理的に撹拌することにより実施され得る。
【００２３】
当該二相混合物が得られた後、当該二相混合物は分離され、そして当該水相のｐＨが、塩基の添加により塩基性ｐＨに調整される。好ましくは、当該ｐＨは、約７〜約９、より好ましくは約８〜約８．５に調整される。好ましくは、当該緩衝液は、ＮＨ４Ｃｌである。
【００２４】
好ましくは、Ｃｓ塩の回収に先立ち、塩基を含む水層は、緩衝液、及びカリウム又はセシウム源の存在下、セフジニルのカリウム塩又はセシウム塩を得るために、冷却され、及び／又は因子を供給される。
【００２５】
好ましくは、当該冷却は、約５℃〜約１５℃の温度までである。当該セフジニルカリウム塩又はセシウム塩の沈殿物は、慣習的方法により回収され得る。好ましくは、当該回収は、ろ過である。好ましくは、当該沈殿物は、結晶性セシウム/カリウム塩であり、それは、容易に処理され、そして商業的スケール（すなわち、０．５Ｋｇ又はそれ超のバッチ）おける製造方法において容易に使用され、セフジニルを製造し得る。
【００２６】
場合により、結晶性カリウム塩は、セフジニルカリウム塩Ｋ型である。セフジニルカリウム塩Ｋ型は、８．２°、１１．１°、２２．４°、２３．７°、２４．２°、及び２６．３°、２−シータ±０．２°シータで頂点を有するＸ線回折図形により特徴付けられる。Ｋ型は、１３．５°、１４．５°、１５．４°、１６．１°、１８．２°、１９．５°、２０．８°、２６．７°及び２７．３°、２−シータ±０．２°シータで頂点を有するＸ線回折図形によりさらに特徴付けられる。
【００２７】
当該セシウム又はカリウム塩は、次いで、酸の使用により、セフジニルに転化される。当該セシウム又はカリウム塩の溶液は、水中又は水と水混和性有機溶媒との混合物中に作成され得る。好ましくは、当該セシウム塩の溶液は、水中に作成される。当該溶液からの不純物は、活性炭、キレート剤、及びろ過器の使用により取り除かれ得る。好ましくは、酸を添加し、約１〜約４のｐＨを得る。
【００２８】
好ましくは、当該酸は、塩酸、及び硫酸からなる群より選択される。好ましくは、当該塩がセシウム塩のとき、当該酸は硫酸である。当該溶液の温度は、低減もされ得、又は当該溶液は因子を供給され、結晶化をさらに誘導する。好適な温度は、約５℃〜約１５℃である。
【００２９】
好ましくは、得られたセフジニルは、結晶性である。場合により、当該得られたセフジニルは、結晶性セフジニルＡ型又は結晶性セフジニルＢ型である。
【００３０】
得られたセフジニルは、好ましくは、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９０〜約１００％の純度、好ましくは少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９７％、さらにより好ましくは少なくとも約９９％、及び最も好ましくは少なくとも約９９．５%の純度を有する。
【００３１】
本発明は、特定の実施例、及び好ましい態様に関して記載されるが、本発明は、これらの実施例、及び態様に制限されないことが理解される。それ故、本発明は、請求のように、本明細書中に記載される特定の実施例、及び好ましい態様からの様々な変形を含み、それは当業者にとって明らかであろう。
【実施例】
【００３２】
実施例１：そのカリウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（「７−ＡＶＮＡ」、１００ｇ、０．４４１９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に添加し、その後Ｏ−アセチルチオエステル（すなわち、Ｚがアセチルである式Ｉの化合物）（１８０ｇ、０．４７９３ｍｏｌ）、及び水（５００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。当該反応塊を、１５℃〜２０℃へ冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（６２ｍＬ）を、約８．０〜８．２のｐＨで、ゆっくりと添加した。
【００３３】
撹拌を続け、そして当該反応の進展を、７−ＡＶＮＡが１％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。この段階で、メチレンジクロライド（１０００ｍＬ）を添加し、そして当該反応混合物を、２０℃〜２５℃で１５分間撹拌した。水（１０００ｍｌ）を当該反応塊に添加し、そして、２０℃〜２５℃で１５分間撹拌した。当該水層を分離し、そして、メチレンクロライド（５００ｍＬ）で抽出した。その後、塩化アンモニウム（６６ｇ）を、２０℃〜２５℃で、一荷口で水性部分に添加し、そして、当該ｐＨを、２０％ｗ／ｖの水性炭酸カリウム溶液の添加により、８．０〜８．２で維持した。当該反応の進展を、０−アセチルセフジニルが面積により０．５％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。
【００３４】
加水分解反応の完了後、結晶性セフジニルカリウム塩が沈殿した（因子の供給は、セフジニルカリウム塩を沈殿させるために必要となり得る。）。当該混合物を、１時間撹拌し、そしてその後、５℃〜１０℃まで冷却し、そして、１時間、その温度で維持した。当該沈殿物をろ過により回収し、そして、当該結晶を、１：１のアセトン：水の溶液で洗浄した。当該作成物を、含水率が約１４．７％ｗ／ｗとなるまで、大気圧下で乾燥した。セフジニルカリウム塩Ｋ型（１３５．２ｇ）を、９９．０％純度（ＨＰＬＣによる）において得た。
【００３５】
当該セフジニルカリウム（１５ｇ）を、２５℃〜３０℃で、水（４５０ｍｌ）に溶解させた。当該溶液を、活性炭（１．５ｇ）とＥＤＴＡ（０．１５ｇ）で処理し、そして、当該混合物を１５〜３０分間撹拌した。当該溶液をセリットを通じてろ過し、そして当該ｐＨを１．８〜２．４に調整した。形成された沈殿物を回収し、そして結晶性セフジニルＡ型（産生量１１．３ｇ、ＨＰＬＣ９９．５％）として同定した。
【００３６】
実施例２：そのカリウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（「７−ＡＶＮＡ」、１００ｇ、０．４４１９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に添加し、その後Ｏ−アセチルチオエステル（１８０ｇ、０．４７９３ｍｏｌ）、及び水（５００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。当該反応塊を、１５℃〜２０℃へ冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（６２ｍＬ）を、約８．０〜８．２のｐＨで、ゆっくりと添加した。
【００３７】
撹拌を続け、そして当該反応の進展を、７−ＡＶＮＡが１％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。この段階で、メチレンジクロライド（１０００ｍＬ）を添加し、そして当該反応混合物を、２０℃〜２５℃で１５分間撹拌した。水（１０００ｍｌ）を当該反応塊に添加し、そして、２０℃〜２５℃で１５分間撹拌した。当該水層を分離し、そして、メチレンクロライド（５００ｍＬ）で抽出した。その後、塩化アンモニウム（６６ｇ）を、２０℃〜２５℃で、一荷口で水性部分に添加し、そして、当該ｐＨを、２０％ｗ／ｖの水性炭酸カリウム溶液の添加により、８．０〜８．２で維持した。当該反応の進展を、０−アセチルセフジニルが面積により０．５％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。
【００３８】
加水分解反応の完了後、結晶性セフジニルカリウム塩が沈殿した（因子の供給は、セフジニルカリウム塩を沈殿させるために必要となり得る。）。当該混合物を、１時間撹拌し、そしてその後、５℃〜１０℃まで冷却し、そして、１時間、その温度で維持した。当該沈殿物をろ過により回収し、そして、当該結晶を、１：１のアセトン：水の溶液で洗浄した。当該作成物を、含水率が約１４．７％ｗ／ｗとなるまで、大気圧下で乾燥した。セフジニルカリウム塩Ｋ型（１３５．２ｇ）を９９．０％純度（ＨＰＬＣによる）において得た。
【００３９】
当該セフジニルカリウム（１５ｇ）を、２５℃〜３０℃で水（４５０ｍｌ）に溶解させた。当該溶液を、活性炭（１．５ｇ）とＥＤＴＡ（０．１５ｇ）で処理し、そして、当該混合物を１５〜３０分間撹拌した。当該溶液をセリットを通じてろ過し、そして当該ｐＨを、８℃〜１２℃で、１．８〜２．４に調整した。当該溶液を撹拌し、そして沈殿物を回収し、そして結晶性セフジニルＢ型（産生量１１．３ｇ、ＨＰＬＣ９９．５％）として同定した。
【００４０】
実施例３：そのセシウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
１００ｇの７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（７−ＡＶＮＡ、０．４４１９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に添加し、その後Ｏ−アセチルチオエステル（１８０ｇ、０．４７９３ｍｏｌ）、及び水（５００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。当該反応塊を１５℃〜２０℃に冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（６２ｍＬ）を、約８．０〜８．２のｐＨでゆっくりと添加した。
【００４１】
撹拌を続け、そして当該反応の進展を、７−ＡＶＮＡが１％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。この段階で、メチレンジクロライド（１０００ｍＬ）を添加し、そして当該反応混合物を、２０℃〜２５℃で、１５分間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、そして、当該反応塊を、２０℃〜２５℃で、１５分間撹拌した。当該層を分離し、水層をメチレンクロライド（５００ｍＬ）でさらに抽出した。その後、塩化アンモニウム（６６ｇ）を、２０℃〜２５℃で、一荷口で水性部分に添加し、そして、当該加水分解塊のｐＨを、４０％ｗ／ｖの水性炭酸セシウム溶液の添加により、７．８〜８．２で維持した。加水分解の完了により結晶性セフジニルの沈殿が一塊となった後、当該反応の進展を、０−アセチルセフジニルが面積により０．５％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。
【００４２】
セシウム塩が観察される（もし、反応液の澄明な溶液が一塊とした後、沈殿物が観察されなければ、当該塊にセフジニルセシウム塩で因子を供給する。その時点で、当該反応混合物をさらに１時間撹拌し、そして次いで、さらに１時間、５℃〜１０℃に冷却する。）。
【００４３】
当該スラリーをろ過し、そして当該作成物をアセトンで洗浄した。当該作成物を、含水率が７．９％ｗ／ｗとなるまで、大気圧下で乾燥した。１４６ｇの作成物を、９９．０％純度（ＨＰＬＣによる）で得た。
【００４４】
当該セフジニルセシウム塩（１００ｇ）を、２５℃〜３０℃で、水（２５００ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に、活性炭（１０ｇ）とＥＤＴＡ（１．０ｇ）を添加し、そして、当該混合物を、２５℃〜３０℃で、１５〜３０分間撹拌した。当該作成物を、セリットを通じてろ過し、そして当該澄明な溶液のｐＨを、１０％塩酸の添加により、２５℃〜３０℃で、２．２〜２．５に調整し、そして、その温度で撹拌し、結晶性セフジニルＡ型（産生量７４ｇ、ＨＰＬＣ９９．８％）を得た。
【００４５】
実施例４：そのセシウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
１００ｇの７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（７−ＡＶＮＡ、０．４４１９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に添加し、その後Ｏ−アセチルチオエステル（１８０ｇ、０．４７９３ｍｏｌ）、及び水（５００ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。当該反応塊を、１５℃〜２０℃へ冷却した。この反応混合物に、トリエチルアミン（６２ｍＬ）を、約８．０〜８．２のｐＨで、ゆっくりと添加した。
【００４６】
撹拌を続け、そして当該反応の進展を、７−ＡＶＮＡが１％未満になるまで、定性ＨＰＬＣにより測定した。この段階で、メチレンジクロライド（１０００ｍＬ）を添加し、そして当該反応混合物を、２０℃〜２５℃で、１５分間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、そして、当該反応塊を、２０℃〜２５℃で、１５分間撹拌した。当該層を分離し、そして、当該水層をメチレンクロライド（５００ｍＬ）でさらに抽出した。その後、塩化アンモニウム（６６ｇ）を、２０℃〜２５℃で、一荷口で水性部分に添加し、そして、当該加水分解塊のｐＨを、４０％ｗ／ｖの水性炭酸セシウム溶液の添加により、７．８〜８．２で維持した。加水分解の完了により結晶性セフジニルの沈殿が一塊となった後、０−アセチルセフジニルが面積により０．５％未満になるまで、当該反応の進展を、定性ＨＰＬＣにより測定した。
【００４７】
セシウム塩が観察される（もし、反応液の澄明な溶液が一塊とした後、沈殿物が観察されなければ、当該塊にセフジニルセシウム塩で因子を供給する。その時点で、当該反応混合物をさらに１時間撹拌し、そして次いで、さらに１時間、５℃〜１０℃に冷却した。）。その温度をさらに１時間維持する。
【００４８】
当該スラリーをろ過し、そして当該作成物をアセトンで洗浄した。当該作成物を、含水率が７．９％ｗ／ｗとなるまで、大気圧下で乾燥した。１４６ｇの作成物を、９９．０％純度（ＨＰＬＣによる）において得た。
【００４９】
当該セフジニルセシウム塩（１００ｇ）を、２５℃〜３０℃で、水（２５００ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に、活性炭（１０ｇ）とＥＤＴＡ（１．０ｇ）を添加し、そして、当該混合物を、２５℃〜３０℃で、１５〜３０分間撹拌した。当該作成物を、セリットを通じてろ過し、そして当該澄明な溶液のｐＨを、１０％塩酸の添加により、８℃〜１２℃で、２．２〜２．５に調整し、そして、その温度で撹拌し、結晶性セフジニルＢ型（産生量７４ｇ、ＨＰＬＣ９９．５％）を得た。
【００５０】
実施例５：そのセシウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
１０ｇのセフジニルセシウム塩を、２０℃〜３０℃で、３００ｍｌの水に溶解させた。当該溶液に、１．０ｇの木炭と０．１ｇのＥＤＴＡを添加し、そして、当該溶液を、３０分間撹拌した。その後、当該反応混合物を、水で洗浄されたハイフローベッドでろ過し、当該炭素を取り除いた。その後、当該澄明なろ液を、別のフラスコに移し、１０℃〜１５℃に冷却した。５％水性ＨＣｌを当該溶液に添加し、０．５〜０．６のｐＨを得た。固体のセフジニルが当該溶液から沈殿した。当該溶液を、その時点で、１時間さらに撹拌し、スラリーを得た。その後、当該スラリーをろ過し、湿潤の一塊を得た。当該湿潤塊を、３０℃〜３５℃で、２００ｍｌの水に懸濁し、１時間撹拌しろ過した。次いで、当該塊を、母液内に塩化物が無くなるまで、水で洗浄した。当該湿潤塊を取り出し、恒量が得られるまで、減圧下、４０℃で乾燥した。産出量：４．８グラム、純度：９９．６％、水分含量：７．２％。
【００５１】
実施例６：そのセシウム塩を介する結晶性セフジニルの作成
１０ｇのセフジニルセシウム塩を、２０℃〜３０℃で、３００ｍｌの水に溶解させた。当該溶液に、１．０ｇの木炭と０．１ｇのＥＤＴＡを添加し、そして、当該溶液を、３０分間撹拌した。当該炭素を、水で洗浄されたハイフローベッドにより、ろ過した。その後、当該澄明なろ液を、別のフラスコに移し、１０℃〜１５℃に冷却した。５％水性ＨＣｌを当該溶液に添加し、０．５〜０．６のｐＨを得た。固体のセフジニルが当該溶液から沈殿した。その後、当該ｐＨを、アンモニア水を添加することにより２．２〜２．５に調整し、そしてその時点で１時間撹拌し、スラリーを得た。当該スラリーをろ過し、湿潤の一塊を得、当該湿潤塊を、３０℃〜３５℃で２００ｍｌの水に懸濁し、１時間撹拌し、ろ過した。当該塊を、母液内に塩化物が無くなるまで、水で洗浄した。当該湿潤塊を取り出し、恒量が得られるまで、減圧下、４０℃で乾燥した。産出量：６．１グラム、純度：９９．３％、水分含量：６．９％。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ：
（ａ）以下の式Ｉ：
【化１】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
の保護されたチオエステル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基を、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを形成し；
（ｂ）前記保護されたセフジニルを、セフジニルカリウム、及びセフジニルセシウムからなる群より選択されるセフジニル塩に転化し；そして
（ｃ）前記セフジニル塩を、セフジニルに転化する、
を含む、セフジニルの製造方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｂ）において得られるセフジニル塩が、ステップ（ｃ）に先立って回収される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下のステップ：
（ａ）以下の式Ｉ：
【化２】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
のチオエステルを、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基と、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを含む反応混合物を得；
（b）緩衝液、及びカリウム又はセシウムイオン源の存在下、前記反応混合物を塩基で処理し、当該混合物を形成するセフジニルカリウム塩又はセシウム塩を得；
（ｃ）前記混合物から前記塩を回収し；
（ｄ）水又は水と水混和性有機溶媒の混合物中に前記塩を溶解し、溶液を形成させ；そして
（ｅ）前記溶液に酸を添加し、セフジニルを得る、
を含む、セフジニルの製造方法。
【請求項４】
前記オキシム保護基が、アセチル、２−アミノチアゾール、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記水混和性有機溶媒が、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記水混和性有機溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記水混和性溶媒対水の比が、約１：１〜約１０：１（ｖ：ｖ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記水混和性溶媒対水の比が、約２．５：１（ｖ：ｖ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記有機塩基が、アミン塩基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミン塩基が、Ｃ３〜Ｃ１２アミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｃ３−Ｃ１２アミンが、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチレンジアミン、及びピリジンからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミン塩基が、Ｃ３〜Ｃ９アミンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｃ３〜Ｃ９アミンが、トリエチルアミンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記保護されたセフジニルを含む反応混合物が撹拌される、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応混合物が、約２〜約８時間、撹拌される、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応混合物が、約４〜約６時間、撹拌される、請求項３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ステップ（ａ）の反応が、約０℃〜約５０℃で実施される、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記温度が、約２０℃〜約３０℃である、請求項３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記温度が、約２５℃である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記保護されたセフジニルを含む反応混合物が、水非混和性有機溶媒で抽出される、請求項３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記水非混和性有機溶媒が、ジクロロメタン、Ｃ４〜Ｃ８エーテル、又はＣ４〜Ｃ７エステル又はケトンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抽出が、水相、及び有機相を有する二相混合物を作成すること、かつ当該有機層への不純物の移動を促進するために当該２つの相を物理的に撹拌すること、により実施される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記水相が前記二相混合物から分離され、そして当該水相のｐＨが塩基の添加により調整される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ｐＨが、約７〜約９に調整される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ｐＨが、約８〜約８．５に調整される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記緩衝液が、塩化アンモニウムである、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ステップ（ｂ）の混合物が、前記セフジニルカリウム又はセシウム塩の結晶化を促進するために冷却される、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ステップ（ｂ）の混合物が、約５℃〜約１５℃の温度まで冷却される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ステップ（ｂ）の混合物が、セフジニルカリウム又はセシウム塩の結晶化を促進するために因子を供給される、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記回収された塩が、８．２°、１１．１°、２２．４°、２３．７°、２４．２°、及び２６．３°、２−シータ±０．２°シータで頂点を有するＸ線回折図形により特徴付けられるセフジニルカリウム塩Ｋ型である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩が、１３．５°、１４．５°、１５．４°、１６．１°、１８．２°、１９．５°、２０．８°、２６．７°及び２７．３°、２−シータ±０．２°シータで頂点を有するＸ線回折図形によりさらに特徴付けられる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ステップ（ｄ）における塩が、水中に溶解される、請求項３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ステップ（ｄ）の溶液が、活性炭又はキレート剤で処理される、請求項３〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記酸が、約１〜約４のｐＨを得るために添加される、請求項３〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記酸が、塩酸、及び硫酸からなる群より選択される、請求項３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記塩が、セシウム塩である、請求項３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記酸が、硫酸である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ステップ（ｅ）の溶液が、セフジニルの結晶化を促進するために冷却される、請求項３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ステップ（ｅ）の溶液が、約５℃〜約１５℃の温度まで冷却される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ステップ（ｅ）の溶液が、セフジニルの結晶化を促進するために因子を供給される、請求項３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記得られたセフジニルが、結晶性である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記得られたセフジニルが、結晶性セフジニルＡ型又は結晶性セフジニルＢ型である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９０〜約１００％の純度を有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９５％の純度を有する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９７％の純度を有する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９９％の純度を有する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９９．５％の純度を有する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記塩が、セフジニルカリウム塩である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記塩が、セフジニルセシウム塩である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
以下のステップ：
（ａ）以下の式Ｉ：
【化１】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
の保護されたチオエステル、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基を、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを形成し；
（ｂ）前記保護されたセフジニルを、セフジニルカリウム、及びセフジニルセシウムからなる群より選択されるセフジニル塩に転化し；そして
（ｃ）前記セフジニル塩を、セフジニルに転化する、
を含む、セフジニルの製造方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｂ）において得られるセフジニル塩が、ステップ（ｃ）に先立って回収される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下のステップ：
（ａ）以下の式Ｉ：
【化２】
｛式中、Ｚは、オキシム保護基を表す。｝
のチオエステルを、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、及び少なくとも１つの有機塩基と、水、及び水混和性有機溶媒の存在下で反応させ、保護されたセフジニルを含む反応混合物を得；
（b）緩衝液、及びカリウム又はセシウムイオン源の存在下、前記反応混合物を塩基で処理し、当該混合物を形成するセフジニルカリウム塩又はセシウム塩を得；
（ｃ）前記混合物から前記塩を回収し；
（ｄ）水又は水と水混和性有機溶媒の混合物中に前記塩を溶解し、溶液を形成させ；そして
（ｅ）前記溶液に酸を添加し、セフジニルを得る、
を含む、セフジニルの製造方法。
【請求項４】
前記オキシム保護基が、アセチル、２−アミノチアゾール、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記水混和性有機溶媒が、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記水混和性有機溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記水混和性溶媒対水の比が、約１：１〜約１０：１（ｖ：ｖ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記水混和性溶媒対水の比が、約２．５：１（ｖ：ｖ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記有機塩基が、アミン塩基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミン塩基が、Ｃ３〜Ｃ１２アミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｃ３−Ｃ１２アミンが、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチレンジアミン、及びピリジンからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミン塩基が、Ｃ３〜Ｃ９アミンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｃ３〜Ｃ９アミンが、トリエチルアミンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記保護されたセフジニルを含む反応混合物が撹拌される、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応混合物が、約２〜約８時間、撹拌される、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応混合物が、約４〜約６時間、撹拌される、請求項３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ステップ（ａ）の反応が、約０℃〜約５０℃で実施される、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記温度が、約２０℃〜約３０℃である、請求項３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記温度が、約２５℃である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記保護されたセフジニルを含む反応混合物が、水非混和性有機溶媒で抽出される、請求項３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記水非混和性有機溶媒が、ジクロロメタン、Ｃ４〜Ｃ８エーテル、又はＣ４〜Ｃ７エステル又はケトンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抽出が、水相、及び有機相を有する二相混合物を作成すること、かつ当該有機層への不純物の移動を促進するために当該２つの相を物理的に撹拌すること、により実施される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記水相が前記二相混合物から分離され、そして当該水相のｐＨが塩基の添加により調整される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ｐＨが、約７〜約９に調整される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ｐＨが、約８〜約８．５に調整される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記緩衝液が、塩化アンモニウムである、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ステップ（ｂ）の混合物が、前記セフジニルカリウム又はセシウム塩の結晶化を促進するために冷却される、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ステップ（ｂ）の混合物が、約５℃〜約１５℃の温度まで冷却される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ステップ（ｂ）の混合物が、セフジニルカリウム又はセシウム塩の結晶化を促進するために因子を供給される、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記回収された塩が、８．２°、１１．１°、２２．４°、２３．７°、２４．２°、及び２６．３°、２−シータ±０．２°シータで頂点を有するＸ線回折図形により特徴付けられるセフジニルカリウム塩Ｋ型である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩が、１３．５°、１４．５°、１５．４°、１６．１°、１８．２°、１９．５°、２０．８°、２６．７°及び２７．３°、２−シータ±０．２°シータで頂点を有するＸ線回折図形によりさらに特徴付けられる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ステップ（ｄ）における塩が、水中に溶解される、請求項３〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ステップ（ｄ）の溶液が、活性炭又はキレート剤で処理される、請求項３〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記酸が、約１〜約４のｐＨを得るために添加される、請求項３〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記酸が、塩酸、及び硫酸からなる群より選択される、請求項３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記塩が、セシウム塩である、請求項３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記酸が、硫酸である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ステップ（ｅ）の溶液が、セフジニルの結晶化を促進するために冷却される、請求項３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ステップ（ｅ）の溶液が、約５℃〜約１５℃の温度まで冷却される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ステップ（ｅ）の溶液が、セフジニルの結晶化を促進するために因子を供給される、請求項３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記得られたセフジニルが、結晶性である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記得られたセフジニルが、結晶性セフジニルＡ型又は結晶性セフジニルＢ型である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９０〜約１００％の純度を有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９５％の純度を有する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９７％の純度を有する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９９％の純度を有する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記得られたセフジニルが、ＨＰＬＣ面積比として、少なくとも約９９．５％の純度を有する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記塩が、セフジニルカリウム塩である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記塩が、セフジニルセシウム塩である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５２４２６５（Ｐ２００８−５２４２６５Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７０６５（Ｐ２００７−５４７０６５）
【出願日】平成１８年１０月３１日（２００６．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２７４５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３７２３
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【出願人】（３０４０６４７３５）テバ ファーマシューティカルズ ユーエスエー，インコーポレイティド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月３１日（２００６．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２７４５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３７２３
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【出願人】（３０４０６４７３５）テバ ファーマシューティカルズ ユーエスエー，インコーポレイティド (3)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]