チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の有効性の予測方法
【課題】本発明は、チアゾリジン誘導体（ＴＺＤ）を有効成分とする薬剤の有効性の予測方法として、脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標とした場合の予測方法を提供することを課題とする。
【解決手段】アディポネクチン分泌量に影響を及ぼすバイオマーカーのうち、被投与予定者の血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することで、ＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性を予測することができる。
【解決手段】アディポネクチン分泌量に影響を及ぼすバイオマーカーのうち、被投与予定者の血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することで、ＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性を予測することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の有効性の予測方法に関する。詳しくは、投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標として該薬剤の有効性を予測する有効性の予測方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アディポネクチンとは、脂肪組織由来生理活性物質（アディポサイトカイン）の一つであり、血清アディポネクチンは５〜１０μｇ／ｍｌという高濃度で存在するが、脂肪組織特異的な発現にも拘わらず肥満者における血清濃度は低下しており、ＢＭＩ（body mass index）と逆相関を示すという。アディポネクチンは、単球の血管内皮細胞への接着抑制作用や平滑筋細胞の増殖抑制に働くことから、抗動脈硬化作用を有する可能性が示唆される。また、インスリン感受性を高めたり、脂肪を燃焼させたり、血栓予防の作用があると考えられている。一方、脂肪細胞のなかでも肥大化した脂肪細胞からの分泌量が少ないといわれており、肥満時にはアディポネクチンの分泌が減って、インスリン感受性が低くなり、糖尿病やメタボリックシンドロームのリスクが高まると考えられる。
【０００３】
チアゾリジン誘導体（以下、単に「ＴＺＤ」ともいう。）は、核内受容体であるペルオキシソーム増殖活性化受容体γ、すなわちＰＰＡＲγ（peroxisome proliferator-activated receptor γ）のリガンドであり、ＰＰＡＲγを活性化することにより、前駆脂肪細胞から正常な機能を有する小型脂肪細胞への分化を亢進させ、またインスリン抵抗性を惹起する肥大化脂肪細胞をアポトーシスにより除去する。この作用により、ＴＺＤはインスリン抵抗性改善作用を有する薬剤として使用されている。
【０００４】
しかしながら、ＴＺＤの薬剤反応性については個人差があり、有効なレスポンダーと無効なノンレスポンダーが存在することが知られている。ＴＺＤがインスリン抵抗性の病態を有さない２型糖尿病に対し、患者により著効を示す場合もあれば全く効果を示さない例も存在する。薬剤の適正使用のためには、ＴＺＤの効果予測に有効な指標が必要である。ＴＺＤの有効性については検討されており、有効性評価の指標として、例えばＨＯＭＡ−ＩＲ［インスリン抵抗性指数：空腹時血糖値（ｍｇ／ｍｌ）／４０５］が挙げられる。ＴＺＤの一種であるピオグリタゾンでは、具体的には、高脂血症（ＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄｌ、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）＜４０ｍｇ／ｄｌ、ＴＣ≧２２０ｍｇ／ｄｌ）、高血圧、虚血性心疾患の合併症例で、血糖の改善度が高く、また女性において効果が高いという性差が知られている（非特許文献１）。
【０００５】
他の報告でも、ピオグリタゾンに対する患者の反応性を体質、病歴、生化学的要因ごとに調査し、投薬が有効な患者群を特定する科学的手法を開発することを目的として、調査を行った結果について、報告がある（非特許文献２）。ここでは、グリコヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）の下降度に基づいて１８２例について有効性の評価を行い、レスポンダーとノンレスポンダーに分類し、８３例をレスポンダー、９９例をノンレスポンダーとして報告している。ＨｂＡｌｃ、ＢＭＩ、レプチンおよびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）各々の検査結果と、上記レスポンダーとノンレスポンダーについて調べたところ、ＨｂＡｌｃ、ＢＭＩ、レプチンおよびＣＲＰが各々高いほうが、レスポンダーの傾向が認められた。
【０００６】
しかしながら、従来のＴＺＤまたはその一種であるピオグリタゾンの有効性については、空腹時血糖値（ｍｇ／ｍｌ）またはＨｂＡｌｃの下降度に基づいて行われていたものであり、他の指標に基づくものについては報告がない。
【０００７】
血清アディポネクチンの濃度低下とインスリン抵抗性の増大について報告があり、アディポネクチンには直接のインスリン抵抗性改善作用のあることが示されている（非特許文献１）。しかしながら、血清アディポネクチンまたは脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標としたＴＺＤの有効性評価については報告がない。また、アディポネクチン分泌能に着目したＴＺＤの用途についても全く報告がない。
【非特許文献１】Endocrinology & Diabetology, 23(4):384-393 (2001)
【非特許文献２】薬剤反応性調査試行的事業 解析報告書（平成15年10月22日）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性の予測方法として、脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標とした場合の予測方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、前記課題解決のために、ＴＺＤの脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量に影響を及ぼすバイオマーカーについて鋭意研究を重ねた結果、被投与予定者の血清バイオマーカーのうち、ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することで、有効性を予測できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、以下よりなる。
１．チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の、投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標として該薬剤の有効性を予測するに際し、該薬剤の投与前に、被投与予定者の血清高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することを特徴とする、チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の有効性の予測方法。
２．血清ＨＤＬ量が、４０．５ｍｇ／ｄｌ以下の被投与予定者に、有効であると予測する前項１に記載の予測方法。
３．血清アディポネクチン量が、５．３６μｇ／ｍｌ以下の被投与予定者に、有効であると予測する前項１に記載の予測方法。
４．血清クレアチニン量が、０．７８〜１．１８ｍｇ／ｄｌの被投与予定者に、有効であると予測する前項１に記載の予測方法。
５．チアゾリジン誘導体が、ＰＰＡＲγ活性化剤である前項１〜４のいずれか１に記載の予測方法。
６．ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾンである前項６に記載の予測方法。
７．薬剤投与前の血清ＨＤＬ、アディポネクチンおよびクレアチニン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定し、該測定して得られた値が、ＨＤＬ量が４０．５ｍｇ／ｄｌ以下、アディポネクチン量が５．３６μｇ／ｍｌ以下およびクレアチニン量が０．７８〜１．１８ｍｇ／ｄｌの場合より選択されるいずれかの被投与予定者に投与されるチアゾリジン誘導体を有効成分とするアディポネクチン増強剤。
８．チアゾリジン誘導体が、ＰＰＡＲγ活性化剤である前項７に記載のアディポネクチン増強剤。
９．ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾンである前項８に記載のアディポネクチン増強剤。
１０．チアゾリジン誘導体を有効成分とするアディポネクチン増強剤が、２型糖尿病治療薬である前項７〜９のいずれか１に記載のアディポネクチン増強剤。
【発明の効果】
【００１１】
薬剤投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標としてＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性を予測しうることが確認された。これにより、ＴＺＤの投与により脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量が増加しうる患者に対しては、該チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤をアディポネクチン増強剤として利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下本発明を詳細に説明する。
本発明において、ＴＺＤを有効成分とする薬剤とは、ＴＺＤを含む薬剤であればよく、特に限定されない。ＴＺＤの具体例としてはピオグリタゾン、ロシグリダゾンなどのチアゾリジンジオンが挙げられ、作用メカニズムとしてＰＰＡＲγ活性化作用を有するものが挙げられる。特に好適には、ピオグリタゾンが挙げられる。
【００１３】
本発明において、ＴＺＤの有効性評価は、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標とする。脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量の測定は、特に限定されず、自体公知の測定方法を適用することができ、例えば市販のＥＬＩＳＡキットなどを用いることができる。アディポネクチンは、高分子量アディポネクチン、中分子量アディポネクチンおよび低分子量アディポネクチンの３種がある。市販のＥＬＩＳＡキット（大塚製薬）を用いて測定した場合に、総アディポネクチンのみを測定することができ、その量が少なくとも４９．１４ｎｇ／ｍｌ以上分泌しうる場合に、ＴＺＤが有効であると評価することができる。
【００１４】
本発明では、ＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性を、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標として予測する際に、薬剤投与前の血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチンをバイオマーカーとすることができる。即ち、ＴＺＤを有効成分とする薬剤の投与前に、被投与予定者の血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することにより、ＴＺＤの有効性を予測することができる。血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量の測定は、臨床検査の現場や研究目的のために採用されている自体公知の方法を用いることができる。
【００１５】
バイオマーカーの一つであるＨＤＬは善玉コレステロールとも呼ばれ、抗動脈硬化作用を有し冠動脈疾患の防御因子でもある。ＨＤＬは、ＬＤＬ（低比重リポタンパク質）と同時に測定して動脈硬化や高脂肪症などの診断や経過観察に用いられている。現在よく用いられている測定方法は、沈殿法と呼ばれる方法である。具体的には、金属イオン（Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋など）存在下でヘパリン、デキストラン硫酸などのポリアニオンにより、ＨＤＬ以外のリポタンパク質を沈殿させて、上清中のＨＤＬのコレステロールを通常のコレステロール測定法で測定する方法である。実質的にＨＤＬ量を測定可能であれば、他の方法や、今後開発される方法により測定しても良い。測定法によって多少の差があるが、徳島大学病院におけるＨＤＬの基準値は、男女共に４０〜１００ｍｇ／ｄｌとされる。本発明において、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標とするＴＺＤの有効性は、血清ＨＤＬが、４０．５ｍｇ／ｄｌ以下の場合にＴＺＤが有効であると予測することができる。
【００１６】
別のバイオマーカーであるクレアチニンは腎糸球体からろ過され、ほとんど再吸収されることなく、尿中へ排出される。このため、血清クレアチニン濃度は腎機能障害の指標として測定される。現在よく用いられている測定方法では、化学的測定法（Jaffe 法）と酵素的測定法が挙げられる。実質的にクレアチニン量を測定可能であれば、他の方法や、今後開発される方法により測定しても良い。徳島大学病院におけるクレアチニンの基準値は、男性は０．５〜１．１ｍｇ／ｄｌ、女性は０．４〜０．９ｍｇ／ｄｌとされる。本発明において、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標とするＴＺＤの有効性は、血清クレアチニンが、０．７８ｍｇ／ｄｌ以上１．１８ｍｇ／ｄｌ以下の場合にＴＺＤが有効であると予測することができる。
【００１７】
さらに、別のバイオマーカーであるアディポネクチンは、背景技術の欄でも述べたように、アディポサイトカインの一つである。血清アディポネクチンの測定は、研究目的用に市販されているキット等を用いる方法による。実質的にアディポネクチン量を測定可能であれば、他の方法や、今後開発される方法により測定しても良い。血清アディポネクチンは、５〜１０μｇ／ｍｌという高濃度で存在する。本発明において、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標としてＴＺＤの有効性を予測する場合には、血清アディポネクチンが、５．３６μｇ／ｍｌ以下の場合にＴＺＤが有効であると予測することができる。
【００１８】
本発明では、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標としたとき、薬剤投与前の血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定し、該測定して得られた値が、ＨＤＬ量が４０．５ｍｇ／ｄｌ以下、クレアチニン量が０．７８ｍｇ／ｄｌ以上１．１８ｍｇ／ｄｌ以下および／またはアディポネクチン量が５．３６μｇ／ｍｌ以下のいずれかの場合に、ＴＺＤを有効成分とする薬剤が有効と予測することができる。このことから、ＨＤＬ量が４０．５ｍｇ／ｄｌ以下、クレアチニン量が０．７８ｍｇ／ｄｌ以上１．１８ｍｇ／ｄｌ以下および／またはアディポネクチン量が５．３６μｇ／ｍｌ以下のいずれかのマーカーを有する患者に対しては、ＴＺＤを有効成分とする薬剤をアディポネクチン増強剤として用いることができる。
【００１９】
本発明のアディポネクチン増強剤は、経口または注射等による非経口投与とすることができるが、簡便に投与できる点で、経口投与が好ましい。投与する場合、それぞれの投与経路に適した任意の剤型に製剤化することができる。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤などの経口投与に適した剤型；注射剤、点滴剤などの非経口投与に適した剤型にすることもできる。
【００２０】
本発明の薬剤をアディポネクチン増強剤として用いる場合は、その作用メカニズムから、血栓予防剤、動脈硬化予防剤および抗メタボリックシンドローム剤などとして用いることができる。さらに、アディポネクチン増強のメカニズムに基づく糖尿病治療薬として用いることができ、特に２型糖尿病治療薬として用いることができる。
【実施例】
【００２１】
本発明の理解を助けるために、以下に実施例を示して具体的に本発明を説明するが、本発明は本実施例に限定されるものでないことはいうまでもない。
【００２２】
（実施例１）ヒト脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌量の測定
１）ヒト前駆脂肪細胞の単離と培養
ヒト材料を用いた研究は、徳島大学医学部・歯学部附属病院臨床研究倫理審査委員会の承認を受け、ヒト皮下脂肪組織の採取は、徳島大学外科系診療科の全面的協力を得て行われた。同意書が得られた症例より、手術時に余剰の脂肪組織を入手した。
【００２３】
脂肪組織を、ＰＢＳ（−）にて２〜３回洗浄した後、眼科穿刀で細切し、消化溶液（０．２％コラゲナーゼ、０．２％ウシアルブミンを含むＭＥＭ培地）を加えて３７℃で２０分間消化した。その後、洗浄した脂肪細胞を１５０μｍのメッシュで濾過し、１６０×ｇで３分間遠心処理し、沈渣した細胞を前駆脂肪細胞とした。次に、前駆脂肪細胞から残存するコラゲナーゼを除去するために１０％新生仔ウシ血清（ＮＣＳ）を含むHam's Ｆ１２（F-12 Nutrient Mixture）培地を用いて遠心洗浄し、６０ｍｍの細胞培養ディッシュで２０％ＮＣＳを含むHam's Ｆ１２培地にて、３７℃±０．５℃で５％ＣＯ２下にて培養した。
【００２４】
２）ピオグリタゾン刺激と培養上清中の総アディポネクチン濃度の定量
上記培養した前駆脂肪細胞がコンフルエントになった時点で、１２ウェルの細胞培養プレートに継代し（8×104cells/well）、５μｇ／ｍｌヒトインスリン、 ０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（3-isobutyl-1-methyl-xanthine）、０．２５μＭ デキサメタゾンおよび１０％ＮＣＳを含むＤＭＥＭからなる分化誘導培地を用いて１４日間分化誘導を行った。前駆脂肪細胞から成熟脂肪細胞へ分化させた後、培養液を除去し、ＰＢＳ（−）で洗浄し、１０μＭのピオグリタゾン（アクトス(R)、武田薬品工業販売）含むOpti-ＭＥＭ培地２ｍｌを加えて２１日間培養した。コントロールとして、ピオグリタゾンの代わりに溶媒に用いたＤＭＳＯのみを加えた。その後、培養液を回収し、ヒトアディポネクチンＥＬＩＳＡキット（大塚製薬）を用いて、培養上清中の総アディポネクチン濃度を定量した。
【００２５】
３）総アディポネクチン分泌能の基準値（standard range）と陽性範囲の設定
３６名より得られた脂肪細胞の総アディポネクチン分泌能から、基準値を設定した。ＨＤＬの基準値は４０ｍｇ／ｄｌ以上なので、４０ｍｇ／ｄｌ以上の場合の総アディポネクチン分泌能の値のみを使用した。
【００２６】
基準値＝平均値±２ＳＤであるが、ヒストグラムにより対数正規分布であることが確認されたためlog変換を行い、基準値を求めた。
log変換後の平均値と標準偏差はそれぞれ0.619および0.541であった。log変換を行ったので基準値は１０(0.619-2×0.541) 〜１０(0.619+2×0.541) ＝−0.656〜49.142
と推定された。そこで、上記方法により得られた脂肪細胞培養上清中の総アディポネクチン分泌量が４９．１４２ｎｇ／ｍｌ以下を陰性群とし、４９．１４２ｎｇ／ｍｌを越えたものは陽性群とした。
【００２７】
（実験例１）血清ＨＤＬの測定とヒト脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌量の測定
実施例１のヒト皮下脂肪組織の採取に同意書が得られた例（３６名）について、ピオグリタゾンの投与前に臨床検査としての血清ＨＤＬの測定を行った。測定は、化学修飾酵素法によった。
【００２８】
これらの例について、実施例１に記載の方法による培養脂肪細胞の培養上清中の総アディポネクチン濃度の定量結果と、血清ＨＤＬの臨床検査結果について、統計解析ツールであるＳＰＳＳを用いて多変量データ解析を行った。
その結果を図１に示した。図１より、血清ＨＤＬと脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量の間に逆相関性が認められ、血清ＨＤＬが低値であると１０μＭのピオグリタゾン投与により脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌上昇が期待された。血清ＨＤＬ量と総アディポネクチン濃度の実測値を表１に示した。これらの結果からＲＯＣ曲線を求め、血清ＨＤＬの各濃度をカットオフ値としたときの、総アディポネクチン分泌量の陽性適中度および陰性適中度を調べ、表２に示した。その結果、血清ＨＤＬ値が４０．５ｍｇ／ｄｌをカットオフ値としたときの陽性適中度および陰性適中度が高いことが確認された。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
（実験例２）血清アディポネクチン（ＡＰＮ）の測定とヒト脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌量の測定
実験例１と同様に、ピオグリタゾンの投与前に臨床検査としての血清アディポネクチン（ＡＰＮ）の測定を行った。測定は、ＥＬＩＳＡ法によった。
【００３２】
これらの例について、実施例１に記載の方法による培養脂肪細胞の培養上清中の総アディポネクチン濃度の定量結果と、血清アディポネクチンの臨床検査結果について、統計解析ツールであるＳＰＳＳを用いて多変量データ解析を行った。
その結果を図２に示した。図２より、血清アディポネクチンと脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量の間に逆相関性が認められ、血清アディポネクチンが低値であると１０μＭのピオグリタゾン投与により脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌上昇が期待された。血清アディポネクチン量と総アディポネクチン濃度の実測値を表３に示した。これらの結果からＲＯＣ曲線を求め、血清アディポネクチンの各濃度をカットオフ値としたときの、総アディポネクチン分泌量の陽性適中度および陰性適中度を調べ、表４に示した。その結果、血清アディポネクチン値が５．３６μｇ／ｍｌをカットオフ値としたときの陽性適中度および陰性適中度が高いことが確認された。
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
（実験例３）血清クレアチニンの測定とヒト脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌量の測定
実験例１と同様に、ピオグリタゾンの投与前に臨床検査としての血清クレアチニンの測定を行った。測定は、酵素法によった。
【００３６】
これらの例について、実施例１に記載の方法による培養脂肪細胞の培養上清中の総アディポネクチン濃度の定量結果と、血清クレアチニンの臨床検査結果について、統計解析ツールであるＳＰＳＳを用いて多変量データ解析を行った。
その結果を図３に示した。図３より、血清クレアチニンと１０μＭのピオグリタゾン投与により脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌上昇に相関関係が認められた。血清クレアチニンと総アディポネクチン濃度の実測値を表５に示した。これらの結果からＲＯＣ曲線を求め、血清クレアチニンの各濃度をカットオフ値としたときの、総アディポネクチン分泌量の陽性適中度および陰性適中度を調べ、表６に示した。その結果、血清クレアチニンの値が０．７８ｍｇ／ｄｌをカットオフ値としたときの陽性適中度および陰性適中度が高いことが確認された。
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
【００３９】
（実験例４）
実験例１〜３での各マーカーの実測値を基にして、２種以上のマーカーを組み合わせて評価したときの各カットオフ値と総アディポネクチン分泌量の陽性適中度および陰性適中度を調べた結果を表７〜表１０示した。
【００４０】
【表７】
【００４１】
【表８】
【００４２】
【表９】
【００４３】
【表１０】
【産業上の利用可能性】
【００４４】
以上詳述したように、薬剤投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標としてＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性を予測しうることが確認された。これにより、ＴＺＤの投与により脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量が増加しうる患者に対しては、該チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤をアディポネクチン増強剤として利用することができる。本発明のアディポネクチン増強剤は、２型糖尿病治療薬として使用できることはいうまでもないが、さらに単球の血管内皮細胞への接着抑制作用や平滑筋細胞の増殖抑制に働くことから、抗動脈硬化剤、脂肪燃焼剤、血栓予防剤や抗メタボリックシンドローム剤としての使用の可能性が示唆される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】皮下脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量と血清ＨＤＬの関係を示す図である。（実験例１）
【図２】皮下脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量と血清総アディポネクチン量の関係を示す図である。（実験例２）
【図３】皮下脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量と血清クレアチニンの関係を示す図である。（実験例３）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の有効性の予測方法に関する。詳しくは、投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標として該薬剤の有効性を予測する有効性の予測方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アディポネクチンとは、脂肪組織由来生理活性物質（アディポサイトカイン）の一つであり、血清アディポネクチンは５〜１０μｇ／ｍｌという高濃度で存在するが、脂肪組織特異的な発現にも拘わらず肥満者における血清濃度は低下しており、ＢＭＩ（body mass index）と逆相関を示すという。アディポネクチンは、単球の血管内皮細胞への接着抑制作用や平滑筋細胞の増殖抑制に働くことから、抗動脈硬化作用を有する可能性が示唆される。また、インスリン感受性を高めたり、脂肪を燃焼させたり、血栓予防の作用があると考えられている。一方、脂肪細胞のなかでも肥大化した脂肪細胞からの分泌量が少ないといわれており、肥満時にはアディポネクチンの分泌が減って、インスリン感受性が低くなり、糖尿病やメタボリックシンドロームのリスクが高まると考えられる。
【０００３】
チアゾリジン誘導体（以下、単に「ＴＺＤ」ともいう。）は、核内受容体であるペルオキシソーム増殖活性化受容体γ、すなわちＰＰＡＲγ（peroxisome proliferator-activated receptor γ）のリガンドであり、ＰＰＡＲγを活性化することにより、前駆脂肪細胞から正常な機能を有する小型脂肪細胞への分化を亢進させ、またインスリン抵抗性を惹起する肥大化脂肪細胞をアポトーシスにより除去する。この作用により、ＴＺＤはインスリン抵抗性改善作用を有する薬剤として使用されている。
【０００４】
しかしながら、ＴＺＤの薬剤反応性については個人差があり、有効なレスポンダーと無効なノンレスポンダーが存在することが知られている。ＴＺＤがインスリン抵抗性の病態を有さない２型糖尿病に対し、患者により著効を示す場合もあれば全く効果を示さない例も存在する。薬剤の適正使用のためには、ＴＺＤの効果予測に有効な指標が必要である。ＴＺＤの有効性については検討されており、有効性評価の指標として、例えばＨＯＭＡ−ＩＲ［インスリン抵抗性指数：空腹時血糖値（ｍｇ／ｍｌ）／４０５］が挙げられる。ＴＺＤの一種であるピオグリタゾンでは、具体的には、高脂血症（ＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄｌ、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）＜４０ｍｇ／ｄｌ、ＴＣ≧２２０ｍｇ／ｄｌ）、高血圧、虚血性心疾患の合併症例で、血糖の改善度が高く、また女性において効果が高いという性差が知られている（非特許文献１）。
【０００５】
他の報告でも、ピオグリタゾンに対する患者の反応性を体質、病歴、生化学的要因ごとに調査し、投薬が有効な患者群を特定する科学的手法を開発することを目的として、調査を行った結果について、報告がある（非特許文献２）。ここでは、グリコヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）の下降度に基づいて１８２例について有効性の評価を行い、レスポンダーとノンレスポンダーに分類し、８３例をレスポンダー、９９例をノンレスポンダーとして報告している。ＨｂＡｌｃ、ＢＭＩ、レプチンおよびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）各々の検査結果と、上記レスポンダーとノンレスポンダーについて調べたところ、ＨｂＡｌｃ、ＢＭＩ、レプチンおよびＣＲＰが各々高いほうが、レスポンダーの傾向が認められた。
【０００６】
しかしながら、従来のＴＺＤまたはその一種であるピオグリタゾンの有効性については、空腹時血糖値（ｍｇ／ｍｌ）またはＨｂＡｌｃの下降度に基づいて行われていたものであり、他の指標に基づくものについては報告がない。
【０００７】
血清アディポネクチンの濃度低下とインスリン抵抗性の増大について報告があり、アディポネクチンには直接のインスリン抵抗性改善作用のあることが示されている（非特許文献１）。しかしながら、血清アディポネクチンまたは脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標としたＴＺＤの有効性評価については報告がない。また、アディポネクチン分泌能に着目したＴＺＤの用途についても全く報告がない。
【非特許文献１】Endocrinology & Diabetology, 23(4):384-393 (2001)
【非特許文献２】薬剤反応性調査試行的事業 解析報告書（平成15年10月22日）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性の予測方法として、脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標とした場合の予測方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、前記課題解決のために、ＴＺＤの脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量に影響を及ぼすバイオマーカーについて鋭意研究を重ねた結果、被投与予定者の血清バイオマーカーのうち、ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することで、有効性を予測できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、以下よりなる。
１．チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の、投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標として該薬剤の有効性を予測するに際し、該薬剤の投与前に、被投与予定者の血清高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することを特徴とする、チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の有効性の予測方法。
２．血清ＨＤＬ量が、４０．５ｍｇ／ｄｌ以下の被投与予定者に、有効であると予測する前項１に記載の予測方法。
３．血清アディポネクチン量が、５．３６μｇ／ｍｌ以下の被投与予定者に、有効であると予測する前項１に記載の予測方法。
４．血清クレアチニン量が、０．７８〜１．１８ｍｇ／ｄｌの被投与予定者に、有効であると予測する前項１に記載の予測方法。
５．チアゾリジン誘導体が、ＰＰＡＲγ活性化剤である前項１〜４のいずれか１に記載の予測方法。
６．ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾンである前項６に記載の予測方法。
７．薬剤投与前の血清ＨＤＬ、アディポネクチンおよびクレアチニン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定し、該測定して得られた値が、ＨＤＬ量が４０．５ｍｇ／ｄｌ以下、アディポネクチン量が５．３６μｇ／ｍｌ以下およびクレアチニン量が０．７８〜１．１８ｍｇ／ｄｌの場合より選択されるいずれかの被投与予定者に投与されるチアゾリジン誘導体を有効成分とするアディポネクチン増強剤。
８．チアゾリジン誘導体が、ＰＰＡＲγ活性化剤である前項７に記載のアディポネクチン増強剤。
９．ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾンである前項８に記載のアディポネクチン増強剤。
１０．チアゾリジン誘導体を有効成分とするアディポネクチン増強剤が、２型糖尿病治療薬である前項７〜９のいずれか１に記載のアディポネクチン増強剤。
【発明の効果】
【００１１】
薬剤投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標としてＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性を予測しうることが確認された。これにより、ＴＺＤの投与により脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量が増加しうる患者に対しては、該チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤をアディポネクチン増強剤として利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下本発明を詳細に説明する。
本発明において、ＴＺＤを有効成分とする薬剤とは、ＴＺＤを含む薬剤であればよく、特に限定されない。ＴＺＤの具体例としてはピオグリタゾン、ロシグリダゾンなどのチアゾリジンジオンが挙げられ、作用メカニズムとしてＰＰＡＲγ活性化作用を有するものが挙げられる。特に好適には、ピオグリタゾンが挙げられる。
【００１３】
本発明において、ＴＺＤの有効性評価は、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標とする。脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量の測定は、特に限定されず、自体公知の測定方法を適用することができ、例えば市販のＥＬＩＳＡキットなどを用いることができる。アディポネクチンは、高分子量アディポネクチン、中分子量アディポネクチンおよび低分子量アディポネクチンの３種がある。市販のＥＬＩＳＡキット（大塚製薬）を用いて測定した場合に、総アディポネクチンのみを測定することができ、その量が少なくとも４９．１４ｎｇ／ｍｌ以上分泌しうる場合に、ＴＺＤが有効であると評価することができる。
【００１４】
本発明では、ＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性を、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標として予測する際に、薬剤投与前の血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチンをバイオマーカーとすることができる。即ち、ＴＺＤを有効成分とする薬剤の投与前に、被投与予定者の血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することにより、ＴＺＤの有効性を予測することができる。血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量の測定は、臨床検査の現場や研究目的のために採用されている自体公知の方法を用いることができる。
【００１５】
バイオマーカーの一つであるＨＤＬは善玉コレステロールとも呼ばれ、抗動脈硬化作用を有し冠動脈疾患の防御因子でもある。ＨＤＬは、ＬＤＬ（低比重リポタンパク質）と同時に測定して動脈硬化や高脂肪症などの診断や経過観察に用いられている。現在よく用いられている測定方法は、沈殿法と呼ばれる方法である。具体的には、金属イオン（Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋など）存在下でヘパリン、デキストラン硫酸などのポリアニオンにより、ＨＤＬ以外のリポタンパク質を沈殿させて、上清中のＨＤＬのコレステロールを通常のコレステロール測定法で測定する方法である。実質的にＨＤＬ量を測定可能であれば、他の方法や、今後開発される方法により測定しても良い。測定法によって多少の差があるが、徳島大学病院におけるＨＤＬの基準値は、男女共に４０〜１００ｍｇ／ｄｌとされる。本発明において、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標とするＴＺＤの有効性は、血清ＨＤＬが、４０．５ｍｇ／ｄｌ以下の場合にＴＺＤが有効であると予測することができる。
【００１６】
別のバイオマーカーであるクレアチニンは腎糸球体からろ過され、ほとんど再吸収されることなく、尿中へ排出される。このため、血清クレアチニン濃度は腎機能障害の指標として測定される。現在よく用いられている測定方法では、化学的測定法（Jaffe 法）と酵素的測定法が挙げられる。実質的にクレアチニン量を測定可能であれば、他の方法や、今後開発される方法により測定しても良い。徳島大学病院におけるクレアチニンの基準値は、男性は０．５〜１．１ｍｇ／ｄｌ、女性は０．４〜０．９ｍｇ／ｄｌとされる。本発明において、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標とするＴＺＤの有効性は、血清クレアチニンが、０．７８ｍｇ／ｄｌ以上１．１８ｍｇ／ｄｌ以下の場合にＴＺＤが有効であると予測することができる。
【００１７】
さらに、別のバイオマーカーであるアディポネクチンは、背景技術の欄でも述べたように、アディポサイトカインの一つである。血清アディポネクチンの測定は、研究目的用に市販されているキット等を用いる方法による。実質的にアディポネクチン量を測定可能であれば、他の方法や、今後開発される方法により測定しても良い。血清アディポネクチンは、５〜１０μｇ／ｍｌという高濃度で存在する。本発明において、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標としてＴＺＤの有効性を予測する場合には、血清アディポネクチンが、５．３６μｇ／ｍｌ以下の場合にＴＺＤが有効であると予測することができる。
【００１８】
本発明では、脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌量を指標としたとき、薬剤投与前の血清ＨＤＬ、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定し、該測定して得られた値が、ＨＤＬ量が４０．５ｍｇ／ｄｌ以下、クレアチニン量が０．７８ｍｇ／ｄｌ以上１．１８ｍｇ／ｄｌ以下および／またはアディポネクチン量が５．３６μｇ／ｍｌ以下のいずれかの場合に、ＴＺＤを有効成分とする薬剤が有効と予測することができる。このことから、ＨＤＬ量が４０．５ｍｇ／ｄｌ以下、クレアチニン量が０．７８ｍｇ／ｄｌ以上１．１８ｍｇ／ｄｌ以下および／またはアディポネクチン量が５．３６μｇ／ｍｌ以下のいずれかのマーカーを有する患者に対しては、ＴＺＤを有効成分とする薬剤をアディポネクチン増強剤として用いることができる。
【００１９】
本発明のアディポネクチン増強剤は、経口または注射等による非経口投与とすることができるが、簡便に投与できる点で、経口投与が好ましい。投与する場合、それぞれの投与経路に適した任意の剤型に製剤化することができる。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤などの経口投与に適した剤型；注射剤、点滴剤などの非経口投与に適した剤型にすることもできる。
【００２０】
本発明の薬剤をアディポネクチン増強剤として用いる場合は、その作用メカニズムから、血栓予防剤、動脈硬化予防剤および抗メタボリックシンドローム剤などとして用いることができる。さらに、アディポネクチン増強のメカニズムに基づく糖尿病治療薬として用いることができ、特に２型糖尿病治療薬として用いることができる。
【実施例】
【００２１】
本発明の理解を助けるために、以下に実施例を示して具体的に本発明を説明するが、本発明は本実施例に限定されるものでないことはいうまでもない。
【００２２】
（実施例１）ヒト脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌量の測定
１）ヒト前駆脂肪細胞の単離と培養
ヒト材料を用いた研究は、徳島大学医学部・歯学部附属病院臨床研究倫理審査委員会の承認を受け、ヒト皮下脂肪組織の採取は、徳島大学外科系診療科の全面的協力を得て行われた。同意書が得られた症例より、手術時に余剰の脂肪組織を入手した。
【００２３】
脂肪組織を、ＰＢＳ（−）にて２〜３回洗浄した後、眼科穿刀で細切し、消化溶液（０．２％コラゲナーゼ、０．２％ウシアルブミンを含むＭＥＭ培地）を加えて３７℃で２０分間消化した。その後、洗浄した脂肪細胞を１５０μｍのメッシュで濾過し、１６０×ｇで３分間遠心処理し、沈渣した細胞を前駆脂肪細胞とした。次に、前駆脂肪細胞から残存するコラゲナーゼを除去するために１０％新生仔ウシ血清（ＮＣＳ）を含むHam's Ｆ１２（F-12 Nutrient Mixture）培地を用いて遠心洗浄し、６０ｍｍの細胞培養ディッシュで２０％ＮＣＳを含むHam's Ｆ１２培地にて、３７℃±０．５℃で５％ＣＯ２下にて培養した。
【００２４】
２）ピオグリタゾン刺激と培養上清中の総アディポネクチン濃度の定量
上記培養した前駆脂肪細胞がコンフルエントになった時点で、１２ウェルの細胞培養プレートに継代し（8×104cells/well）、５μｇ／ｍｌヒトインスリン、 ０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（3-isobutyl-1-methyl-xanthine）、０．２５μＭ デキサメタゾンおよび１０％ＮＣＳを含むＤＭＥＭからなる分化誘導培地を用いて１４日間分化誘導を行った。前駆脂肪細胞から成熟脂肪細胞へ分化させた後、培養液を除去し、ＰＢＳ（−）で洗浄し、１０μＭのピオグリタゾン（アクトス(R)、武田薬品工業販売）含むOpti-ＭＥＭ培地２ｍｌを加えて２１日間培養した。コントロールとして、ピオグリタゾンの代わりに溶媒に用いたＤＭＳＯのみを加えた。その後、培養液を回収し、ヒトアディポネクチンＥＬＩＳＡキット（大塚製薬）を用いて、培養上清中の総アディポネクチン濃度を定量した。
【００２５】
３）総アディポネクチン分泌能の基準値（standard range）と陽性範囲の設定
３６名より得られた脂肪細胞の総アディポネクチン分泌能から、基準値を設定した。ＨＤＬの基準値は４０ｍｇ／ｄｌ以上なので、４０ｍｇ／ｄｌ以上の場合の総アディポネクチン分泌能の値のみを使用した。
【００２６】
基準値＝平均値±２ＳＤであるが、ヒストグラムにより対数正規分布であることが確認されたためlog変換を行い、基準値を求めた。
log変換後の平均値と標準偏差はそれぞれ0.619および0.541であった。log変換を行ったので基準値は１０(0.619-2×0.541) 〜１０(0.619+2×0.541) ＝−0.656〜49.142
と推定された。そこで、上記方法により得られた脂肪細胞培養上清中の総アディポネクチン分泌量が４９．１４２ｎｇ／ｍｌ以下を陰性群とし、４９．１４２ｎｇ／ｍｌを越えたものは陽性群とした。
【００２７】
（実験例１）血清ＨＤＬの測定とヒト脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌量の測定
実施例１のヒト皮下脂肪組織の採取に同意書が得られた例（３６名）について、ピオグリタゾンの投与前に臨床検査としての血清ＨＤＬの測定を行った。測定は、化学修飾酵素法によった。
【００２８】
これらの例について、実施例１に記載の方法による培養脂肪細胞の培養上清中の総アディポネクチン濃度の定量結果と、血清ＨＤＬの臨床検査結果について、統計解析ツールであるＳＰＳＳを用いて多変量データ解析を行った。
その結果を図１に示した。図１より、血清ＨＤＬと脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量の間に逆相関性が認められ、血清ＨＤＬが低値であると１０μＭのピオグリタゾン投与により脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌上昇が期待された。血清ＨＤＬ量と総アディポネクチン濃度の実測値を表１に示した。これらの結果からＲＯＣ曲線を求め、血清ＨＤＬの各濃度をカットオフ値としたときの、総アディポネクチン分泌量の陽性適中度および陰性適中度を調べ、表２に示した。その結果、血清ＨＤＬ値が４０．５ｍｇ／ｄｌをカットオフ値としたときの陽性適中度および陰性適中度が高いことが確認された。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
（実験例２）血清アディポネクチン（ＡＰＮ）の測定とヒト脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌量の測定
実験例１と同様に、ピオグリタゾンの投与前に臨床検査としての血清アディポネクチン（ＡＰＮ）の測定を行った。測定は、ＥＬＩＳＡ法によった。
【００３２】
これらの例について、実施例１に記載の方法による培養脂肪細胞の培養上清中の総アディポネクチン濃度の定量結果と、血清アディポネクチンの臨床検査結果について、統計解析ツールであるＳＰＳＳを用いて多変量データ解析を行った。
その結果を図２に示した。図２より、血清アディポネクチンと脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量の間に逆相関性が認められ、血清アディポネクチンが低値であると１０μＭのピオグリタゾン投与により脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌上昇が期待された。血清アディポネクチン量と総アディポネクチン濃度の実測値を表３に示した。これらの結果からＲＯＣ曲線を求め、血清アディポネクチンの各濃度をカットオフ値としたときの、総アディポネクチン分泌量の陽性適中度および陰性適中度を調べ、表４に示した。その結果、血清アディポネクチン値が５．３６μｇ／ｍｌをカットオフ値としたときの陽性適中度および陰性適中度が高いことが確認された。
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
（実験例３）血清クレアチニンの測定とヒト脂肪細胞におけるアディポネクチン分泌量の測定
実験例１と同様に、ピオグリタゾンの投与前に臨床検査としての血清クレアチニンの測定を行った。測定は、酵素法によった。
【００３６】
これらの例について、実施例１に記載の方法による培養脂肪細胞の培養上清中の総アディポネクチン濃度の定量結果と、血清クレアチニンの臨床検査結果について、統計解析ツールであるＳＰＳＳを用いて多変量データ解析を行った。
その結果を図３に示した。図３より、血清クレアチニンと１０μＭのピオグリタゾン投与により脂肪細胞からのアディポネクチンの分泌上昇に相関関係が認められた。血清クレアチニンと総アディポネクチン濃度の実測値を表５に示した。これらの結果からＲＯＣ曲線を求め、血清クレアチニンの各濃度をカットオフ値としたときの、総アディポネクチン分泌量の陽性適中度および陰性適中度を調べ、表６に示した。その結果、血清クレアチニンの値が０．７８ｍｇ／ｄｌをカットオフ値としたときの陽性適中度および陰性適中度が高いことが確認された。
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
【００３９】
（実験例４）
実験例１〜３での各マーカーの実測値を基にして、２種以上のマーカーを組み合わせて評価したときの各カットオフ値と総アディポネクチン分泌量の陽性適中度および陰性適中度を調べた結果を表７〜表１０示した。
【００４０】
【表７】
【００４１】
【表８】
【００４２】
【表９】
【００４３】
【表１０】
【産業上の利用可能性】
【００４４】
以上詳述したように、薬剤投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標としてＴＺＤを有効成分とする薬剤の有効性を予測しうることが確認された。これにより、ＴＺＤの投与により脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量が増加しうる患者に対しては、該チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤をアディポネクチン増強剤として利用することができる。本発明のアディポネクチン増強剤は、２型糖尿病治療薬として使用できることはいうまでもないが、さらに単球の血管内皮細胞への接着抑制作用や平滑筋細胞の増殖抑制に働くことから、抗動脈硬化剤、脂肪燃焼剤、血栓予防剤や抗メタボリックシンドローム剤としての使用の可能性が示唆される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】皮下脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量と血清ＨＤＬの関係を示す図である。（実験例１）
【図２】皮下脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量と血清総アディポネクチン量の関係を示す図である。（実験例２）
【図３】皮下脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量と血清クレアチニンの関係を示す図である。（実験例３）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の、投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標として該薬剤の有効性を予測するに際し、該薬剤の投与前に、被投与予定者の血清高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することを特徴とする、チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の有効性の予測方法。
【請求項２】
血清ＨＤＬ量が、４０．５ｍｇ／ｄｌ以下の被投与予定者に、有効であると予測する請求項１に記載の予測方法。
【請求項３】
血清アディポネクチン量が、５．３６μｇ／ｍｌ以下の被投与予定者に、有効であると予測する請求項１に記載の予測方法。
【請求項４】
血清クレアチニン量が、０．７８〜１．１８ｍｇ／ｄｌの被投与予定者に、有効であると予測する請求項１に記載の予測方法。
【請求項５】
チアゾリジン誘導体が、ＰＰＡＲγ活性化剤である請求項１〜４のいずれか１に記載の予測方法。
【請求項６】
ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾンである請求項６に記載の予測方法。
【請求項７】
薬剤投与前の血清ＨＤＬ、アディポネクチンおよびクレアチニン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定し、該測定して得られた値が、ＨＤＬ量が４０．５ｍｇ／ｄｌ以下、アディポネクチン量が５．３６μｇ／ｍｌ以下およびクレアチニン量が０．７８〜１．１８ｍｇ／ｄｌの場合より選択されるいずれかの被投与予定者に投与されるチアゾリジン誘導体を有効成分とするアディポネクチン増強剤。
【請求項８】
チアゾリジン誘導体が、ＰＰＡＲγ活性化剤である請求項７に記載のアディポネクチン増強剤。
【請求項９】
ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾンである請求項８に記載のアディポネクチン増強剤。
【請求項１０】
チアゾリジン誘導体を有効成分とするアディポネクチン増強剤が、２型糖尿病治療薬である請求項７〜９のいずれか１に記載のアディポネクチン増強剤。
【請求項１】
チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の、投与後の脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を指標として該薬剤の有効性を予測するに際し、該薬剤の投与前に、被投与予定者の血清高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、クレアチニンおよびアディポネクチン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定することを特徴とする、チアゾリジン誘導体を有効成分とする薬剤の有効性の予測方法。
【請求項２】
血清ＨＤＬ量が、４０．５ｍｇ／ｄｌ以下の被投与予定者に、有効であると予測する請求項１に記載の予測方法。
【請求項３】
血清アディポネクチン量が、５．３６μｇ／ｍｌ以下の被投与予定者に、有効であると予測する請求項１に記載の予測方法。
【請求項４】
血清クレアチニン量が、０．７８〜１．１８ｍｇ／ｄｌの被投与予定者に、有効であると予測する請求項１に記載の予測方法。
【請求項５】
チアゾリジン誘導体が、ＰＰＡＲγ活性化剤である請求項１〜４のいずれか１に記載の予測方法。
【請求項６】
ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾンである請求項６に記載の予測方法。
【請求項７】
薬剤投与前の血清ＨＤＬ、アディポネクチンおよびクレアチニン量から選択される少なくとも１以上の因子量を測定し、該測定して得られた値が、ＨＤＬ量が４０．５ｍｇ／ｄｌ以下、アディポネクチン量が５．３６μｇ／ｍｌ以下およびクレアチニン量が０．７８〜１．１８ｍｇ／ｄｌの場合より選択されるいずれかの被投与予定者に投与されるチアゾリジン誘導体を有効成分とするアディポネクチン増強剤。
【請求項８】
チアゾリジン誘導体が、ＰＰＡＲγ活性化剤である請求項７に記載のアディポネクチン増強剤。
【請求項９】
ＰＰＡＲγ活性化剤が、ピオグリタゾンである請求項８に記載のアディポネクチン増強剤。
【請求項１０】
チアゾリジン誘導体を有効成分とするアディポネクチン増強剤が、２型糖尿病治療薬である請求項７〜９のいずれか１に記載のアディポネクチン増強剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００９−７９９９１（Ｐ２００９−７９９９１Ａ）
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２４９１０６（Ｐ２００７−２４９１０６）
【出願日】平成１９年９月２６日（２００７．９．２６）
【出願人】（３０４０２０２９２）国立大学法人徳島大学 (307)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２６日（２００７．９．２６）
【出願人】（３０４０２０２９２）国立大学法人徳島大学 (307)
【Ｆターム（参考）】
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