チオエーテル置換イミダゾキノリン
【課題】各種のサイトカイン類の生合成を誘導することが可能であって、免疫反応調整剤として有用であり、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む各種の症状を治療するのに有用な、１−位にチオエーテル官能基を含むイミダゾキノリンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン化合物の提供。
【解決手段】請求項１に記載された式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【解決手段】請求項１に記載された式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１−位にチオエーテル官能基を有するイミダゾキノリン化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明のさらなる態様は、動物においてサイトカインの生合成を誘導したり、ウイルス性疾患や腫瘍性疾患などの疾患を治療したりするための、免疫調整薬としてのそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｂａｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼しうる報告書は、抗マラリア剤としての使用の可能性のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について使用している。その結果、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えばＪａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）は、可能性のある抗痙攣薬および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。同様にＢａｒａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）は、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告しており、Ｂｅｒｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）は、あるいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告している。
【０００３】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびこれらの１−および２−置換誘導体は後に、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、および免疫調整剤として有用であることが発見された。これらは特に、米国特許第４，６８９，３３８号；第４，６９８，３４８号；第４，９２９，６２４号；第５，０３７，９８６号；第５，２６８，３７６号；第５，３４６，９０５号；および第５，３８９，６４０号に記載されており、これらの特許はすべて、参照して本明細書に組込まれる。
【０００４】
イミダゾキノリン環系への関心が依然として存在する。
【０００５】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、および１位に置換基を含むエーテルを有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは知られている。これらは、米国特許第５，２６８，３７６号；第５，３８９，６４０号；第５，４９４，９１６号、および第ＷＯ９９／２９６９３号に記載されている。
【０００６】
免疫反応調整剤として有用な化合物を追求するこれらの試みにもかかわらず、サイトカインの生合成の誘導またはその他の機序により免疫反応を調整する能力を有する化合物が必要とされる状況が依然として続いている。
【０００７】
発明の概要
我々は、動物においてサイトカインの生合成を誘導するのに有用な、新しいタイプの化合物を見出した。その結果として本発明は、１−位にチオエーテル含有置換基を有するイミダゾキノリン−４−アミンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン−４−アミン化合物を提供するものである。それらの化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で定義されるが、これらについては後に詳しく説明する。これらの化合物は、共に下記の一般的な構造式を有している：
【０００８】
【化１】
【０００９】
ここで、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲは、本明細書において式（Ｉ）および（ＩＩ）を有するそれぞれのタイプの化合物に対して定義するものである。
【００１０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、動物に投与したときにサイトカインの生合成を誘導したり、免疫反応を調整したりする能力を有しているので、免疫反応調整剤として有用である。そのため、これらの化合物は、免疫反応における変化の影響を受ける、ウイルス性疾患および腫瘍のような各種の症状を治療するのに有用なものとなっている。
【００１１】
本発明はさらに、免疫反応を調整する化合物を含む医薬組成物、および、動物に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することによる、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法、動物におけるウイルス感染を治療する方法および／または動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【００１２】
さらに本発明は、本発明の化合物を合成する方法も提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
先に述べたように我々は、動物においてサイトカインの生合成を誘導しそして免疫反応を調整する、ある種の化合物を見出した。そのような化合物は、以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される。
【００１４】
本発明のイミダゾキノリン化合物は、その１−位にチオエーテル官能基を有していて、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−、または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルケニル、
−Ｒ4−アリール、
−Ｒ4−ヘテロアリール、
−Ｒ4−ヘテロシクリル、
からなる群より選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ3はそれぞれ独立してＨまたはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ4はそれぞれ独立してアルキルまたはアルケニルであり、
Ｙはそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0-2−であり、
ｎは０から４までであり、そして
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）で表されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１７】
本発明にはまた、１−位にチオエーテル含有置換基を有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物も含まれる。そのようなテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化３】
【００１９】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−、または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルケニル、
−Ｒ4−アリール、
−Ｒ4−ヘテロアリール、および
−Ｒ4−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ3はそれぞれ独立してＨまたはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ4はそれぞれ独立してアルキルまたはアルケニルであり、
Ｙはそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0-2−であり、
ｎは０から４までであり、そして
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）で表されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２０】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものである。
【００２１】
反応スキームＩの工程（１）では、式Ｘの４−クロロ−３−ニトロキノリンを式ＨＯ−Ｘ−ＮＨ2のアミンと反応させて、式ＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。この反応は、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中に式Ｘの化合物を溶解させた溶液に、トリエチルアミンの存在下、任意に加熱条件下で、アミンを添加することにより実施することができる。式Ｘのキノリン類の多くは公知の化合物である（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号およびそれに引用された参考文献を参照されたい）。式ＨＯ−Ｘ−ＮＨ2のアミン類の多くは市販されており、その他のものも公知の合成法を使用して容易に調製することができる。
【００２２】
反応スキームＩの工程（２）では、式ＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを塩素化して、式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。慣用される塩素化剤を使用することができる。この反応は式ＸＩの化合物を、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で加熱しながら、塩化チオニルと反応させて実施するのが好ましい。別な方法として、この反応を無溶媒で実施することもできる。
【００２３】
反応スキームＩの工程（３）では、式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを還元して、式ＸＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンを得る。この還元は、白金／カーボンのような通常使用される不均一系水素化触媒を用いて実施するのが好ましい。この反応は、パール（Ｐａｒｒ）装置を用いトルエンのような適当な溶媒中で、好適に実施することができる。
【００２４】
反応スキームＩの工程（４）では、式ＸＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンをカルボン酸またはカルボン酸相当物と反応させて、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好適なカルボン酸相当物としては、オルトエステルや１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートがある。カルボン酸またはカルボン酸相当物は、式ＸＩＶの化合物中に所望のＲ2置換基が得られるようなものを選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを使用すればＲ2が水素である化合物が得られるし、オルト吉草酸トリメチルを使用すればＲ2がブチルである化合物を得ることができる。この反応は、無溶媒の条件下でも、またはトルエンのような不活性溶媒の存在下でも、実施することができる。この反応は、反応副生物として生成してくるアルコールまたは水をすべて揮散させるのに充分な熱を加えながら、実施する。ピリジン塩酸塩のような触媒を任意に加えることもできる。
【００２５】
別な方法として工程（４）を、（ｉ）式ＸＩＩＩのジアミンを式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのアシルハロゲン化物と反応させ、次いで（ｉｉ）環化させる、ことにより実施することもできる。パート（ｉ）ではアシルハロゲン化物を、ピリジンのような適当な溶媒に溶解させたジアミンの溶液に添加する。この反応は室温で行うことができる。パート（ｉｉ）ではパート（ｉ）での生成物を、ピリジン塩酸塩の存在下にピリジン中で加熱する。
【００２６】
反応スキームＩの工程（５）では、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドとするが、これにはＮ−オキシドを形成させることが可能な通常使用される酸化剤を用いる。式ＸＩＶの化合物をクロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒に溶解させた溶液を、室温で、３−クロロペルオキシ安息香酸で処理するのが好ましい。
【００２７】
反応スキームＩの工程（６）では、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化して、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。工程（６）には、（ｉ）式ＸＶの化合物をアシル化剤と反応させ、次いで、（ｉｉ）その生成物をアミノ化剤と反応させることが含まれる。工程（６）のパート（ｉ）では、式ＸＶのＮ−オキシドをアシル化剤と反応させる。好適なアシル化剤としては、アルキル−またはアリール−スルホニルクロリド（たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）がある。アリールスルホニルクロリドが好ましい。ｐ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。工程（６）のパート（ｉｉ）では、パート（ｉ）での生成物を過剰のアミノ化剤と反応させる。好適なアミノ化剤としては、アンモニア（たとえば、水酸化アンモニウムの形）およびアンモニウム塩（たとえば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム）がある。水酸化アンモニウムが好ましい。この反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような不活性溶媒に式ＸＶのＮ−オキシドを溶解させ、その溶液にアミノ化剤を添加し、さらにアシル化剤を徐々に添加して実施するのが好ましい。
【００２８】
反応スキームＩの工程（７）では、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させ、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、このものは、式Ｉの亜属に相当するもの（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）である。この反応は、式ＸＶＩの化合物と式Ｒ1ＳＮａの化合物とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中で加熱（６０〜８０℃）することにより実施することができる。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００２９】
反応スキームＩの工程（８）では、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、慣用の酸化剤を用いて酸化し、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、このものは、式Ｉの亜属に相当するものである。式ＸＶＩＩの化合物の溶液を、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、室温で、３−クロロペルオキシ安息香酸で処理するのが好ましい。酸化の程度は、反応に使用する３−クロロペルオキシ安息香酸の量を調整することによって調整することが可能である。すなわち、ほぼ１当量を使用すればスルホキシドが得られるのに対し、２当量を使用するとスルホンが得られる。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００３０】
【化４】
【００３１】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものである。
【００３２】
反応スキームＩＩの工程（１）では、式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを、反応スキームＩの工程（７）の方法を使用して、式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させて、式ＸＩＸの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。
【００３３】
反応スキームＩＩの工程（２）では、式ＸＩＸの３−ニトロキノリン−４−アミンを、反応スキームＩの工程（３）の方法を使用して還元して、式ＸＸのキノリン−３，４−ジアミンを得る。
【００３４】
反応スキームＩＩの工程（３）では、式ＸＸのキノリン−３，４−ジアミンを反応スキームＩの工程（４）の方法を使用して環化して、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
【００３５】
反応スキームＩＩの工程（４）では、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを慣用の酸化剤を使用して酸化し、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒に式ＸＸＩの化合物を溶解させた溶液を、室温で少なくとも３当量の３−クロロペルオキシ安息香酸で処理するのが好ましい。
【００３６】
反応スキームＩＩの工程（５）では、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを、反応スキームＩの工程（６）の方法を使用してアミノ化し、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、このものは式Ｉの亜属に相当するものである。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００３７】
【化５】
【００３８】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものである。
【００３９】
反応スキームＩＩＩの工程（１）では、式ＸＩの３−ニトロ−４−アミノ−キノリン−１−イルアルコールを、常法により、ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する。式ＸＩの化合物を、トリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、クロロホルムのような適当な溶媒の中で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させるのが好ましい。
【００４０】
反応スキームＩＩＩの工程（２）では、保護した式ＸＸＩＩＩの３−ニトロ−４−アミノ−キノリン−１−イルアルコールを、反応スキームＩの工程（３）の方法を使用して還元して、式ＸＸＩＶの保護した３，４−ジアミノ−キノリン−１−イルアルコールを得る。
【００４１】
反応スキームＩＩＩの工程（３）では、式ＸＸＩＶの保護した３，４−ジアミノ−キノリン−１−イルアルコールを反応スキームＩの工程（４）の方法を使用して環化して、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
【００４２】
反応スキームＩＩＩの工程（４）では、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを反応スキームＩの工程（５）の方法を使用して酸化して、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。
【００４３】
反応スキームＩＩＩの工程（５）では、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを反応スキームＩの工程（６）の方法を使用してアミノ化して、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。
【００４４】
反応スキームＩＩＩの工程（６）では、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンから保護基を除去して、式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＶＩＩの化合物をテトラヒドロフランのような適当な溶媒に溶解させた溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理するのが好ましい。式ＸＸＶＩＩＩの化合物のいくつかは公知で、たとえば、ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）による米国特許第４，６８９，３３８号およびガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）らによる米国特許第５，６０５，８９９号を参照されたい。
【００４５】
反応スキームＩＩＩの工程（７）では、式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、常法により塩素化して、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、無溶媒で塩化チオニルと加熱することができる。それとは別の方法として、式ＸＸＶＩＩＩの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒に溶解させた溶液に、トリエチルアミンの存在下で塩化ホスホリルを調整しながら加えてもよい。
【００４６】
反応スキームＩＩＩの工程（８）および（９）はそれぞれ、反応スキームＩの工程（７）および（８）と同様に実施することができる。
【００４７】
【化６】
【００４８】
本発明の化合物は、反応スキームＩＶにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものであり、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４９】
反応スキームＩＶの工程（１）では、式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールのヒドロキシル基を反応スキームＩＩＩの工程（１）の方法を使用して、ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する。式ＸＸＩＸＸの化合物は公知であるか、または公知の合成方法により調製することが可能であるが、これについてはたとえば、ニコライズ（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ）らによる米国特許第５，３５２，７８４号およびラインドストロム（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ）による米国特許第５，６９３，８１１号およびそれらに引用された参考文献を参照されたい。
【００５０】
反応スキームＩＶの工程（２）では、式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアミノ基を常法により保護して、式ＸＸＸＩの保護した１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。式ＸＸＸの化合物は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理するのが好ましい。この反応は、昇温下（６０℃）で実施するのがよい。
【００５１】
反応スキームＩＶの工程（３）では、式ＸＸＸＩの化合物のｔ−ブチルジメチルシリル保護基を、反応スキームＩＩＩの工程（６）の方法を使用して除去して、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを得る。
【００５２】
反応スキームＩＶの工程（４）では、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを式ＸＸＸＩＩＩのメタンスルホネートに転化させる。ジクロロメタンのような適当な溶媒に式ＸＸＸＩＩの化合物を溶解させた溶液を、トリエチルアミンの存在下にメタンスルホニルクロリドで処理するのが好ましい。この反応は、低温（−１０℃）で実施するのがよい。
【００５３】
反応スキームＩＶの工程（５）では、式ＸＸＸＩＩＩのメタンスルホネートを、式Ｒ1ＳＨのチオールと反応させて、式ＸＸＸＩＶのチオエーテルを得る。式ＸＸＸＩＩＩの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒に溶解させた溶液を、トリエチルアミンの存在下で、チオールで処理するのが好ましい。この反応は、昇温下（８０℃）で実施するのがよい。
【００５４】
反応スキームＩＶの工程（６）では、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を酸性条件下の加水分解により除去し、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、このものは、式ＩＩの亜属に相当するものである。式ＸＸＸＩＶの化合物をジクロロメタンのような適当な溶媒に溶解させた溶液を、塩酸のジオキサン溶液で室温で処理するのが好ましい。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００５５】
反応スキームＩＶの工程（７）では、式ＸＸＸＶのチオエーテルを、反応スキームＩの工程（８）の方法を使用して酸化して、式ＸＸＸＶＩのスルホンまたはスルホキシドを得るが、これらは式ＩＩの亜属に相当するものである。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００５６】
【化７】
【００５７】
本発明の化合物は、反応スキームＶにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものである。
【００５８】
反応スキームＶの工程（１）では、式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを、反応スキームＩＩＩの工程（７）の方法を使用して塩素化し、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る。
【００５９】
反応スキームＶの工程（２）では、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を、反応スキームＩの工程（７）の方法を使用して式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させて、式ＸＸＸＶのチオエーテルを得るが、このものは、式ＩＩの亜属に相当するものである。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００６０】
反応スキームＶの工程（３）では、式ＸＸＸＶのチオエーテルを、反応スキームＩの工程（８）の方法を使用して酸化して、式ＸＸＸＶＩのスルホンまたはスルホキシドを得るが、これらは式ＩＩの亜属に相当するものである。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００６１】
【化８】
【００６２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」という用語および接頭辞の「ａｌｋ−」は、直鎖基と分枝鎖基の両方を含み、また、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り、これらの基には１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基には２〜２０個の炭素原子を含む。合計で１０個までの炭素原子含む基が好ましい。環状基は単環式であってもよいし、多環式であってもよいが、環の炭素原子が３〜１０個であるのが好ましい。環状基の例をあげれば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなどがある。
【００６３】
さらに、−Ｘ−基のアルキルおよびアルケニル部分は置換されていなくても、１以上の置換基によって置換されていてもよいが、そのような置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。
【００６４】
「ハロアルキル」という用語には、ペルフルオロ化された基も含めて、１以上のハロゲン原子で置換された基が含まれる。これは、接頭辞「ハロ−」を含む基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語には、炭素環式芳香族環および環状システムが含まれる。アリール基の例をあげれば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルなどがある。「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１個の環にヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む、芳香族環および環状システムが含まれる。ヘテロアリール基として好適なものをあげると、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどがある。
【００６６】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環状システムを含み、また、上記のヘテロアリール基を完全に飽和させたものおよび部分的に不飽和のある誘導体も含む。ヘテロシクリル基の例をあげれば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニルなどがある。
【００６７】
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、置換されていなくても、１以上の置換基によって置換されていてもよいが、そのような置換基は以下の基からなる群よりそれぞれ独立して選択することができる。それらの基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、およびヘテロシクリルの場合には、オキソなどである。もしなにか他の基で「置換されている」または「任意に置換されている」とされているような場合には、それらの基は上に列挙された置換基の１個または複数によって置換されていてもよい。
【００６８】
一般には、特定の置換基が好ましい。たとえば、好適なＸ基は、エチレンおよびｎ−ブチレンであり、また、好適なＲ1基は、アルキルおよびアリールであり、好適なアリール基はフェニルまたは置換フェニルである。Ｒ置換基は存在しない（すなわち、ｎが０）のが好ましい。Ｒ2基として好ましいものは、水素、炭素原子数１〜４のアルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびシクロプロピルメチル）、メトキシエチルおよびエトキシメチルである。これら好適な置換基が１個または複数が存在するならば、それらは本発明の化合物中にどのような組み合わせで存在していてもよい。
【００６９】
本発明は、本明細書に記載されている化合物を、その薬学的に許容可能な任意の形態において含む。これには、異性体（例えばジアステレマーおよび鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等が含まれる。特に、化合物が光学活性であるならば、本発明には具体的に、この化合物の鏡像異性体の各々、並びにこれらの鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
【００７０】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤーと組合わせて、前記のような治療有効量の本発明の化合物を含む。
【００７１】
「治療有効量」という用語は、治療効果、例えばサイトカイン誘発、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物に用いられる活性化合物の正確な量は、当業者に知られている要因、例えばこの化合物の物理的および化学的性質、キャリヤーの性質、および意図された投薬療法に応じて変わるが、本発明の組成物は、被験者に対して約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物の用量を供給するのに十分な活性成分を含むものと予測される。通常の投薬形態のどれを用いてもよい。例えばタブレット、トローチ剤、非経口配合物、シロップ、クリーム、軟膏、エーロゾル配合物、経皮パッチ、経粘膜パッチ等である。
【００７２】
本発明の化合物は、その治療法において単一治療薬として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、互いに組合わせて、または追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質等が含まれるほかの活性剤と組合わせて投与されてもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、下記のテストにしたがって実施された実験において、あるいくつかのサイトカインの生産を誘発することが証明された。これらの結果は、これらの化合物が、いくつかの異なる方法で免疫反応を調整しうる免疫反応調整剤として有用であることを示しており、これによって、これらは多様な障害の治療において有用になる。
【００７４】
本発明による化合物の投与によって生産が誘発されうるサイトカインには一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びにあるいくつかのインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によって生合成が誘発されうるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが含まれる。ほかの効果の中では、これらのサイトカインおよびその他のサイトカインは、ウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害することができ、これによってこれらの化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用なものになる。したがって本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明のあるいくつかの化合物は、有意レベルの炎症サイトカインの付随的生産を伴なわずに、例えばｐＤＣ２細胞（前駆体樹状細胞−２型）を含むＰＢＭＣ（末梢血単核球）などの造血細胞の集団におけるＩＦＮ−αの発現を優先的に誘発することが発見された。
【００７６】
サイトカインの生産を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫反応のその他の側面にも影響を与える。例えばナチュラルキラー細胞活性が刺激されることもある。これは、サイトカイン誘発によることがある効果である。これらの化合物はまた、マクロファージも活性化しうる。これは今度は、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの生産を刺激する。さらにはこれらの化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引起こしうる。
【００７７】
本発明の化合物はまた、獲得免疫反応に対する影響も有する。例えばＴ細胞への直接の影響もＴ細胞サイトカインの直接の誘発もないと考えられるが、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの生産が間接的に誘発され、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生産は、これらの化合物の投与の時に阻害される。この活性は、これらの化合物が、Ｔｈ１応答の上方調整（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／またはＴｈ２応答の下方調整（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が望まれる病気の治療において有用であることを意味する。本発明の化合物がＴｈ２免疫反応を阻害する能力から見て、これらの化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎；全身性エリテマトーデス、の治療において；細胞性免疫のためのワクチン佐剤として；およびおそらくは再発性真菌症、およびクラミジアの治療として有用であると期待される。
【００７８】
これらの化合物は免疫反応調整効果を有しているので、広く各種の症状を治療するのに有用である。これらはＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインの産生を誘導する能力を有しているので、これらの化合物はウイルス性疾患および腫瘍を治療する上で特に有用である。この免疫調整活性から、本発明の化合物は下記のような疾患を治療するのに有用であると考えられる（ただし、これらだけに限定されるわけではない）。すなわち、ウイルス性疾患、たとえば、性器疣贅；尋常性疣贅；足底疣贅；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；単純ヘルペスウイルスＩ型およびＩＩ型；伝染性軟疣；痘瘡、特に大痘瘡；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；ライノウイルス；アデノウイルス；インフルエンザ；およびパラインフルエンザ；上皮内新生物、たとえば、頸部上皮内新生物；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）；および関連の新生物；真菌性疾患、たとえば、カンジダ、アスペルギルス、およびクリプトコッカス性髄膜炎；腫瘍性疾患、たとえば、基底細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞癌、扁平上皮癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびその他の癌；寄生虫疾患、たとえば、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染、およびリーシュマニア；および細菌感染、たとえば、結核、およびとり型結核などである。本発明の化合物を使用して治療することが可能なその他の疾患または症状としては、紫外線角化症；湿疹；好酸球増加症；本態性血小板血症；ライ病；多発性硬化症；オーメン症候群；円板状エリテマトーデス；ボーエン病；ボーエン様丘疹症；円形脱毛症；術後のケロイド形成およびその他のタイプの術後瘢痕の防止などがある。さらにこれらの化合物は、慢性的な創傷を含む創傷治癒を促進したり、刺激することもあり得る。これらの化合物は、たとえば、臓器移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者などにおいて細胞媒介性免疫を抑制した後に起きる日和見感染および腫瘍を治療するためにも有用な可能性がある。
【００７９】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、１つ以上の細胞型、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞に、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインのバッググラウンドレベル以上に増加した量のこのようなサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。本発明はまた、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法であって、この動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウイルス感染の徴候、例えばウイルス障害、ウイルス負荷、ウイルス生産速度、および未処理対照動物と比較した致死率のうちの１つ以上における減少を引起こす量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。新生物状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍の病巣数の減少を引起こす量である。これもまた正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。
【００８０】
本発明は、下記実施例によってさらに詳しく記載される。これらの実施例は例証のためにのみ示されているのであって、限定することを意図するものではない。
【００８１】
実施例１
２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【００８２】
【化９】
【００８３】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１０９．７０ｇ、５２５．８７ミリモル）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）を入れた。この溶液に、トリエチルアミン（７９．８２ｇ、７８８．８１ミリモル）および４−アミノ−１−ブタノール（４６．８７ｇ、５２５．８７ミリモル）を加えると、均一な暗黄色の溶液が得られた。還流温度で３０分間加熱して、この反応は完結したものとみなした。溶液を冷却し、次いで、クロロホルムと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、次いで減圧下で濃縮すると、４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オル（１０４．６７ｇ、４００．６０ミリモル）が暗黄色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００８４】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オル（５．０ｇ、１９．１４ミリモル）、トリエチルアミン（２．９１ｇ、２８．７１ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．７５ｇ、２４．９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）およびクロロホルム（４０ｍＬ）を入れると、暗黄色の溶液が得られた。室温で２時間の撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。この溶液を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから減圧下で濃縮すると、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．０５ｇ、１６．１１ミリモル）が黄緑色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓｉ）、ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ+）、３４２、２１０。
【００８５】
パートＣ
パール（Ｐａｒｒ）容器に、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．０５ｇ、１６．１１ミリモル）、５％白金／カーボン（３．０ｇ）およびトルエン（３２ｍＬ）を充填した。この容器をパール（Ｐａｒｒ）シェーカー上にセットし、５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ2）の水素で加圧した。１時間振とうさせてから、さらに触媒（３．０ｇ）とトルエン（１５ｍＬ）を追加し、容器を５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ2）の水素で加圧して、振とうを続けた。１時間後に、反応が完結したものとみなした。触媒を、ひだ付き濾紙を用いて濾去した。濾過ケークをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせた。減圧下で揮発分を除去すると、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．５７ｇ、１６．１１ミリモル）が暗色の油状物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００８６】
パートＤ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．５７ｇ、１６．１１ミリモル）、オルト吉草酸トリメチル（５．２３ｇ、３２．２２ミリモル）およびトルエン（４７ｍＬ）を入れた。この反応液を加熱して還流させておくと、徐々に蒸留がおきて、副生物のメタノールが流去された。１５時間還流させて、反応が完結したものとみなした。反応液を冷却し、揮発分を減圧下に除去すると、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．６５ｇ、１１．３０ミリモル）が高粘度な暗褐色の油状物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ24Ｈ37Ｎ3ＯＳｉ）、ｍ／ｚ ４１２（ＭＨ+）、２９８。
【００８７】
パートＥ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．６５ｇ、１１．３０ミリモル）およびクロロホルム（５７ｍＬ）を入れた。この溶液に、固形の３−クロロペル安息香酸（２．７８ｇ、１２．４３ミリモル）を１５分かけて少しずつ添加し、その反応液を室温で１時間撹拌した。さらに３−クロロペル安息香酸（０．５ｇ、２．９ミリモル）を追加したが、３０分後には出発物質は完全に反応していた。この溶液をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．８３ｇ、１１．３０ミリモル）が暗色の油状物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００８８】
パートＦ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１１．３０ミリモル）および無水のジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）を、窒素雰囲気下で入れた。オキシ塩化リン（１．９１ｇ、１２．４３ミリモル）をこの反応混合物に滴下により加えると、添加し終えたところで均一な溶液となった。室温で１．５時間の撹拌をしたところで反応が完結したものとみなし、次いでジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．６５ｇ、１０．４２ミリモル）が暗褐色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3）、ｍ／ｚ ３５０（ＭＨ+）、３１４。
【００８９】
パートＧ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１８ｇ、３．３７ミリモル）、ベンゼンチオール（０．５６ｇ、５．０５ミリモル）、トリエチルアミン（０．６８ｇ、６．７４ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を８０℃に加熱すると均一な溶液となったので、これを２．５時間８０℃に保った。ＨＰＬＣ分析によれば、出発物質は認められず、２−ブチル−４−クロロ−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと、２−ブチル−４−（フェニルチオ）−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとが、３：１の混合物になっていた。この溶液を冷却し、次いで酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると上記の生成物の３：１混合物が得られた（１．４３ｇ）。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００９０】
パートＨ
２−ブチル−４−クロロ−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと、２−ブチル−４−（フェニルチオ）−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとの３：１混合物（１．３８ｇ）およびアンモニアの７％メタノール溶液（３０ｍＬ）を共にボンベに入れて、１５０℃に加熱した。５時間後に、反応が完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去し、得られた残渣を水中で撹拌しながら、固形の炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ １０）にした。この水性混合物をクロロホルムで抽出した（３回）。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、黄色の結晶状の固形物が得られた。この固形物（０．８ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、還流させた。活性炭（０．４ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させ、次いで、活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、無色の溶液が得られた。この溶液減圧下に濃縮すると固形物が得られたので、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５１ｇ、１．２５ミリモル）が白色針状物質として得られた。融点１１８〜１２０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）７１．２５；Ｈ（％）６．９８；Ｎ（％）１３．８５。実測値：Ｃ（％）７１．１２；Ｈ（％）６．８１；Ｎ（％）１３．６２。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．１６〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、δ６．４６（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．９５（ｍ、２Ｈ）、δ１．７５（ｍ、４Ｈ）、δ１．４３（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ４０５（ＭＨ+）、２８２、２４１。
【００９１】
実施例２
２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
【００９２】
【化１０】
【００９３】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（１．０ｇ、３．４７ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６２ｇ、１０．７５ミリモル）、トリエチルアミン（１．５８ｇ、１５．６２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）を入れると、不均一な反応混合物となった。６０℃で２時間撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。この溶液を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、２−ブチル−Ｎ−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの３：１混合物（１．７９ｇ）が、暗褐色の油状物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００９４】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと２−ブチル−Ｎ−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの３：１混合物（１．６ｇ）および、酢酸のジクロロメタン中１Ｍ溶液（８５ｍＬ）を入れ、均一な溶液とした。室温で３０分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと食塩水との間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、暗褐色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／４／１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム［水中１４．８Ｍ濃度］）で精製すると、２−ブチル−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２４ｇ、３．１０ミリモル）が無色の油状物として得られた。
【００９５】
パートＣ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８３ｇ、２．０６ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．７９ｇ、８．２４ミリモル）、トリエチルアミン（０．５２ｇ、５．１５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）および無水テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を６０℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを６０℃で２．５時間維持して、反応が完結したものとみなした。この溶液を室温にまで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（２．２７ｍＬ、２．２７ミリモル）を添加した。室温で３０分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５のジクロロメタン／メタノール）で精製すると、ジ（ｔ−ブチル）２−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５５ｇ、１．１３ミリモル）が透明なゴム状物質として得られた。
【００９６】
パートＤ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、ジ（ｔ−ブチル）２−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５５ｇ、１．１３ミリモル）および無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた均一な溶液を、メタノール／氷浴を用いて、−１０℃に冷却した。この冷却した溶液にトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２６ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、１．７０ミリモル）を添加した。−１０℃で１５分間撹拌して、反応が完結したものとみなし、次いで、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液との間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−｛４−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチルメタンスルホネート（０．６１ｇ、１．０８ミリモル）がゴム状の黄色固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ7Ｓ）、ｍ／ｚ ５６７（ＭＨ+）、４６７、３６７、２７１。
【００９７】
パートＥ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−｛４−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチルメタンスルホネート（０．６１ｇ、１．０８ミリモル）、ベンゼンチオール（０．２１ｇ、１．８８ミリモル）、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．４３ミリモル）および無水ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を８０℃に加熱すると暗黄色の均一な溶液となったが、それを８０℃で２．５時間維持して、反応が完結したものとみなした。この溶液を冷却し、次いで酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、ジ（ｔ−ブチル）２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５４ｇ、０．９３ミリモル）が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ4Ｓ）、ｍ／ｚ ５８１（ＭＨ+）、４８１、３８１、２４５。
【００９８】
パートＦ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、ジ（ｔ−ブチル）２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５０ｇ、０．８６ミリモル）、塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。室温で２時間の撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去すると、オフホワイト色の固形物が得られた。この物質をアセトニトリルから再結晶させると、２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（０．１７ｇ、１．３０ミリモル）がけば状の白色結晶として得られた。融点２３７〜２３８℃。
元素元素分析値 理論値（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｓ・（Ｈ2Ｏ）1/4・（ＨＣｌ）2）：Ｃ（％）５７．７０；Ｈ（％）６．７１；Ｎ（％）１２．２３。実測値：Ｃ（％）５７．６２；Ｈ（％）６．５７；Ｎ（％）１２．４１。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｂｓ、２Ｈ）、δ７．２２−７．３９（ｍ、５Ｈ）、δ４．６４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．７５（ｍ、６Ｈ）、δ１．７１（ｍ、６Ｈ）、δ１．３４（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｓ（Ｈ2Ｏ）1/4（ＨＣｌ）2）、ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ+）、２４５、１３７。
【００９９】
実施例３
２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
パートＡ
実施例１のパートＥの一般的な方法を使用して、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１６．０ｇ、３８．８７ミリモル）を酸化して、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１６．６１ｇ、３８．８７ミリモル）を得たが、このものは精製をせずに単離すると、淡褐色の固形物であった。
【０１０２】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１６．６１ｇ、３８．８７ミリモル）、水酸化アンモニウムの１４．８Ｍ水溶液（７５ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）を入れた。この溶液を激しく撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．１５ｇ、４２．７６ミリモル）を少しずつ加えて発熱を抑えた。室温で１０分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、オフホワイト色の固形物が得られた。この物質を、エチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９．３ｇ、２１．８０ミリモル）が微細な白色粉体として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１０３】
パートＣ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９．２ｇ、２１．５６ミリモル）、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（２３．７２ｍＬ、２３．７２ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れると、均一で淡黄色の溶液が得られた。室温で１時間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。撹拌中に水（１００ｍＬ）を添加したが、少し発熱が認められた。揮発分を減圧下に除去すると、固形物が溶液から沈殿してきた。この固形物を濾過により集め、水（２０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）で洗浄すると、白色の固形物が得られた。この物質を、エチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オル（６．１２ｇ、１９．５９ミリモル）が微細な白色固形物として得られた。融点１８４〜１８６℃。
元素分析値 理論値（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ）：Ｃ（％）６９．２０；Ｈ（％）７．７４；Ｎ（％）１７．９３。実測値：Ｃ（％）６９．０５；Ｈ（％）８．０２；Ｎ（％）１８．０３。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ）、ｍ／ｚ ３１３（ＭＨ+）。
【０１０４】
パートＤ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オル（７．３ｇ、２３．３７ミリモル）、トリエチルアミン（３．５５ｇ、３５．０６ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（９３ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この溶液に撹拌しながら、オキシ塩化リン（３．９４ｇ、２５．７０ミリモル）を滴下すると、発熱があり、暗黄色の不均一な反応混合物が得られた。この反応混合物を６０℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを６０℃で５時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。揮発分を減圧下に除去すると、暗褐色の油状物が得られた。この物質をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、揮発分を減圧下に除去すると、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの２：１の混合物（７．７０ｇ）が、オフホワイト色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１０５】
パートＥ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの２：１混合物（１．３ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１．６７ｇ、１０．１１ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を１００℃に加熱すると均一な溶液となったが、これを１００℃で９０時間保つと、出発物質が完全に反応していた。この溶液を冷却し、次いでクロロホルムと水の間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、暗黄色のゴム状物が得られた。この物質を、メタノール（２０ｍＬ）および塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（３．０２ｍＬ、１２．１ミリモル）の中へ溶解させた。この淡橙色の溶液を室温で１２時間撹拌して、反応が完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去すると、淡黄色のゴム状物が得られた。この物質をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、オフホワイト色の固形物が得られた。この固形物（０．６３ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、還流させた。活性炭（０．６ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させた。活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、無色の溶液が得られた。この溶液を減圧下に濃縮すると固形物が得られたので、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３７ｇ、０．８５ミリモル）が白色でけば状の固形物として得られた。融点１７９〜１８０℃。
元素元素分析値 理論値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６６．０３；Ｈ（％）６．４６；Ｎ（％）１２．８３。実測値：Ｃ（％）６５．８８；Ｈ（％）６．４９；Ｎ（％）１２．７６。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．８２（ｍ、２Ｈ）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｍ、３Ｈ）δ７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、δ１．６９〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、δ１．４３（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）、２９５。
【０１０６】
実施例４
２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの２：１混合物（６．１７ｇ）、塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（２１．１５ｍＬ、８４．５６ミリモル）、およびメタノール（２００ｍＬ）を入れると、淡橙色の溶液が得られた。室温で４３時間の撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去し、得られた淡黄色の固形物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．６５ｇ、１４．０５ミリモル）がオフホワイト色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4）、ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ+）、２９５。
【０１０９】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、４．５３ミリモル）、ナトリウムチオメトキシド（０．４８ｇ、６．８０ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を６０℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを６０℃で１６時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。この溶液を冷却し、次いでクロロホルムと水の間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層を合わせて、クロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、暗褐色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９０／１０ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をジメチルホルムアミド／水から再結晶させると、２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８３ｇ、２．４２ミリモル）が淡黄色の針状物として得られた。融点１２７〜１３０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６６．６３；Ｈ（％）７．６５；Ｎ（％）１６．３６。実測値：Ｃ（％）６６．６８；Ｈ（％）７．５３；Ｎ（％）１６．３５。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４３（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．０１（ｓ、３Ｈ）、δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、δ１．８０（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）δ１．７１（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）δ１．４６（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ３４３（ＭＨ+）、２９５、２４１。
【０１１０】
実施例５
２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１１１】
【化１３】
【０１１２】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２ｇ、３．５０ミリモル）、およびクロロホルム（１８ｍＬ）を入れた。こうして得られた溶液に、固形の３−クロロペル安息香酸（１．７２ｇ、７．７１ミリモル）を１５分かけて少しずつ加えた。室温で５分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと１％炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡褐色の固形物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９０／１０ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、オフホワイト色の固形物が得られた。この固形物をアセトニトリル／水から再結晶させると、２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．６１ｇ、１．６３ミリモル）がオフホワイト色の針状物として得られた。融点１６４〜１６５℃。
元素分析値 理論値（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６０．９４；Ｈ（％）７．００；Ｎ（％）１４．９６。実測値：Ｃ（％）６０．７１；Ｈ（％）６．９４；Ｎ（％）１４．９４。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４６（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９６（ｓ、３Ｈ）、δ２．９３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．９１（ｍ、４Ｈ）、δ１．８１（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．４５（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３７５（ＭＨ+）、２９５。
【０１１３】
実施例６
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（８．４６ｇ、３７．０６ミリモル）、および塩化チオニル（６８．９９ｇ、５７．９９ミリモル）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を８０℃に加熱すると不均一な反応混合物となったが、それを８０℃で２時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。この溶液を冷却し、水（４００ｍＬ）を加えて急冷した。撹拌しながらこの溶液に固形の炭酸ナトリウムを加え、ｐＨを１０にすると、固形物が溶液から沈殿した。この固形物を濾過により集めると、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．８６ｇ、３１．８６ミリモル）がオフホワイト色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１１６】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、８．１１ミリモル）、ナトリウムベンゼンチオレート（１．７９ｇ、１２．１６ミリモル）、および無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を１００℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを１００℃で３０分間維持すると、出発原料が完全に反応していた。この熱いままの溶液を、急激に撹拌している水（３００ｍＬ）の中に注ぐと、溶液から固形物が沈殿してきた。この固形物を濾過により集めると、オフホワイト色の固形物が得られた。この物質を、アセトニトリル中で捏ねてから、濾過により分離すると、１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０８ｇ、６．４９ミリモル）がオフホワイト色の粉体として得られた。融点２３３〜２３５℃。
元素分析値 理論値（Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６７．４７；Ｈ（％）５．０３；Ｎ（％）１７．４９。実測値：Ｃ（％）６７．２０；Ｈ（％）４．９５；Ｎ（％）１７．５２。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２８−７．４４（ｍ、６Ｈ）、δ７．１２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５８（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．７９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．４８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ３２１（ＭＨ+）、１８５、１３７。
【０１１７】
実施例７
１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０．０ｇ、５５．０４ミリモル）、水素化ナトリウム（３．３ｇ、６０％分散液、８２．５６ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（２７５ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、４−クロロ−１−ヨードブタン（１９．２３ｇ、８８．０６ミリモル）を添加し、得られた均一な溶液を室温で４８時間撹拌すると、出発物質は反応を終えていた。この溶液を酢酸エチルと水との間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０．７ｇ、４５．４９ミリモル）が白色針状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ28Ｈ27ＣｌＮ4）、ｍ／ｚ ４５５（ＭＨ+）、３６５、３２９、２３９。
【０１２０】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．０ｇ、１５．３８ミリモル）、ナトリウムベンゼンチオレート（３．４６ｇ、２６．１５ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（７７ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を６０℃に加熱すると不均一な溶液となったが、それを６０℃で４時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。この溶液を冷却して、酢酸エチルと水との間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、無色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．５ｇ、１４．１９ミリモル）が無色の油状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ34Ｈ32Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ５２９（ＭＨ+）、４３９、３４９。
【０１２１】
パートＣ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．６４ｇ、６．８８ミリモル）およびクロロホルム（３４ｍＬ）を入れた。得られた溶液に、固形の３−クロロペル安息香酸（３．３９ｇ、１５．１４ミリモル）を５分かけて徐々に加えた。室温で５分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと１％炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。２層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、赤色のゴム状物質が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製すると、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．８５ｇ、５．０８ミリモル）が薄いピンク色のゴム状物質として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ34Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ５６１（ＭＨ+）、４７１、３８１。
【０１２２】
パートＤ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、１．７８ミリモル）、トリフリック酸（２．６８ｇ、１７．８３ミリモル）、および無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。室温で２４時間の撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと過剰の水酸化ナトリウム水溶液（２０％）との間で分配させた。２層を分離した。この水層をクロロホルムで抽出した（３回）。有機層を合わせ、次いで減圧下に濃縮すると、淡褐色の固形物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９０／１０ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、白色の微細粉体が得られ、これをアセトニトリルから再結晶させると、１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３２ｇ、０．８４ミリモル）が白色針状物として得られた。融点１７５〜１７７℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６３．１４；Ｈ（％）５．３０；Ｎ（％）１４．７３。実測値：Ｃ（％）６３．１４；Ｈ（％）５．２４；Ｎ（％）１４．７７。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．８０（ｍ、２Ｈ）、δ７．７１（ｍ、１Ｈ）、δ７．６０（ｍ、３Ｈ）、δ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５９（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．９３（ｍ、２Ｈ）、δ１．５８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ+）、２３９。
【０１２３】
実施例８
１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
パートＡ
実施例７パートＢの一般的な方法を用い、ナトリウムチオメトキシド（１．１６ｇ、１６．４８ミリモル）を使用して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５．０ｇ、１０．９９ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、反応生成物（４．９１ｇ、１０．５２ミリモル）が無色の油状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ+）、３７７、２８７、１８５。
【０１２６】
パートＢ
実施例７パートＣの一般的な方法を用い、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．９１ｇ、１５．５２ミリモル）を酸化してＮ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとし、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、反応生成物（４．５３ｇ、９．０８ミリモル）が淡橙色の固形物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ+）、４０９、３１９。
【０１２７】
パートＣ
実施例７パートＤの一般的な方法を用い、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．５３ｇ、９．０８ミリモル）を１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させた。この物質をメタノール／水から再結晶させると、表題の化合物（１．３３ｇ、４．１８ミリモル）が白色針状物として得られた。融点２０３〜２０４℃。
元素分析値 理論値（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５６．５８；Ｈ（％）５．７０；Ｎ（％）１７．６０。実測値：Ｃ（％）５６．３３；Ｈ（％）５．６３；Ｎ（％）１７．４１。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５９（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９３（ｓ、３Ｈ）、δ１．９９（ｍ、２Ｈ）、δ１．７４（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ+）、２３９。
【０１２８】
実施例９
１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１２９】
【化１７】
【０１３０】
パートＡ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（１０１．２１ｇ、２９２．９０ミリモル）を、オルトギ酸トリエチル（６５．１１ｇ、４３９．３５ミリモル）を使用して環化させ、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとした。この反応生成物（７５．０ｇ、２１０．９３ミリモル）を褐色の油状物として単離し、さらに精製することなく使用した。
【０１３１】
パートＢ
実施例１パートＥの一般的な方法を用い、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４２．２ｇ、１１８．６９ミリモル）を酸化して１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４４．１０ｇ、１１８．６９ミリモル）とし、これをさらに精製することなく、淡褐色の固形物として単離した。
【０１３２】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４４．１０ｇ、１１８．６９ミリモル）をアミノ化して、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。この物質をエチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、反応生成物（２１．５４ｇ、５８．１２ミリモル）が淡褐色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく使用した。
【０１３３】
パートＤ
実施例３パートＣの一般的な方法を用い、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２１．５ｇ、５８．０２ミリモル）を４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オルに転化させた。この物質を冷メタノール（０℃）中で捏ねてから、濾過により分離すると、反応生成物（１３．９２ｇ、５４．３０ミリモル）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ）、ｍ／ｚ ２５７（ＭＨ+）、１８５。
【０１３４】
パートＥ
実施例６パートＡの一般的な方法を用い、４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オル（５．０ｇ、１９．５１ミリモル）を塩素化して１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．９２ｇ、１７．９１ミリモル）とし、それをさらに精製することなく、オフホワイト色の固形物として単離した。
【０１３５】
パートＦ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いるが、ただし温度を８０℃に下げて、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、５．４６ミリモル）を１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させた。得られた固形物（１．５３ｇ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）に溶解させ、還流させた。活性炭（０．９ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させ、次いで、活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、無色の溶液が得られた。表題の化合物（０．８６ｇ、２．４７ミリモル）が白色の針状物として得られた。融点１５８〜１６０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６８．９４；Ｈ（％）５．７９；Ｎ（％）１６．０８。実測値：Ｃ（％）６８．７０；Ｈ（％）５．７４；Ｎ（％）１６．０８。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｍ、５Ｈ）、δ７．１４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、δ６．６０（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．００（ｍ、２Ｈ）、δ１．６１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ３４９（ＭＨ+）、１８５。
【０１３６】
実施例１０
１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１３７】
【化１８】
【０１３８】
パートＡ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いるが、ただし温度を８０℃に下げ、ナトリウムベンゼンチオレートに代えてナトリウムチオメトキシド（０．８８ｇ、１２．５６ミリモル）を使用して、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、５．４６ミリモル）を、１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させた。得られた固形物（１．２６ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、還流させた。活性炭（０．７ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させ、次いで、活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、無色の溶液が得られた。この溶液を減圧下に濃縮すると、固形物が得られ、それをアセトニトリルから再結晶させた。表題の化合物（０．６６ｇ、２．３０ミリモル）が白色の針状物として得られた。融点１６３〜１６４℃。
元素分析値 理論値（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６２．９１；Ｈ（％）６．３４；Ｎ（％）１９．５６。実測値：Ｃ（％）６２．７０；Ｈ（％）６．１９；Ｎ（％）１９．４５。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５９（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．９９（ｓ、３Ｈ）、δ１．９５（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．５９（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ+）、１８５。
【０１３９】
実施例１１
２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】
パートＡ
実施例１パートＡの一般的な方法を用い、４−アミノ−ブタノールに代えて５−アミノ−１−ペンタノール（７９．８２ｇ、７８８．８１ミリモル）を使用して、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１０７．７ｇ、５２５．８７ミリモル）を転化させて５−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンタン−１−オルとした。この反応生成物（１１７．２２ｇ、４２５．７７ミリモル）は暗黄色の固形物で、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3）、ｍ／ｚ ２７６（ＭＨ+）、２２４。
【０１４２】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、５−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンタン−１−オル（５．０ｇ、１８．１６ミリモル）、および塩化チオニル（４０．７８ｇ、０．３４ミリモル）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を８０℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを８０℃で１時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。揮発分を減圧下に除去し、得られた油状物を、固形の炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ １０）にした水中で撹拌した。得られた固形物を濾過により集めると、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．８０ｇ、１６．３４ミリモル）が得られたが、このものを、さらに精製することなく使用した。
【０１４３】
パートＣ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いるが、ただし温度を８０℃に下げ、ナトリウムベンゼンチオレートに代えてナトリウムチオメトキシド（１．４３ｇ、１９．４０ミリモル）を使用して、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．７５ｇ、１６．１７ミリモル）を、Ｎ−［５−（メチルチオ）ペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミンに転化させた。反応生成物（３．２８ｇ、１０．７４ミリモル）は淡黄色の固形物として単離されたが、このものは、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ+）、２７２、１１７。
【０１４４】
パートＤ
実施例１パートＣの一般的な方法を用い、Ｎ−［５−（メチルチオ）ペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（３．２０ｇ、１０．４８ミリモル）を還元させてＮ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（２．８９ｇ、１０．４８ミリモル）とし、このものはさらに精製することなく、褐色の油状物として得られた。
【０１４５】
パートＥ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（２．８９ｇ、１０．４８ミリモル）を環化させて、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、反応生成物（２．１０ｇ、６．１５ミリモル）が淡褐色の油状物として得られた。
【０１４６】
パートＦ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．１ｇ、６．１５ミリモル）およびクロロホルム（３１ｍＬ）を入れた。この溶液に、固形の３−クロロペル安息香酸（４．４１ｇ、１９．６８ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加し、反応液を室温で３０分間撹拌すると、出発物質が完全に反応していた。この溶液をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．４０ｇ、６．１５ミリモル）が淡褐色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１４７】
パートＧ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．４０ｇ、６．１５ミリモル）をアミノ化して、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物（２．２４ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、加熱還流させた。活性炭（１ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させ、次いで、活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、淡褐色の溶液が得られた。冷却すると、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．９０ｇ、２．３２ミリモル）が白色の針状物として単離された。融点１７３〜１７５℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６１．８３；Ｈ（％）７．２６；Ｎ（％）１４．４２。実測値：Ｃ（％）６１．５８；Ｈ（％）７．２７；Ｎ（％）１４．３６。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、δ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．７６（ｍ、６Ｈ）、δ１．５４（ｍ、２Ｈ）、δ１．４６（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ+）。
【０１４８】
実施例１２
２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１４９】
【化２０】
【０１５０】
パートＡ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、１，１，１−トリメトキシエタン（２．９５ｇ、２４．６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を使用して、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ミリモル）を環化させて、２−メチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この物質をエチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、反応生成物（３．７８ｇ、１２．６２ミリモル）が淡褐色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５１】
パートＢ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、２−メチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．７８ｇ、１２．６２ミリモル）を酸化して、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．３８ｇ、１２．６２ミリモル）を得たが、このものは淡褐色の固形物として単離され、精製することなく使用した。
【０１５２】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．３８ｇ、１２．６２ミリモル）をアミノ化して、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物を、アセトニトリル中で捏ねてから、濾過により分離すると、表題の化合物（０．８ｇ、２．３１ミリモル）がオフホワイト色の固形物として得られた。融点２３５〜２４０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５８．９４；Ｈ（％）６．４０；Ｎ（％）１６．１７。実測値：Ｃ（％）５８．７７；Ｈ（％）６．３４；Ｎ（％）１６．３９。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４９（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、δ２．６１（ｓ、３Ｈ）、δ１．８６（ｍ、２Ｈ）、δ１．７４（ｍ、２Ｈ）、δ１．５３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３４７（ＭＨ+）、２６７。
【０１５３】
実施例１３
２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１５４】
【化２１】
【０１５５】
パートＡ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、トリエチルオルトプロピオネート（４．３ｇ、２４．５６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を使用して、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ミリモル）を環化して２−エチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この物質をエチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、反応生成物（３．２５ｇ、１０．３７ミリモル）がオフホワイト色の粉末として得られ、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５６】
パートＢ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、２−エチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．２５ｇ、１０．３７ミリモル）を酸化して、２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．７５ｇ、１０．３７ミリモル）を得たが、このものは淡褐色の固形物として単離され、精製することなく使用した。
【０１５７】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．７５ｇ、１０．３７ミリモル）をアミノ化して、２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物を順にエタノールおよびアセトニトリルから再結晶させて、表題の化合物（１．４ｇ、３．８８ミリモル）をオフホワイト色の針状物として得た。融点１８９〜１９１℃。
元素分析値 理論値（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５９．９８；Ｈ（％）６．７１；Ｎ（％）１５．５４。実測値：Ｃ（％）５９．７１；Ｈ（％）６．６８；Ｎ（％）１５．６４。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、δ１．８５（ｍ、２Ｈ）、δ１．７４（ｍ、２Ｈ）、δ１．５５（ｍ、２Ｈ）、δ１．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ+）、２８１。
【０１５８】
実施例１４
１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１５９】
【化２２】
【０１６０】
パートＡ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、トリエチルオルトホルメート（３．６４ｇ、２４．５６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を使用して、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ミリモル）を環化して１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この反応生成物（４．０５ｇ、１４．１９ミリモル）を褐色の油状物として単離し、さらに精製することなく使用した。
【０１６１】
パートＢ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０５ｇ、１４．１９ミリモル）を酸化して１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．７３ｇ、１４．１９ミリモル）とし、これを単離して淡褐色の固形物を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１６２】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．７３ｇ、１４．１９ミリモル）をアミノ化して、１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をジメチルホルムアミドから再結晶すると、表題の化合物（０．４３ｇ、１．２９ミリモル）が淡黄色の粒状固形物として得られた。融点１９９〜２０１℃。
元素分析値 理論値（Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５７．８１；Ｈ（％）６．０６；Ｎ（％）１６．８５。実測値：Ｃ（％）５７．０１；Ｈ（％）６．０６；Ｎ（％）１６．７０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５７（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．０９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、δ１．９１（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．７３（ｍ、２Ｈ）、δ１．４５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３３３（ＭＨ+）。
【０１６３】
実施例１５
２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１６４】
【化２３】
【０１６５】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（３．１７ｇ、１１．４６ミリモル）および無水ピリジン（４６ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた均一な溶液を氷水浴中で０℃に冷却した。この冷却した溶液に、塩化ヘプタノイル（１．８７ｇ、１２．６１ミリモル）を無溶媒で加えた。室温で１時間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去し、得られた油状物をクロロホルムと水との間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、Ｎ−（４−｛［５−（メチルチオ）ペンチル］アミノ｝キノリン−３−イル）ヘプタンアミド（４．４４ｇ、１１．４６ミリモル）が得られ、これは褐色の油状物として単離されるが、さらに精製することなく使用した。
【０１６６】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ−（４−｛［５−（メチルチオ）ペンチル］アミノ｝キノリン−３−イル）ヘプタンアミド（４．４４ｇ、１１．４６ミリモル）、ピリジン塩酸塩（０．１３ｇ、１．１５ミリモル）、および無水ピリジン（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。還流温度で１．５時間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ヘキシル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０ｇ、１０．８２ミリモル）が褐色の油状物として得られるが、このものは、さらに精製することなく使用した。
【０１６７】
パートＣ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、２−ヘキシル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０ｇ、１０．８２ミリモル）を酸化して２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．５２ｇ、１０．８２ミリモル）とし、これを単離して淡褐色の固形物を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１６８】
パートＤ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．０ｇ、１０．８２ミリモル）をアミノ化して、２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。この物質をアセトニトリルから再結晶させると、表題の化合物（２．２５ｇ、５．４０ミリモル）がオフホワイト色の針状物として得られた。融点１６８〜１７１℃。
元素分析値 理論値（Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６３．４３；Ｈ（％）７．７４；Ｎ（％）１３．４５。実測値：Ｃ（％）６３．０６；Ｈ（％）７．６６；Ｎ（％）１３．８１。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５１（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９３（ｓ、３Ｈ）、δ２．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．７１−１．８７（ｍ、６Ｈ）、δ１．５４（ｍ、２Ｈ）、δ１．４４（ｍ、２Ｈ）、δ１．３３（ｍ、４Ｈ）、δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ４１７（ＭＨ+）、３３７。
【０１６９】
実施例１６
２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１７０】
【化２４】
【０１７１】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（３．５６ｇ、１２．９３ミリモル）および無水ピリジン（５２ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた均一な溶液を氷水浴中で０℃に冷却した。この冷却した溶液に塩化３−メトキシプロピオニル（２．７４ｇ、２２．３６ミリモル）を無溶媒で加えた。酸塩化物が付加してから、反応液を加熱して１４時間還流させると、アシル化中間体は完全に反応し終えていた。溶液を冷却し、次いで、クロロホルムと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０ｇ、８．７３ミリモル）が得られ、これは褐色の油状物として単離されるが、さらに精製することなく使用した。
【０１７２】
パートＢ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０ｇ、８．７３ミリモル）を酸化させると、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．４１ｇ、８．７３ミリモル）が得られ、これは淡褐色の固形物として単離されるが、さらに精製することなく使用した。
【０１７３】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．４１ｇ、８．７３ミリモル）をアミノ化して、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、ゴム状の固形物が得られた。この固形物をアセトニトリルから再結晶させると、表題の化合物（０．５４ｇ、１．３８ミリモル）がオフホワイト色の粉体として得られた。融点１５８〜１６０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ）：Ｃ（％）５８．４４；Ｈ（％）６．７１；Ｎ（％）１４．３５。実測値：Ｃ（％）５８．２４；Ｈ（％）６．７６；Ｎ（％）１４．７０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５０（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、δ３．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９３（ｓ、３Ｈ）、δ１．８５（ｍ、２Ｈ）、δ１．７６（ｍ、２Ｈ）、δ１．５７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ）、ｍ／ｚ ３９１（ＭＨ+）、３５９。
【０１７４】
実施例１７
２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１７５】
【化２５】
【０１７６】
パートＡ
実施例１パートＣの一般的な方法を用い、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．８０ミリモル）を還元して、Ｎ4−（５−クロロペンチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．７９ｇ、６．８０ミリモル）を得たが、このものは褐色の油状物として単離されるが、さらに精製することなく使用した。
【０１７７】
パートＢ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、オルト吉草酸トリメチル（２．５５ｇ、１５．７２ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．０７９ｇ）を使用して、Ｎ4−（５−クロロペンチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．７９ｇ、６．８０ミリモル）を環化させて、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとした。この反応生成物（１．９５ｇ、５．９１ミリモル）はオフホワイト色の固形物として単離されたが、さらに精製することなく使用した。
【０１７８】
パートＣ
実施例１パートＥの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．９５ｇ、５．９１ミリモル）を酸化して２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．０４ｇ、５．９１ミリモル）としたが、このものは淡褐色の固形物として単離されたが、さらに精製することなく使用した。
【０１７９】
パートＤ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．０４ｇ、５．９１ミリモル）をアミノ化して２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物をエタノールから再結晶すると、反応生成物（０．８５ｇ、２．４６ミリモル）が白色の微細な粉体として得られた。融点１４４〜１４６℃。
元素分析値 理論値（Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ4：Ｃ（％）６６．１７；Ｈ（％）７．３１；Ｎ（％）１６．２４。実測値：Ｃ（％）６６．４４；Ｈ（％）７．５５；Ｎ（％）１６．２９。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ4）、ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ+）、３０９。
【０１８０】
パートＥ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いたが、反応温度は８０℃まで下げ、ナトリウムベンゼンチオレートに代えてナトリウムチオメトキシド（０．６８ｇ、８．７０ミリモル）を使用して、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、５．８０ミリモル）を転化させて、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。得られた固形物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、白色の固形物が得られた。この物質をアセトニトリルから再結晶させると、表題の化合物（１．９１ｇ、５．３６ミリモル）が白色の微細な固形物として得られた。融点１１２〜１１４℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６７．３８；Ｈ（％）７．９２；Ｎ（％）１５．７１。実測値：Ｃ（％）６７．２６；Ｈ（％）８．０８；Ｎ（％）１５．７４。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．４６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．０１（ｓ、３Ｈ）、δ１．８０（ｍ、４Ｈ）、δ１．４２−１．６１（ｍ、６Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ３５７（ＭＨ+）、３０９。
【０１８１】
実施例１８
２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１８２】
【化２６】
【０１８３】
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．８０ミリモル）およびクロロホルム（１４ｍＬ）を入れた。固形の３−クロロペル安息香酸（０．６９ｇ、３．０９ミリモル）を５分間かけて少しずつ加え、その反応液を室温で２０分間撹拌すると、出発物質はすべて反応していた。この溶液をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、オフホワイト色の固形物が得られたが、このものは1Ｈ−ＮＭＲにより、目的物の３−クロロ安息香酸性塩であることが判った。この固形物を水中で撹拌し、次いで、固形の炭酸ナトリウムを添加して塩基性（ｐＨ １０）とした。得られた遊離塩基を濾過により集めると、白色の固形物が得られ、これをアセトニトリルから再結晶させると、２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４０ｇ、１．０７ミリモル）が白色粉体として得られた。融点１１９〜１２１℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ28Ｎ4ＯＳ（Ｈ2Ｏ）1）：Ｃ（％）６１．５１；Ｈ（％）７．７４；Ｎ（％）１４．３５。実測値：Ｃ（％）６１．６４；Ｈ（％）７．８２；Ｎ（％）１４．３２。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４４（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５７〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、δ２．５０（ｓ、３Ｈ）、δ１．８０（ｍ、４Ｈ）、δ１．６６（ｍ、２Ｈ）、δ１．５５（ｍ、２Ｈ）、δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ28Ｎ4ＯＳ（Ｈ2Ｏ）1）、ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ+）、３０９、２５３。
【０１８４】
実施例１９
２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１８５】
【化２７】
【０１８６】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、３−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オル（２０．７５ｇ、８３．９３ミリモル）、塩化チオニル（１５．０ｇ、１２５．８９ミリモル）、およびジクロロメタン（４２０ｍＬ）を入れた。この鮮やかな黄色の均一な溶液を室温で２時間撹拌すると、出発物質はすべて反応していた。揮発分を減圧下に除去し、得られた固形物を水（４００ｍＬ）中で撹拌しながら、固形の炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ １０）にした。鮮やかな黄色の固形物を濾過により集めると、Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２１．６３ｇ、８１．４１ミリモル）が得られ、このものは、さらに精製することなく使用した。
【０１８７】
パートＢ
実施例１パートＣの一般的な方法を用い、Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１０．０ｇ、３７．６３ミリモル）を還元するとＮ4−（３−クロロプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（８．８７ｇ、３７．６３ミリモル）が得られ、このものは褐色の油状物として単離されたが、さらに精製することなく使用した。
【０１８８】
パートＣ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、オルト吉草酸トリメチル（７．３３ｇ、４５．１６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．４３ｇ）を使用して、Ｎ4−（３−クロロプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（８．８７ｇ、３７．６３ミリモル）を環化させて、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。得られた固形物を、エチルエーテル中で捏ねて、濾過により集めると、反応生成物（９．００ｇ、２９．８２ミリモル）がオフホワイト色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１８９】
パートＤ
実施例１パートＥの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９．０ｇ、２９．８２ミリモル）を酸化して２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（９．４８ｇ、２９．８２ミリモル）としたが、このものは淡褐色の固形物として単離されたが、精製することなく使用した。
【０１９０】
パートＥ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（９．４８ｇ、２９．８２ミリモル）をアミノ化して２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、反応生成物（６．４ｇ、２０．２０ミリモル）が淡褐色の固形物として得られた。
【０１９１】
パートＦ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いたが、反応温度は８０℃まで下げ、ナトリウムベンゼンチオレートに代えてナトリウムチオメトキシド（０．７４ｇ、９．４７ミリモル）を使用して、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．３１ミリモル）を転化させて、２−ブチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。得られた固形物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、表題の化合物（２．０ｇ、６．０９ミリモル）が白色固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１９２】
パートＧ
実施例５パートＡの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．０９ミリモル）を酸化して、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。得られた固形物を、メタノール中で捏ねてから、濾過により分離すると、表題の化合物（０．９６ｇ、２．６６ミリモル）がオフホワイト色の粉体として得られた。融点２３３〜２３６℃。
元素分析値 理論値（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５９．９８；Ｈ（％）６．７１；Ｎ（％）１５．５４。実測値：Ｃ（％）５９．７１；Ｈ（％）６．６５；Ｎ（％）１５．４３。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４７（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．０１（ｓ、３Ｈ）、δ２．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．２２（ｍ、２Ｈ）、δ１．８０（ｍ、２Ｈ）、δ１．４６（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ+）、２８１、２３５。
【０１９３】
実施例２０
２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１９４】
【化２８】
【０１９５】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、ベンゼンチオール（０．６８ｇ、６．２１ミリモル）、水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６０％分散液、６．２１ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．６４ｇ、５．１８ミリモル）を添加し、得られた半透明の溶液を８０℃に加熱し、８０℃で２．５時間保つと、出発物質はすべて反応していた。この熱いままの溶液を、急激に撹拌している水（２００ｍＬ）の中に注ぎこんだ。得られた混合物をクロロホルムで抽出した（２回）。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡黄色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、２−ブチル−１−［３−（フェニルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３８ｇ、３．５３ミリモル）が白色の固形物として得られた。
【０１９６】
パートＢ
実施例５パートＡの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−［３−（フェニルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３８ｇ、３．５３ミリモル）を酸化して、２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。得られた固形物をエタノールから再結晶させると、表題の化合物（０．８５ｇ、２．０１ミリモル）がオフホワイト色の粉体として得られた。融点２２４〜２２７℃。
元素分析値 理論値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６５．３８；Ｈ（％）６．２０；Ｎ（％）１３．２６。実測値：Ｃ（％）６５．２５；Ｈ（％）６．２３；Ｎ（％）１３．２０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．８９（ｍ、２Ｈ）、δ７．７３（ｍ、１Ｈ）、δ７．６３（ｍ、３Ｈ）、δ７．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．１７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４６（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．０４（ｍ、２Ｈ）、δ１．７３（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．３９（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ+）、３２２、２８１。
【０１９７】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
試験管内ヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘発を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらによって“Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載されているように、培養培地中に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【０１９８】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナー管に採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ヒストパキュー（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）（登録商標）−１０７７を用いて、密度勾配遠心法によって全血から分離する。ＰＢＭＣをＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄し、ついで３〜４×１０6細胞／ｍＬにおいて完全ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ ｃｏｍｐｌｅｔｅ）中に懸濁する。このＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含む完全ＲＰＭＩ培地の等容積を含む４８ウエル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター社（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。
【０１９９】
化合物の調製
各化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化させる。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルに添加する際の最終濃度が１％を超えないようにしなければならない。これらの化合物は通常、まず０．１２から０．３０μＭまでの範囲の濃度で試験する。０．１２μＭで活性を示す化合物について、さらに低い濃度での試験を実施する。
【０２００】
インキュベーション
被検化合物の溶液をＲＰＭＩ完全培地を含む第１のウェルに６０μＭで加え、ウェル中で３倍稀釈系列を作る。次いでＰＢＭＣ懸濁液を等量ずつウェルに加えて、被検化合物の濃度が所望の範囲（０．１２〜３０μＭ）になるようにする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、１．５〜２ｘ１０6個／ｍＬである。プレートを殺菌したプラスチックの蓋で覆い、緩やかに混合してから、５％二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２０１】
分離
インキュベーションが終わると、プレートを遠心分離器にかけるが、その条件は温度４℃、回転数１０００ｒｐｍ（約２００ｘｇ）で５〜１０分である。滅菌ポリプロピレンピペットを用いて、セルフリー培養上清を除去し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。試料は分析にかけるまでは、−３０〜−７０℃で保存しておく。これらの試料について、ＥＬＩＳＡによりインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）を分析する。
【０２０２】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
インターフェロン（α）濃度は、ＰＢＬ バイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ニュージャージー州、ニューブランズウィック（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ））から入手可能なヒューマン・マルチ−スピーシーズ（Ｈｕｍａｎ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを使用してＥＬＩＳＡによって定量する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表される。
【０２０３】
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度は、ゲンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ）（マサチューセッツ州、ケンブリッジ）、Ｒ＆Ｄ システムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）（ミネソタ州、ミネアポリス）またはファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）（カリフォルニア州、サンディエゴ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを使用して定量する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表される。
【０２０４】
下記の表では、それぞれの化合物について、インターフェロンが誘導されることが明らかになった最低濃度と、腫瘍壊死因子が誘導されることが明らかになった最低濃度とをまとめた。＊印は、試験濃度（０．１２、０．３７、１．１１、３．３３、１０および３０μＭ）のいずれにおいても誘導が認められなかったことを示している。
【０２０５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１−位にチオエーテル官能基を有するイミダゾキノリン化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明のさらなる態様は、動物においてサイトカインの生合成を誘導したり、ウイルス性疾患や腫瘍性疾患などの疾患を治療したりするための、免疫調整薬としてのそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｂａｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼しうる報告書は、抗マラリア剤としての使用の可能性のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について使用している。その結果、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えばＪａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）は、可能性のある抗痙攣薬および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。同様にＢａｒａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）は、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告しており、Ｂｅｒｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）は、あるいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告している。
【０００３】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびこれらの１−および２−置換誘導体は後に、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、および免疫調整剤として有用であることが発見された。これらは特に、米国特許第４，６８９，３３８号；第４，６９８，３４８号；第４，９２９，６２４号；第５，０３７，９８６号；第５，２６８，３７６号；第５，３４６，９０５号；および第５，３８９，６４０号に記載されており、これらの特許はすべて、参照して本明細書に組込まれる。
【０００４】
イミダゾキノリン環系への関心が依然として存在する。
【０００５】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、および１位に置換基を含むエーテルを有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは知られている。これらは、米国特許第５，２６８，３７６号；第５，３８９，６４０号；第５，４９４，９１６号、および第ＷＯ９９／２９６９３号に記載されている。
【０００６】
免疫反応調整剤として有用な化合物を追求するこれらの試みにもかかわらず、サイトカインの生合成の誘導またはその他の機序により免疫反応を調整する能力を有する化合物が必要とされる状況が依然として続いている。
【０００７】
発明の概要
我々は、動物においてサイトカインの生合成を誘導するのに有用な、新しいタイプの化合物を見出した。その結果として本発明は、１−位にチオエーテル含有置換基を有するイミダゾキノリン−４−アミンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン−４−アミン化合物を提供するものである。それらの化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で定義されるが、これらについては後に詳しく説明する。これらの化合物は、共に下記の一般的な構造式を有している：
【０００８】
【化１】
【０００９】
ここで、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲは、本明細書において式（Ｉ）および（ＩＩ）を有するそれぞれのタイプの化合物に対して定義するものである。
【００１０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、動物に投与したときにサイトカインの生合成を誘導したり、免疫反応を調整したりする能力を有しているので、免疫反応調整剤として有用である。そのため、これらの化合物は、免疫反応における変化の影響を受ける、ウイルス性疾患および腫瘍のような各種の症状を治療するのに有用なものとなっている。
【００１１】
本発明はさらに、免疫反応を調整する化合物を含む医薬組成物、および、動物に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することによる、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法、動物におけるウイルス感染を治療する方法および／または動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【００１２】
さらに本発明は、本発明の化合物を合成する方法も提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
先に述べたように我々は、動物においてサイトカインの生合成を誘導しそして免疫反応を調整する、ある種の化合物を見出した。そのような化合物は、以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される。
【００１４】
本発明のイミダゾキノリン化合物は、その１−位にチオエーテル官能基を有していて、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−、または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルケニル、
−Ｒ4−アリール、
−Ｒ4−ヘテロアリール、
−Ｒ4−ヘテロシクリル、
からなる群より選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ3はそれぞれ独立してＨまたはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ4はそれぞれ独立してアルキルまたはアルケニルであり、
Ｙはそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0-2−であり、
ｎは０から４までであり、そして
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）で表されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１７】
本発明にはまた、１−位にチオエーテル含有置換基を有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物も含まれる。そのようなテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化３】
【００１９】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−、または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルケニル、
−Ｒ4−アリール、
−Ｒ4−ヘテロアリール、および
−Ｒ4−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ3はそれぞれ独立してＨまたはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ4はそれぞれ独立してアルキルまたはアルケニルであり、
Ｙはそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0-2−であり、
ｎは０から４までであり、そして
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）で表されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２０】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものである。
【００２１】
反応スキームＩの工程（１）では、式Ｘの４−クロロ−３−ニトロキノリンを式ＨＯ−Ｘ−ＮＨ2のアミンと反応させて、式ＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。この反応は、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中に式Ｘの化合物を溶解させた溶液に、トリエチルアミンの存在下、任意に加熱条件下で、アミンを添加することにより実施することができる。式Ｘのキノリン類の多くは公知の化合物である（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号およびそれに引用された参考文献を参照されたい）。式ＨＯ−Ｘ−ＮＨ2のアミン類の多くは市販されており、その他のものも公知の合成法を使用して容易に調製することができる。
【００２２】
反応スキームＩの工程（２）では、式ＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを塩素化して、式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。慣用される塩素化剤を使用することができる。この反応は式ＸＩの化合物を、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で加熱しながら、塩化チオニルと反応させて実施するのが好ましい。別な方法として、この反応を無溶媒で実施することもできる。
【００２３】
反応スキームＩの工程（３）では、式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを還元して、式ＸＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンを得る。この還元は、白金／カーボンのような通常使用される不均一系水素化触媒を用いて実施するのが好ましい。この反応は、パール（Ｐａｒｒ）装置を用いトルエンのような適当な溶媒中で、好適に実施することができる。
【００２４】
反応スキームＩの工程（４）では、式ＸＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンをカルボン酸またはカルボン酸相当物と反応させて、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好適なカルボン酸相当物としては、オルトエステルや１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートがある。カルボン酸またはカルボン酸相当物は、式ＸＩＶの化合物中に所望のＲ2置換基が得られるようなものを選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを使用すればＲ2が水素である化合物が得られるし、オルト吉草酸トリメチルを使用すればＲ2がブチルである化合物を得ることができる。この反応は、無溶媒の条件下でも、またはトルエンのような不活性溶媒の存在下でも、実施することができる。この反応は、反応副生物として生成してくるアルコールまたは水をすべて揮散させるのに充分な熱を加えながら、実施する。ピリジン塩酸塩のような触媒を任意に加えることもできる。
【００２５】
別な方法として工程（４）を、（ｉ）式ＸＩＩＩのジアミンを式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのアシルハロゲン化物と反応させ、次いで（ｉｉ）環化させる、ことにより実施することもできる。パート（ｉ）ではアシルハロゲン化物を、ピリジンのような適当な溶媒に溶解させたジアミンの溶液に添加する。この反応は室温で行うことができる。パート（ｉｉ）ではパート（ｉ）での生成物を、ピリジン塩酸塩の存在下にピリジン中で加熱する。
【００２６】
反応スキームＩの工程（５）では、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドとするが、これにはＮ−オキシドを形成させることが可能な通常使用される酸化剤を用いる。式ＸＩＶの化合物をクロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒に溶解させた溶液を、室温で、３−クロロペルオキシ安息香酸で処理するのが好ましい。
【００２７】
反応スキームＩの工程（６）では、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化して、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。工程（６）には、（ｉ）式ＸＶの化合物をアシル化剤と反応させ、次いで、（ｉｉ）その生成物をアミノ化剤と反応させることが含まれる。工程（６）のパート（ｉ）では、式ＸＶのＮ−オキシドをアシル化剤と反応させる。好適なアシル化剤としては、アルキル−またはアリール−スルホニルクロリド（たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）がある。アリールスルホニルクロリドが好ましい。ｐ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。工程（６）のパート（ｉｉ）では、パート（ｉ）での生成物を過剰のアミノ化剤と反応させる。好適なアミノ化剤としては、アンモニア（たとえば、水酸化アンモニウムの形）およびアンモニウム塩（たとえば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム）がある。水酸化アンモニウムが好ましい。この反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような不活性溶媒に式ＸＶのＮ−オキシドを溶解させ、その溶液にアミノ化剤を添加し、さらにアシル化剤を徐々に添加して実施するのが好ましい。
【００２８】
反応スキームＩの工程（７）では、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させ、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、このものは、式Ｉの亜属に相当するもの（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）である。この反応は、式ＸＶＩの化合物と式Ｒ1ＳＮａの化合物とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中で加熱（６０〜８０℃）することにより実施することができる。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００２９】
反応スキームＩの工程（８）では、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、慣用の酸化剤を用いて酸化し、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、このものは、式Ｉの亜属に相当するものである。式ＸＶＩＩの化合物の溶液を、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、室温で、３−クロロペルオキシ安息香酸で処理するのが好ましい。酸化の程度は、反応に使用する３−クロロペルオキシ安息香酸の量を調整することによって調整することが可能である。すなわち、ほぼ１当量を使用すればスルホキシドが得られるのに対し、２当量を使用するとスルホンが得られる。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００３０】
【化４】
【００３１】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものである。
【００３２】
反応スキームＩＩの工程（１）では、式ＸＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを、反応スキームＩの工程（７）の方法を使用して、式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させて、式ＸＩＸの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。
【００３３】
反応スキームＩＩの工程（２）では、式ＸＩＸの３−ニトロキノリン−４−アミンを、反応スキームＩの工程（３）の方法を使用して還元して、式ＸＸのキノリン−３，４−ジアミンを得る。
【００３４】
反応スキームＩＩの工程（３）では、式ＸＸのキノリン−３，４−ジアミンを反応スキームＩの工程（４）の方法を使用して環化して、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
【００３５】
反応スキームＩＩの工程（４）では、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを慣用の酸化剤を使用して酸化し、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒に式ＸＸＩの化合物を溶解させた溶液を、室温で少なくとも３当量の３−クロロペルオキシ安息香酸で処理するのが好ましい。
【００３６】
反応スキームＩＩの工程（５）では、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを、反応スキームＩの工程（６）の方法を使用してアミノ化し、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、このものは式Ｉの亜属に相当するものである。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００３７】
【化５】
【００３８】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものである。
【００３９】
反応スキームＩＩＩの工程（１）では、式ＸＩの３−ニトロ−４−アミノ−キノリン−１−イルアルコールを、常法により、ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する。式ＸＩの化合物を、トリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、クロロホルムのような適当な溶媒の中で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させるのが好ましい。
【００４０】
反応スキームＩＩＩの工程（２）では、保護した式ＸＸＩＩＩの３−ニトロ−４−アミノ−キノリン−１−イルアルコールを、反応スキームＩの工程（３）の方法を使用して還元して、式ＸＸＩＶの保護した３，４−ジアミノ−キノリン−１−イルアルコールを得る。
【００４１】
反応スキームＩＩＩの工程（３）では、式ＸＸＩＶの保護した３，４−ジアミノ−キノリン−１−イルアルコールを反応スキームＩの工程（４）の方法を使用して環化して、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。
【００４２】
反応スキームＩＩＩの工程（４）では、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを反応スキームＩの工程（５）の方法を使用して酸化して、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。
【００４３】
反応スキームＩＩＩの工程（５）では、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを反応スキームＩの工程（６）の方法を使用してアミノ化して、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。
【００４４】
反応スキームＩＩＩの工程（６）では、式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンから保護基を除去して、式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＶＩＩの化合物をテトラヒドロフランのような適当な溶媒に溶解させた溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理するのが好ましい。式ＸＸＶＩＩＩの化合物のいくつかは公知で、たとえば、ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）による米国特許第４，６８９，３３８号およびガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）らによる米国特許第５，６０５，８９９号を参照されたい。
【００４５】
反応スキームＩＩＩの工程（７）では、式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、常法により塩素化して、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、無溶媒で塩化チオニルと加熱することができる。それとは別の方法として、式ＸＸＶＩＩＩの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒に溶解させた溶液に、トリエチルアミンの存在下で塩化ホスホリルを調整しながら加えてもよい。
【００４６】
反応スキームＩＩＩの工程（８）および（９）はそれぞれ、反応スキームＩの工程（７）および（８）と同様に実施することができる。
【００４７】
【化６】
【００４８】
本発明の化合物は、反応スキームＩＶにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものであり、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４９】
反応スキームＩＶの工程（１）では、式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールのヒドロキシル基を反応スキームＩＩＩの工程（１）の方法を使用して、ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する。式ＸＸＩＸＸの化合物は公知であるか、または公知の合成方法により調製することが可能であるが、これについてはたとえば、ニコライズ（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ）らによる米国特許第５，３５２，７８４号およびラインドストロム（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ）による米国特許第５，６９３，８１１号およびそれらに引用された参考文献を参照されたい。
【００５０】
反応スキームＩＶの工程（２）では、式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのアミノ基を常法により保護して、式ＸＸＸＩの保護した１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。式ＸＸＸの化合物は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理するのが好ましい。この反応は、昇温下（６０℃）で実施するのがよい。
【００５１】
反応スキームＩＶの工程（３）では、式ＸＸＸＩの化合物のｔ−ブチルジメチルシリル保護基を、反応スキームＩＩＩの工程（６）の方法を使用して除去して、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを得る。
【００５２】
反応スキームＩＶの工程（４）では、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを式ＸＸＸＩＩＩのメタンスルホネートに転化させる。ジクロロメタンのような適当な溶媒に式ＸＸＸＩＩの化合物を溶解させた溶液を、トリエチルアミンの存在下にメタンスルホニルクロリドで処理するのが好ましい。この反応は、低温（−１０℃）で実施するのがよい。
【００５３】
反応スキームＩＶの工程（５）では、式ＸＸＸＩＩＩのメタンスルホネートを、式Ｒ1ＳＨのチオールと反応させて、式ＸＸＸＩＶのチオエーテルを得る。式ＸＸＸＩＩＩの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒に溶解させた溶液を、トリエチルアミンの存在下で、チオールで処理するのが好ましい。この反応は、昇温下（８０℃）で実施するのがよい。
【００５４】
反応スキームＩＶの工程（６）では、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を酸性条件下の加水分解により除去し、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得るが、このものは、式ＩＩの亜属に相当するものである。式ＸＸＸＩＶの化合物をジクロロメタンのような適当な溶媒に溶解させた溶液を、塩酸のジオキサン溶液で室温で処理するのが好ましい。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００５５】
反応スキームＩＶの工程（７）では、式ＸＸＸＶのチオエーテルを、反応スキームＩの工程（８）の方法を使用して酸化して、式ＸＸＸＶＩのスルホンまたはスルホキシドを得るが、これらは式ＩＩの亜属に相当するものである。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００５６】
【化７】
【００５７】
本発明の化合物は、反応スキームＶにより調製することができるが、ここでＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは先に定義したものである。
【００５８】
反応スキームＶの工程（１）では、式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールを、反応スキームＩＩＩの工程（７）の方法を使用して塩素化し、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る。
【００５９】
反応スキームＶの工程（２）では、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を、反応スキームＩの工程（７）の方法を使用して式Ｒ1−ＳＮａの化合物と反応させて、式ＸＸＸＶのチオエーテルを得るが、このものは、式ＩＩの亜属に相当するものである。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００６０】
反応スキームＶの工程（３）では、式ＸＸＸＶのチオエーテルを、反応スキームＩの工程（８）の方法を使用して酸化して、式ＸＸＸＶＩのスルホンまたはスルホキシドを得るが、これらは式ＩＩの亜属に相当するものである。こうして得られる生成物またはその薬学的に許容可能な塩は、常法にしたがい単離することができる。
【００６１】
【化８】
【００６２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」という用語および接頭辞の「ａｌｋ−」は、直鎖基と分枝鎖基の両方を含み、また、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り、これらの基には１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基には２〜２０個の炭素原子を含む。合計で１０個までの炭素原子含む基が好ましい。環状基は単環式であってもよいし、多環式であってもよいが、環の炭素原子が３〜１０個であるのが好ましい。環状基の例をあげれば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルなどがある。
【００６３】
さらに、−Ｘ−基のアルキルおよびアルケニル部分は置換されていなくても、１以上の置換基によって置換されていてもよいが、そのような置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。
【００６４】
「ハロアルキル」という用語には、ペルフルオロ化された基も含めて、１以上のハロゲン原子で置換された基が含まれる。これは、接頭辞「ハロ−」を含む基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語には、炭素環式芳香族環および環状システムが含まれる。アリール基の例をあげれば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルなどがある。「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１個の環にヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む、芳香族環および環状システムが含まれる。ヘテロアリール基として好適なものをあげると、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどがある。
【００６６】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環状システムを含み、また、上記のヘテロアリール基を完全に飽和させたものおよび部分的に不飽和のある誘導体も含む。ヘテロシクリル基の例をあげれば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニルなどがある。
【００６７】
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、置換されていなくても、１以上の置換基によって置換されていてもよいが、そのような置換基は以下の基からなる群よりそれぞれ独立して選択することができる。それらの基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、およびヘテロシクリルの場合には、オキソなどである。もしなにか他の基で「置換されている」または「任意に置換されている」とされているような場合には、それらの基は上に列挙された置換基の１個または複数によって置換されていてもよい。
【００６８】
一般には、特定の置換基が好ましい。たとえば、好適なＸ基は、エチレンおよびｎ−ブチレンであり、また、好適なＲ1基は、アルキルおよびアリールであり、好適なアリール基はフェニルまたは置換フェニルである。Ｒ置換基は存在しない（すなわち、ｎが０）のが好ましい。Ｒ2基として好ましいものは、水素、炭素原子数１〜４のアルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびシクロプロピルメチル）、メトキシエチルおよびエトキシメチルである。これら好適な置換基が１個または複数が存在するならば、それらは本発明の化合物中にどのような組み合わせで存在していてもよい。
【００６９】
本発明は、本明細書に記載されている化合物を、その薬学的に許容可能な任意の形態において含む。これには、異性体（例えばジアステレマーおよび鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等が含まれる。特に、化合物が光学活性であるならば、本発明には具体的に、この化合物の鏡像異性体の各々、並びにこれらの鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
【００７０】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤーと組合わせて、前記のような治療有効量の本発明の化合物を含む。
【００７１】
「治療有効量」という用語は、治療効果、例えばサイトカイン誘発、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物に用いられる活性化合物の正確な量は、当業者に知られている要因、例えばこの化合物の物理的および化学的性質、キャリヤーの性質、および意図された投薬療法に応じて変わるが、本発明の組成物は、被験者に対して約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物の用量を供給するのに十分な活性成分を含むものと予測される。通常の投薬形態のどれを用いてもよい。例えばタブレット、トローチ剤、非経口配合物、シロップ、クリーム、軟膏、エーロゾル配合物、経皮パッチ、経粘膜パッチ等である。
【００７２】
本発明の化合物は、その治療法において単一治療薬として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、互いに組合わせて、または追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質等が含まれるほかの活性剤と組合わせて投与されてもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、下記のテストにしたがって実施された実験において、あるいくつかのサイトカインの生産を誘発することが証明された。これらの結果は、これらの化合物が、いくつかの異なる方法で免疫反応を調整しうる免疫反応調整剤として有用であることを示しており、これによって、これらは多様な障害の治療において有用になる。
【００７４】
本発明による化合物の投与によって生産が誘発されうるサイトカインには一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びにあるいくつかのインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によって生合成が誘発されうるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが含まれる。ほかの効果の中では、これらのサイトカインおよびその他のサイトカインは、ウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害することができ、これによってこれらの化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用なものになる。したがって本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明のあるいくつかの化合物は、有意レベルの炎症サイトカインの付随的生産を伴なわずに、例えばｐＤＣ２細胞（前駆体樹状細胞−２型）を含むＰＢＭＣ（末梢血単核球）などの造血細胞の集団におけるＩＦＮ−αの発現を優先的に誘発することが発見された。
【００７６】
サイトカインの生産を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫反応のその他の側面にも影響を与える。例えばナチュラルキラー細胞活性が刺激されることもある。これは、サイトカイン誘発によることがある効果である。これらの化合物はまた、マクロファージも活性化しうる。これは今度は、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの生産を刺激する。さらにはこれらの化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引起こしうる。
【００７７】
本発明の化合物はまた、獲得免疫反応に対する影響も有する。例えばＴ細胞への直接の影響もＴ細胞サイトカインの直接の誘発もないと考えられるが、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの生産が間接的に誘発され、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生産は、これらの化合物の投与の時に阻害される。この活性は、これらの化合物が、Ｔｈ１応答の上方調整（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／またはＴｈ２応答の下方調整（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が望まれる病気の治療において有用であることを意味する。本発明の化合物がＴｈ２免疫反応を阻害する能力から見て、これらの化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎；全身性エリテマトーデス、の治療において；細胞性免疫のためのワクチン佐剤として；およびおそらくは再発性真菌症、およびクラミジアの治療として有用であると期待される。
【００７８】
これらの化合物は免疫反応調整効果を有しているので、広く各種の症状を治療するのに有用である。これらはＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインの産生を誘導する能力を有しているので、これらの化合物はウイルス性疾患および腫瘍を治療する上で特に有用である。この免疫調整活性から、本発明の化合物は下記のような疾患を治療するのに有用であると考えられる（ただし、これらだけに限定されるわけではない）。すなわち、ウイルス性疾患、たとえば、性器疣贅；尋常性疣贅；足底疣贅；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；単純ヘルペスウイルスＩ型およびＩＩ型；伝染性軟疣；痘瘡、特に大痘瘡；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；ライノウイルス；アデノウイルス；インフルエンザ；およびパラインフルエンザ；上皮内新生物、たとえば、頸部上皮内新生物；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）；および関連の新生物；真菌性疾患、たとえば、カンジダ、アスペルギルス、およびクリプトコッカス性髄膜炎；腫瘍性疾患、たとえば、基底細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞癌、扁平上皮癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびその他の癌；寄生虫疾患、たとえば、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染、およびリーシュマニア；および細菌感染、たとえば、結核、およびとり型結核などである。本発明の化合物を使用して治療することが可能なその他の疾患または症状としては、紫外線角化症；湿疹；好酸球増加症；本態性血小板血症；ライ病；多発性硬化症；オーメン症候群；円板状エリテマトーデス；ボーエン病；ボーエン様丘疹症；円形脱毛症；術後のケロイド形成およびその他のタイプの術後瘢痕の防止などがある。さらにこれらの化合物は、慢性的な創傷を含む創傷治癒を促進したり、刺激することもあり得る。これらの化合物は、たとえば、臓器移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者などにおいて細胞媒介性免疫を抑制した後に起きる日和見感染および腫瘍を治療するためにも有用な可能性がある。
【００７９】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、１つ以上の細胞型、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞に、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインのバッググラウンドレベル以上に増加した量のこのようなサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。本発明はまた、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法であって、この動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウイルス感染の徴候、例えばウイルス障害、ウイルス負荷、ウイルス生産速度、および未処理対照動物と比較した致死率のうちの１つ以上における減少を引起こす量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。新生物状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍の病巣数の減少を引起こす量である。これもまた正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。
【００８０】
本発明は、下記実施例によってさらに詳しく記載される。これらの実施例は例証のためにのみ示されているのであって、限定することを意図するものではない。
【００８１】
実施例１
２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【００８２】
【化９】
【００８３】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１０９．７０ｇ、５２５．８７ミリモル）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）を入れた。この溶液に、トリエチルアミン（７９．８２ｇ、７８８．８１ミリモル）および４−アミノ−１−ブタノール（４６．８７ｇ、５２５．８７ミリモル）を加えると、均一な暗黄色の溶液が得られた。還流温度で３０分間加熱して、この反応は完結したものとみなした。溶液を冷却し、次いで、クロロホルムと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、次いで減圧下で濃縮すると、４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オル（１０４．６７ｇ、４００．６０ミリモル）が暗黄色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００８４】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ブタン−１−オル（５．０ｇ、１９．１４ミリモル）、トリエチルアミン（２．９１ｇ、２８．７１ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．７５ｇ、２４．９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ）およびクロロホルム（４０ｍＬ）を入れると、暗黄色の溶液が得られた。室温で２時間の撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。この溶液を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をしてから減圧下で濃縮すると、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．０５ｇ、１６．１１ミリモル）が黄緑色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓｉ）、ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ+）、３４２、２１０。
【００８５】
パートＣ
パール（Ｐａｒｒ）容器に、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．０５ｇ、１６．１１ミリモル）、５％白金／カーボン（３．０ｇ）およびトルエン（３２ｍＬ）を充填した。この容器をパール（Ｐａｒｒ）シェーカー上にセットし、５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ2）の水素で加圧した。１時間振とうさせてから、さらに触媒（３．０ｇ）とトルエン（１５ｍＬ）を追加し、容器を５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ2）の水素で加圧して、振とうを続けた。１時間後に、反応が完結したものとみなした。触媒を、ひだ付き濾紙を用いて濾去した。濾過ケークをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせた。減圧下で揮発分を除去すると、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．５７ｇ、１６．１１ミリモル）が暗色の油状物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００８６】
パートＤ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．５７ｇ、１６．１１ミリモル）、オルト吉草酸トリメチル（５．２３ｇ、３２．２２ミリモル）およびトルエン（４７ｍＬ）を入れた。この反応液を加熱して還流させておくと、徐々に蒸留がおきて、副生物のメタノールが流去された。１５時間還流させて、反応が完結したものとみなした。反応液を冷却し、揮発分を減圧下に除去すると、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．６５ｇ、１１．３０ミリモル）が高粘度な暗褐色の油状物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ24Ｈ37Ｎ3ＯＳｉ）、ｍ／ｚ ４１２（ＭＨ+）、２９８。
【００８７】
パートＥ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．６５ｇ、１１．３０ミリモル）およびクロロホルム（５７ｍＬ）を入れた。この溶液に、固形の３−クロロペル安息香酸（２．７８ｇ、１２．４３ミリモル）を１５分かけて少しずつ添加し、その反応液を室温で１時間撹拌した。さらに３−クロロペル安息香酸（０．５ｇ、２．９ミリモル）を追加したが、３０分後には出発物質は完全に反応していた。この溶液をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．８３ｇ、１１．３０ミリモル）が暗色の油状物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００８８】
パートＦ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１１．３０ミリモル）および無水のジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）を、窒素雰囲気下で入れた。オキシ塩化リン（１．９１ｇ、１２．４３ミリモル）をこの反応混合物に滴下により加えると、添加し終えたところで均一な溶液となった。室温で１．５時間の撹拌をしたところで反応が完結したものとみなし、次いでジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．６５ｇ、１０．４２ミリモル）が暗褐色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3）、ｍ／ｚ ３５０（ＭＨ+）、３１４。
【００８９】
パートＧ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−４−クロロ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１８ｇ、３．３７ミリモル）、ベンゼンチオール（０．５６ｇ、５．０５ミリモル）、トリエチルアミン（０．６８ｇ、６．７４ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を８０℃に加熱すると均一な溶液となったので、これを２．５時間８０℃に保った。ＨＰＬＣ分析によれば、出発物質は認められず、２−ブチル−４−クロロ−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと、２−ブチル−４−（フェニルチオ）−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとが、３：１の混合物になっていた。この溶液を冷却し、次いで酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると上記の生成物の３：１混合物が得られた（１．４３ｇ）。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００９０】
パートＨ
２−ブチル−４−クロロ−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと、２−ブチル−４−（フェニルチオ）−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとの３：１混合物（１．３８ｇ）およびアンモニアの７％メタノール溶液（３０ｍＬ）を共にボンベに入れて、１５０℃に加熱した。５時間後に、反応が完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去し、得られた残渣を水中で撹拌しながら、固形の炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ １０）にした。この水性混合物をクロロホルムで抽出した（３回）。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、黄色の結晶状の固形物が得られた。この固形物（０．８ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、還流させた。活性炭（０．４ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させ、次いで、活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、無色の溶液が得られた。この溶液減圧下に濃縮すると固形物が得られたので、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５１ｇ、１．２５ミリモル）が白色針状物質として得られた。融点１１８〜１２０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）７１．２５；Ｈ（％）６．９８；Ｎ（％）１３．８５。実測値：Ｃ（％）７１．１２；Ｈ（％）６．８１；Ｎ（％）１３．６２。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．１６〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、δ６．４６（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．９５（ｍ、２Ｈ）、δ１．７５（ｍ、４Ｈ）、δ１．４３（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ４０５（ＭＨ+）、２８２、２４１。
【００９１】
実施例２
２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
【００９２】
【化１０】
【００９３】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−（４−アミノ−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（１．０ｇ、３．４７ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６２ｇ、１０．７５ミリモル）、トリエチルアミン（１．５８ｇ、１５．６２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）を入れると、不均一な反応混合物となった。６０℃で２時間撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。この溶液を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、２−ブチル−Ｎ−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの３：１混合物（１．７９ｇ）が、暗褐色の油状物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【００９４】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと２−ブチル−Ｎ−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの３：１混合物（１．６ｇ）および、酢酸のジクロロメタン中１Ｍ溶液（８５ｍＬ）を入れ、均一な溶液とした。室温で３０分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと食塩水との間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、暗褐色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／４／１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム［水中１４．８Ｍ濃度］）で精製すると、２−ブチル−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２４ｇ、３．１０ミリモル）が無色の油状物として得られた。
【００９５】
パートＣ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８３ｇ、２．０６ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．７９ｇ、８．２４ミリモル）、トリエチルアミン（０．５２ｇ、５．１５ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）および無水テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を６０℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを６０℃で２．５時間維持して、反応が完結したものとみなした。この溶液を室温にまで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（２．２７ｍＬ、２．２７ミリモル）を添加した。室温で３０分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５のジクロロメタン／メタノール）で精製すると、ジ（ｔ−ブチル）２−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５５ｇ、１．１３ミリモル）が透明なゴム状物質として得られた。
【００９６】
パートＤ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、ジ（ｔ−ブチル）２−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５５ｇ、１．１３ミリモル）および無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた均一な溶液を、メタノール／氷浴を用いて、−１０℃に冷却した。この冷却した溶液にトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２６ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、１．７０ミリモル）を添加した。−１０℃で１５分間撹拌して、反応が完結したものとみなし、次いで、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液との間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−｛４−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチルメタンスルホネート（０．６１ｇ、１．０８ミリモル）がゴム状の黄色固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ27Ｈ42Ｎ4Ｏ7Ｓ）、ｍ／ｚ ５６７（ＭＨ+）、４６７、３６７、２７１。
【００９７】
パートＥ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−｛４−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝エチルメタンスルホネート（０．６１ｇ、１．０８ミリモル）、ベンゼンチオール（０．２１ｇ、１．８８ミリモル）、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．４３ミリモル）および無水ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を８０℃に加熱すると暗黄色の均一な溶液となったが、それを８０℃で２．５時間維持して、反応が完結したものとみなした。この溶液を冷却し、次いで酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、ジ（ｔ−ブチル）２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５４ｇ、０．９３ミリモル）が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ4Ｓ）、ｍ／ｚ ５８１（ＭＨ+）、４８１、３８１、２４５。
【００９８】
パートＦ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、ジ（ｔ−ブチル）２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５０ｇ、０．８６ミリモル）、塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。室温で２時間の撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去すると、オフホワイト色の固形物が得られた。この物質をアセトニトリルから再結晶させると、２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（０．１７ｇ、１．３０ミリモル）がけば状の白色結晶として得られた。融点２３７〜２３８℃。
元素元素分析値 理論値（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｓ・（Ｈ2Ｏ）1/4・（ＨＣｌ）2）：Ｃ（％）５７．７０；Ｈ（％）６．７１；Ｎ（％）１２．２３。実測値：Ｃ（％）５７．６２；Ｈ（％）６．５７；Ｎ（％）１２．４１。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｂｓ、２Ｈ）、δ７．２２−７．３９（ｍ、５Ｈ）、δ４．６４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．７５（ｍ、６Ｈ）、δ１．７１（ｍ、６Ｈ）、δ１．３４（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｓ（Ｈ2Ｏ）1/4（ＨＣｌ）2）、ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ+）、２４５、１３７。
【００９９】
実施例３
２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
パートＡ
実施例１のパートＥの一般的な方法を使用して、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１６．０ｇ、３８．８７ミリモル）を酸化して、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１６．６１ｇ、３８．８７ミリモル）を得たが、このものは精製をせずに単離すると、淡褐色の固形物であった。
【０１０２】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１６．６１ｇ、３８．８７ミリモル）、水酸化アンモニウムの１４．８Ｍ水溶液（７５ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）を入れた。この溶液を激しく撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．１５ｇ、４２．７６ミリモル）を少しずつ加えて発熱を抑えた。室温で１０分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、オフホワイト色の固形物が得られた。この物質を、エチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９．３ｇ、２１．８０ミリモル）が微細な白色粉体として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１０３】
パートＣ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９．２ｇ、２１．５６ミリモル）、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（２３．７２ｍＬ、２３．７２ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れると、均一で淡黄色の溶液が得られた。室温で１時間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。撹拌中に水（１００ｍＬ）を添加したが、少し発熱が認められた。揮発分を減圧下に除去すると、固形物が溶液から沈殿してきた。この固形物を濾過により集め、水（２０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）で洗浄すると、白色の固形物が得られた。この物質を、エチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オル（６．１２ｇ、１９．５９ミリモル）が微細な白色固形物として得られた。融点１８４〜１８６℃。
元素分析値 理論値（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ）：Ｃ（％）６９．２０；Ｈ（％）７．７４；Ｎ（％）１７．９３。実測値：Ｃ（％）６９．０５；Ｈ（％）８．０２；Ｎ（％）１８．０３。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ）、ｍ／ｚ ３１３（ＭＨ+）。
【０１０４】
パートＤ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オル（７．３ｇ、２３．３７ミリモル）、トリエチルアミン（３．５５ｇ、３５．０６ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（９３ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この溶液に撹拌しながら、オキシ塩化リン（３．９４ｇ、２５．７０ミリモル）を滴下すると、発熱があり、暗黄色の不均一な反応混合物が得られた。この反応混合物を６０℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを６０℃で５時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。揮発分を減圧下に除去すると、暗褐色の油状物が得られた。この物質をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、揮発分を減圧下に除去すると、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの２：１の混合物（７．７０ｇ）が、オフホワイト色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１０５】
パートＥ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの２：１混合物（１．３ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１．６７ｇ、１０．１１ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を１００℃に加熱すると均一な溶液となったが、これを１００℃で９０時間保つと、出発物質が完全に反応していた。この溶液を冷却し、次いでクロロホルムと水の間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、暗黄色のゴム状物が得られた。この物質を、メタノール（２０ｍＬ）および塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（３．０２ｍＬ、１２．１ミリモル）の中へ溶解させた。この淡橙色の溶液を室温で１２時間撹拌して、反応が完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去すると、淡黄色のゴム状物が得られた。この物質をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、オフホワイト色の固形物が得られた。この固形物（０．６３ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、還流させた。活性炭（０．６ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させた。活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、無色の溶液が得られた。この溶液を減圧下に濃縮すると固形物が得られたので、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３７ｇ、０．８５ミリモル）が白色でけば状の固形物として得られた。融点１７９〜１８０℃。
元素元素分析値 理論値（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６６．０３；Ｈ（％）６．４６；Ｎ（％）１２．８３。実測値：Ｃ（％）６５．８８；Ｈ（％）６．４９；Ｎ（％）１２．７６。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．８２（ｍ、２Ｈ）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｍ、３Ｈ）δ７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、δ１．６９〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、δ１．４３（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）、２９５。
【０１０６】
実施例４
２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ’−［２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドと２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとの２：１混合物（６．１７ｇ）、塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（２１．１５ｍＬ、８４．５６ミリモル）、およびメタノール（２００ｍＬ）を入れると、淡橙色の溶液が得られた。室温で４３時間の撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去し、得られた淡黄色の固形物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．６５ｇ、１４．０５ミリモル）がオフホワイト色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4）、ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ+）、２９５。
【０１０９】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、４．５３ミリモル）、ナトリウムチオメトキシド（０．４８ｇ、６．８０ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を６０℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを６０℃で１６時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。この溶液を冷却し、次いでクロロホルムと水の間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層を合わせて、クロロホルムで抽出した（１回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、暗褐色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９０／１０ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をジメチルホルムアミド／水から再結晶させると、２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８３ｇ、２．４２ミリモル）が淡黄色の針状物として得られた。融点１２７〜１３０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６６．６３；Ｈ（％）７．６５；Ｎ（％）１６．３６。実測値：Ｃ（％）６６．６８；Ｈ（％）７．５３；Ｎ（％）１６．３５。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４３（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．０１（ｓ、３Ｈ）、δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、δ１．８０（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）δ１．７１（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）δ１．４６（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ３４３（ＭＨ+）、２９５、２４１。
【０１１０】
実施例５
２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１１１】
【化１３】
【０１１２】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２ｇ、３．５０ミリモル）、およびクロロホルム（１８ｍＬ）を入れた。こうして得られた溶液に、固形の３−クロロペル安息香酸（１．７２ｇ、７．７１ミリモル）を１５分かけて少しずつ加えた。室温で５分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと１％炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡褐色の固形物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９０／１０ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、オフホワイト色の固形物が得られた。この固形物をアセトニトリル／水から再結晶させると、２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．６１ｇ、１．６３ミリモル）がオフホワイト色の針状物として得られた。融点１６４〜１６５℃。
元素分析値 理論値（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６０．９４；Ｈ（％）７．００；Ｎ（％）１４．９６。実測値：Ｃ（％）６０．７１；Ｈ（％）６．９４；Ｎ（％）１４．９４。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４６（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９６（ｓ、３Ｈ）、δ２．９３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．９１（ｍ、４Ｈ）、δ１．８１（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．４５（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３７５（ＭＨ+）、２９５。
【０１１３】
実施例６
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エタノール（８．４６ｇ、３７．０６ミリモル）、および塩化チオニル（６８．９９ｇ、５７．９９ミリモル）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を８０℃に加熱すると不均一な反応混合物となったが、それを８０℃で２時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。この溶液を冷却し、水（４００ｍＬ）を加えて急冷した。撹拌しながらこの溶液に固形の炭酸ナトリウムを加え、ｐＨを１０にすると、固形物が溶液から沈殿した。この固形物を濾過により集めると、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．８６ｇ、３１．８６ミリモル）がオフホワイト色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１１６】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、８．１１ミリモル）、ナトリウムベンゼンチオレート（１．７９ｇ、１２．１６ミリモル）、および無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を１００℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを１００℃で３０分間維持すると、出発原料が完全に反応していた。この熱いままの溶液を、急激に撹拌している水（３００ｍＬ）の中に注ぐと、溶液から固形物が沈殿してきた。この固形物を濾過により集めると、オフホワイト色の固形物が得られた。この物質を、アセトニトリル中で捏ねてから、濾過により分離すると、１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０８ｇ、６．４９ミリモル）がオフホワイト色の粉体として得られた。融点２３３〜２３５℃。
元素分析値 理論値（Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６７．４７；Ｈ（％）５．０３；Ｎ（％）１７．４９。実測値：Ｃ（％）６７．２０；Ｈ（％）４．９５；Ｎ（％）１７．５２。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２８−７．４４（ｍ、６Ｈ）、δ７．１２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５８（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．７９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．４８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ３２１（ＭＨ+）、１８５、１３７。
【０１１７】
実施例７
１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０．０ｇ、５５．０４ミリモル）、水素化ナトリウム（３．３ｇ、６０％分散液、８２．５６ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（２７５ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、４−クロロ−１−ヨードブタン（１９．２３ｇ、８８．０６ミリモル）を添加し、得られた均一な溶液を室温で４８時間撹拌すると、出発物質は反応を終えていた。この溶液を酢酸エチルと水との間で分配させた。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０．７ｇ、４５．４９ミリモル）が白色針状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ28Ｈ27ＣｌＮ4）、ｍ／ｚ ４５５（ＭＨ+）、３６５、３２９、２３９。
【０１２０】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．０ｇ、１５．３８ミリモル）、ナトリウムベンゼンチオレート（３．４６ｇ、２６．１５ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（７７ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を６０℃に加熱すると不均一な溶液となったが、それを６０℃で４時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。この溶液を冷却して、酢酸エチルと水との間で分配させた。２層を分離した。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、無色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．５ｇ、１４．１９ミリモル）が無色の油状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ34Ｈ32Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ５２９（ＭＨ+）、４３９、３４９。
【０１２１】
パートＣ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．６４ｇ、６．８８ミリモル）およびクロロホルム（３４ｍＬ）を入れた。得られた溶液に、固形の３−クロロペル安息香酸（３．３９ｇ、１５．１４ミリモル）を５分かけて徐々に加えた。室温で５分間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと１％炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。２層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、赤色のゴム状物質が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製すると、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．８５ｇ、５．０８ミリモル）が薄いピンク色のゴム状物質として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ34Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ５６１（ＭＨ+）、４７１、３８１。
【０１２２】
パートＤ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、１．７８ミリモル）、トリフリック酸（２．６８ｇ、１７．８３ミリモル）、および無水ジクロロメタン（１４ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。室温で２４時間の撹拌をして、この反応が完結したものとみなした。この溶液をクロロホルムと過剰の水酸化ナトリウム水溶液（２０％）との間で分配させた。２層を分離した。この水層をクロロホルムで抽出した（３回）。有機層を合わせ、次いで減圧下に濃縮すると、淡褐色の固形物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９０／１０ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、白色の微細粉体が得られ、これをアセトニトリルから再結晶させると、１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３２ｇ、０．８４ミリモル）が白色針状物として得られた。融点１７５〜１７７℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６３．１４；Ｈ（％）５．３０；Ｎ（％）１４．７３。実測値：Ｃ（％）６３．１４；Ｈ（％）５．２４；Ｎ（％）１４．７７。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．８０（ｍ、２Ｈ）、δ７．７１（ｍ、１Ｈ）、δ７．６０（ｍ、３Ｈ）、δ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５９（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．９３（ｍ、２Ｈ）、δ１．５８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ+）、２３９。
【０１２３】
実施例８
１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
パートＡ
実施例７パートＢの一般的な方法を用い、ナトリウムチオメトキシド（１．１６ｇ、１６．４８ミリモル）を使用して、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５．０ｇ、１０．９９ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、反応生成物（４．９１ｇ、１０．５２ミリモル）が無色の油状物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ+）、３７７、２８７、１８５。
【０１２６】
パートＢ
実施例７パートＣの一般的な方法を用い、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．９１ｇ、１５．５２ミリモル）を酸化してＮ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとし、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、反応生成物（４．５３ｇ、９．０８ミリモル）が淡橙色の固形物として得られた。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ+）、４０９、３１９。
【０１２７】
パートＣ
実施例７パートＤの一般的な方法を用い、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．５３ｇ、９．０８ミリモル）を１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させた。この物質をメタノール／水から再結晶させると、表題の化合物（１．３３ｇ、４．１８ミリモル）が白色針状物として得られた。融点２０３〜２０４℃。
元素分析値 理論値（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５６．５８；Ｈ（％）５．７０；Ｎ（％）１７．６０。実測値：Ｃ（％）５６．３３；Ｈ（％）５．６３；Ｎ（％）１７．４１。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５９（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９３（ｓ、３Ｈ）、δ１．９９（ｍ、２Ｈ）、δ１．７４（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３１９（ＭＨ+）、２３９。
【０１２８】
実施例９
１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１２９】
【化１７】
【０１３０】
パートＡ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、Ｎ−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（１０１．２１ｇ、２９２．９０ミリモル）を、オルトギ酸トリエチル（６５．１１ｇ、４３９．３５ミリモル）を使用して環化させ、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとした。この反応生成物（７５．０ｇ、２１０．９３ミリモル）を褐色の油状物として単離し、さらに精製することなく使用した。
【０１３１】
パートＢ
実施例１パートＥの一般的な方法を用い、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４２．２ｇ、１１８．６９ミリモル）を酸化して１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４４．１０ｇ、１１８．６９ミリモル）とし、これをさらに精製することなく、淡褐色の固形物として単離した。
【０１３２】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４４．１０ｇ、１１８．６９ミリモル）をアミノ化して、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。この物質をエチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、反応生成物（２１．５４ｇ、５８．１２ミリモル）が淡褐色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく使用した。
【０１３３】
パートＤ
実施例３パートＣの一般的な方法を用い、１−（４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２１．５ｇ、５８．０２ミリモル）を４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オルに転化させた。この物質を冷メタノール（０℃）中で捏ねてから、濾過により分離すると、反応生成物（１３．９２ｇ、５４．３０ミリモル）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ）、ｍ／ｚ ２５７（ＭＨ+）、１８５。
【０１３４】
パートＥ
実施例６パートＡの一般的な方法を用い、４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オル（５．０ｇ、１９．５１ミリモル）を塩素化して１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．９２ｇ、１７．９１ミリモル）とし、それをさらに精製することなく、オフホワイト色の固形物として単離した。
【０１３５】
パートＦ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いるが、ただし温度を８０℃に下げて、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、５．４６ミリモル）を１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させた。得られた固形物（１．５３ｇ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）に溶解させ、還流させた。活性炭（０．９ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させ、次いで、活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、無色の溶液が得られた。表題の化合物（０．８６ｇ、２．４７ミリモル）が白色の針状物として得られた。融点１５８〜１６０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６８．９４；Ｈ（％）５．７９；Ｎ（％）１６．０８。実測値：Ｃ（％）６８．７０；Ｈ（％）５．７４；Ｎ（％）１６．０８。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｍ、５Ｈ）、δ７．１４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、δ６．６０（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．００（ｍ、２Ｈ）、δ１．６１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ３４９（ＭＨ+）、１８５。
【０１３６】
実施例１０
１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１３７】
【化１８】
【０１３８】
パートＡ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いるが、ただし温度を８０℃に下げ、ナトリウムベンゼンチオレートに代えてナトリウムチオメトキシド（０．８８ｇ、１２．５６ミリモル）を使用して、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．５ｇ、５．４６ミリモル）を、１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに転化させた。得られた固形物（１．２６ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、還流させた。活性炭（０．７ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させ、次いで、活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、無色の溶液が得られた。この溶液を減圧下に濃縮すると、固形物が得られ、それをアセトニトリルから再結晶させた。表題の化合物（０．６６ｇ、２．３０ミリモル）が白色の針状物として得られた。融点１６３〜１６４℃。
元素分析値 理論値（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６２．９１；Ｈ（％）６．３４；Ｎ（％）１９．５６。実測値：Ｃ（％）６２．７０；Ｈ（％）６．１９；Ｎ（％）１９．４５。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５９（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．９９（ｓ、３Ｈ）、δ１．９５（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．５９（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ+）、１８５。
【０１３９】
実施例１１
２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】
パートＡ
実施例１パートＡの一般的な方法を用い、４−アミノ−ブタノールに代えて５−アミノ−１−ペンタノール（７９．８２ｇ、７８８．８１ミリモル）を使用して、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１０７．７ｇ、５２５．８７ミリモル）を転化させて５−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンタン−１−オルとした。この反応生成物（１１７．２２ｇ、４２５．７７ミリモル）は暗黄色の固形物で、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ3）、ｍ／ｚ ２７６（ＭＨ+）、２２４。
【０１４２】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、５−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンタン−１−オル（５．０ｇ、１８．１６ミリモル）、および塩化チオニル（４０．７８ｇ、０．３４ミリモル）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を８０℃に加熱すると均一な溶液となったが、それを８０℃で１時間維持すると、出発原料が完全に反応していた。揮発分を減圧下に除去し、得られた油状物を、固形の炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ １０）にした水中で撹拌した。得られた固形物を濾過により集めると、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．８０ｇ、１６．３４ミリモル）が得られたが、このものを、さらに精製することなく使用した。
【０１４３】
パートＣ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いるが、ただし温度を８０℃に下げ、ナトリウムベンゼンチオレートに代えてナトリウムチオメトキシド（１．４３ｇ、１９．４０ミリモル）を使用して、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．７５ｇ、１６．１７ミリモル）を、Ｎ−［５−（メチルチオ）ペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミンに転化させた。反応生成物（３．２８ｇ、１０．７４ミリモル）は淡黄色の固形物として単離されたが、このものは、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ+）、２７２、１１７。
【０１４４】
パートＤ
実施例１パートＣの一般的な方法を用い、Ｎ−［５−（メチルチオ）ペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（３．２０ｇ、１０．４８ミリモル）を還元させてＮ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（２．８９ｇ、１０．４８ミリモル）とし、このものはさらに精製することなく、褐色の油状物として得られた。
【０１４５】
パートＥ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（２．８９ｇ、１０．４８ミリモル）を環化させて、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、反応生成物（２．１０ｇ、６．１５ミリモル）が淡褐色の油状物として得られた。
【０１４６】
パートＦ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．１ｇ、６．１５ミリモル）およびクロロホルム（３１ｍＬ）を入れた。この溶液に、固形の３−クロロペル安息香酸（４．４１ｇ、１９．６８ミリモル）を１０分間かけて少しずつ添加し、反応液を室温で３０分間撹拌すると、出発物質が完全に反応していた。この溶液をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．４０ｇ、６．１５ミリモル）が淡褐色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１４７】
パートＧ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．４０ｇ、６．１５ミリモル）をアミノ化して、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物（２．２４ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、加熱還流させた。活性炭（１ｇ）を添加し、得られた混合物を加熱して５分間還流させ、次いで、活性炭をひだ付き濾紙を用いて濾去すると、淡褐色の溶液が得られた。冷却すると、２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．９０ｇ、２．３２ミリモル）が白色の針状物として単離された。融点１７３〜１７５℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６１．８３；Ｈ（％）７．２６；Ｎ（％）１４．４２。実測値：Ｃ（％）６１．５８；Ｈ（％）７．２７；Ｎ（％）１４．３６。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、δ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．７６（ｍ、６Ｈ）、δ１．５４（ｍ、２Ｈ）、δ１．４６（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ+）。
【０１４８】
実施例１２
２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１４９】
【化２０】
【０１５０】
パートＡ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、１，１，１−トリメトキシエタン（２．９５ｇ、２４．６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を使用して、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ミリモル）を環化させて、２−メチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この物質をエチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、反応生成物（３．７８ｇ、１２．６２ミリモル）が淡褐色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５１】
パートＢ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、２−メチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．７８ｇ、１２．６２ミリモル）を酸化して、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．３８ｇ、１２．６２ミリモル）を得たが、このものは淡褐色の固形物として単離され、精製することなく使用した。
【０１５２】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．３８ｇ、１２．６２ミリモル）をアミノ化して、２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物を、アセトニトリル中で捏ねてから、濾過により分離すると、表題の化合物（０．８ｇ、２．３１ミリモル）がオフホワイト色の固形物として得られた。融点２３５〜２４０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５８．９４；Ｈ（％）６．４０；Ｎ（％）１６．１７。実測値：Ｃ（％）５８．７７；Ｈ（％）６．３４；Ｎ（％）１６．３９。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４９（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、δ２．６１（ｓ、３Ｈ）、δ１．８６（ｍ、２Ｈ）、δ１．７４（ｍ、２Ｈ）、δ１．５３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３４７（ＭＨ+）、２６７。
【０１５３】
実施例１３
２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１５４】
【化２１】
【０１５５】
パートＡ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、トリエチルオルトプロピオネート（４．３ｇ、２４．５６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を使用して、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ミリモル）を環化して２−エチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この物質をエチルエーテル中で捏ねてから、濾過により分離すると、反応生成物（３．２５ｇ、１０．３７ミリモル）がオフホワイト色の粉末として得られ、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５６】
パートＢ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、２−エチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．２５ｇ、１０．３７ミリモル）を酸化して、２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．７５ｇ、１０．３７ミリモル）を得たが、このものは淡褐色の固形物として単離され、精製することなく使用した。
【０１５７】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．７５ｇ、１０．３７ミリモル）をアミノ化して、２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物を順にエタノールおよびアセトニトリルから再結晶させて、表題の化合物（１．４ｇ、３．８８ミリモル）をオフホワイト色の針状物として得た。融点１８９〜１９１℃。
元素分析値 理論値（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５９．９８；Ｈ（％）６．７１；Ｎ（％）１５．５４。実測値：Ｃ（％）５９．７１；Ｈ（％）６．６８；Ｎ（％）１５．６４。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、δ１．８５（ｍ、２Ｈ）、δ１．７４（ｍ、２Ｈ）、δ１．５５（ｍ、２Ｈ）、δ１．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ+）、２８１。
【０１５８】
実施例１４
１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１５９】
【化２２】
【０１６０】
パートＡ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、トリエチルオルトホルメート（３．６４ｇ、２４．５６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．１ｇ）を使用して、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（４．５３ｇ、１６．３７ミリモル）を環化して１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。この反応生成物（４．０５ｇ、１４．１９ミリモル）を褐色の油状物として単離し、さらに精製することなく使用した。
【０１６１】
パートＢ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０５ｇ、１４．１９ミリモル）を酸化して１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．７３ｇ、１４．１９ミリモル）とし、これを単離して淡褐色の固形物を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１６２】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．７３ｇ、１４．１９ミリモル）をアミノ化して、１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をジメチルホルムアミドから再結晶すると、表題の化合物（０．４３ｇ、１．２９ミリモル）が淡黄色の粒状固形物として得られた。融点１９９〜２０１℃。
元素分析値 理論値（Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５７．８１；Ｈ（％）６．０６；Ｎ（％）１６．８５。実測値：Ｃ（％）５７．０１；Ｈ（％）６．０６；Ｎ（％）１６．７０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５７（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．０９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、δ１．９１（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．７３（ｍ、２Ｈ）、δ１．４５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３３３（ＭＨ+）。
【０１６３】
実施例１５
２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１６４】
【化２３】
【０１６５】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（３．１７ｇ、１１．４６ミリモル）および無水ピリジン（４６ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた均一な溶液を氷水浴中で０℃に冷却した。この冷却した溶液に、塩化ヘプタノイル（１．８７ｇ、１２．６１ミリモル）を無溶媒で加えた。室温で１時間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。揮発分を減圧下に除去し、得られた油状物をクロロホルムと水との間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、Ｎ−（４−｛［５−（メチルチオ）ペンチル］アミノ｝キノリン−３−イル）ヘプタンアミド（４．４４ｇ、１１．４６ミリモル）が得られ、これは褐色の油状物として単離されるが、さらに精製することなく使用した。
【０１６６】
パートＢ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ−（４−｛［５−（メチルチオ）ペンチル］アミノ｝キノリン−３−イル）ヘプタンアミド（４．４４ｇ、１１．４６ミリモル）、ピリジン塩酸塩（０．１３ｇ、１．１５ミリモル）、および無水ピリジン（５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。還流温度で１．５時間の撹拌をして、この反応は完結したものとみなした。この溶液を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−ヘキシル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０ｇ、１０．８２ミリモル）が褐色の油状物として得られるが、このものは、さらに精製することなく使用した。
【０１６７】
パートＣ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、２−ヘキシル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．０ｇ、１０．８２ミリモル）を酸化して２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．５２ｇ、１０．８２ミリモル）とし、これを単離して淡褐色の固形物を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１６８】
パートＤ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．０ｇ、１０．８２ミリモル）をアミノ化して、２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。この物質をアセトニトリルから再結晶させると、表題の化合物（２．２５ｇ、５．４０ミリモル）がオフホワイト色の針状物として得られた。融点１６８〜１７１℃。
元素分析値 理論値（Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６３．４３；Ｈ（％）７．７４；Ｎ（％）１３．４５。実測値：Ｃ（％）６３．０６；Ｈ（％）７．６６；Ｎ（％）１３．８１。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５１（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９３（ｓ、３Ｈ）、δ２．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．７１−１．８７（ｍ、６Ｈ）、δ１．５４（ｍ、２Ｈ）、δ１．４４（ｍ、２Ｈ）、δ１．３３（ｍ、４Ｈ）、δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ４１７（ＭＨ+）、３３７。
【０１６９】
実施例１６
２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１７０】
【化２４】
【０１７１】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、Ｎ4−［５−（メチルチオ）ペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（３．５６ｇ、１２．９３ミリモル）および無水ピリジン（５２ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた均一な溶液を氷水浴中で０℃に冷却した。この冷却した溶液に塩化３−メトキシプロピオニル（２．７４ｇ、２２．３６ミリモル）を無溶媒で加えた。酸塩化物が付加してから、反応液を加熱して１４時間還流させると、アシル化中間体は完全に反応し終えていた。溶液を冷却し、次いで、クロロホルムと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０ｇ、８．７３ミリモル）が得られ、これは褐色の油状物として単離されるが、さらに精製することなく使用した。
【０１７２】
パートＢ
実施例１１パートＦの一般的な方法を用い、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０ｇ、８．７３ミリモル）を酸化させると、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．４１ｇ、８．７３ミリモル）が得られ、これは淡褐色の固形物として単離されるが、さらに精製することなく使用した。
【０１７３】
パートＣ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．４１ｇ、８．７３ミリモル）をアミノ化して、２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、ゴム状の固形物が得られた。この固形物をアセトニトリルから再結晶させると、表題の化合物（０．５４ｇ、１．３８ミリモル）がオフホワイト色の粉体として得られた。融点１５８〜１６０℃。
元素分析値 理論値（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ）：Ｃ（％）５８．４４；Ｈ（％）６．７１；Ｎ（％）１４．３５。実測値：Ｃ（％）５８．２４；Ｈ（％）６．７６；Ｎ（％）１４．７０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．５０（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、δ３．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９３（ｓ、３Ｈ）、δ１．８５（ｍ、２Ｈ）、δ１．７６（ｍ、２Ｈ）、δ１．５７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ）、ｍ／ｚ ３９１（ＭＨ+）、３５９。
【０１７４】
実施例１７
２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１７５】
【化２５】
【０１７６】
パートＡ
実施例１パートＣの一般的な方法を用い、Ｎ−（５−クロロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．８０ミリモル）を還元して、Ｎ4−（５−クロロペンチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．７９ｇ、６．８０ミリモル）を得たが、このものは褐色の油状物として単離されるが、さらに精製することなく使用した。
【０１７７】
パートＢ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、オルト吉草酸トリメチル（２．５５ｇ、１５．７２ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．０７９ｇ）を使用して、Ｎ4−（５−クロロペンチル）キノリン−３，４−ジアミン（１．７９ｇ、６．８０ミリモル）を環化させて、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンとした。この反応生成物（１．９５ｇ、５．９１ミリモル）はオフホワイト色の固形物として単離されたが、さらに精製することなく使用した。
【０１７８】
パートＣ
実施例１パートＥの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．９５ｇ、５．９１ミリモル）を酸化して２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．０４ｇ、５．９１ミリモル）としたが、このものは淡褐色の固形物として単離されたが、さらに精製することなく使用した。
【０１７９】
パートＤ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．０４ｇ、５．９１ミリモル）をアミノ化して２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物をエタノールから再結晶すると、反応生成物（０．８５ｇ、２．４６ミリモル）が白色の微細な粉体として得られた。融点１４４〜１４６℃。
元素分析値 理論値（Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ4：Ｃ（％）６６．１７；Ｈ（％）７．３１；Ｎ（％）１６．２４。実測値：Ｃ（％）６６．４４；Ｈ（％）７．５５；Ｎ（％）１６．２９。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ4）、ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ+）、３０９。
【０１８０】
パートＥ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いたが、反応温度は８０℃まで下げ、ナトリウムベンゼンチオレートに代えてナトリウムチオメトキシド（０．６８ｇ、８．７０ミリモル）を使用して、２−ブチル−１−（５−クロロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、５．８０ミリモル）を転化させて、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。得られた固形物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、白色の固形物が得られた。この物質をアセトニトリルから再結晶させると、表題の化合物（１．９１ｇ、５．３６ミリモル）が白色の微細な固形物として得られた。融点１１２〜１１４℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｓ）：Ｃ（％）６７．３８；Ｈ（％）７．９２；Ｎ（％）１５．７１。実測値：Ｃ（％）６７．２６；Ｈ（％）８．０８；Ｎ（％）１５．７４。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．４６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．０１（ｓ、３Ｈ）、δ１．８０（ｍ、４Ｈ）、δ１．４２−１．６１（ｍ、６Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｓ）、ｍ／ｚ ３５７（ＭＨ+）、３０９。
【０１８１】
実施例１８
２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１８２】
【化２６】
【０１８３】
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．８０ミリモル）およびクロロホルム（１４ｍＬ）を入れた。固形の３−クロロペル安息香酸（０．６９ｇ、３．０９ミリモル）を５分間かけて少しずつ加え、その反応液を室温で２０分間撹拌すると、出発物質はすべて反応していた。この溶液をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、オフホワイト色の固形物が得られたが、このものは1Ｈ−ＮＭＲにより、目的物の３−クロロ安息香酸性塩であることが判った。この固形物を水中で撹拌し、次いで、固形の炭酸ナトリウムを添加して塩基性（ｐＨ １０）とした。得られた遊離塩基を濾過により集めると、白色の固形物が得られ、これをアセトニトリルから再結晶させると、２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４０ｇ、１．０７ミリモル）が白色粉体として得られた。融点１１９〜１２１℃。
元素分析値 理論値（Ｃ20Ｈ28Ｎ4ＯＳ（Ｈ2Ｏ）1）：Ｃ（％）６１．５１；Ｈ（％）７．７４；Ｎ（％）１４．３５。実測値：Ｃ（％）６１．６４；Ｈ（％）７．８２；Ｎ（％）１４．３２。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４４（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．５７〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、δ２．５０（ｓ、３Ｈ）、δ１．８０（ｍ、４Ｈ）、δ１．６６（ｍ、２Ｈ）、δ１．５５（ｍ、２Ｈ）、δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ20Ｈ28Ｎ4ＯＳ（Ｈ2Ｏ）1）、ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ+）、３０９、２５３。
【０１８４】
実施例１９
２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１８５】
【化２７】
【０１８６】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、３−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オル（２０．７５ｇ、８３．９３ミリモル）、塩化チオニル（１５．０ｇ、１２５．８９ミリモル）、およびジクロロメタン（４２０ｍＬ）を入れた。この鮮やかな黄色の均一な溶液を室温で２時間撹拌すると、出発物質はすべて反応していた。揮発分を減圧下に除去し、得られた固形物を水（４００ｍＬ）中で撹拌しながら、固形の炭酸ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ １０）にした。鮮やかな黄色の固形物を濾過により集めると、Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２１．６３ｇ、８１．４１ミリモル）が得られ、このものは、さらに精製することなく使用した。
【０１８７】
パートＢ
実施例１パートＣの一般的な方法を用い、Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１０．０ｇ、３７．６３ミリモル）を還元するとＮ4−（３−クロロプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（８．８７ｇ、３７．６３ミリモル）が得られ、このものは褐色の油状物として単離されたが、さらに精製することなく使用した。
【０１８８】
パートＣ
実施例１パートＤの一般的な方法を用い、オルト吉草酸トリメチル（７．３３ｇ、４５．１６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（０．４３ｇ）を使用して、Ｎ4−（３−クロロプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（８．８７ｇ、３７．６３ミリモル）を環化させて、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。得られた固形物を、エチルエーテル中で捏ねて、濾過により集めると、反応生成物（９．００ｇ、２９．８２ミリモル）がオフホワイト色の固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１８９】
パートＤ
実施例１パートＥの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９．０ｇ、２９．８２ミリモル）を酸化して２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（９．４８ｇ、２９．８２ミリモル）としたが、このものは淡褐色の固形物として単離されたが、精製することなく使用した。
【０１９０】
パートＥ
実施例３パートＢの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（９．４８ｇ、２９．８２ミリモル）をアミノ化して２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。得られた固形物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、反応生成物（６．４ｇ、２０．２０ミリモル）が淡褐色の固形物として得られた。
【０１９１】
パートＦ
実施例６パートＢの一般的な方法を用いたが、反応温度は８０℃まで下げ、ナトリウムベンゼンチオレートに代えてナトリウムチオメトキシド（０．７４ｇ、９．４７ミリモル）を使用して、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．３１ミリモル）を転化させて、２−ブチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。得られた固形物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配させた。２層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、表題の化合物（２．０ｇ、６．０９ミリモル）が白色固形物として得られた。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１９２】
パートＧ
実施例５パートＡの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．０９ミリモル）を酸化して、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。得られた固形物を、メタノール中で捏ねてから、濾過により分離すると、表題の化合物（０．９６ｇ、２．６６ミリモル）がオフホワイト色の粉体として得られた。融点２３３〜２３６℃。
元素分析値 理論値（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）５９．９８；Ｈ（％）６．７１；Ｎ（％）１５．５４。実測値：Ｃ（％）５９．７１；Ｈ（％）６．６５；Ｎ（％）１５．４３。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．４２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．２５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４７（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．０１（ｓ、３Ｈ）、δ２．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．２２（ｍ、２Ｈ）、δ１．８０（ｍ、２Ｈ）、δ１．４６（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ+）、２８１、２３５。
【０１９３】
実施例２０
２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１９４】
【化２８】
【０１９５】
パートＡ
丸底フラスコに、電磁撹拌器用撹拌子、ベンゼンチオール（０．６８ｇ、６．２１ミリモル）、水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６０％分散液、６．２１ミリモル）、および無水ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、２−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．６４ｇ、５．１８ミリモル）を添加し、得られた半透明の溶液を８０℃に加熱し、８０℃で２．５時間保つと、出発物質はすべて反応していた。この熱いままの溶液を、急激に撹拌している水（２００ｍＬ）の中に注ぎこんだ。得られた混合物をクロロホルムで抽出した（２回）。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に減圧下で濃縮すると、淡黄色の油状物が得られた。この物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、２−ブチル−１−［３−（フェニルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３８ｇ、３．５３ミリモル）が白色の固形物として得られた。
【０１９６】
パートＢ
実施例５パートＡの一般的な方法を用い、２−ブチル−１−［３−（フェニルチオ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３８ｇ、３．５３ミリモル）を酸化して、２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとした。得られた固形物をエタノールから再結晶させると、表題の化合物（０．８５ｇ、２．０１ミリモル）がオフホワイト色の粉体として得られた。融点２２４〜２２７℃。
元素分析値 理論値（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）：Ｃ（％）６５．３８；Ｈ（％）６．２０；Ｎ（％）１３．２６。実測値：Ｃ（％）６５．２５；Ｈ（％）６．２３；Ｎ（％）１３．２０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．８９（ｍ、２Ｈ）、δ７．７３（ｍ、１Ｈ）、δ７．６３（ｍ、３Ｈ）、δ７．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ７．１７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、δ６．４６（ｂｓ、２Ｈ）、δ４．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ３．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、δ２．０４（ｍ、２Ｈ）、δ１．７３（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、δ１．３９（セクステット、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ）、ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ+）、３２２、２８１。
【０１９７】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
試験管内ヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘発を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらによって“Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載されているように、培養培地中に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【０１９８】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナー管に採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ヒストパキュー（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）（登録商標）−１０７７を用いて、密度勾配遠心法によって全血から分離する。ＰＢＭＣをＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄し、ついで３〜４×１０6細胞／ｍＬにおいて完全ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ ｃｏｍｐｌｅｔｅ）中に懸濁する。このＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含む完全ＲＰＭＩ培地の等容積を含む４８ウエル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター社（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。
【０１９９】
化合物の調製
各化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化させる。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルに添加する際の最終濃度が１％を超えないようにしなければならない。これらの化合物は通常、まず０．１２から０．３０μＭまでの範囲の濃度で試験する。０．１２μＭで活性を示す化合物について、さらに低い濃度での試験を実施する。
【０２００】
インキュベーション
被検化合物の溶液をＲＰＭＩ完全培地を含む第１のウェルに６０μＭで加え、ウェル中で３倍稀釈系列を作る。次いでＰＢＭＣ懸濁液を等量ずつウェルに加えて、被検化合物の濃度が所望の範囲（０．１２〜３０μＭ）になるようにする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、１．５〜２ｘ１０6個／ｍＬである。プレートを殺菌したプラスチックの蓋で覆い、緩やかに混合してから、５％二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２０１】
分離
インキュベーションが終わると、プレートを遠心分離器にかけるが、その条件は温度４℃、回転数１０００ｒｐｍ（約２００ｘｇ）で５〜１０分である。滅菌ポリプロピレンピペットを用いて、セルフリー培養上清を除去し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。試料は分析にかけるまでは、−３０〜−７０℃で保存しておく。これらの試料について、ＥＬＩＳＡによりインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）を分析する。
【０２０２】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
インターフェロン（α）濃度は、ＰＢＬ バイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ニュージャージー州、ニューブランズウィック（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ））から入手可能なヒューマン・マルチ−スピーシーズ（Ｈｕｍａｎ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを使用してＥＬＩＳＡによって定量する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表される。
【０２０３】
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度は、ゲンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ）（マサチューセッツ州、ケンブリッジ）、Ｒ＆Ｄ システムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）（ミネソタ州、ミネアポリス）またはファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）（カリフォルニア州、サンディエゴ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを使用して定量する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表される。
【０２０４】
下記の表では、それぞれの化合物について、インターフェロンが誘導されることが明らかになった最低濃度と、腫瘍壊死因子が誘導されることが明らかになった最低濃度とをまとめた。＊印は、試験濃度（０．１２、０．３７、１．１１、３．３３、１０および３０μＭ）のいずれにおいても誘導が認められなかったことを示している。
【０２０５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−、または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルケニル、
−Ｒ4−アリール、
−Ｒ4−ヘテロアリール
からなる群より選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ3はそれぞれ独立してＨまたはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ4はそれぞれ独立してアルキルまたはアルケニルであり、
Ｙはそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0-2−であり、
ｎは０から４までであり、そして
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｚが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＳＯ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−（ＣＨ2）2-6−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、および
２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−、または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルケニル、
−Ｒ4−アリール、
−Ｒ4−ヘテロアリール、および
−Ｒ4−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ3はそれぞれ独立してＨまたはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ4はそれぞれ独立してアルキルまたはアルケニルであり、
Ｙはそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0-2−であり、
ｎは０から４までであり、そして
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ1がフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2がＨまたはアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１２に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２０】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１２に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２４】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１２に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２６】
請求項１２に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１３に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１３に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２９】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１３に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項３１】
請求項１３に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−、または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルケニル、
−Ｒ4−アリール、
−Ｒ4−ヘテロアリール
からなる群より選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ3はそれぞれ独立してＨまたはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ4はそれぞれ独立してアルキルまたはアルケニルであり、
Ｙはそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0-2−であり、
ｎは０から４までであり、そして
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｚが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＳＯ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−（ＣＨ2）2-6−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
２−ブチル−１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（フェニルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（フェニルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［４−（メチルチオ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−メチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−エチル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ヘキシル−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−（２−メトキシエチル）−１−［５−（メチルスルホニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルチオ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［５−（メチルスルフィニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、および
２−ブチル−１−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、
Ｘは、−ＣＨＲ3−、−ＣＨＲ3−アルキル−、または−ＣＨＲ3−アルケニル−であり、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、
Ｒ1は、
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルケニル、
−Ｒ4−アリール、
−Ｒ4−ヘテロアリール、および
−Ｒ4−ヘテロシクリル
からなる群より選択され、
Ｒ2は、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、ならびに
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＣＯ−Ｃ1-10アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され、
Ｒ3はそれぞれ独立してＨまたはＣ1-10アルキルであり、
Ｒ4はそれぞれ独立してアルキルまたはアルケニルであり、
Ｙはそれぞれ独立して−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0-2−であり、
ｎは０から４までであり、そして
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ1がフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2がＨまたはアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１２に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２０】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１２に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２４】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１２に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２６】
請求項１２に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１３に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１３に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２９】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１３に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項３１】
請求項１３に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
【公開番号】特開２０１０−３１０４０（Ｐ２０１０−３１０４０Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２５５０４０（Ｐ２００９−２５５０４０）
【出願日】平成２１年１１月６日（２００９．１１．６）
【分割の表示】特願２００２−５４７９２９（Ｐ２００２−５４７９２９）の分割
【原出願日】平成１３年１２月６日（２００１．１２．６）
【出願人】（５０５００５０４９）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (2,080)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月６日（２００９．１１．６）
【分割の表示】特願２００２−５４７９２９（Ｐ２００２−５４７９２９）の分割
【原出願日】平成１３年１２月６日（２００１．１２．６）
【出願人】（５０５００５０４９）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (2,080)
【Ｆターム（参考）】
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