タンパク質キナーゼ阻害剤として有用なピラゾロ（１，５−ａ）（１，３，５）トリアジン及びピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン誘導体
【化１】
例えばガン、神経学的障害、自己免疫障害及び他の疾患の処置のためのタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な、構造（Ｉ）を有するピリミジン及びトリアジンに基づく化学化合物ならびにそのような化合物の使用方法。
例えばガン、神経学的障害、自己免疫障害及び他の疾患の処置のためのタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な、構造（Ｉ）を有するピリミジン及びトリアジンに基づく化学化合物ならびにそのような化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下に、２００６年９月１８日に申請された暫定米国特許出願第６０／８４５，３１４号明細書及び２００７年９月１７日に申請された米国特許出願第１１／８５６，４７６号明細書の利益を請求する。
【０００２】
上記で引用した特許出願の内容は、引用することによりその全体が本明細書の内容となる。
【技術分野】
【０００３】
発明の分野
本発明は、例えばガン、神経学的障害、自己免疫障害及び他の疾患の処置のためのタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化学化合物及びそのような化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ホメオスタシスは、細胞増殖及び分化のような活動を協働させるために、細胞間のシグナリングを必要とする。不適切なシグナリングは免疫系の病理学、例えばアレルギー、自己免疫疾患及び炎症ならびに神経病及び心臓血管病を引き起こすか又は悪化させ得る。特に、細胞の制御されない増殖であるガンは、正常な細胞シグナリングにおける崩壊に強く関連する。シグナリングは多くの場合、シグナル伝達の一部として、タンパク質上のセリン、トレオニン及びチロシン残基へ及びそれらからのホスホリル基の触媒作用による転移を含み、それはタンパク質キナーゼと呼ばれる酵素により触媒される段階である。この理由で、ガン及び他の疾患の処置のための努力は、タンパク質キナーゼの阻害に注意を向けてきた。
【０００５】
必須の（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ）セリン／トレオニンタンパク質キナーゼであるＣＫ２は、近年までガン化学療法における標的の可能性のあるものと考えられてこなかったが、多様なガンが高められたレベルのＣＫ２活性を示し、それは腫瘍成長の侵略性と関連付けられる。さらに、小分子、キナーゼ不活性突然変異体の優性の負の過剰発現（ｄｏｍｉｎａｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）、アンチ−センス法又は小分子干渉性ＲＮＡｓの使用を介するＣＫ２活性の低下は、細胞増殖を低下させ、ガン細胞におけるアポトーシスのレベルを向上させ、そしてＰＣ３ヒト前立腺ガン細胞を、腫瘍を有するマウスから根絶させる。しかしながら、エモジン（ｅｍｏｄｉｎ）、クマリン類、ＴＢＢ（トリアゾール）、キナゾリン類、ＤＲＢ及びクエルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）のような現存するＣ２阻害剤は、実験室研究に関して有用であるが、臨床的に有用な化学療法薬の質を欠いている。
【０００６】
従って、このタンパク質キナーゼにより触媒されるリン酸化と関連する病理学の処置のために、ＣＫ２活性を阻害する化合物に対する必要性がまだある。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概略
本発明の１つの側面は、大環状ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物に基づく新規な種類のタンパク質キナーゼ阻害剤、それらの使用方法、それらの製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性
な代謝産物及び製薬学的に許容され得る塩を提供する。そのような化合物、それらのプロドラッグ、代謝産物、多形相及び製薬学的に許容され得る塩を、総称的に「薬剤」と言及する。
【０００８】
本発明は、１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体と一緒に有効量の薬剤を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【０００９】
かくして本発明の薬剤及びそのような薬剤を含有する製薬学的組成物は、ガンのような制御されないかもしくは望ましくない細胞増殖と関連する疾患、自己免疫疾患、ウイルス疾患、菌・カビ性疾患、神経変性障害及び心臓血管病を含むがこれらに限られない種々の疾患の処置において有用である。
【００１０】
好ましい薬剤は、ＣＫ２タンパク質キナーゼの活性を調節及び／又は阻害する。かくしてそのような薬剤を含有する製薬学的組成物は、ガンのようなキナーゼ活性により媒介される疾患の処置において有用である。
【００１１】
本発明は一般的に式（Ｉ）の化合物ならびにそのプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物、多形相及び製薬学的に許容され得る塩：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ３基は独立して水素、場合により置換されていることができるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はハロであり：
（Ｃ）は場合により置換されていることができるアルキル、アルケニル及びアルキニルから選ばれる基であり、ここでｎ＝２〜６であり、
ＸはＣＨ又はＮである］
に関する。
【００１４】
本発明は、処置の必要な患者に本発明の薬剤の有効量を投与することを含んでなる、ガンのような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス疾患、菌・カビ性疾患、神経変性障害及び心臓血管病の処置方法にも関する。
【００１５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグあるいはそのような化合物又はその代謝産物の製薬学的に許容され得る塩を投与することによる、ＣＫ２のタンパク質キナーゼ活性の調節及び／又は阻害方法に関する。
【００１６】
発明の詳細な記述
他にことわらなければ、本明細書における技術用語はそれらの通常の意味、特定的には
ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ
Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ，第６版中に規定されている意味を採用する。
【００１７】
「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖を指し、「アルキレン」及び「アルキニル」は、それぞれ二重−もしくは三重結合を含有する対応する鎖を指す。アルキル、アルキレン及びアルキニル基は場合によりメルカプト、ニトロ、シアノ、アジド及びハロより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５−及び６−員芳香環を指す。
【００１９】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１はアリール、好ましくは置換アリール、より好ましくは置換フェニルである。Ｒ１がＮ−アルキル−Ｎ−アルキルピロリジニル−カルボニル−フェニル（例えば化合物１１ｇにおけるようにＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジニル）−カルボニル）−フェニル）又はＮ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル（例えば化合物１１ｓにおけるようにＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル）である化合物は特に有用であることが見出された。ある種の好ましい化合物において、Ｒ２及びＲ３基のそれぞれは水素であり、（Ｃ）はアルキルであり、ｎ＝４であり、及び／又はＸはＮである。
【００２０】
ピリミジン（Ｘ＝Ｃ）及びトリアジン（Ｘ＝Ｎ）に基づく式（Ｉ）の化合物は、例えばタンパク質キナーゼの活性に影響を及ぼすために有用である。さらに特定的に、化合物は抗−増殖薬として有用であり、かくしてガンあるいはタンパク質キナーゼにより媒介される細胞増殖と関連する他の疾患に関する処置を与える。
【００２１】
本発明の薬剤を下記に記載する合成スキームにより製造することができる。例えばトリアジンに基づく式（Ｉ）の化合物をスキーム１に従って製造することができる：
【００２２】
【化２】
【００２３】
そのような化合物の合成は、ジシアノ化合物（１）から開始された。ＮａＨで処理し、続いてギ酸エチルで処理すると、中間２−ホルミル−ジニトリル誘導体を与え、それはヒドラジンで処理すると環化して４−置換アミノピラゾール（２）を与えた。化合物（２）を次いでエトキシカルボニルイソチオシアナートで処理してチオウレア中間体を形成し、それは塩基性条件下で自然に環化して化合物（３）を与えた。
【００２４】
化合物（３）のベンジル化及び続いて塩素化は、対応する化合物（４）及び（５）を与える。次いで化合物（５）のクロロ基を、穏やかな条件下で第１級アミンにより置き換え、（６）を与える。ｍＣＰＢＡを用いる化合物（６）の処理はベンジルスルファニル基を対応するベンジルスルホニル基（７）に酸化した。化合物（７）の活性化ベンジルスルホニル基を次いでフェニルジアミンにより置き換え、化合物（８）を形成した。
【００２５】
メタノール中でＨＣｌガスを用いる化合物（８）の処理は化合物（９）を与え、それは塩基性条件下で加水分解すると化合物（１０）を与えた。カップリング試薬を用いる化合物（１０）の処理は、所望の大環状化合物（１１）を与えた。
【００２６】
類似の方法で、ピリミジンに基づく（Ｘ＝ＣＨ）式（Ｉ）の化合物をスキーム２に従って製造した：
【００２７】
【化３】
【００２８】
４−置換アミノピラゾール（２）を最初にクロロカルボニル−酢酸エチルエステルで処理してジアシル化中間体を与え、それを次いで塩基の存在下で環化して化合物（１２）を与えた。ジ塩素化（ｄｉｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ）は化合物（１３）を与え、その後、アミンへの置き換えは化合物（１４及び１５）を与えた。メタノール中でＨＣｌガスを用いる化合物（１５）の処理及びメタノール中における還流は、化合物（１６）を与えた。アルカリ性加水分解は化合物（１７）を与え、大環状化は最終的生成物（１８）を与えた。
【００２９】
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物を用いることもできる。そのような塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸及びメタンスルホン酸から形成されるものが含まれる。
【００３０】
ある種の化合物はキラル中心を含み得、その場合、各エナンチオマーならびに対応するラセミ体は本発明に包含される。
【００３１】
本発明は、意図される投与様式にかかわらず、本発明の化合物を含む製薬学的調剤も目的とする。
【００３２】
本発明の化合物の治療的投薬量は、当該技術分野において周知の方法により容易に決定され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
実施例
下記の実施例において、他にことわらなければ、すべての部及びパーセンテージは重量による。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓのような商業的供給者から購入し、他にことわらなければさらに精製することなく使用した。
【００３４】
下記に示す反応は、一般的に窒素の正の圧力下でか、又は乾燥管を用い、周囲温度において（他にことわらなければ）、無水溶媒中で行なわれ、且つシリンジを介する基質及び試薬の導入のために、反応フラスコにゴム隔壁を取り付けた。ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲにより反応をアッセイし、出発材料の消費により判断される時に反応を停止した。
【００３５】
【化４】
【実施例１】
【００３６】
５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ペンタンニトリル（２）
乾燥ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の１，５−ジシアノペンタン（１）（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及びギ酸エチル（２０ｍＬ，２５０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，４ｇ，１００ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間還流させ、室温に冷まし、濾過し、エーテルで濯ぎ、乾燥した。８０％エタノール／水中の上記で得られた白色の固体の溶液に、ヒドラジン塩酸塩（６．２９ｇ，６１ミリモル）を加えた。濃ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ３に調整し、次いで２時間還流させ、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３で中和した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥した。残留物をエタノール中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、短いシリカゲルカラムを介して濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濃縮して、５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ペンタンニトリル２を油として与えた。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：１６４．２，１６５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；１６３．１［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例２】
【００３７】
５−（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（３）
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の化合物（２）（４．６ｇ，１４ミリモル）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．６９ｍＬ，１５ミリモル）を、周囲温度で攪拌しながら滴下した。反応混合物を２時間還流させ、室温に冷ました。水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回抽出し、水性抽出物を合わせ、濃ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して、５−（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（３）を白色の固体として与えた（２．５ｇ，６７％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２４９．３，２４９．９［Ｍ＋Ｈ＋］；２４７．９［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例３】
【００３８】
５−（２−ベンジルスルファニル−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（４）
Ｎ−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）中の化合物（３）（５．３ｇ，２１．３ミリモル）の溶液を、真空中で５分間脱ガスした。臭化ベンジル（２．２８ｍＬ，１９．１ミリモル）及びＤＩＥＡ（４．４ｍＬ，２５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で、真空下に、３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。アセテート溶液を１Ｍ ＨＣｌ及び続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン、エーテル及びＥｔＯＡｃの混合溶媒中で磨砕し、濾過し、５−（２−ベンジルスルファニル−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（４）を固体として与えた（６．０ｇ，９３％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３３９．４，３４０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３３８．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例４】
【００３９】
５−（２−ベンジルスルファニル−４−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（５）
オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中の化合物（４）（６．０ｇ，１７．７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．２４ｍＬ，１７．７ミリモル）の溶液を、密封管中で１時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、希ＨＣｌ及び続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−（２−ベンジルスルファニル−４−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（５）を与え、それを次の段階に直接用いた。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３５７．８，３５８．０，３６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【実施例５】
【００４０】
５−（２−ベンジルスルファニル−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（６Ａ）
無水エタノール（１０ｍＬ）中の化合物（５）及びシクロプロピルアミン（１．２ｇ，１７．７ミリモル）の溶液を、周囲温度で０．５時間攪拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去は、５−（２−ベンジルスルファニル−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（６）を与えた（４．３ｇ，２段階で６５％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３７８：３７９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【実施例６】
【００４１】
５−（４−シクロプロピルアミノ−２−フェニルメタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（７Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の化合物（６ａ）（３．７８ｇ，１０ミリモル）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５．５ｇ，２２ミリモル，７７％）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３及び続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去は、５−（４−シクロプロピルアミノ−２−フェニルメタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル７ａを固体として与えた（３．５ｇ，８５％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４１０．１５，４１１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；４０９．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例７】
【００４２】
５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタンニトリル（８Ａ）
５０ｍＬのＡｃＯＨ中の化合物（７ａ）（０．４１ｇ，１ミリモル）及びベンゼン−１，３−ジアミン（２．１６ｇ，２０ミリモル）の混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３を用いて残留物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。アセテート溶液を、次いでクエン酸（１０％）及び続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、３−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−８−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（８）を濃い油として与えた（０．２２ｇ，６０％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３６２．２，３６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３６１．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例８】
【００４３】
５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタン酸メチルエステル（９Ａ）
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物（８ａ）（０．１８ｇ，０．５ミリモル）の溶液に、０℃でＨＣｌガスを５分間泡立てて通した。反応混合物を密封し、室温で２０時間攪拌した。エステル及びイミンの混合物が得られ、それは２時間還流させるとメチルエステルのみを与えた。次いで混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３及び続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：１）、５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタン酸メチルエステル９ａを与えた（０．１３ｇ，６５％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３９５．２，３９６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３９４．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例９】
【００４４】
５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタン酸（１０Ａ）
１０ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の化合物（９ａ）（０．１２ｇ，０．３ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（４０ｍｇ，１ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、濃縮してＭｅＯＨを除去した。ＨＣｌを用いて反応溶液をｐＨ４に調整し、固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中においてＰ２Ｏ５上で乾燥して、５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタン酸（１０ａ）を与えた（０．１ｇ，９０％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３８１．２，３８２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３８０．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１０】
【００４５】
（１１，１４）３，５−Ｎ−｛シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１Ａ）
５％ＤＩＥＡ／ＮＭＰ（１ｍＬ）中の化合物（１０ａ）（０．１ｇ，０．２５ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．１２ｇ，０．３ミリモル）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、（１１，１４）３，５ Ｎ−｛シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１ａ）を得た（０．０５ｇ，５５％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３６３．１，３６４．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３６２．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【００４６】
実施例１〜１０において言及した方法に類似の方法で、次式を有する化合物を合成し、精製した。
【００４７】
【化５】
【実施例１１】
【００４８】
（１１，１４）３，５ Ｎ−｛［｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルボニル｝−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１Ｇ）
【００４９】
【化６】
【００５０】
実施例８において言及した方法に類似の方法で、１，３−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−８−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（９ｂ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４８９．５，４９０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；４８８．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１２】
【００５１】
３−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−８−（４−カルボキシ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ］−安息香酸（１０Ｂ）
５０ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬのＨ２Ｏ中の化合物（９ｂ）（１．５ｇ，３．０６ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（４００ｍｇ，１０ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、濃縮した。濃ＨＣｌを加えて溶液を酸性化した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中においてＰ２Ｏ５上で乾燥し、１，３−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−８−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１３ａ）を与えた（１．３ｇ，９３％）。
【実施例１３】
【００５２】
（１１，１４）３，５ Ｎ−｛［｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルボニル｝−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１Ｇ）
６０ｍＬのＮＭＰ中の化合物（１０ｂ）（３００ｍｇ，０．６ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間音波処理し、室温で０．５時間放置した。メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミン（０．１１７ｍＬ，０．９ミリモル）を加え、続いて追加のＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（１１，１４）３，５Ｎ−｛［｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−カルボニル｝−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１ｇ）を与えた（２１０ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：５３９．６，５４０．２［Ｍ＋Ｈ＋］；５３８．１［Ｍ−Ｍ＋］。
【００５３】
前記の実施例において言及した方法に類似の方法で、次式を有する化合物を合成し、精製した。
【００５４】
【化７】
【実施例１４】
【００５５】
（１１，１４）３，５ Ｎ−｛［（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２．４−イル−ジアミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカン−６−オン（１８Ａ）
【００５６】
【化８】
【実施例１５】
【００５７】
５−（５，７−ジヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ペンタンニトリル（１２Ａ）
２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ペンタンニトリル（２ａ）（１ｇ，６．０９ミリモル）の溶液に、氷−水浴中で攪拌しながら３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（２．３４ｍＬ，１８．２７ミリモル）を滴下し、続いてＴＥＡ（３．０８ｍＬ，３０．４５ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。
【００５８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）中の上記の残留物の溶液を２時間還流させ、濃縮し、真空中で乾燥して５−（５，７−ジヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ペンタンニトリル（１５）を与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた（１．５６ｇ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２３２．２，２３３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；２３１．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１６】
【００５９】
５−（５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ペンタンニトリル（１３Ａ）
オキシ塩化リン（２５ｍＬ）中の化合物（１２ａ）（１．５６ｇ，６．７４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（８５４μｌ，６．７４ミリモル）の混合物を、密封管中で４時間加熱還流し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去は、５−（５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ペンタンニトリル（１３ａ）を与えた。（１．２４ｇ，６９％）。ＬＣＭＳ（
ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２６９．１，２６９．０，２７１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【実施例１７】
【００６０】
３−［５−クロロ−３−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（１４Ａ）
１０ｍＬのエタノール中の化合物（１３ａ）（１．２４ｇ，４．６２ミリモル）の溶液に、３−アミノ安息香酸エチル（７６４ｍｇ，４．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷ました。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去は残留物を与え、それをフラッシュカラムにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５％から５０％）を用いて精製し、３−［５−クロロ−３−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（１４ａ）（１．０ｇ，５０％）を与えた。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３９７．８，３９８．０，４００．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３９５．９，３９８．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１８】
【００６１】
３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（１５Ａ）
２ｍＬのＮＭＰ中の化合物（１４ａ）（０．６３ｇ，１．６ミリモル）及びベンゼン−１，３−ジアミン（６９ｍｇ，０．６３６ミリモル）の混合物を１６０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＨＰＬＣ精製は３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（１５ａ）を与えた（０．３７ｇ，５０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４６９．５，４７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；４６８．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１９】
【００６２】
３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１６Ａ）
５ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物（１５ａ）（０．２４ｇ，０．５ミリモル）の溶液を介し、ＨＣｌガスを０℃で５分間泡立てた。反応混合物を密封し、室温で１時間攪拌し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３、ブライン及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１６ａ）を与えた（１０２．１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８．５，４８９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；４８７．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例２０】
【００６３】
３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−カルボキシ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸（１７Ａ）
５ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物（１６ａ）（１０２．１ｍｇ，０．２０３ミリモル）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（０．４１ｍＬ，０．４０７ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、濃縮した。ＨＰＬＣ精製は３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−カルボキシ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸（１７ａ）を与えた（５０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４６０．５，４６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；４５９．０［
Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例２１】
【００６４】
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，４−イル−ジアミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカン−６−オン（１８Ａ）
１ｍＬのＮＭＰ中の化合物（１７ａ）（３５ｍｇ，０．０７５ミリモル）、ＤＩＥＡ（５０μＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。反応混合物を２分間音波処理し、室温で０．５時間放置し、その後ジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン（１５μＬ，０．１ミリモル）を加え、続いて追加のＨＡＴＵ（５ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。調製的ＲＰ−ＨＰＬＣ精製は、（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニ−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，４−イル−ジアミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカン−６−オン（１８ａ）を与えた（１５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：５３８．６，５３９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；５３７．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【００６５】
類似の方法で、以下の化合物
【００６６】
【化９】
【００６７】
を合成し、精製した。
【実施例２２】
【００６８】
ＣＫ２タンパク質キナーゼ阻害アッセイ：
ＡＴＰターンオーバー（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の検出のための分光光度測定ＰＫ／ＬＤＨ共役アッセイ（ｃｏｕｐｌｅｄ ａｓｓａｙ）の使用を介し、ＣＫ２タンパク質キナーゼ活性を測定した。全長Ｈｉｓ−標識ヒトＣＫ２をクローニングし、発現させ、そしてＥ．コリ発現系から精製した。ＣＫ２リン酸化のためのペプチド基質はＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）であった。典型的なＣＫ２酵素アッセイは、〜２０ｎＭ ヒトＣＫ２、１００μＭ ペプチド基質、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１ｍＭ ホスホエノールピルベート、１５０μＭ ＮＡＤＨ、０．５％ ＰＫ／ＬＤＨ Ｍｉｘ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−０２９４）、２．５％ ＤＭＳＯ及び５０μＭ ＡＴＰを含有した。阻害剤化合物を１００％ ＤＭＳＯ中に懸濁させて加え、２．５容量％の一定のＤＭＳＯの割合において種々の濃度を達成した。リン酸化反応を開始させるためにＡＴＰを加える前に、ＣＫ２酵素を阻害剤及び他のアッセイ成分と一緒に５分間、予備−インキュベーションした。３４０ｎｍにおけるＵＶ／Ｖｉｓ吸光度における変化により、反応の進行を継続的に監視した。反応速度を開始剤濃度に対してプロットし、競争的阻害を仮定し、且つ１０μＭのＫｍ値を使用して、Ｋｉ値をフィッティングした（ｆｉｔｔｅｄ）。非常に有力な結合の場合、Ｋｉの決定のために密着−結合法（ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｅ
ｔｈｏｄｓ）を用いた。結果を表１及び２に記録する。
【実施例２３】
【００６９】
細胞増殖の阻害
ＨＣＴ−１１６及びＰＣ−３細胞を、３７℃において５％ＣＯ２を用い、それぞれＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ修正倍地及びＦ−１２Ｋ倍地と一緒の１０％胎児ウシ血清中で培養した。９６ウェルプレート上で、１００μＬの倍地の体積中で２，０００〜４，０００／ウェルの密度において細胞を平板培養した。終夜のインキュベーションの後、種々の量のＣＫ２阻害剤を含有するさらに５０μＬの倍地を各ウェル中に加え、１％ジメチルスルホキシド中の０．０１から２０μＭの範囲の最終的な阻害剤濃度を与えた。標準ウェルは、それらの倍地中に１％ジメチルスルホキシドのみを含有した。標準細胞が密集に達する前に３〜５日間さらにインキュベーションして細胞を成長させた後、１５μＬ／ウェルのＭＴＴ試薬（５ｍｇ／ｍＬ）を加え、４時間インキュベーションした。インキュベーションの後、倍地を除去し、新しく生成したホルマザンをジメチルスルホキシド（１００μＬ／ウェル）で安定化し、５４０ｎｍで測定した。吸収データを式中に当てはめ、プログラムＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）の使用を介してＩＣ５０値に関して計算した。ＩＣ５０に関するフィッティング式は、ｙ＝ａ＋ｂ／（１＋（ｘ／ＩＣ５０））であり；ｘは化合物濃度であり、ａは５４０ｎＭにおけるバックグラウンド吸収であり、そしてｂはゼロの化合物濃度における吸収である。結果を表１及び２に記録する。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
上記の実施例は、式（Ｉ）の化合物及びＣＫ２タンパク質キナーゼに対するそれらの活性レベルを決定するために容易に行なうことができるアッセイを例示している。そのようなアッセイ及び当該技術分野において既知の他の適したアッセイを用い、選ばれた標的に対する所望の活性のレベルを有する阻害剤を選択できることが明らかであろう。
【００７５】
本発明を特定の及び好ましい態様に言及することにより示してきたが、当該技術分野における熟練者は、日常的な実験及び本発明の実施を介して、変更及び修正を行い得ることを認識するであろう。
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下に、２００６年９月１８日に申請された暫定米国特許出願第６０／８４５，３１４号明細書及び２００７年９月１７日に申請された米国特許出願第１１／８５６，４７６号明細書の利益を請求する。
【０００２】
上記で引用した特許出願の内容は、引用することによりその全体が本明細書の内容となる。
【技術分野】
【０００３】
発明の分野
本発明は、例えばガン、神経学的障害、自己免疫障害及び他の疾患の処置のためのタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化学化合物及びそのような化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ホメオスタシスは、細胞増殖及び分化のような活動を協働させるために、細胞間のシグナリングを必要とする。不適切なシグナリングは免疫系の病理学、例えばアレルギー、自己免疫疾患及び炎症ならびに神経病及び心臓血管病を引き起こすか又は悪化させ得る。特に、細胞の制御されない増殖であるガンは、正常な細胞シグナリングにおける崩壊に強く関連する。シグナリングは多くの場合、シグナル伝達の一部として、タンパク質上のセリン、トレオニン及びチロシン残基へ及びそれらからのホスホリル基の触媒作用による転移を含み、それはタンパク質キナーゼと呼ばれる酵素により触媒される段階である。この理由で、ガン及び他の疾患の処置のための努力は、タンパク質キナーゼの阻害に注意を向けてきた。
【０００５】
必須の（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ）セリン／トレオニンタンパク質キナーゼであるＣＫ２は、近年までガン化学療法における標的の可能性のあるものと考えられてこなかったが、多様なガンが高められたレベルのＣＫ２活性を示し、それは腫瘍成長の侵略性と関連付けられる。さらに、小分子、キナーゼ不活性突然変異体の優性の負の過剰発現（ｄｏｍｉｎａｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）、アンチ−センス法又は小分子干渉性ＲＮＡｓの使用を介するＣＫ２活性の低下は、細胞増殖を低下させ、ガン細胞におけるアポトーシスのレベルを向上させ、そしてＰＣ３ヒト前立腺ガン細胞を、腫瘍を有するマウスから根絶させる。しかしながら、エモジン（ｅｍｏｄｉｎ）、クマリン類、ＴＢＢ（トリアゾール）、キナゾリン類、ＤＲＢ及びクエルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）のような現存するＣ２阻害剤は、実験室研究に関して有用であるが、臨床的に有用な化学療法薬の質を欠いている。
【０００６】
従って、このタンパク質キナーゼにより触媒されるリン酸化と関連する病理学の処置のために、ＣＫ２活性を阻害する化合物に対する必要性がまだある。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概略
本発明の１つの側面は、大環状ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物に基づく新規な種類のタンパク質キナーゼ阻害剤、それらの使用方法、それらの製薬学的に許容され得るプロドラッグ、製薬学的に活性
な代謝産物及び製薬学的に許容され得る塩を提供する。そのような化合物、それらのプロドラッグ、代謝産物、多形相及び製薬学的に許容され得る塩を、総称的に「薬剤」と言及する。
【０００８】
本発明は、１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体と一緒に有効量の薬剤を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【０００９】
かくして本発明の薬剤及びそのような薬剤を含有する製薬学的組成物は、ガンのような制御されないかもしくは望ましくない細胞増殖と関連する疾患、自己免疫疾患、ウイルス疾患、菌・カビ性疾患、神経変性障害及び心臓血管病を含むがこれらに限られない種々の疾患の処置において有用である。
【００１０】
好ましい薬剤は、ＣＫ２タンパク質キナーゼの活性を調節及び／又は阻害する。かくしてそのような薬剤を含有する製薬学的組成物は、ガンのようなキナーゼ活性により媒介される疾患の処置において有用である。
【００１１】
本発明は一般的に式（Ｉ）の化合物ならびにそのプロドラッグ、製薬学的に活性な代謝産物、多形相及び製薬学的に許容され得る塩：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ３基は独立して水素、場合により置換されていることができるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はハロであり：
（Ｃ）は場合により置換されていることができるアルキル、アルケニル及びアルキニルから選ばれる基であり、ここでｎ＝２〜６であり、
ＸはＣＨ又はＮである］
に関する。
【００１４】
本発明は、処置の必要な患者に本発明の薬剤の有効量を投与することを含んでなる、ガンのような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス疾患、菌・カビ性疾患、神経変性障害及び心臓血管病の処置方法にも関する。
【００１５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグあるいはそのような化合物又はその代謝産物の製薬学的に許容され得る塩を投与することによる、ＣＫ２のタンパク質キナーゼ活性の調節及び／又は阻害方法に関する。
【００１６】
発明の詳細な記述
他にことわらなければ、本明細書における技術用語はそれらの通常の意味、特定的には
ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ
Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ，第６版中に規定されている意味を採用する。
【００１７】
「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素鎖を指し、「アルキレン」及び「アルキニル」は、それぞれ二重−もしくは三重結合を含有する対応する鎖を指す。アルキル、アルキレン及びアルキニル基は場合によりメルカプト、ニトロ、シアノ、アジド及びハロより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個もしくはそれより多いへテロ原子を有する５−及び６−員芳香環を指す。
【００１９】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１はアリール、好ましくは置換アリール、より好ましくは置換フェニルである。Ｒ１がＮ−アルキル−Ｎ−アルキルピロリジニル−カルボニル−フェニル（例えば化合物１１ｇにおけるようにＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジニル）−カルボニル）−フェニル）又はＮ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル（例えば化合物１１ｓにおけるようにＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル）である化合物は特に有用であることが見出された。ある種の好ましい化合物において、Ｒ２及びＲ３基のそれぞれは水素であり、（Ｃ）はアルキルであり、ｎ＝４であり、及び／又はＸはＮである。
【００２０】
ピリミジン（Ｘ＝Ｃ）及びトリアジン（Ｘ＝Ｎ）に基づく式（Ｉ）の化合物は、例えばタンパク質キナーゼの活性に影響を及ぼすために有用である。さらに特定的に、化合物は抗−増殖薬として有用であり、かくしてガンあるいはタンパク質キナーゼにより媒介される細胞増殖と関連する他の疾患に関する処置を与える。
【００２１】
本発明の薬剤を下記に記載する合成スキームにより製造することができる。例えばトリアジンに基づく式（Ｉ）の化合物をスキーム１に従って製造することができる：
【００２２】
【化２】
【００２３】
そのような化合物の合成は、ジシアノ化合物（１）から開始された。ＮａＨで処理し、続いてギ酸エチルで処理すると、中間２−ホルミル−ジニトリル誘導体を与え、それはヒドラジンで処理すると環化して４−置換アミノピラゾール（２）を与えた。化合物（２）を次いでエトキシカルボニルイソチオシアナートで処理してチオウレア中間体を形成し、それは塩基性条件下で自然に環化して化合物（３）を与えた。
【００２４】
化合物（３）のベンジル化及び続いて塩素化は、対応する化合物（４）及び（５）を与える。次いで化合物（５）のクロロ基を、穏やかな条件下で第１級アミンにより置き換え、（６）を与える。ｍＣＰＢＡを用いる化合物（６）の処理はベンジルスルファニル基を対応するベンジルスルホニル基（７）に酸化した。化合物（７）の活性化ベンジルスルホニル基を次いでフェニルジアミンにより置き換え、化合物（８）を形成した。
【００２５】
メタノール中でＨＣｌガスを用いる化合物（８）の処理は化合物（９）を与え、それは塩基性条件下で加水分解すると化合物（１０）を与えた。カップリング試薬を用いる化合物（１０）の処理は、所望の大環状化合物（１１）を与えた。
【００２６】
類似の方法で、ピリミジンに基づく（Ｘ＝ＣＨ）式（Ｉ）の化合物をスキーム２に従って製造した：
【００２７】
【化３】
【００２８】
４−置換アミノピラゾール（２）を最初にクロロカルボニル−酢酸エチルエステルで処理してジアシル化中間体を与え、それを次いで塩基の存在下で環化して化合物（１２）を与えた。ジ塩素化（ｄｉｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ）は化合物（１３）を与え、その後、アミンへの置き換えは化合物（１４及び１５）を与えた。メタノール中でＨＣｌガスを用いる化合物（１５）の処理及びメタノール中における還流は、化合物（１６）を与えた。アルカリ性加水分解は化合物（１７）を与え、大環状化は最終的生成物（１８）を与えた。
【００２９】
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物を用いることもできる。そのような塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸及びメタンスルホン酸から形成されるものが含まれる。
【００３０】
ある種の化合物はキラル中心を含み得、その場合、各エナンチオマーならびに対応するラセミ体は本発明に包含される。
【００３１】
本発明は、意図される投与様式にかかわらず、本発明の化合物を含む製薬学的調剤も目的とする。
【００３２】
本発明の化合物の治療的投薬量は、当該技術分野において周知の方法により容易に決定され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
実施例
下記の実施例において、他にことわらなければ、すべての部及びパーセンテージは重量による。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓのような商業的供給者から購入し、他にことわらなければさらに精製することなく使用した。
【００３４】
下記に示す反応は、一般的に窒素の正の圧力下でか、又は乾燥管を用い、周囲温度において（他にことわらなければ）、無水溶媒中で行なわれ、且つシリンジを介する基質及び試薬の導入のために、反応フラスコにゴム隔壁を取り付けた。ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲにより反応をアッセイし、出発材料の消費により判断される時に反応を停止した。
【００３５】
【化４】
【実施例１】
【００３６】
５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ペンタンニトリル（２）
乾燥ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の１，５−ジシアノペンタン（１）（６．５ｍＬ，５０ミリモル）及びギ酸エチル（２０ｍＬ，２５０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，４ｇ，１００ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間還流させ、室温に冷まし、濾過し、エーテルで濯ぎ、乾燥した。８０％エタノール／水中の上記で得られた白色の固体の溶液に、ヒドラジン塩酸塩（６．２９ｇ，６１ミリモル）を加えた。濃ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ３に調整し、次いで２時間還流させ、室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３で中和した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥した。残留物をエタノール中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、短いシリカゲルカラムを介して濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濃縮して、５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ペンタンニトリル２を油として与えた。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：１６４．２，１６５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；１６３．１［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例２】
【００３７】
５−（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（３）
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の化合物（２）（４．６ｇ，１４ミリモル）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．６９ｍＬ，１５ミリモル）を、周囲温度で攪拌しながら滴下した。反応混合物を２時間還流させ、室温に冷ました。水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回抽出し、水性抽出物を合わせ、濃ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して、５−（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（３）を白色の固体として与えた（２．５ｇ，６７％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２４９．３，２４９．９［Ｍ＋Ｈ＋］；２４７．９［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例３】
【００３８】
５−（２−ベンジルスルファニル−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（４）
Ｎ−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）中の化合物（３）（５．３ｇ，２１．３ミリモル）の溶液を、真空中で５分間脱ガスした。臭化ベンジル（２．２８ｍＬ，１９．１ミリモル）及びＤＩＥＡ（４．４ｍＬ，２５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で、真空下に、３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。アセテート溶液を１Ｍ ＨＣｌ及び続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン、エーテル及びＥｔＯＡｃの混合溶媒中で磨砕し、濾過し、５−（２−ベンジルスルファニル−４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（４）を固体として与えた（６．０ｇ，９３％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３３９．４，３４０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３３８．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例４】
【００３９】
５−（２−ベンジルスルファニル−４−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（５）
オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中の化合物（４）（６．０ｇ，１７．７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．２４ｍＬ，１７．７ミリモル）の溶液を、密封管中で１時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、希ＨＣｌ及び続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−（２−ベンジルスルファニル−４−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（５）を与え、それを次の段階に直接用いた。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３５７．８，３５８．０，３６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【実施例５】
【００４０】
５−（２−ベンジルスルファニル−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（６Ａ）
無水エタノール（１０ｍＬ）中の化合物（５）及びシクロプロピルアミン（１．２ｇ，１７．７ミリモル）の溶液を、周囲温度で０．５時間攪拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去は、５−（２−ベンジルスルファニル−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（６）を与えた（４．３ｇ，２段階で６５％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３７８：３７９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【実施例６】
【００４１】
５−（４−シクロプロピルアミノ−２−フェニルメタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル（７Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の化合物（６ａ）（３．７８ｇ，１０ミリモル）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５．５ｇ，２２ミリモル，７７％）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３及び続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去は、５−（４−シクロプロピルアミノ−２−フェニルメタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−ペンタンニトリル７ａを固体として与えた（３．５ｇ，８５％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４１０．１５，４１１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；４０９．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例７】
【００４２】
５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタンニトリル（８Ａ）
５０ｍＬのＡｃＯＨ中の化合物（７ａ）（０．４１ｇ，１ミリモル）及びベンゼン−１，３−ジアミン（２．１６ｇ，２０ミリモル）の混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３を用いて残留物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。アセテート溶液を、次いでクエン酸（１０％）及び続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、３−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−８−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（８）を濃い油として与えた（０．２２ｇ，６０％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３６２．２，３６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３６１．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例８】
【００４３】
５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタン酸メチルエステル（９Ａ）
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物（８ａ）（０．１８ｇ，０．５ミリモル）の溶液に、０℃でＨＣｌガスを５分間泡立てて通した。反応混合物を密封し、室温で２０時間攪拌した。エステル及びイミンの混合物が得られ、それは２時間還流させるとメチルエステルのみを与えた。次いで混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３及び続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ２：１）、５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタン酸メチルエステル９ａを与えた（０．１３ｇ，６５％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３９５．２，３９６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３９４．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例９】
【００４４】
５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタン酸（１０Ａ）
１０ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の化合物（９ａ）（０．１２ｇ，０．３ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（４０ｍｇ，１ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、濃縮してＭｅＯＨを除去した。ＨＣｌを用いて反応溶液をｐＨ４に調整し、固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中においてＰ２Ｏ５上で乾燥して、５−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−ペンタン酸（１０ａ）を与えた（０．１ｇ，９０％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３８１．２，３８２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３８０．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１０】
【００４５】
（１１，１４）３，５−Ｎ−｛シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１Ａ）
５％ＤＩＥＡ／ＮＭＰ（１ｍＬ）中の化合物（１０ａ）（０．１ｇ，０．２５ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．１２ｇ，０．３ミリモル）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、（１１，１４）３，５ Ｎ−｛シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１ａ）を得た（０．０５ｇ，５５％）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３６３．１，３６４．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３６２．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【００４６】
実施例１〜１０において言及した方法に類似の方法で、次式を有する化合物を合成し、精製した。
【００４７】
【化５】
【実施例１１】
【００４８】
（１１，１４）３，５ Ｎ−｛［｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルボニル｝−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１Ｇ）
【００４９】
【化６】
【００５０】
実施例８において言及した方法に類似の方法で、１，３−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−８−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（９ｂ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４８９．５，４９０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；４８８．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１２】
【００５１】
３−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−８−（４−カルボキシ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ］−安息香酸（１０Ｂ）
５０ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬのＨ２Ｏ中の化合物（９ｂ）（１．５ｇ，３．０６ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（４００ｍｇ，１０ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、濃縮した。濃ＨＣｌを加えて溶液を酸性化した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中においてＰ２Ｏ５上で乾燥し、１，３−［２−（３−アミノ−フェニルアミノ）−８−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１３ａ）を与えた（１．３ｇ，９３％）。
【実施例１３】
【００５２】
（１１，１４）３，５ Ｎ−｛［｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルボニル｝−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１Ｇ）
６０ｍＬのＮＭＰ中の化合物（１０ｂ）（３００ｍｇ，０．６ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間音波処理し、室温で０．５時間放置した。メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミン（０．１１７ｍＬ，０．９ミリモル）を加え、続いて追加のＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、（１１，１４）３，５Ｎ−｛［｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−カルボニル｝−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン（１１ｇ）を与えた（２１０ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：５３９．６，５４０．２［Ｍ＋Ｈ＋］；５３８．１［Ｍ−Ｍ＋］。
【００５３】
前記の実施例において言及した方法に類似の方法で、次式を有する化合物を合成し、精製した。
【００５４】
【化７】
【実施例１４】
【００５５】
（１１，１４）３，５ Ｎ−｛［（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２．４−イル−ジアミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカン−６−オン（１８Ａ）
【００５６】
【化８】
【実施例１５】
【００５７】
５−（５，７−ジヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ペンタンニトリル（１２Ａ）
２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ペンタンニトリル（２ａ）（１ｇ，６．０９ミリモル）の溶液に、氷−水浴中で攪拌しながら３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（２．３４ｍＬ，１８．２７ミリモル）を滴下し、続いてＴＥＡ（３．０８ｍＬ，３０．４５ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。
【００５８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）中の上記の残留物の溶液を２時間還流させ、濃縮し、真空中で乾燥して５−（５，７−ジヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ペンタンニトリル（１５）を与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた（１．５６ｇ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２３２．２，２３３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；２３１．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１６】
【００５９】
５−（５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ペンタンニトリル（１３Ａ）
オキシ塩化リン（２５ｍＬ）中の化合物（１２ａ）（１．５６ｇ，６．７４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（８５４μｌ，６．７４ミリモル）の混合物を、密封管中で４時間加熱還流し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去は、５−（５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−ペンタンニトリル（１３ａ）を与えた。（１．２４ｇ，６９％）。ＬＣＭＳ（
ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：２６９．１，２６９．０，２７１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【実施例１７】
【００６０】
３−［５−クロロ−３−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（１４Ａ）
１０ｍＬのエタノール中の化合物（１３ａ）（１．２４ｇ，４．６２ミリモル）の溶液に、３−アミノ安息香酸エチル（７６４ｍｇ，４．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷ました。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去は残留物を与え、それをフラッシュカラムにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５％から５０％）を用いて精製し、３−［５−クロロ−３−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（１４ａ）（１．０ｇ，５０％）を与えた。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：３９７．８，３９８．０，４００．０［Ｍ＋Ｈ＋］；３９５．９，３９８．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１８】
【００６１】
３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（１５Ａ）
２ｍＬのＮＭＰ中の化合物（１４ａ）（０．６３ｇ，１．６ミリモル）及びベンゼン−１，３−ジアミン（６９ｍｇ，０．６３６ミリモル）の混合物を１６０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＨＰＬＣ精製は３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−シアノ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（１５ａ）を与えた（０．３７ｇ，５０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４６９．５，４７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；４６８．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例１９】
【００６２】
３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１６Ａ）
５ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物（１５ａ）（０．２４ｇ，０．５ミリモル）の溶液を介し、ＨＣｌガスを０℃で５分間泡立てた。反応混合物を密封し、室温で１時間攪拌し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３、ブライン及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１６ａ）を与えた（１０２．１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４８８．５，４８９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；４８７．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例２０】
【００６３】
３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−カルボキシ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸（１７Ａ）
５ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物（１６ａ）（１０２．１ｍｇ，０．２０３ミリモル）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（０．４１ｍＬ，０．４０７ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、濃縮した。ＨＰＬＣ精製は３−［５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（４−カルボキシ−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］−安息香酸（１７ａ）を与えた（５０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４６０．５，４６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；４５９．０［
Ｍ−Ｍ＋］。
【実施例２１】
【００６４】
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニ−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，４−イル−ジアミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカン−６−オン（１８Ａ）
１ｍＬのＮＭＰ中の化合物（１７ａ）（３５ｍｇ，０．０７５ミリモル）、ＤＩＥＡ（５０μＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。反応混合物を２分間音波処理し、室温で０．５時間放置し、その後ジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン（１５μＬ，０．１ミリモル）を加え、続いて追加のＨＡＴＵ（５ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。調製的ＲＰ−ＨＰＬＣ精製は、（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニ−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，４−イル−ジアミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカン−６−オン（１８ａ）を与えた（１５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：５３８．６，５３９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；５３７．０［Ｍ−Ｍ＋］。
【００６５】
類似の方法で、以下の化合物
【００６６】
【化９】
【００６７】
を合成し、精製した。
【実施例２２】
【００６８】
ＣＫ２タンパク質キナーゼ阻害アッセイ：
ＡＴＰターンオーバー（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の検出のための分光光度測定ＰＫ／ＬＤＨ共役アッセイ（ｃｏｕｐｌｅｄ ａｓｓａｙ）の使用を介し、ＣＫ２タンパク質キナーゼ活性を測定した。全長Ｈｉｓ−標識ヒトＣＫ２をクローニングし、発現させ、そしてＥ．コリ発現系から精製した。ＣＫ２リン酸化のためのペプチド基質はＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）であった。典型的なＣＫ２酵素アッセイは、〜２０ｎＭ ヒトＣＫ２、１００μＭ ペプチド基質、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１ｍＭ ホスホエノールピルベート、１５０μＭ ＮＡＤＨ、０．５％ ＰＫ／ＬＤＨ Ｍｉｘ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−０２９４）、２．５％ ＤＭＳＯ及び５０μＭ ＡＴＰを含有した。阻害剤化合物を１００％ ＤＭＳＯ中に懸濁させて加え、２．５容量％の一定のＤＭＳＯの割合において種々の濃度を達成した。リン酸化反応を開始させるためにＡＴＰを加える前に、ＣＫ２酵素を阻害剤及び他のアッセイ成分と一緒に５分間、予備−インキュベーションした。３４０ｎｍにおけるＵＶ／Ｖｉｓ吸光度における変化により、反応の進行を継続的に監視した。反応速度を開始剤濃度に対してプロットし、競争的阻害を仮定し、且つ１０μＭのＫｍ値を使用して、Ｋｉ値をフィッティングした（ｆｉｔｔｅｄ）。非常に有力な結合の場合、Ｋｉの決定のために密着−結合法（ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｅ
ｔｈｏｄｓ）を用いた。結果を表１及び２に記録する。
【実施例２３】
【００６９】
細胞増殖の阻害
ＨＣＴ−１１６及びＰＣ−３細胞を、３７℃において５％ＣＯ２を用い、それぞれＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ修正倍地及びＦ−１２Ｋ倍地と一緒の１０％胎児ウシ血清中で培養した。９６ウェルプレート上で、１００μＬの倍地の体積中で２，０００〜４，０００／ウェルの密度において細胞を平板培養した。終夜のインキュベーションの後、種々の量のＣＫ２阻害剤を含有するさらに５０μＬの倍地を各ウェル中に加え、１％ジメチルスルホキシド中の０．０１から２０μＭの範囲の最終的な阻害剤濃度を与えた。標準ウェルは、それらの倍地中に１％ジメチルスルホキシドのみを含有した。標準細胞が密集に達する前に３〜５日間さらにインキュベーションして細胞を成長させた後、１５μＬ／ウェルのＭＴＴ試薬（５ｍｇ／ｍＬ）を加え、４時間インキュベーションした。インキュベーションの後、倍地を除去し、新しく生成したホルマザンをジメチルスルホキシド（１００μＬ／ウェル）で安定化し、５４０ｎｍで測定した。吸収データを式中に当てはめ、プログラムＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）の使用を介してＩＣ５０値に関して計算した。ＩＣ５０に関するフィッティング式は、ｙ＝ａ＋ｂ／（１＋（ｘ／ＩＣ５０））であり；ｘは化合物濃度であり、ａは５４０ｎＭにおけるバックグラウンド吸収であり、そしてｂはゼロの化合物濃度における吸収である。結果を表１及び２に記録する。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
上記の実施例は、式（Ｉ）の化合物及びＣＫ２タンパク質キナーゼに対するそれらの活性レベルを決定するために容易に行なうことができるアッセイを例示している。そのようなアッセイ及び当該技術分野において既知の他の適したアッセイを用い、選ばれた標的に対する所望の活性のレベルを有する阻害剤を選択できることが明らかであろう。
【００７５】
本発明を特定の及び好ましい態様に言及することにより示してきたが、当該技術分野における熟練者は、日常的な実験及び本発明の実施を介して、変更及び修正を行い得ることを認識するであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
［ここで
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、各Ｒ３は独立して水素、場合により置換されていることができるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はハロであり、
（Ｃ）は置換されたアルキル、アルケニル又はアリールであり、
ｎ＝２〜６であり；そして
ＸはＣＨ又はＮである］
を有する化合物。
【請求項２】
Ｘが窒素である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基である請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が場合により置換されていることができるシクロプロピル、ｉ−Ｐｒ又はｎ−Ｐｒである請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニルである請求項３の化合物。
【請求項６】
フェニル基が少なくとも置換基を有し、それはアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルである請求項５の化合物。
【請求項７】
アルコキシ基がエトキシである請求項６の化合物。
【請求項８】
アルコキシルボニル基がエトキシカルボニルである請求項６の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリール基がピリジンである請求項３の化合物。
【請求項１０】
化合物が
【化２】
より成る群から選ばれる請求項２の化合物。
【請求項１１】
化合物が［欠文］より成る群から選ばれる請求項２の化合物。
【請求項１２】
化合物が
（１１，１４）３，５Ｎ−｛シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛ｎ−プロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリ
アジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛ピリド−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛（３−エトキシフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−（３−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−｛［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−（｛３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）アゼチジン−１−イル
］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛｛［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；及び
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１３】
化合物が［欠文］より成る群から選ばれる請求項１４の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＨである請求項１の化合物。
【請求項１５】
化合物が
【化３】
より成る群から選ばれる請求項１４の化合物。
【請求項１６】
請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、処置の必要な哺乳類の処置方法。
【請求項１７】
Ｘが窒素である請求項１６の方法。
【請求項１８】
化合物が
（１１，１４）３，５Ｎ−｛シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛イソ−プロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛ｎ−プロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛ピリド−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛（３−エトキシフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−（３−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−｛［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−（｛３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛｛［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２
Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；及び
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン
より成る群から選ばれる請求項１７の方法。
【請求項１９】
化合物が
【化４】
より成る群から選ばれる請求項１７の方法。
【請求項２０】
Ｘが炭素である請求項１６の方法。
【請求項２１】
化合物が
【化５】
より成る群から選ばれる請求項２０の方法。
【請求項２２】
少なくとも１種の請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１】
構造
【化１】
［ここで
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、各Ｒ３は独立して水素、場合により置換されていることができるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はハロであり、
（Ｃ）は置換されたアルキル、アルケニル又はアリールであり、
ｎ＝２〜６であり；そして
ＸはＣＨ又はＮである］
を有する化合物。
【請求項２】
Ｘが窒素である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基である請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が場合により置換されていることができるシクロプロピル、ｉ−Ｐｒ又はｎ−Ｐｒである請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニルである請求項３の化合物。
【請求項６】
フェニル基が少なくとも置換基を有し、それはアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルである請求項５の化合物。
【請求項７】
アルコキシ基がエトキシである請求項６の化合物。
【請求項８】
アルコキシルボニル基がエトキシカルボニルである請求項６の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリール基がピリジンである請求項３の化合物。
【請求項１０】
化合物が
【化２】
より成る群から選ばれる請求項２の化合物。
【請求項１１】
化合物が［欠文］より成る群から選ばれる請求項２の化合物。
【請求項１２】
化合物が
（１１，１４）３，５Ｎ−｛シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛ｎ−プロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリ
アジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛ピリド−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛（３−エトキシフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−（３−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−｛［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−（｛３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）アゼチジン−１−イル
］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛｛［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；及び
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１３】
化合物が［欠文］より成る群から選ばれる請求項１４の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＨである請求項１の化合物。
【請求項１５】
化合物が
【化３】
より成る群から選ばれる請求項１４の化合物。
【請求項１６】
請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる、処置の必要な哺乳類の処置方法。
【請求項１７】
Ｘが窒素である請求項１６の方法。
【請求項１８】
化合物が
（１１，１４）３，５Ｎ−｛シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛イソ−プロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛ｎ−プロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛ピリド−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛（３−エトキシフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛（３−エトキシカルボニルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−（３−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−｛［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−（｛３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛［（３−｛［３−（ジエチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；
（１１，１４）３，５Ｎ−｛｛［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２
Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン；及び
（１１，１４）３，５Ｎ−｛４−［（３−｛［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル−アミノ｝−（２Ｎ，４Ｎ）−フェニル−１，５−ジアザ−シクロテトラデカ−８−オン
より成る群から選ばれる請求項１７の方法。
【請求項１９】
化合物が
【化４】
より成る群から選ばれる請求項１７の方法。
【請求項２０】
Ｘが炭素である請求項１６の方法。
【請求項２１】
化合物が
【化５】
より成る群から選ばれる請求項２０の方法。
【請求項２２】
少なくとも１種の請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【公表番号】特表２０１０−５０３６９０（Ｐ２０１０−５０３６９０Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８３４４（Ｐ２００９−５２８３４４）
【出願日】平成１９年９月１８日（２００７．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３６２７７
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８０３４７６１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１８日（２００７．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３６２７７
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８０３４７６１）
【Ｆターム（参考）】
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