テトラノルラブダン誘導体の製造方法
本発明は、式（Ｉ）（式中、点線は単結合であり且つｎは１であるか又は点線は二重結合であり且つｎは０であり、その際、相対配置はそのジアステレオアイソマー又はエナンチオマー又はその混合物のいずれか１つの形で示される）の化合物の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は有機合成の分野に関し、更に詳細には式
【化１】
（式中、点線は単結合であり且つｎは１であるか又は点線は二重結合であり且つｎは０であり、その際、相対配置はそのジアステレオアイソマー又はエナンチオマー又はその混合物のいずれか１つの形で示される通りである）
の化合物の製造方法に関する。本発明はまた複数の出発化合物に関する。
【０００２】
従来技術
式（Ｉ）の化合物は非常によく知られた芳香成分であり、その一部は特定の関連性がある。従って、それらを製造するための代替的な合成が常に求められている。
【０００３】
化合物（ＩＩ）の環化による化合物（Ｉ）の製造は、原子経済的且つ直接的であるため、非常に魅力的な合成経路である。かかる手法は従来技術において以下により例示されている：
− G. Frater及びその同僚、ＷＯ０６／１０２８７号において、化合物（ＩＩ）に類似の不飽和アルコールが、プロトン性鉱物又は有機酸の存在下で対応するテトラヒドロフランに環化される（実施例において室温でＣＨ２Ｃｌ２中の過剰のメタンスルホン酸が使用されている、収率約６０％）；
− A. De Grootら、Tetrahedron, 1994, 50, 10095において、化合物（ＩＩ）に類似の不飽和アルコールが、室温でニトロメタン中のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で対応するテトラヒドロフランに環化されて、約７０％で化合物（Ｉ）がジアステレオマーと共に得られる；又は
− G. Ohloffら、Helv. Chem. Acta, 1985, 68, 2022において、化合物（ＩＩ）に類似の不飽和アルコールが、１００℃でニトロメタン中のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で対応するテトラヒドロフランに環化されて、化合物（Ｉ）が得られる（収率及び種々のアイソマー間の比率は示されていない）。
【０００４】
しかしながら、従来技術において報告された条件は様々な問題を起こし、これは工業プロセスにおけるそれらの使用を制限する。実際に、それらはたいして環境に優しいものではなく（過剰の酸）、並の収率で生成物を与える、及び／又はニトロメタンなどの危険な溶媒の使用を必要とする。
【０００５】
従って、かかる環化を行ってさらに環境に優しい条件及び／又は例えば、より高い収率及び／又はより少ない量の不要なアイソマーの使用を可能にするための代替的な方法がなお求められている。
【０００６】
本願発明者らの知る限り、効果的な、アルコール（ＩＩ）の化合物（Ｉ）への環化がはじめて報告された。
【０００７】
発明の説明
本発明者らはここで以下に定義される式（Ｉ）の化合物、例えば、（３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン又は（３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フランを、炭素−炭素二重結合上のアルコール基の添加を含む新規な且つ代替的な環化の方法による有利な方式で製造できることを見出した。
【０００８】
従って、本発明の第１の対象は、ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマーの形での、式（Ｉ）、又は（Ｉ’）
【化２】
（式中、９ａ、９ｂ及び３ａの位置の置換基がシスの相対配置であり、５ａの位置の水素原子及び酸素原子が９ａの位置のメチルに対してトランスの配置である）
のフランの製造方法であって、
式（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）それぞれ
【化３】
（式中、点線は示された位置の１つで炭素−炭素二重結合の存在を示し、前記化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）はラセミ体の形又は光学的に活性な形であり、且つ化合物（ＩＩ）の場合、ジアステレオアイソマーの形でもあり、その際、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランスの配置である）
のアルコールの環化を含み、
前記環化は少なくとも１種のルイス酸及び場合により添加剤により促進されることを特徴とする、フランの製造方法である。
【０００９】
明確にするために、「ラセミ体の形又は光学的に活性な形で」という表現は、ジアステレオアイソマー（Ｉ）、（Ｉ’）又は（ＩＩ）、又は化合物（ＩＩ’）がそれぞれ０〜１００％の範囲の鏡像体過剰（ｅ．ｅ．）を有することを意図すると理解される。
【００１０】
例えば、特定の化合物（Ｉ）は式（Ａ）又は（Ｂ）
【化４】
（式中、示された立体化学は絶対的である）
の２つのエナンチオマーの任意の混合物の形であってよい。
【００１１】
当業者に公知の通り、本発明の方法が、化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）を光学的に活性な形で得るために使用される時、出発材料又は中間体として使用される対応する化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）は十分な光学活性を有する必要があることが理解されている。
【００１２】
化合物（Ｉ）の典型的な例として以下のものが挙げられる：
− （３ａＲ，９ａＲ，９ｂＲ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲ，５ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲＳ，５ａＳＲ，９ａＳＲ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン又は
− （３ａＳ，５ａＲ，９ａＲ，９ｂＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン。
【００１３】
本発明の特別な実施態様によれば、本発明の方法は関連化合物（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）及び（Ｖ’）からの化合物（Ｉ’）の製造に特に有用である。
【００１４】
本発明の特別な実施態様によれば、本方法は式
【化５】
（式中、立体化学は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）について定義されている）
の化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）を使用して実施される。
【００１５】
化合物（ＩＩ）は公知の化合物であり、例えば、G. Frater及びその同僚、ＷＯ０６／１０２８７号を参照されたい。
【００１６】
化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）は、それぞれ公知の化合物（ＩＶ）又は（ＩＶ’）
【化６】
（式中、立体化学は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）について定義されている）から製造でき、これらはC. FehrらによってOrg.Lett., 2006, 8, 1839で、又はDanieswskiらによってJ.Org.Chem., 1985, 50, 3963で報告されている。鏡像異性的に純粋な化合物（ＩＶ）又は（ＩＶ’）は、光学的に活性な前駆体（ＷＯ０７／０１０４２０号に開示されている）を使用するOrg.Lett., 2006, 8, 1839で報告された方法によって得ることができる。
【００１７】
式（ＩＩＩ’）の化合物は、従ってプロパルギルアルコール（ＩＶ）又は（ＩＶ’）を対応する不飽和アルデヒド（Ｖ）又は（Ｖ’）
【化７】
（式中、立体化学は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）について定義されている）
に転位することによって得られ、このアルデヒドの還元によりアルコール（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）が得られる。
【００１８】
プロパルギル転位は、例えば、Tet.Lett., 1996, 37, 853又はTet.Lett., 1976, 2981で報告された条件を使用して、実施することができる。
【００１９】
アルデヒドのアルコールへの還元は、例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４などの水素化金属を使用して実施することができる。
【００２０】
この手法は更に実施例に例示される。
【００２１】
式（ＩＩ’）又は（ＩＩＩ’）の化合物は、新規な化合物であり、従って、本発明の方法の重要な中間体として、本発明の別の対象である。前記新規な化合物の特定の例は、２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノールである。
【００２２】
上述のように、本発明の環化は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）と少なくとも１種のルイス酸及び場合により添加剤とを反応させることによって実施される。
【００２３】
前記ルイス酸は出発アルコールを基準として、化学量論量又は触媒量で使用することができる。
【００２４】
有用なルイス酸は、酸性クレー、ＢＦ３誘導体又は式ＡｌＣｌ２Ｒ、ＭＸ３又はＺｎＸ２（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ＭはＡｌ、Ｙ、Ｓｃ及びＦｅからなる群から選択される三価金属カチオンであり、且つＸはＣｌ又はＦ原子を表すか又は弱配位性もしくは非配位性のモノアニオンである）の金属塩であってよい。
【００２５】
前記酸は無水の形で存在し又はそれらの一部は水和物の形でも存在することができる。更に、ホウ素又はアルミニウム誘導体、特にＢＦ３は、Ｒ１２Ｏ又はＲ２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１はＣ２Ｈ５又はＣ４Ｈ９などのＣ１−Ｃ５アルキル基であり、Ｒ２はメチル、エチル又はヘプト−３−イルなどのＣ１−Ｃ２０アルキル基である）などのエーテル又はカルボン酸との付加物のうちのいずれか１つの形であってよい。
【００２６】
酸性クレーの非限定の例は、例えば、Ｆ−２０Ｘ型のクレーである。
【００２７】
適切な弱配位性又は非配位性のモノアニオンの非限定の例は、ＣｌＯ４−、Ｃ１−８スルホネート、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＣｌ６−、ＡｓＣｌ６−、ＳｂＦ６−、ＡｓＦ６−又はＢＲ４４−（式中、Ｒ４は、ハライド原子又はメチルもしくはＣＦ３基などの１〜５個の基によって場合により置換されたフェニル基である）である。本発明の特定の実施態様によれば、ＸはＢＦ４−、ＰＦ６−、Ｃ６Ｆ５ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＭｅＳＯ３−、ＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３−又はＣｌ−である。
【００２８】
本発明の更に特定の実施態様によれば、好ましいルイス酸はＢＦ３又はＣ１〜Ｃ４エーテルもしくはカルボン酸（例えば、Ｅｔ２Ｏ、Ｂｕ２Ｏ又はＡｃＯＨ）とのＢＦ３付加物、ＦｅＸ３もしくはＳｃＸ３（Ｘは上で定義されている）である。
【００２９】
ルイス酸の、限定されない、特定の例として、ＦｅＣｌ３、Ｓｃ（ＣＦ３ＳＯ３）３、又はＢＦ３（Ｅｔ２Ｏ）２などの酸が挙げられる。
【００３０】
添加剤は、例えば、選択性及び／又は環化の効率を増大させるために使用してよい。
【００３１】
添加剤としてＣ０〜Ｃ８スルホン酸、水、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、シリカ、酸化アルミニウム又は分子篩を使用してよい。特定の実施態様によれば、前記添加剤は酸性又は中性であってよく、且つ小さい粒子、又は更に粉末の形であってよい。
【００３２】
典型例はブタノール、中性アルミナ、シリカゲル（例えば、一般にクロマトグラフィーに使用される型のもの）又は分子篩４Åである。スルホン酸の典型的な例はＦＳＯ３Ｈ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ及び類似物である。
【００３３】
特定の実施態様によれば、環化のためにＦｅＣｌ３とシリカとの組み合わせを使用することができる。代替的にＦｅＣｌ３とＣ０〜Ｃ８スルホン酸との組み合わせ又はＦｅＣｌ３とブタノールとの組み合わせを使用することができる。
【００３４】
ルイス酸は広い範囲の濃度で反応媒体に添加されることができる。非限定の例として、出発アルコール（ＩI）又は（ＩＩ’）のモル量を基準として、０．０１〜１．５０モル当量の範囲の触媒濃度を挙げることができる。好ましくは、ルイス酸濃度は０．１〜０．６モル当量が含まれる。酸の最適濃度が酸の性質及び所望の反応時間に依存することは言うまでもない。
【００３５】
添加剤は、広い範囲の濃度で反応媒体に添加されることができる。非限定の例として、ルイス酸の質量を基準として、１０〜２５０％の範囲の添加剤濃度を挙げることができる。好ましくは、添加剤濃度はルイス酸の質量を基準として、１０〜１２０％が含まれる。
【００３６】
本発明の環化は、その実施態様のいずれかで、溶剤の存在又は不在下で実施されることができるが、いずれの場合も無水条件下で有利に行われる。
【００３７】
しかしながら、本発明の好ましい実施態様によれば、本方法は溶剤の存在下で有利に実施される。好適な溶剤は非プロトン性のものである。かかる溶剤の非限定の例は、エーテル、エステル、アミド、芳香族炭化水素、線状又は分枝鎖状又は環状の炭化水素、塩素化溶剤（特に塩素化炭化水素）及びそれらの混合物である。更に好ましくは、溶剤は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン、トルエン及びそれらの混合物である。本発明の別の実施態様によれば、この反応は、２５未満の誘電率を有する溶剤又は溶剤の混合物中で、標準条件（Handbook of Chemistry and Physics、第87版、2006-2007年に示される）において実施される。
【００３８】
本発明の方法が、その実施態様のいずれでも実施できる温度は、−５０℃〜１４０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃に含まれる。もちろん当業者は、出発物質及び最終生成物及び／又は最終的な溶剤の融点及び沸点に応じて好ましい温度を選択することもできる。
【００３９】
実施例
本発明は、全ての実施態様において、目下、次の実施例により更に詳細に記載され、その際、略符号は、当業界での通常の意味を有し、温度は摂氏度（℃）で示され；ＮＭＲスペクトルデータは、ＣＤＣｌ３中で１Ｈ又は１３Ｃに対してそれぞれ３６０ＭＨｚ又は１００ＭＨｚ装置で記録され、化学的変位δは標準としてのＴＭＳに関してｐｐｍで示され、結合定数ＪはＨｚで表わされる。
【００４０】
実施例１
Ａ）２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（１）の製造
工程Ａ）
１−エチニル−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレノール（４．００ｇ；１７．２ミリモル）の溶液を、ｏ−キシレン（６０ｍｌ）中で［Ｖ２Ｏ６ＳｉＰｈ２］ｎ（４００ｍｇ）で処理し[Tetrahedron Lett. 1976, 17, 2981]且つ還流させながら加熱した（１４５℃）。１７時間後、転位が完了した。反応混合物を５％のＮａＯＨ水溶液中に注ぎ込んだ。生成物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、これをＨ２Ｏで及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０４ミリバール）により９７％の純粋な（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（３．４２ｇ；収率＝８３％）が得られた。
【００４１】
工程Ｂ）
工程Ａ）で得られたＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（３．４０ｇ；１４．２ミリモル）の溶液を、穏やかな還流が維持される速度でＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（４１０ｍｇ；１０．７ミリモル）の撹拌された懸濁液に滴加した（５分間）。懸濁液を還流させながら３０分間加熱し、０℃で冷却し且つ水（０．４ｍｌ）、５％のＮａＯＨ水溶液（０．４ｍｌ）及び水（３×０．４ｍｌ）で連続的に液滴処理した。室温での５分間の撹拌後、懸濁液をCeliteで濾過し、この濾液を濃縮した。バルブ-バルブ蒸留（１３０℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により純粋な２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（１）（３．２１ｇ；収率＝９０％）が得られた。
【００４２】
Ｂ）２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）の製造
工程Ａ）
ｏ−キシレン（４０ｍｌ）中の１−エチニル−２，５，５，８ａ−テトラメチル−ペルヒドロ−４ａＨ−１−ナフタレノール（８．４８ｇ；純度９２％；３３．３ミリモル）の溶液を、ｏ−キシレン（４０ｍｌ）中の［Ｐｈ３ＳｉＯ］３ＶＯ（１．７９ｇ；２．００ミリモル）、トリフェニルシラノール（１．３８ｇ；５．００ミリモル）及びステアリン酸（１９１ｍｇ；０．６７ミリモル）の還流混合物（１４５℃）に２０分間で滴加した。７時間後に反応混合物を５％のＮａＯＨ水溶液中に注ぎ込んだ。生成物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、これをＨ２Ｏで及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により８７％の純粋な（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（７．５９ｇ；収率＝８５％）が得られた。
【００４３】
［Ｖ２Ｏ６ＳｉＰｈ２］ｎを使用しても、（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒドが８５％の収率で得られた。
【００４４】
工程Ｂ）
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（７．５８ｇ；純度８７％；２８．２ミリモル）の溶液を、穏やかな還流が維持される速度でＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（８００ｍｇ；２１．１ミリモル）の撹拌された懸濁液に滴加した（５分間）。懸濁液を還流させながら３０分間加熱し、０℃で冷却し且つ水（０．８ｍｌ）、５％のＮａＯＨ水溶液（０．８ｍｌ）及び水（３×０．８ｍｌ）で連続的に液滴処理した。室温での５分間の撹拌後、白色の懸濁液をCeliteで濾過し、この濾液を濃縮した。バルブ-バルブ蒸留（１３０℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により９４％の純粋な２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）（６．９８ｇ；純度９４％；収率＝９９％）が得られた。
【００４５】
実施例２
Ａ）２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）の環化
【化８】
【００４６】
− ＦｅＣｌ３及びＳｉＯ２を使用する：
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）（５００ｍｇ；純度９４％；１．９９ミリモル）の溶液を、ＳｉＯ２６０Å（７０〜２２０μｍ）（８１ｍｇ）を用いて２４℃で処理した。撹拌しながら無水ＦｅＣｌ３（１６２ｍｇ；１．００ミリモル）を添加した。２０分後に、暗色の反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込み且つＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた（５１３ｍｇ）。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０６ミリバール）により、回収された（２）（収率＝１３％）を含有する、（３）（４８１ｍｇ；純度７７％；収率＝７９％）が得られた。
【００４７】
Ｂ）２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（１）の環化
【化９】
【００４８】
− ＦｅＣｌ３及びＳｉＯ２を使用する：
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（１）（５００ｍｇ；純度９６％；２．０５ミリモル）の溶液を、ＳｉＯ２６０Å（７０〜２２０μｍ）（８４ｍｇ）を用いて２４℃で処理した。撹拌しながらＦｅＣｌ３（貯蔵されたグローブボックス；１６７ｍｇ；１．０３ミリモル）を添加した。２０分後に、暗色の反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ中に注ぎ込み且つＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０６ミリバール）により（±）−（５）（４５４ｍｇ；純度８１％；収率＝７３％）が得られた。（６）（収率＝４％）及び（７）（収率＝２％）も得られた。（１）（収率＝８％）も回収された。
【００４９】
− 化学量論量でＦｅＣｌ３を使用する：
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（３００ｍｇ；１．２８ミリモル）の溶液を、ＦｅＣｌ３（２０８ｍｇ；１．２８ミリモル）を用いて０℃で処理した。４０分後、転化が完了した。反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込み且つＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１１５℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により極微量の（６）（収率＝２％）を含有する純粋な（±）−（５）（１９８ｍｇ；純度９６％；収率＝６３％）が得られた。
【００５０】
− 触媒量でＦｅＣｌ３を使用する：
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の（＋）−２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール＊（［α］Ｄ２０＋４５（ＣＨＣｌ３；ｃ：０．８４；１．０ｇ；４．２７ミリモル）の溶液を、無水ＦｅＣｌ３（１３８ｍｇ；０．８４８ミリモル）を用いて０℃で処理した。２分後に、温度を室温に達するようにした。撹拌を３時間継続させ、次いで別の部分の無水ＦｅＣｌ３（；６９ｍｇ；０．４２４ミリモル）を添加し且つ３０分間撹拌を継続させた。反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込むことによって部分的な転化で止めて且つＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２（６０ｇ）；シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９９：１）により１５９ｍｇの第１フラクション（３９％の（＋）−（５）、２７％の（６）及び９％の（＋）−（７）を十分理解して含有する）が得られ、その後４２３ｍｇ（収率＝４２％）の純粋な（＋）−（５）（９３％ ｅｅ；［α］Ｄ２０＋８４（ＣＨＣｌ３；ｃ：０．９２；７３９ｍｇ）が得られ、次いでシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１を使用し、３１６ｍｇ（収率＝３２％）の（＋）−（１）を回収した。
【００５１】
＊ＷＯ２００７／０１０４２０号に記載された手順によって製造された（−）−２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）ブタナールから製造された
【００５２】
実施例３
実施例２に記載のものと同じ実験手順の後に、他のルイス酸を試験した。
【００５３】
（２）の環化の結果を以下の表Ｉに示す：
【表１】
【００５４】
ｐ．ｓ．実施例１で得られた出発材料が使用された（９４％の純度）
１）括弧の間は出発アルコール（２）を基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である
３）（２）と溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である。
４）反応時間
５）（２）、（３）及び（４）以外の回収された非揮発性生成物、最初に使用された（２）の量を基準としたｗ／ｗパーセンテージ（％）
６）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
７）モル比
ＯＴｆ＝トリフラート−＊：比較例（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）
【００５５】
前記表Ｉから明らかなように、本発明の方法は、標準的な方法（強いプロトン酸のみ）の使用によって得られたものと同程度の良好な収率を与えることができ、更に、本発明の方法は、強いプロトン酸のみの使用によって可能であるものと比較して更に高い選択性を有する所望の生成物を得ることを可能にする。
【００５６】
式（ＩＩ）のアイソマー（アンブロール（ambrol））の混合物の環化の結果を以下の表ＩＩに示す：
【表２】
【００５７】
ＳＭ：出発アルコール
１）括弧の間は出発アルコールを基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である；＊＊出発アルコールを基準としたモル量
３）ＳＭと溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である
４）反応時間
５）出発アルコール、（３）及び（４）以外の回収された非揮発性生成物、最初に使用されたアルコールの量を基準としたｗ／ｗパーセンテージ（％）
６）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
７）モル比
ＯＴｆ＝トリフラート−＊：比較例（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）
【００５８】
前記表ＩＩから明らかなように、アンブロールの混合物の使用によって、本発明の方法は、標準的な方法（強いプロトン酸のみ）の使用によって得られたものよりも高い収率を与えることができ、強いプロトン酸のみの使用によって得られたものよりも有意に高い選択性を有する。
【００５９】
式（ＩＩ）のアイソマー（アンブロール）の混合物の環化の結果を以下の表ＩＩＩに示す：
【表３】
【００６０】
ＳＭ：出発アルコール
１）括弧の間は出発アルコールを基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である；＊＊出発アルコールを基準としたモル量
３）ＳＭと溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である
４）反応時間
５）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
６）モル比
７）ＴｓＯＨはＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３Ｈである
８）反応は終了しなかった
【００６１】
前記表ＩＩＩから明らかなように、本発明の方法は、わずか３０分で終了するので、従来技術の方法よりも更に速く、工業的に関心の高い転化を与える。更に、転化の終了時に、本発明の方法は、わずかに少ない量の所望の生成物を与えるが、強いプロトン酸のみの使用によって得られたものよりも更に高い選択性を可能にすることも明らかである。
【００６２】
（１）の環化の結果を以下の表ＩＶに示す：
【表４】
【００６３】
ｐ．ｓ．実施例１で得られた出発材料が使用された（９４％の純度）
１）括弧の間は出発アルコール（２）を基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である
３）（２）と溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である。
４）反応時間
５）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
ＯＴｆ＝トリフラート
【００６４】
ＭｅＳＯ３Ｈとの（１）の環化（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）を試みた時（１．３モル当量、Ｔ２０℃）まさしく複合混合物が得られた。その際、所望のフラン（５）は全体の５％未満を占めて、多くの知られていない生成物が得られた（３０％より多くを占める）。
【００６５】
ＣｌＳＯ３Ｈ（１．０モル当量、Ｔ−７８℃、ＭｅＮＯ２）との同じ環化によって転位生成物（３ａ，５ａ，６，６−テトラメチル−１，２，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９−ペルヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン）のみが約２５％の収率で得られた。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は有機合成の分野に関し、更に詳細には式
【化１】
（式中、点線は単結合であり且つｎは１であるか又は点線は二重結合であり且つｎは０であり、その際、相対配置はそのジアステレオアイソマー又はエナンチオマー又はその混合物のいずれか１つの形で示される通りである）
の化合物の製造方法に関する。本発明はまた複数の出発化合物に関する。
【０００２】
従来技術
式（Ｉ）の化合物は非常によく知られた芳香成分であり、その一部は特定の関連性がある。従って、それらを製造するための代替的な合成が常に求められている。
【０００３】
化合物（ＩＩ）の環化による化合物（Ｉ）の製造は、原子経済的且つ直接的であるため、非常に魅力的な合成経路である。かかる手法は従来技術において以下により例示されている：
− G. Frater及びその同僚、ＷＯ０６／１０２８７号において、化合物（ＩＩ）に類似の不飽和アルコールが、プロトン性鉱物又は有機酸の存在下で対応するテトラヒドロフランに環化される（実施例において室温でＣＨ２Ｃｌ２中の過剰のメタンスルホン酸が使用されている、収率約６０％）；
− A. De Grootら、Tetrahedron, 1994, 50, 10095において、化合物（ＩＩ）に類似の不飽和アルコールが、室温でニトロメタン中のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で対応するテトラヒドロフランに環化されて、約７０％で化合物（Ｉ）がジアステレオマーと共に得られる；又は
− G. Ohloffら、Helv. Chem. Acta, 1985, 68, 2022において、化合物（ＩＩ）に類似の不飽和アルコールが、１００℃でニトロメタン中のパラ−トルエンスルホン酸の存在下で対応するテトラヒドロフランに環化されて、化合物（Ｉ）が得られる（収率及び種々のアイソマー間の比率は示されていない）。
【０００４】
しかしながら、従来技術において報告された条件は様々な問題を起こし、これは工業プロセスにおけるそれらの使用を制限する。実際に、それらはたいして環境に優しいものではなく（過剰の酸）、並の収率で生成物を与える、及び／又はニトロメタンなどの危険な溶媒の使用を必要とする。
【０００５】
従って、かかる環化を行ってさらに環境に優しい条件及び／又は例えば、より高い収率及び／又はより少ない量の不要なアイソマーの使用を可能にするための代替的な方法がなお求められている。
【０００６】
本願発明者らの知る限り、効果的な、アルコール（ＩＩ）の化合物（Ｉ）への環化がはじめて報告された。
【０００７】
発明の説明
本発明者らはここで以下に定義される式（Ｉ）の化合物、例えば、（３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン又は（３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フランを、炭素−炭素二重結合上のアルコール基の添加を含む新規な且つ代替的な環化の方法による有利な方式で製造できることを見出した。
【０００８】
従って、本発明の第１の対象は、ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマーの形での、式（Ｉ）、又は（Ｉ’）
【化２】
（式中、９ａ、９ｂ及び３ａの位置の置換基がシスの相対配置であり、５ａの位置の水素原子及び酸素原子が９ａの位置のメチルに対してトランスの配置である）
のフランの製造方法であって、
式（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）それぞれ
【化３】
（式中、点線は示された位置の１つで炭素−炭素二重結合の存在を示し、前記化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）はラセミ体の形又は光学的に活性な形であり、且つ化合物（ＩＩ）の場合、ジアステレオアイソマーの形でもあり、その際、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランスの配置である）
のアルコールの環化を含み、
前記環化は少なくとも１種のルイス酸及び場合により添加剤により促進されることを特徴とする、フランの製造方法である。
【０００９】
明確にするために、「ラセミ体の形又は光学的に活性な形で」という表現は、ジアステレオアイソマー（Ｉ）、（Ｉ’）又は（ＩＩ）、又は化合物（ＩＩ’）がそれぞれ０〜１００％の範囲の鏡像体過剰（ｅ．ｅ．）を有することを意図すると理解される。
【００１０】
例えば、特定の化合物（Ｉ）は式（Ａ）又は（Ｂ）
【化４】
（式中、示された立体化学は絶対的である）
の２つのエナンチオマーの任意の混合物の形であってよい。
【００１１】
当業者に公知の通り、本発明の方法が、化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）を光学的に活性な形で得るために使用される時、出発材料又は中間体として使用される対応する化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）は十分な光学活性を有する必要があることが理解されている。
【００１２】
化合物（Ｉ）の典型的な例として以下のものが挙げられる：
− （３ａＲ，９ａＲ，９ｂＲ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲＳ，９ａＲＳ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＳ，９ａＳ，９ｂＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−１，２，３ａ，４，６，７，８，９，９ａ，９ｂ−デカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲ，５ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン、
− （３ａＲＳ，５ａＳＲ，９ａＳＲ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン又は
− （３ａＳ，５ａＲ，９ａＲ，９ｂＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン。
【００１３】
本発明の特別な実施態様によれば、本発明の方法は関連化合物（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）及び（Ｖ’）からの化合物（Ｉ’）の製造に特に有用である。
【００１４】
本発明の特別な実施態様によれば、本方法は式
【化５】
（式中、立体化学は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）について定義されている）
の化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）を使用して実施される。
【００１５】
化合物（ＩＩ）は公知の化合物であり、例えば、G. Frater及びその同僚、ＷＯ０６／１０２８７号を参照されたい。
【００１６】
化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）は、それぞれ公知の化合物（ＩＶ）又は（ＩＶ’）
【化６】
（式中、立体化学は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）について定義されている）から製造でき、これらはC. FehrらによってOrg.Lett., 2006, 8, 1839で、又はDanieswskiらによってJ.Org.Chem., 1985, 50, 3963で報告されている。鏡像異性的に純粋な化合物（ＩＶ）又は（ＩＶ’）は、光学的に活性な前駆体（ＷＯ０７／０１０４２０号に開示されている）を使用するOrg.Lett., 2006, 8, 1839で報告された方法によって得ることができる。
【００１７】
式（ＩＩＩ’）の化合物は、従ってプロパルギルアルコール（ＩＶ）又は（ＩＶ’）を対応する不飽和アルデヒド（Ｖ）又は（Ｖ’）
【化７】
（式中、立体化学は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）について定義されている）
に転位することによって得られ、このアルデヒドの還元によりアルコール（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）が得られる。
【００１８】
プロパルギル転位は、例えば、Tet.Lett., 1996, 37, 853又はTet.Lett., 1976, 2981で報告された条件を使用して、実施することができる。
【００１９】
アルデヒドのアルコールへの還元は、例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４などの水素化金属を使用して実施することができる。
【００２０】
この手法は更に実施例に例示される。
【００２１】
式（ＩＩ’）又は（ＩＩＩ’）の化合物は、新規な化合物であり、従って、本発明の方法の重要な中間体として、本発明の別の対象である。前記新規な化合物の特定の例は、２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノールである。
【００２２】
上述のように、本発明の環化は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）と少なくとも１種のルイス酸及び場合により添加剤とを反応させることによって実施される。
【００２３】
前記ルイス酸は出発アルコールを基準として、化学量論量又は触媒量で使用することができる。
【００２４】
有用なルイス酸は、酸性クレー、ＢＦ３誘導体又は式ＡｌＣｌ２Ｒ、ＭＸ３又はＺｎＸ２（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ＭはＡｌ、Ｙ、Ｓｃ及びＦｅからなる群から選択される三価金属カチオンであり、且つＸはＣｌ又はＦ原子を表すか又は弱配位性もしくは非配位性のモノアニオンである）の金属塩であってよい。
【００２５】
前記酸は無水の形で存在し又はそれらの一部は水和物の形でも存在することができる。更に、ホウ素又はアルミニウム誘導体、特にＢＦ３は、Ｒ１２Ｏ又はＲ２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１はＣ２Ｈ５又はＣ４Ｈ９などのＣ１−Ｃ５アルキル基であり、Ｒ２はメチル、エチル又はヘプト−３−イルなどのＣ１−Ｃ２０アルキル基である）などのエーテル又はカルボン酸との付加物のうちのいずれか１つの形であってよい。
【００２６】
酸性クレーの非限定の例は、例えば、Ｆ−２０Ｘ型のクレーである。
【００２７】
適切な弱配位性又は非配位性のモノアニオンの非限定の例は、ＣｌＯ４−、Ｃ１−８スルホネート、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＣｌ６−、ＡｓＣｌ６−、ＳｂＦ６−、ＡｓＦ６−又はＢＲ４４−（式中、Ｒ４は、ハライド原子又はメチルもしくはＣＦ３基などの１〜５個の基によって場合により置換されたフェニル基である）である。本発明の特定の実施態様によれば、ＸはＢＦ４−、ＰＦ６−、Ｃ６Ｆ５ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＭｅＳＯ３−、ＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３−又はＣｌ−である。
【００２８】
本発明の更に特定の実施態様によれば、好ましいルイス酸はＢＦ３又はＣ１〜Ｃ４エーテルもしくはカルボン酸（例えば、Ｅｔ２Ｏ、Ｂｕ２Ｏ又はＡｃＯＨ）とのＢＦ３付加物、ＦｅＸ３もしくはＳｃＸ３（Ｘは上で定義されている）である。
【００２９】
ルイス酸の、限定されない、特定の例として、ＦｅＣｌ３、Ｓｃ（ＣＦ３ＳＯ３）３、又はＢＦ３（Ｅｔ２Ｏ）２などの酸が挙げられる。
【００３０】
添加剤は、例えば、選択性及び／又は環化の効率を増大させるために使用してよい。
【００３１】
添加剤としてＣ０〜Ｃ８スルホン酸、水、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、シリカ、酸化アルミニウム又は分子篩を使用してよい。特定の実施態様によれば、前記添加剤は酸性又は中性であってよく、且つ小さい粒子、又は更に粉末の形であってよい。
【００３２】
典型例はブタノール、中性アルミナ、シリカゲル（例えば、一般にクロマトグラフィーに使用される型のもの）又は分子篩４Åである。スルホン酸の典型的な例はＦＳＯ３Ｈ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ及び類似物である。
【００３３】
特定の実施態様によれば、環化のためにＦｅＣｌ３とシリカとの組み合わせを使用することができる。代替的にＦｅＣｌ３とＣ０〜Ｃ８スルホン酸との組み合わせ又はＦｅＣｌ３とブタノールとの組み合わせを使用することができる。
【００３４】
ルイス酸は広い範囲の濃度で反応媒体に添加されることができる。非限定の例として、出発アルコール（ＩI）又は（ＩＩ’）のモル量を基準として、０．０１〜１．５０モル当量の範囲の触媒濃度を挙げることができる。好ましくは、ルイス酸濃度は０．１〜０．６モル当量が含まれる。酸の最適濃度が酸の性質及び所望の反応時間に依存することは言うまでもない。
【００３５】
添加剤は、広い範囲の濃度で反応媒体に添加されることができる。非限定の例として、ルイス酸の質量を基準として、１０〜２５０％の範囲の添加剤濃度を挙げることができる。好ましくは、添加剤濃度はルイス酸の質量を基準として、１０〜１２０％が含まれる。
【００３６】
本発明の環化は、その実施態様のいずれかで、溶剤の存在又は不在下で実施されることができるが、いずれの場合も無水条件下で有利に行われる。
【００３７】
しかしながら、本発明の好ましい実施態様によれば、本方法は溶剤の存在下で有利に実施される。好適な溶剤は非プロトン性のものである。かかる溶剤の非限定の例は、エーテル、エステル、アミド、芳香族炭化水素、線状又は分枝鎖状又は環状の炭化水素、塩素化溶剤（特に塩素化炭化水素）及びそれらの混合物である。更に好ましくは、溶剤は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン、トルエン及びそれらの混合物である。本発明の別の実施態様によれば、この反応は、２５未満の誘電率を有する溶剤又は溶剤の混合物中で、標準条件（Handbook of Chemistry and Physics、第87版、2006-2007年に示される）において実施される。
【００３８】
本発明の方法が、その実施態様のいずれでも実施できる温度は、−５０℃〜１４０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃に含まれる。もちろん当業者は、出発物質及び最終生成物及び／又は最終的な溶剤の融点及び沸点に応じて好ましい温度を選択することもできる。
【００３９】
実施例
本発明は、全ての実施態様において、目下、次の実施例により更に詳細に記載され、その際、略符号は、当業界での通常の意味を有し、温度は摂氏度（℃）で示され；ＮＭＲスペクトルデータは、ＣＤＣｌ３中で１Ｈ又は１３Ｃに対してそれぞれ３６０ＭＨｚ又は１００ＭＨｚ装置で記録され、化学的変位δは標準としてのＴＭＳに関してｐｐｍで示され、結合定数ＪはＨｚで表わされる。
【００４０】
実施例１
Ａ）２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（１）の製造
工程Ａ）
１−エチニル−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレノール（４．００ｇ；１７．２ミリモル）の溶液を、ｏ−キシレン（６０ｍｌ）中で［Ｖ２Ｏ６ＳｉＰｈ２］ｎ（４００ｍｇ）で処理し[Tetrahedron Lett. 1976, 17, 2981]且つ還流させながら加熱した（１４５℃）。１７時間後、転位が完了した。反応混合物を５％のＮａＯＨ水溶液中に注ぎ込んだ。生成物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、これをＨ２Ｏで及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０４ミリバール）により９７％の純粋な（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（３．４２ｇ；収率＝８３％）が得られた。
【００４１】
工程Ｂ）
工程Ａ）で得られたＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（３．４０ｇ；１４．２ミリモル）の溶液を、穏やかな還流が維持される速度でＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（４１０ｍｇ；１０．７ミリモル）の撹拌された懸濁液に滴加した（５分間）。懸濁液を還流させながら３０分間加熱し、０℃で冷却し且つ水（０．４ｍｌ）、５％のＮａＯＨ水溶液（０．４ｍｌ）及び水（３×０．４ｍｌ）で連続的に液滴処理した。室温での５分間の撹拌後、懸濁液をCeliteで濾過し、この濾液を濃縮した。バルブ-バルブ蒸留（１３０℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により純粋な２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（１）（３．２１ｇ；収率＝９０％）が得られた。
【００４２】
Ｂ）２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）の製造
工程Ａ）
ｏ−キシレン（４０ｍｌ）中の１−エチニル−２，５，５，８ａ−テトラメチル−ペルヒドロ−４ａＨ−１−ナフタレノール（８．４８ｇ；純度９２％；３３．３ミリモル）の溶液を、ｏ−キシレン（４０ｍｌ）中の［Ｐｈ３ＳｉＯ］３ＶＯ（１．７９ｇ；２．００ミリモル）、トリフェニルシラノール（１．３８ｇ；５．００ミリモル）及びステアリン酸（１９１ｍｇ；０．６７ミリモル）の還流混合物（１４５℃）に２０分間で滴加した。７時間後に反応混合物を５％のＮａＯＨ水溶液中に注ぎ込んだ。生成物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、これをＨ２Ｏで及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により８７％の純粋な（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（７．５９ｇ；収率＝８５％）が得られた。
【００４３】
［Ｖ２Ｏ６ＳｉＰｈ２］ｎを使用しても、（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒドが８５％の収率で得られた。
【００４４】
工程Ｂ）
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）アセトアルデヒド（７．５８ｇ；純度８７％；２８．２ミリモル）の溶液を、穏やかな還流が維持される速度でＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（８００ｍｇ；２１．１ミリモル）の撹拌された懸濁液に滴加した（５分間）。懸濁液を還流させながら３０分間加熱し、０℃で冷却し且つ水（０．８ｍｌ）、５％のＮａＯＨ水溶液（０．８ｍｌ）及び水（３×０．８ｍｌ）で連続的に液滴処理した。室温での５分間の撹拌後、白色の懸濁液をCeliteで濾過し、この濾液を濃縮した。バルブ-バルブ蒸留（１３０℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により９４％の純粋な２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）（６．９８ｇ；純度９４％；収率＝９９％）が得られた。
【００４５】
実施例２
Ａ）２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）の環化
【化８】
【００４６】
− ＦｅＣｌ３及びＳｉＯ２を使用する：
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａβ−テトラメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（２）（５００ｍｇ；純度９４％；１．９９ミリモル）の溶液を、ＳｉＯ２６０Å（７０〜２２０μｍ）（８１ｍｇ）を用いて２４℃で処理した。撹拌しながら無水ＦｅＣｌ３（１６２ｍｇ；１．００ミリモル）を添加した。２０分後に、暗色の反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込み且つＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた（５１３ｍｇ）。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０６ミリバール）により、回収された（２）（収率＝１３％）を含有する、（３）（４８１ｍｇ；純度７７％；収率＝７９％）が得られた。
【００４７】
Ｂ）２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（１）の環化
【化９】
【００４８】
− ＦｅＣｌ３及びＳｉＯ２を使用する：
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（１）（５００ｍｇ；純度９６％；２．０５ミリモル）の溶液を、ＳｉＯ２６０Å（７０〜２２０μｍ）（８４ｍｇ）を用いて２４℃で処理した。撹拌しながらＦｅＣｌ３（貯蔵されたグローブボックス；１６７ｍｇ；１．０３ミリモル）を添加した。２０分後に、暗色の反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ中に注ぎ込み且つＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１２５℃（オーブン温度）／０．０６ミリバール）により（±）−（５）（４５４ｍｇ；純度８１％；収率＝７３％）が得られた。（６）（収率＝４％）及び（７）（収率＝２％）も得られた。（１）（収率＝８％）も回収された。
【００４９】
− 化学量論量でＦｅＣｌ３を使用する：
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール（３００ｍｇ；１．２８ミリモル）の溶液を、ＦｅＣｌ３（２０８ｍｇ；１．２８ミリモル）を用いて０℃で処理した。４０分後、転化が完了した。反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込み且つＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。バルブ-バルブ蒸留（１１５℃（オーブン温度）／０．０３ミリバール）により極微量の（６）（収率＝２％）を含有する純粋な（±）−（５）（１９８ｍｇ；純度９６％；収率＝６３％）が得られた。
【００５０】
− 触媒量でＦｅＣｌ３を使用する：
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の（＋）−２−（２，５，５，８ａ−テトラメチル−３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフタレニル）エタノール＊（［α］Ｄ２０＋４５（ＣＨＣｌ３；ｃ：０．８４；１．０ｇ；４．２７ミリモル）の溶液を、無水ＦｅＣｌ３（１３８ｍｇ；０．８４８ミリモル）を用いて０℃で処理した。２分後に、温度を室温に達するようにした。撹拌を３時間継続させ、次いで別の部分の無水ＦｅＣｌ３（；６９ｍｇ；０．４２４ミリモル）を添加し且つ３０分間撹拌を継続させた。反応混合物を撹拌しながら５％のＨＣｌ水溶液中に注ぎ込むことによって部分的な転化で止めて且つＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２回飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ且つ蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２（６０ｇ）；シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９９：１）により１５９ｍｇの第１フラクション（３９％の（＋）−（５）、２７％の（６）及び９％の（＋）−（７）を十分理解して含有する）が得られ、その後４２３ｍｇ（収率＝４２％）の純粋な（＋）−（５）（９３％ ｅｅ；［α］Ｄ２０＋８４（ＣＨＣｌ３；ｃ：０．９２；７３９ｍｇ）が得られ、次いでシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１を使用し、３１６ｍｇ（収率＝３２％）の（＋）−（１）を回収した。
【００５１】
＊ＷＯ２００７／０１０４２０号に記載された手順によって製造された（−）−２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）ブタナールから製造された
【００５２】
実施例３
実施例２に記載のものと同じ実験手順の後に、他のルイス酸を試験した。
【００５３】
（２）の環化の結果を以下の表Ｉに示す：
【表１】
【００５４】
ｐ．ｓ．実施例１で得られた出発材料が使用された（９４％の純度）
１）括弧の間は出発アルコール（２）を基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である
３）（２）と溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である。
４）反応時間
５）（２）、（３）及び（４）以外の回収された非揮発性生成物、最初に使用された（２）の量を基準としたｗ／ｗパーセンテージ（％）
６）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
７）モル比
ＯＴｆ＝トリフラート−＊：比較例（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）
【００５５】
前記表Ｉから明らかなように、本発明の方法は、標準的な方法（強いプロトン酸のみ）の使用によって得られたものと同程度の良好な収率を与えることができ、更に、本発明の方法は、強いプロトン酸のみの使用によって可能であるものと比較して更に高い選択性を有する所望の生成物を得ることを可能にする。
【００５６】
式（ＩＩ）のアイソマー（アンブロール（ambrol））の混合物の環化の結果を以下の表ＩＩに示す：
【表２】
【００５７】
ＳＭ：出発アルコール
１）括弧の間は出発アルコールを基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である；＊＊出発アルコールを基準としたモル量
３）ＳＭと溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である
４）反応時間
５）出発アルコール、（３）及び（４）以外の回収された非揮発性生成物、最初に使用されたアルコールの量を基準としたｗ／ｗパーセンテージ（％）
６）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
７）モル比
ＯＴｆ＝トリフラート−＊：比較例（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）
【００５８】
前記表ＩＩから明らかなように、アンブロールの混合物の使用によって、本発明の方法は、標準的な方法（強いプロトン酸のみ）の使用によって得られたものよりも高い収率を与えることができ、強いプロトン酸のみの使用によって得られたものよりも有意に高い選択性を有する。
【００５９】
式（ＩＩ）のアイソマー（アンブロール）の混合物の環化の結果を以下の表ＩＩＩに示す：
【表３】
【００６０】
ＳＭ：出発アルコール
１）括弧の間は出発アルコールを基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である；＊＊出発アルコールを基準としたモル量
３）ＳＭと溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である
４）反応時間
５）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
６）モル比
７）ＴｓＯＨはＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３Ｈである
８）反応は終了しなかった
【００６１】
前記表ＩＩＩから明らかなように、本発明の方法は、わずか３０分で終了するので、従来技術の方法よりも更に速く、工業的に関心の高い転化を与える。更に、転化の終了時に、本発明の方法は、わずかに少ない量の所望の生成物を与えるが、強いプロトン酸のみの使用によって得られたものよりも更に高い選択性を可能にすることも明らかである。
【００６２】
（１）の環化の結果を以下の表ＩＶに示す：
【表４】
【００６３】
ｐ．ｓ．実施例１で得られた出発材料が使用された（９４％の純度）
１）括弧の間は出発アルコール（２）を基準としたモル量である
２）括弧の間はルイス酸を基準としたｗ／ｗ量である
３）（２）と溶媒との間のｗ／ｗ比は実施例２）と同じであり、括弧の間は２つの溶媒間のｗ／ｗ比である。
４）反応時間
５）ＧＣ分析によって得られた相対量の揮発性フラクション（％）
ＯＴｆ＝トリフラート
【００６４】
ＭｅＳＯ３Ｈとの（１）の環化（従来技術の条件−ＷＯ０６／１０２８７号）を試みた時（１．３モル当量、Ｔ２０℃）まさしく複合混合物が得られた。その際、所望のフラン（５）は全体の５％未満を占めて、多くの知られていない生成物が得られた（３０％より多くを占める）。
【００６５】
ＣｌＳＯ３Ｈ（１．０モル当量、Ｔ−７８℃、ＭｅＮＯ２）との同じ環化によって転位生成物（３ａ，５ａ，６，６−テトラメチル−１，２，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９−ペルヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン）のみが約２５％の収率で得られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマーの形での、式（Ｉ）、又は（Ｉ’）
【化１】
（式中、９ａ、９ｂ及び３ａの位置の置換基がシスの相対配置であり、５ａの位置の水素原子及び酸素原子が９ａの位置のメチルに対してトランスの配置である）
のフランの製造方法であって、
式（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）それぞれ
【化２】
（式中、点線は示された位置の１つで炭素−炭素二重結合の存在を示し、前記化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）はラセミ体の形又は光学的に活性な形であり、且つ化合物（ＩＩ）の場合、ジアステレオアイソマーの形でもあり、その際、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランスの配置である）
のアルコールの環化を含み、
前記環化は少なくとも１種のルイス酸及び場合により添加剤により促進されることを特徴とする、フランの製造方法。
【請求項２】
前記化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）がそれぞれ式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）
【化３】
（式中、立体化学は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）について定義されている）
のものであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が光学的に活性であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ルイス酸が、酸性クレー、ＢＦ３誘導体、式ＡｌＣｌ２Ｒ、ＭＸ３又はＺｎＸ２（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ＭはＡｌ、Ｙ、Ｓｃ及びＦｅからなる群から選択される三価金属カチオンであり、且つＸはＣｌ又はＦ原子を表すか又は弱配位性もしくは非配位性のモノアニオンである）の金属塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＸがＣｌＯ４−、Ｃ１−８スルホネート、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＣｌ６−、ＡｓＣｌ６−、ＳｂＦ６−、ＡｓＦ６−又はＢＲ４４−（式中、Ｒ４は、ハライド原子又はメチルもしくはＣＦ３基などの１〜５個の基によって場合により置換されたフェニル基である）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記ルイス酸がＦｅＣｌ３、Ｓｃ（ＣＦ３ＳＯ３）３、及びＢＦ３（Ｅｔ２Ｏ）２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）と、少なくとも１種のルイス酸及びＣ０〜Ｃ８スルホン酸、水、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、シリカ、酸化アルミニウム又は分子篩の中で選択された少なくとも１種の添加剤とを反応させることによって実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式
【化４】
の、その立体異性体又はその混合物のいずれか１つの形である、化合物。
【請求項１】
ラセミ体の形又は光学的に活性なジアステレオアイソマーの形での、式（Ｉ）、又は（Ｉ’）
【化１】
（式中、９ａ、９ｂ及び３ａの位置の置換基がシスの相対配置であり、５ａの位置の水素原子及び酸素原子が９ａの位置のメチルに対してトランスの配置である）
のフランの製造方法であって、
式（ＩＩ）、又は（ＩＩ’）それぞれ
【化２】
（式中、点線は示された位置の１つで炭素−炭素二重結合の存在を示し、前記化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）はラセミ体の形又は光学的に活性な形であり、且つ化合物（ＩＩ）の場合、ジアステレオアイソマーの形でもあり、その際、９ａの位置のメチル及び５ａの位置の水素原子は相対的なトランスの配置である）
のアルコールの環化を含み、
前記環化は少なくとも１種のルイス酸及び場合により添加剤により促進されることを特徴とする、フランの製造方法。
【請求項２】
前記化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）がそれぞれ式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）
【化３】
（式中、立体化学は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）について定義されている）
のものであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が光学的に活性であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ルイス酸が、酸性クレー、ＢＦ３誘導体、式ＡｌＣｌ２Ｒ、ＭＸ３又はＺｎＸ２（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ＭはＡｌ、Ｙ、Ｓｃ及びＦｅからなる群から選択される三価金属カチオンであり、且つＸはＣｌ又はＦ原子を表すか又は弱配位性もしくは非配位性のモノアニオンである）の金属塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＸがＣｌＯ４−、Ｃ１−８スルホネート、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＣｌ６−、ＡｓＣｌ６−、ＳｂＦ６−、ＡｓＦ６−又はＢＲ４４−（式中、Ｒ４は、ハライド原子又はメチルもしくはＣＦ３基などの１〜５個の基によって場合により置換されたフェニル基である）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記ルイス酸がＦｅＣｌ３、Ｓｃ（ＣＦ３ＳＯ３）３、及びＢＦ３（Ｅｔ２Ｏ）２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ’）と、少なくとも１種のルイス酸及びＣ０〜Ｃ８スルホン酸、水、Ｃ１〜Ｃ１２アルコール、シリカ、酸化アルミニウム又は分子篩の中で選択された少なくとも１種の添加剤とを反応させることによって実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式
【化４】
の、その立体異性体又はその混合物のいずれか１つの形である、化合物。
【公表番号】特表２０１１−５００７８７（Ｐ２０１１−５００７８７Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０５９７（Ｐ２０１０−５３０５９７）
【出願日】平成２０年１０月２０日（２００８．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４２９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３８８４
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（３９０００９２８７）フイルメニツヒ ソシエテ アノニム (146)
【氏名又は名称原語表記】ＦＩＲＭＥＮＩＣＨ ＳＡ
【住所又は居所原語表記】１，ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｊｅｕｎｅｓ， ＣＨ−１２１１ Ｇｅｎｅｖｅ ８， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２０日（２００８．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５４２９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３８８４
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（３９０００９２８７）フイルメニツヒ ソシエテ アノニム (146)
【氏名又は名称原語表記】ＦＩＲＭＥＮＩＣＨ ＳＡ
【住所又は居所原語表記】１，ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｊｅｕｎｅｓ， ＣＨ−１２１１ Ｇｅｎｅｖｅ ８， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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