タルチレリン水和物を含有する製剤
【課題】保存安定性及び服薬コンプライアンスに優れたタルチレリン水和物製剤を提供すること。
【解決手段】タルチレリン水和物と、水と、ｐＨ調整剤とを含み、ｐＨが２．５〜４．３である、タルチレリン水和物製剤が上記課題を解決する。上記ｐＨ調整剤は、クエン酸系ｐＨ調整剤又はリン酸系ｐＨ調整剤から選択される。特に、ゲル化剤としてローカストビーンガム及び寒天を含むゼリー状タルチレリン水和物製剤であって、ゼリー剤の硬さが１．０×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２である、ゼリー状タルチレリン水和物製剤が好ましい。ローカストビーンガムの添加量は０．２５〜０．６０重量％の範囲から選択され、寒天の添加量は０．２５〜０．５重量％の範囲から選択される。
【解決手段】タルチレリン水和物と、水と、ｐＨ調整剤とを含み、ｐＨが２．５〜４．３である、タルチレリン水和物製剤が上記課題を解決する。上記ｐＨ調整剤は、クエン酸系ｐＨ調整剤又はリン酸系ｐＨ調整剤から選択される。特に、ゲル化剤としてローカストビーンガム及び寒天を含むゼリー状タルチレリン水和物製剤であって、ゼリー剤の硬さが１．０×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２である、ゼリー状タルチレリン水和物製剤が好ましい。ローカストビーンガムの添加量は０．２５〜０．６０重量％の範囲から選択され、寒天の添加量は０．２５〜０．５重量％の範囲から選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タルチレリン水和物を含有する製剤に関し、より詳細には、タルチレリン水和物を含有する液剤及びゼリー状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タルチレリン水和物（(-)-N-[(S)-hexahydro-1-methyl-2,6-dioxo-4-pyrimidinylcarbonyl]-L-histidyl-L-prolinamide
tetrahydrate）は、経口脊髄小脳変性症治療薬である。脊髄小脳変性症は、小脳又は脊髄が変性することによって運動失調等の症状が現れ、症状の進行に伴いえん下機能が低下する。このようなえん下障害のある患者の服薬コンプライアンス改善のためにＯＤ錠（口腔内崩壊錠）が開発された。しかし、高齢者は唾液分泌量が減少するため、崩壊したＯＤ錠が喉や食道に付着することが予想され、更なる改善が求められていた。
【０００３】
えん下障害を有する患者でも容易にえん下可能な形態として、ゼリー状の食品（例えば、特許文献１）や薬剤（例えば、特許文献２）などが知られている。
【０００４】
しかしながら、タルチレリン水和物は水との接触により分解しやすいことが知られており、長期安定性に優れたゼリー状製剤の調整は困難であった。また、従来のゼリー状製剤では、「えん下困難者用食品の許可基準ＩＩＩ」で推奨された３×１０２〜２×１０４Ｎ／ｍ２を満たさない製剤が多く（非特許文献１）、当該基準を満たす、より飲み易いゼリー状製剤が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−８８４２２号公報
【特許文献２】特開２０１０−１７３９９３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】日本薬学会第131年会要旨２９Ｐ−０５０２ゼリー剤形医療用医薬品の物性評価に関する研究
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、タルチレリン水和物の分解が抑制され、長期間安定に保存可能な、水を含むタルチレリン水和物製剤を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明はまた、服薬コンプライアンスに優れたタルチレリン水和物製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討した結果、タルチレリン水和物と、水と、ｐＨ調整剤とを含み、ｐＨが２．５〜４．３である、タルチレリン水和物製剤により上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸系ｐＨ調整剤、リン酸系ｐＨ調整剤、酒石酸系ｐＨ調整剤を好ましく使用することができる。
【００１１】
本発明のタルチレリン水和物製剤は、さらに、ローカストビーンガム及び寒天を含み、硬度が１．０×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２のゼリー状製剤とすることができる。
【００１２】
ローカストビーンガムの含有量は０．２５〜０．６重量％であり、寒天の含有量が０．１５〜０．５重量％であるのが好ましい。
【００１３】
タルチレリン水和物をゼリー状製剤とする場合は、ローカストビーンガムに加えて、キサンタンガム又はプルランを含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のタルチレリン水和物製剤は、タルチレリン水和物の分解等が抑制され、長期安定性に優れている。さらに、本発明のタルチレリン水和物製剤をゼリー状製剤とした場合は、えん下障害を併合した患者であっても誤嚥のリスクが低減されており、服薬コンプライアンスに優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、タルチレリン水和物の安定性と、ｐＨとの関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において、用語『タルチレリン水和物』は、(-)-N-[(S)-hexahydro-1-methyl-2,6-dioxo-4-pyrimidinylcarbonyl]-L-histidyl-L-prolinamide
tetrahydrateを意味する。
【００１７】
本発明のタルチレリン水和物製剤は、タルチレリン水和物と、水と、１種又は２種以上のｐＨ調整剤とを含む。当該製剤のｐＨは、２．５〜４．３の範囲である。本発明のタルチレリン水和物製剤は、タルチレリン水和物を水に溶解して水溶液を調整し、当該水溶液にｐＨ調整剤を添加して、液性をｐＨ２．５〜４．３の範囲にすることにより調整できる。
【００１８】
水溶液中のタルチレリン水和物濃度は特に制限されないが、医薬品としての取り扱い性の観点から、通常、０．０１〜１重量％、好ましくは０．０３〜０．５重量％である。
【００１９】
［ｐＨ調整剤］
ｐＨ調整剤としては、クエン酸系ｐＨ調整剤、リン酸系ｐＨ調整剤、酒石酸系ｐＨ調整剤が例示できる。クエン酸系ｐＨ調整剤は、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、若しくはこれらの組み合わせからなる。リン酸系ｐＨ調整剤は、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、若しくはこれらの組み合わせからなる。本発明において、クエン酸系ｐＨ調整剤、リン酸系ｐＨ調整剤を好ましく使用できる。ｐＨの調整に際しては、さらに、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨの調整のために通常用いられる塩基性又は酸性化合物を使用してもよい。
【００２０】
タルチレリン水和物は水との接触により分解が促進される。しかしながら、タルチレリン水和物水溶液の液性がｐＨ２．５〜ｐＨ４．３の範囲内であると、タルチレリン水和物の分解が長期間に渡り顕著に抑制される。ｐＨ調整剤としてリン酸系ｐＨ調整剤又はクエン酸系ｐＨ調整剤を使用した場合は、特に高い分解抑制効果が認められる。
【００２１】
クエン酸系ｐＨ調整剤を使用した場合は、液性をｐＨ３．２〜ｐＨ３．９とするのが特に好ましい。リン酸系ｐＨ調整剤を使用した場合は、液性をｐＨ３．２〜ｐＨ４．３とするのが好ましい。
【００２２】
［ゼリー状製剤］
本発明のタルチレリン水和物製剤は、さらに適宜なゲル化剤を含有させてゼリー状製剤とすることもできる。
【００２３】
［ゲル化剤］
一般的に、ゼリー状製剤の調整のためのゲル化剤としては、カラギーナン、寒天、アルギン酸、キサンタンガム等の多糖類が用いられる。しかしながら、多くの多糖類は酸性条件下で経時的に糖鎖が加水分解される。これによりゼリー状製剤の硬度（弾性）が低下し、離水が生じる場合もある。また、保存時の温度変化に起因してゼリー状製剤に物性の変化が生じる。さらに、ゲル化剤の種類によっては、ゲル化剤との相互作用によりタルチレリン水和物の分解が促進される。このような理由により、タルチレリン水和物ゼリー状製剤の調整は困難であった。
【００２４】
しかしながら、ゲル化剤としてローカストビーンガムと寒天とを組み合わせて用いると、適当な硬度（以下に詳述）のゼリー状製剤を製造することができ、当該硬度を長期間安定的に維持できる。さらに、ゼリー状製剤中のタルチレリン水和物も安定に保存される。
【００２５】
本発明のタルチレリン水和物製剤をゼリー状製剤とする場合は、ローカストビーンガム及び寒天に加えて、他のゲル化剤を添加してもよい。他のゲル化剤としては、キサンタンガム、プルラン、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、アラビアガム等を例示できる。これらの中で、キサンタンガム及びプルランを好適に使用することができる。
【００２６】
ゲル化剤の添加量（含有量）は、タルチレリン水和物製剤の全重量に対して、通常０．１５〜２重量％、好ましくは０．３〜１重量％である。
【００２７】
詳細には、ローカストビーンガムの添加量（含有量）は、タルチレリン水和物製剤の全重量に対して、例えば０．１〜０．６重量％、好ましくは０．１５〜０．４５重量％の範囲から選択することができる。寒天の添加量（含有量は）は、タルチレリン水和物製剤の全重量に対して、例えば０．０５〜０．５重量％、好ましくは０．１５〜０．５０重量％の範囲から選択することができる。その他のゲル化剤の添加量（含有量）は、タルチレリン水和物製剤の全重量に対して、例えば０〜０．１５重量％、好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲から選択することができる。その他のゲル化剤としてキサンタンガム又はプルランを用いる場合であれば、添加量は０．０２５〜０．０８重量％の範囲から選択される。
【００２８】
ゲル化剤の添加量が上記範囲外であると、経時的に離水が生じたり、製剤の硬度が適切な範囲とならない場合があり、好ましくない。
【００２９】
その他のゲル化剤としてプルランを用いた場合は、ゼリー剤の離水が特に抑制される。
【００３０】
［硬さ］
ところで、厚生労働省の『えん下困難者用食品たる表示の許可基準』では、えん下困難者用食品たる表示の認可基準の一つとして、当該食品の硬さに係る規格を定めている。当該規格の許可基準Ｉには硬さが２．５×１０３〜１×１０４Ｎ／ｍ２であること、許可基準ＩＩには硬さが１×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２であることが記載されている。本発明のタルチレリン水和物製剤をゼリー製剤とする場合は、硬さが上記許可基準ＩＩを満たすこと、即ち、硬さが１．０×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２であることが好ましい。医薬品としての取扱性及び保存安定性等を考慮すると、硬さが３×１０３〜１．２×１０４Ｎ／ｍ２であることがより好ましく、４×１０３〜１×１０４Ｎ／ｍ２であることが特に好ましい。
【００３１】
［その他の添加剤］
本発明のタルチレリン水和物製剤には、内服製剤に対する医薬品添加物として認められている範囲において、その他の添加剤が添加されていてもよい。このような添加剤としては、例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等の保存料、ソーマチン、スクラロース、ソルビトール、デキストリン、還元麦芽糖水あめ、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム等の甘味料、バニリン、１-メントール等の香料があげられるがこれらに限定されない。
【００３２】
［ゼリー状タルチレリン水和物製剤の製造］
ゼリー状タルチレリン水和物製剤は、例えば、以下の手順により製造することができる。
【００３３】
８０〜９５℃に熱した精製水にプロピルパラベンを添加して溶解した後、寒天を入れ、９５℃以上に加熱した状態で５〜１０分撹拌して溶解する。これにローカストビーンガム等のゲル化剤を加えて溶解する。更に、Ｄ-ソルビトール等の甘味剤を溶解した後、液を５０〜６０℃まで冷却し、ｐＨ調整剤及びタルチレリン水和物水和物を溶解する。約２５℃に冷却してゼリー状とする。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例を示し、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３５】
［タルチレリン水和物液剤の調整］
（比較例Ａ１）
タルチレリン水和物を精製水に溶解し、タルチレリン水和物を０．１重量％の濃度で含む、タルチレリン水和物液剤を調製した。
【００３６】
（実施例Ａ１）
比較例１で調整したタルチレリン水和物液剤に、リン酸及びリン酸水素ナトリウムを添加してｐＨを３．０に調整し、本発名のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００３７】
（実施例Ａ２）
ｐＨを３．３に調整した以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００３８】
（実施例Ａ３）
ｐＨを３．７に調整した以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００３９】
（実施例Ａ４）
ｐＨを４．０に調整した以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４０】
（実施例Ａ５）
ｐＨを４．５に調整した以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４１】
（実施例Ａ６）
比較例１で調整したタルチレリン水和物液剤に、クエン酸一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を添加してｐＨを３．０に調整し、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４２】
（実施例Ａ７）
ｐＨを３．３に調整した以外は、実施例Ａ６と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４３】
（実施例Ａ８）
ｐＨを３．７に調整した以外は、実施例Ａ６と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４４】
（実施例Ａ９）
ｐＨを４．０に調整した以外は、実施例Ａ６と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４５】
（実施例Ａ１０）
ｐＨを４．５に調整した以外は、実施例Ａ６と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４６】
（実施例Ａ１１）
比較例１で調整したタルチレリン水和物液剤に、酒石酸及び水酸化ナトリウムを添加してｐＨを３．０に調整し、本発名のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４７】
（実施例Ａ１２）
ｐＨを３．３に調整した以外は、実施例Ａ１１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４８】
（実施例Ａ１３）
ｐＨを３．７に調整した以外は、実施例Ａ１１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４９】
（実施例Ａ１４）
ｐＨを４．０に調整した以外は、実施例Ａ１１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００５０】
（実施例Ａ１５）
ｐＨを４．５に調整した以外は、実施例Ａ１１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００５１】
（安定性試験）
比較例Ａ１及び実施例Ａ１〜実施例Ａ１５で得られたタルチレリン水和物液剤各約２０ｍＬを容量３０ｍＬのガラス瓶に入れて密栓し、５５℃の恒温器で４週間保存し、分解物の含有量を測定した。測定は調製時、１、２、及び４週間の計４点で行った。測定結果を下表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
分解物の定量はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）グラジェント法により行った。測定条件を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】
移動相Ａ及びＢの混合比を表３に示すように変えて濃度勾配制御し、タルチレリン水和物の保持時間が約２０分となるようにした。
【００５６】
【表３】
【００５７】
ｐＨ調整剤を使用していないタルチレリン水和物水溶液では、タルチレリン水和物の分解が認められたが、ｐＨ調整剤を使用して溶液のｐＨを２．５〜４．３に調整したタルチレリン水和物製剤ではタルチレリン水和物の分解が顕著に抑制されていた。特に、リン酸系ｐＨ調整剤又はクエン酸系ｐＨ調整剤を用いた系では分解抑制効果が高かった。
【００５８】
［ゼリー状タルチレリン水和物製剤の製造］
（実施例Ｂ１）
８０〜９５℃に熱した精製水にプロピルパラベン（和光純薬株式会社製）を添加して溶解した後、寒天（局方寒天ＰＳ−７；伊那食品工業株式会社製）を入れ、９５℃以上に加熱した状態で５〜１０分撹拌して溶解した。これにローカストビーンガム（商品名『ビストップＤ−２０５０』；三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）、キサンタンガム（商品名『サンエースＣ』；三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を加えて溶解した。更に、Ｄ−ソルビトール（商品名『ソルビトールＳＰ』；物産フードサイエンス株式会社製）、ソーマチン（商品名『サンスイートＴ』；三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を溶解した後、液を５０〜６０℃まで冷却し、クエン酸一水和物及びクエン酸水素ナトリウム二水和物（和光純薬製）及びタルチレリン水和物水和物（大阪合成有機化学研究所製）を溶解し、ゼリー溶液を調製した。ゼリー溶液をポリプロピレン容器（容量１００ｍＬ）に入れて冷却（約２５℃）し、本発明のタルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。処方を表４に示す。
【００５９】
（実施例Ｂ２〜Ｂ３）
表４に示す処方に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。
【００６０】
（比較例Ｂ１〜Ｂ３）
処方を表４に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、タルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。
【００６１】
【表４】
【００６２】
（実施例Ｂ４〜Ｂ８）
処方を表５に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。
【００６３】
（比較例Ｂ４）
処方を表５に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、タルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。
【００６４】
【表５】
【００６５】
（実施例Ｂ９〜Ｂ１２）
処方を表６に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、本発明のゼリー状タルチレリン水和物製剤を得た。
【００６６】
（比較例Ｂ５）
処方を表６に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、ゼリー状タルチレリン水和物製剤を得た。
【００６７】
【表６】
【００６８】
（安定性試験）
実施例Ｂ１〜Ｂ１２及び比較例Ｂ１〜Ｂ５で得られたタルチレリン水和物ゼリー状製剤について安定性試験を行った。ゼリー状製剤は、ポリエチレン容器に入れて密栓し、２５℃、４０℃、及び５５℃の恒温器で保管した。開始時から６箇月までの各時点において、離水の有無の確認（目視）、ｐＨの測定、タルチレリン分解物の定量を行った。タルチレリン分解物の測定は、上述の液剤の安定性試験と同じ条件により、ＨＰＬＣグラジェント法により行った。ゼリー状製剤をＨＰＬＣ試験に供するに際しては、ゼリー状製剤約2gを正確に秤取り、精製水5mLを加えて15分間振とうした後、精製水を加えて正確に10mLとした後、遠心分離機で3000rpmの条件で15分間遠心し、測定サンプルを調製した。実施例Ｂ１〜Ｂ３及び比較例Ｂ１のゼリー状製剤の離水の有無を表７に示す。
【００６９】
【表７】
【００７０】
実施例Ｂ１及びＢ２並びに比較例Ｂ１〜Ｂ４のゼリー状製剤のｐＨ結果を表８に示す。ゼリー状製剤のｐＨ測定は、堀場製作所製Ｆ−５２型ｐＨメーターを用い、電極を直接ゼリー状中に差し込むことで測定した。
【００７１】
【表８】
【００７２】
実施例Ｂ１〜Ｂ３及び比較例Ｂ１〜Ｂ３のゼリー状製剤中の、タルチレリン分解物の定量結果を表９に示す。測定値は、ゼリー状製剤中のタルチレリン分解物の含有量（％）として示す。
【００７３】
【表９】
【００７４】
実施例Ｂ４〜Ｂ８及び比較例Ｂ４のゼリー状タルチレリン製剤のｐＨ測定結果を表１０に示す。
【００７５】
【表１０】
【００７６】
実施例Ｂ９〜実施例Ｂ１２及び比較例Ｂ５のゼリー状製剤のｐＨ測定結果、及びタルチレリン分解物の定量結果を表１１に示す。
【００７７】
【表１１】
【００７８】
ｐＨが４．３以下である実施例のゼリー状製剤では、離水、ｐＨ変化、及びタルチレリン水和物分解物の生成のいずれも観測されず、保存安定性に優れている。一方、ｐＨが４．３より上である比較例のゼリー状製剤では、離水、ｐＨ変化、及びタルチレリン分解物の生成が観測され、保存安定性に劣る。
【００７９】
図１は、実施例及び比較例で製造したタルチレリン水和物ゼリー状製剤を５５℃で４週間保存後の、タルチレリン分解物の含有量とｐＨとの関係を示すグラフである。いずれのｐＨ調整剤を用いた場合も、ｐＨ２．５〜４．３の範囲内では、分解物の生成が顕著に抑制されていることがわかる。リン酸系のｐＨ調整剤を用いた場合は、分解物の生成がとりわけ抑制されている。
【００８０】
（ゼリー硬度）
実施例Ｂ１〜Ｂ３及び比較例Ｂ１〜Ｂ３のゼリー状製剤について、ゼリー硬度を測定した。
測定機器：ＲＨＥＯＮＥＲ ＩＩシリーズクリープメータ（ＲＥ２−３３０５Ｂ）
プランジャー：φ８
測定結果を表１２に示す
【００８１】
【表１２】
【００８２】
「えん下困難者用食品の許可基準ＩＩＩ」で推奨された３×１０２〜２×１０４Ｎ／ｍ２の範囲で調製されたゼリー状製剤は、口の中で容易に細かく崩すことができ、喉に詰まることはなかった。
【００８３】
（官能試験）
安定性試験の結果が至摘であったリン酸系ｐＨ調整剤を使用したゼリー状製剤について官能試験を行った。官能試験に用いたゼリー状製剤（実施例Ｂ１３〜Ｂ１６）の処方、及びｐＨを表１３に示す。
【００８４】
【表１３】
【００８５】
各ゼリー状製剤の苦味、後味及び硬さについて評価した。評価は、評価者がゼリー状製剤を口に含んで５秒間経過後、口から排出して行った。試験結果及び各ゼリー状製剤の硬度を表１４に示す。
【００８６】
【表１４】
【００８７】
味及び後味については、評価した全てのゼリー状製剤で「普通〜良い」の評価であった。硬さについては、１×１０４Ｎ／ｍ2を超えるゼリーでは「普通〜悪い」の評価となり、「えん下困難者用食品の許可基準Ｉ、ＩＩ」の硬度とすることが望ましいと判断された。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明は、保存安定性及び服薬コンプライアンスに優れたタルチレリン水和物製剤を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タルチレリン水和物を含有する製剤に関し、より詳細には、タルチレリン水和物を含有する液剤及びゼリー状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タルチレリン水和物（(-)-N-[(S)-hexahydro-1-methyl-2,6-dioxo-4-pyrimidinylcarbonyl]-L-histidyl-L-prolinamide
tetrahydrate）は、経口脊髄小脳変性症治療薬である。脊髄小脳変性症は、小脳又は脊髄が変性することによって運動失調等の症状が現れ、症状の進行に伴いえん下機能が低下する。このようなえん下障害のある患者の服薬コンプライアンス改善のためにＯＤ錠（口腔内崩壊錠）が開発された。しかし、高齢者は唾液分泌量が減少するため、崩壊したＯＤ錠が喉や食道に付着することが予想され、更なる改善が求められていた。
【０００３】
えん下障害を有する患者でも容易にえん下可能な形態として、ゼリー状の食品（例えば、特許文献１）や薬剤（例えば、特許文献２）などが知られている。
【０００４】
しかしながら、タルチレリン水和物は水との接触により分解しやすいことが知られており、長期安定性に優れたゼリー状製剤の調整は困難であった。また、従来のゼリー状製剤では、「えん下困難者用食品の許可基準ＩＩＩ」で推奨された３×１０２〜２×１０４Ｎ／ｍ２を満たさない製剤が多く（非特許文献１）、当該基準を満たす、より飲み易いゼリー状製剤が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−８８４２２号公報
【特許文献２】特開２０１０−１７３９９３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】日本薬学会第131年会要旨２９Ｐ−０５０２ゼリー剤形医療用医薬品の物性評価に関する研究
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、タルチレリン水和物の分解が抑制され、長期間安定に保存可能な、水を含むタルチレリン水和物製剤を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明はまた、服薬コンプライアンスに優れたタルチレリン水和物製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討した結果、タルチレリン水和物と、水と、ｐＨ調整剤とを含み、ｐＨが２．５〜４．３である、タルチレリン水和物製剤により上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸系ｐＨ調整剤、リン酸系ｐＨ調整剤、酒石酸系ｐＨ調整剤を好ましく使用することができる。
【００１１】
本発明のタルチレリン水和物製剤は、さらに、ローカストビーンガム及び寒天を含み、硬度が１．０×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２のゼリー状製剤とすることができる。
【００１２】
ローカストビーンガムの含有量は０．２５〜０．６重量％であり、寒天の含有量が０．１５〜０．５重量％であるのが好ましい。
【００１３】
タルチレリン水和物をゼリー状製剤とする場合は、ローカストビーンガムに加えて、キサンタンガム又はプルランを含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のタルチレリン水和物製剤は、タルチレリン水和物の分解等が抑制され、長期安定性に優れている。さらに、本発明のタルチレリン水和物製剤をゼリー状製剤とした場合は、えん下障害を併合した患者であっても誤嚥のリスクが低減されており、服薬コンプライアンスに優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、タルチレリン水和物の安定性と、ｐＨとの関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において、用語『タルチレリン水和物』は、(-)-N-[(S)-hexahydro-1-methyl-2,6-dioxo-4-pyrimidinylcarbonyl]-L-histidyl-L-prolinamide
tetrahydrateを意味する。
【００１７】
本発明のタルチレリン水和物製剤は、タルチレリン水和物と、水と、１種又は２種以上のｐＨ調整剤とを含む。当該製剤のｐＨは、２．５〜４．３の範囲である。本発明のタルチレリン水和物製剤は、タルチレリン水和物を水に溶解して水溶液を調整し、当該水溶液にｐＨ調整剤を添加して、液性をｐＨ２．５〜４．３の範囲にすることにより調整できる。
【００１８】
水溶液中のタルチレリン水和物濃度は特に制限されないが、医薬品としての取り扱い性の観点から、通常、０．０１〜１重量％、好ましくは０．０３〜０．５重量％である。
【００１９】
［ｐＨ調整剤］
ｐＨ調整剤としては、クエン酸系ｐＨ調整剤、リン酸系ｐＨ調整剤、酒石酸系ｐＨ調整剤が例示できる。クエン酸系ｐＨ調整剤は、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、若しくはこれらの組み合わせからなる。リン酸系ｐＨ調整剤は、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、若しくはこれらの組み合わせからなる。本発明において、クエン酸系ｐＨ調整剤、リン酸系ｐＨ調整剤を好ましく使用できる。ｐＨの調整に際しては、さらに、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨの調整のために通常用いられる塩基性又は酸性化合物を使用してもよい。
【００２０】
タルチレリン水和物は水との接触により分解が促進される。しかしながら、タルチレリン水和物水溶液の液性がｐＨ２．５〜ｐＨ４．３の範囲内であると、タルチレリン水和物の分解が長期間に渡り顕著に抑制される。ｐＨ調整剤としてリン酸系ｐＨ調整剤又はクエン酸系ｐＨ調整剤を使用した場合は、特に高い分解抑制効果が認められる。
【００２１】
クエン酸系ｐＨ調整剤を使用した場合は、液性をｐＨ３．２〜ｐＨ３．９とするのが特に好ましい。リン酸系ｐＨ調整剤を使用した場合は、液性をｐＨ３．２〜ｐＨ４．３とするのが好ましい。
【００２２】
［ゼリー状製剤］
本発明のタルチレリン水和物製剤は、さらに適宜なゲル化剤を含有させてゼリー状製剤とすることもできる。
【００２３】
［ゲル化剤］
一般的に、ゼリー状製剤の調整のためのゲル化剤としては、カラギーナン、寒天、アルギン酸、キサンタンガム等の多糖類が用いられる。しかしながら、多くの多糖類は酸性条件下で経時的に糖鎖が加水分解される。これによりゼリー状製剤の硬度（弾性）が低下し、離水が生じる場合もある。また、保存時の温度変化に起因してゼリー状製剤に物性の変化が生じる。さらに、ゲル化剤の種類によっては、ゲル化剤との相互作用によりタルチレリン水和物の分解が促進される。このような理由により、タルチレリン水和物ゼリー状製剤の調整は困難であった。
【００２４】
しかしながら、ゲル化剤としてローカストビーンガムと寒天とを組み合わせて用いると、適当な硬度（以下に詳述）のゼリー状製剤を製造することができ、当該硬度を長期間安定的に維持できる。さらに、ゼリー状製剤中のタルチレリン水和物も安定に保存される。
【００２５】
本発明のタルチレリン水和物製剤をゼリー状製剤とする場合は、ローカストビーンガム及び寒天に加えて、他のゲル化剤を添加してもよい。他のゲル化剤としては、キサンタンガム、プルラン、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、アラビアガム等を例示できる。これらの中で、キサンタンガム及びプルランを好適に使用することができる。
【００２６】
ゲル化剤の添加量（含有量）は、タルチレリン水和物製剤の全重量に対して、通常０．１５〜２重量％、好ましくは０．３〜１重量％である。
【００２７】
詳細には、ローカストビーンガムの添加量（含有量）は、タルチレリン水和物製剤の全重量に対して、例えば０．１〜０．６重量％、好ましくは０．１５〜０．４５重量％の範囲から選択することができる。寒天の添加量（含有量は）は、タルチレリン水和物製剤の全重量に対して、例えば０．０５〜０．５重量％、好ましくは０．１５〜０．５０重量％の範囲から選択することができる。その他のゲル化剤の添加量（含有量）は、タルチレリン水和物製剤の全重量に対して、例えば０〜０．１５重量％、好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲から選択することができる。その他のゲル化剤としてキサンタンガム又はプルランを用いる場合であれば、添加量は０．０２５〜０．０８重量％の範囲から選択される。
【００２８】
ゲル化剤の添加量が上記範囲外であると、経時的に離水が生じたり、製剤の硬度が適切な範囲とならない場合があり、好ましくない。
【００２９】
その他のゲル化剤としてプルランを用いた場合は、ゼリー剤の離水が特に抑制される。
【００３０】
［硬さ］
ところで、厚生労働省の『えん下困難者用食品たる表示の許可基準』では、えん下困難者用食品たる表示の認可基準の一つとして、当該食品の硬さに係る規格を定めている。当該規格の許可基準Ｉには硬さが２．５×１０３〜１×１０４Ｎ／ｍ２であること、許可基準ＩＩには硬さが１×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２であることが記載されている。本発明のタルチレリン水和物製剤をゼリー製剤とする場合は、硬さが上記許可基準ＩＩを満たすこと、即ち、硬さが１．０×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２であることが好ましい。医薬品としての取扱性及び保存安定性等を考慮すると、硬さが３×１０３〜１．２×１０４Ｎ／ｍ２であることがより好ましく、４×１０３〜１×１０４Ｎ／ｍ２であることが特に好ましい。
【００３１】
［その他の添加剤］
本発明のタルチレリン水和物製剤には、内服製剤に対する医薬品添加物として認められている範囲において、その他の添加剤が添加されていてもよい。このような添加剤としては、例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等の保存料、ソーマチン、スクラロース、ソルビトール、デキストリン、還元麦芽糖水あめ、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム等の甘味料、バニリン、１-メントール等の香料があげられるがこれらに限定されない。
【００３２】
［ゼリー状タルチレリン水和物製剤の製造］
ゼリー状タルチレリン水和物製剤は、例えば、以下の手順により製造することができる。
【００３３】
８０〜９５℃に熱した精製水にプロピルパラベンを添加して溶解した後、寒天を入れ、９５℃以上に加熱した状態で５〜１０分撹拌して溶解する。これにローカストビーンガム等のゲル化剤を加えて溶解する。更に、Ｄ-ソルビトール等の甘味剤を溶解した後、液を５０〜６０℃まで冷却し、ｐＨ調整剤及びタルチレリン水和物水和物を溶解する。約２５℃に冷却してゼリー状とする。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例を示し、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３５】
［タルチレリン水和物液剤の調整］
（比較例Ａ１）
タルチレリン水和物を精製水に溶解し、タルチレリン水和物を０．１重量％の濃度で含む、タルチレリン水和物液剤を調製した。
【００３６】
（実施例Ａ１）
比較例１で調整したタルチレリン水和物液剤に、リン酸及びリン酸水素ナトリウムを添加してｐＨを３．０に調整し、本発名のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００３７】
（実施例Ａ２）
ｐＨを３．３に調整した以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００３８】
（実施例Ａ３）
ｐＨを３．７に調整した以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００３９】
（実施例Ａ４）
ｐＨを４．０に調整した以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４０】
（実施例Ａ５）
ｐＨを４．５に調整した以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４１】
（実施例Ａ６）
比較例１で調整したタルチレリン水和物液剤に、クエン酸一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を添加してｐＨを３．０に調整し、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４２】
（実施例Ａ７）
ｐＨを３．３に調整した以外は、実施例Ａ６と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４３】
（実施例Ａ８）
ｐＨを３．７に調整した以外は、実施例Ａ６と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４４】
（実施例Ａ９）
ｐＨを４．０に調整した以外は、実施例Ａ６と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４５】
（実施例Ａ１０）
ｐＨを４．５に調整した以外は、実施例Ａ６と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４６】
（実施例Ａ１１）
比較例１で調整したタルチレリン水和物液剤に、酒石酸及び水酸化ナトリウムを添加してｐＨを３．０に調整し、本発名のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４７】
（実施例Ａ１２）
ｐＨを３．３に調整した以外は、実施例Ａ１１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４８】
（実施例Ａ１３）
ｐＨを３．７に調整した以外は、実施例Ａ１１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００４９】
（実施例Ａ１４）
ｐＨを４．０に調整した以外は、実施例Ａ１１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００５０】
（実施例Ａ１５）
ｐＨを４．５に調整した以外は、実施例Ａ１１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物液剤を製造した。
【００５１】
（安定性試験）
比較例Ａ１及び実施例Ａ１〜実施例Ａ１５で得られたタルチレリン水和物液剤各約２０ｍＬを容量３０ｍＬのガラス瓶に入れて密栓し、５５℃の恒温器で４週間保存し、分解物の含有量を測定した。測定は調製時、１、２、及び４週間の計４点で行った。測定結果を下表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
分解物の定量はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）グラジェント法により行った。測定条件を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】
移動相Ａ及びＢの混合比を表３に示すように変えて濃度勾配制御し、タルチレリン水和物の保持時間が約２０分となるようにした。
【００５６】
【表３】
【００５７】
ｐＨ調整剤を使用していないタルチレリン水和物水溶液では、タルチレリン水和物の分解が認められたが、ｐＨ調整剤を使用して溶液のｐＨを２．５〜４．３に調整したタルチレリン水和物製剤ではタルチレリン水和物の分解が顕著に抑制されていた。特に、リン酸系ｐＨ調整剤又はクエン酸系ｐＨ調整剤を用いた系では分解抑制効果が高かった。
【００５８】
［ゼリー状タルチレリン水和物製剤の製造］
（実施例Ｂ１）
８０〜９５℃に熱した精製水にプロピルパラベン（和光純薬株式会社製）を添加して溶解した後、寒天（局方寒天ＰＳ−７；伊那食品工業株式会社製）を入れ、９５℃以上に加熱した状態で５〜１０分撹拌して溶解した。これにローカストビーンガム（商品名『ビストップＤ−２０５０』；三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）、キサンタンガム（商品名『サンエースＣ』；三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を加えて溶解した。更に、Ｄ−ソルビトール（商品名『ソルビトールＳＰ』；物産フードサイエンス株式会社製）、ソーマチン（商品名『サンスイートＴ』；三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を溶解した後、液を５０〜６０℃まで冷却し、クエン酸一水和物及びクエン酸水素ナトリウム二水和物（和光純薬製）及びタルチレリン水和物水和物（大阪合成有機化学研究所製）を溶解し、ゼリー溶液を調製した。ゼリー溶液をポリプロピレン容器（容量１００ｍＬ）に入れて冷却（約２５℃）し、本発明のタルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。処方を表４に示す。
【００５９】
（実施例Ｂ２〜Ｂ３）
表４に示す処方に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。
【００６０】
（比較例Ｂ１〜Ｂ３）
処方を表４に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、タルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。
【００６１】
【表４】
【００６２】
（実施例Ｂ４〜Ｂ８）
処方を表５に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、本発明のタルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。
【００６３】
（比較例Ｂ４）
処方を表５に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、タルチレリン水和物ゼリー状製剤を得た。
【００６４】
【表５】
【００６５】
（実施例Ｂ９〜Ｂ１２）
処方を表６に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、本発明のゼリー状タルチレリン水和物製剤を得た。
【００６６】
（比較例Ｂ５）
処方を表６に示すとおりに変更した以外は、実施例Ｂ１と同様の操作を行い、ゼリー状タルチレリン水和物製剤を得た。
【００６７】
【表６】
【００６８】
（安定性試験）
実施例Ｂ１〜Ｂ１２及び比較例Ｂ１〜Ｂ５で得られたタルチレリン水和物ゼリー状製剤について安定性試験を行った。ゼリー状製剤は、ポリエチレン容器に入れて密栓し、２５℃、４０℃、及び５５℃の恒温器で保管した。開始時から６箇月までの各時点において、離水の有無の確認（目視）、ｐＨの測定、タルチレリン分解物の定量を行った。タルチレリン分解物の測定は、上述の液剤の安定性試験と同じ条件により、ＨＰＬＣグラジェント法により行った。ゼリー状製剤をＨＰＬＣ試験に供するに際しては、ゼリー状製剤約2gを正確に秤取り、精製水5mLを加えて15分間振とうした後、精製水を加えて正確に10mLとした後、遠心分離機で3000rpmの条件で15分間遠心し、測定サンプルを調製した。実施例Ｂ１〜Ｂ３及び比較例Ｂ１のゼリー状製剤の離水の有無を表７に示す。
【００６９】
【表７】
【００７０】
実施例Ｂ１及びＢ２並びに比較例Ｂ１〜Ｂ４のゼリー状製剤のｐＨ結果を表８に示す。ゼリー状製剤のｐＨ測定は、堀場製作所製Ｆ−５２型ｐＨメーターを用い、電極を直接ゼリー状中に差し込むことで測定した。
【００７１】
【表８】
【００７２】
実施例Ｂ１〜Ｂ３及び比較例Ｂ１〜Ｂ３のゼリー状製剤中の、タルチレリン分解物の定量結果を表９に示す。測定値は、ゼリー状製剤中のタルチレリン分解物の含有量（％）として示す。
【００７３】
【表９】
【００７４】
実施例Ｂ４〜Ｂ８及び比較例Ｂ４のゼリー状タルチレリン製剤のｐＨ測定結果を表１０に示す。
【００７５】
【表１０】
【００７６】
実施例Ｂ９〜実施例Ｂ１２及び比較例Ｂ５のゼリー状製剤のｐＨ測定結果、及びタルチレリン分解物の定量結果を表１１に示す。
【００７７】
【表１１】
【００７８】
ｐＨが４．３以下である実施例のゼリー状製剤では、離水、ｐＨ変化、及びタルチレリン水和物分解物の生成のいずれも観測されず、保存安定性に優れている。一方、ｐＨが４．３より上である比較例のゼリー状製剤では、離水、ｐＨ変化、及びタルチレリン分解物の生成が観測され、保存安定性に劣る。
【００７９】
図１は、実施例及び比較例で製造したタルチレリン水和物ゼリー状製剤を５５℃で４週間保存後の、タルチレリン分解物の含有量とｐＨとの関係を示すグラフである。いずれのｐＨ調整剤を用いた場合も、ｐＨ２．５〜４．３の範囲内では、分解物の生成が顕著に抑制されていることがわかる。リン酸系のｐＨ調整剤を用いた場合は、分解物の生成がとりわけ抑制されている。
【００８０】
（ゼリー硬度）
実施例Ｂ１〜Ｂ３及び比較例Ｂ１〜Ｂ３のゼリー状製剤について、ゼリー硬度を測定した。
測定機器：ＲＨＥＯＮＥＲ ＩＩシリーズクリープメータ（ＲＥ２−３３０５Ｂ）
プランジャー：φ８
測定結果を表１２に示す
【００８１】
【表１２】
【００８２】
「えん下困難者用食品の許可基準ＩＩＩ」で推奨された３×１０２〜２×１０４Ｎ／ｍ２の範囲で調製されたゼリー状製剤は、口の中で容易に細かく崩すことができ、喉に詰まることはなかった。
【００８３】
（官能試験）
安定性試験の結果が至摘であったリン酸系ｐＨ調整剤を使用したゼリー状製剤について官能試験を行った。官能試験に用いたゼリー状製剤（実施例Ｂ１３〜Ｂ１６）の処方、及びｐＨを表１３に示す。
【００８４】
【表１３】
【００８５】
各ゼリー状製剤の苦味、後味及び硬さについて評価した。評価は、評価者がゼリー状製剤を口に含んで５秒間経過後、口から排出して行った。試験結果及び各ゼリー状製剤の硬度を表１４に示す。
【００８６】
【表１４】
【００８７】
味及び後味については、評価した全てのゼリー状製剤で「普通〜良い」の評価であった。硬さについては、１×１０４Ｎ／ｍ2を超えるゼリーでは「普通〜悪い」の評価となり、「えん下困難者用食品の許可基準Ｉ、ＩＩ」の硬度とすることが望ましいと判断された。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明は、保存安定性及び服薬コンプライアンスに優れたタルチレリン水和物製剤を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タルチレリン水和物と、水と、ｐＨ調整剤とを含み、ｐＨが２．５〜４．３である、タルチレリン水和物製剤。
【請求項２】
前期ｐＨ調整剤が、クエン酸系ｐＨ調整剤、リン酸系ｐＨ調整剤、酒石酸系ｐＨ調整剤からなる群より選択される、請求項１に記載のタルチレリン水和物製剤。
【請求項３】
さらに、ローカストビーンガム及び寒天を含み、硬度が１．０×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２である請求項２に記載のタルチレリン水和物製剤。
【請求項４】
ローカストビーンガムの含有量が０．２５〜０．６重量％であり、寒天の含有量が０．１５〜０．５重量％である、請求項４に記載のタルチレリン水和物製剤。
【請求項５】
さらに、キサンタンガム又はプルランを含む、請求項３又は４に記載のタルチレリン水和物製剤。
【請求項１】
タルチレリン水和物と、水と、ｐＨ調整剤とを含み、ｐＨが２．５〜４．３である、タルチレリン水和物製剤。
【請求項２】
前期ｐＨ調整剤が、クエン酸系ｐＨ調整剤、リン酸系ｐＨ調整剤、酒石酸系ｐＨ調整剤からなる群より選択される、請求項１に記載のタルチレリン水和物製剤。
【請求項３】
さらに、ローカストビーンガム及び寒天を含み、硬度が１．０×１０３〜１．５×１０４Ｎ／ｍ２である請求項２に記載のタルチレリン水和物製剤。
【請求項４】
ローカストビーンガムの含有量が０．２５〜０．６重量％であり、寒天の含有量が０．１５〜０．５重量％である、請求項４に記載のタルチレリン水和物製剤。
【請求項５】
さらに、キサンタンガム又はプルランを含む、請求項３又は４に記載のタルチレリン水和物製剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１３−２３４７３（Ｐ２０１３−２３４７３Ａ）
【公開日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５９９４２（Ｐ２０１１−１５９９４２）
【出願日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５９３０７７３０８）共和薬品工業株式会社 (11)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月４日（２０１３．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５９３０７７３０８）共和薬品工業株式会社 (11)
【Ｆターム（参考）】
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