トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体を有効成分とする放射線防護剤
【課題】放射線被ばくによる放射線の生体障害を予防あるいは治療する有効な薬剤を提供する。
【解決手段】トコフェロール、またはトコトリエノール類のエステル誘導体を放射線防護剤として用いる放射線障害の予防あるいは治療。
トコフェロール、またはトコトリエノール類のエステル誘導体を放射線の被ばく前あるいは被ばく後に投与することによって、放射線障害を予防あるいは治療する効果がある。
【解決手段】トコフェロール、またはトコトリエノール類のエステル誘導体を放射線防護剤として用いる放射線障害の予防あるいは治療。
トコフェロール、またはトコトリエノール類のエステル誘導体を放射線の被ばく前あるいは被ばく後に投与することによって、放射線障害を予防あるいは治療する効果がある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線や宇宙線の被ばくによる生体障害の予防および治療、放射線による診断や治療の副作用として発現する放射線障害の防護作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の放射線を利用する測定機器類や医療機器類の普及に伴い、それらの取扱者、およびがんの放射線治療を行う医師・技術者は常に放射線被ばくによる障害リスクに直面している。また航空機の乗務員や、航空機利用の増加に伴い、乗客の宇宙線被ばくや、Ｘ線ＣＴなどを利用して健康診断を受ける人の微量の放射線被ばくによる発がんリスクが問題になっている。一方、原子力発電所関連の事故やテロなどによる一般人の放射線被ばく障害の可能性も指摘されている。従って、放射線被ばくによる生体障害リスクを克服する放射線防護剤の開発は社会の重要な課題である。しかしながら、放射線被ばくによる生体障害を予防および治療するための放射線防護剤で実用化されている薬剤は極めて少なく（米国ではａｍｉｆｏｓｔｉｎｅが頭頚部の放射線癌治療において口腔乾燥症の予防に認可されている。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８，３３９（２０００））、新たな放射線防護剤の開発が望まれている。これまで、放射線被ばくによる生体障害を効果的に防御する放射線防護剤として各種アミノチオール類が報告されている（非特許文献１）。また色田等は、乳酸桿菌加熱死菌体の放射線防護剤としての有効性を（Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．１２５、２９３（１９９１）、また鍵谷等は、クロマノール配糖体を（特許文献１）報告している。また本発明者等は脳保護剤であるエダラボンの放射線防護剤としての利用（特許文献２、非特許文献２）や、スピンラベル剤であるニトロキシド類の放射線防護作用を（非特許文献３）、また抗酸化性ミネラル含有熱処理酵母類（特許文献３）を報告している。
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−７２３５６号公報
【特許文献２】特願２００２−６７７３９
【特許文献３】特願２００５−３７９１８５
【非特許文献１】菅原努ほか著、「放射線と医学」、共立出版株式会社、１９８６年
【非特許文献２】Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ，４５，３１９−３２３（２００４）
【非特許文献３】Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，４０，１１７０−１１７８（２００６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者等は、放射線被ばく、およびがんの放射線治療や診断における生体障害（副作用）を効果的に予防する薬剤として、トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体の放射線防護作用が有効であることを見出して本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、放射線被ばく、および癌の治療や診断における放射線による障害を有効に予防、および治療するための安価な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体の放射線防護作用に関する。
【０００６】
より具体的には、本発明は、放射線被ばくによる生体障害の予防、治療又は軽減化剤の製造のための、一般式（１）で表わされるトコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体またはその医薬上許容される塩の使用、
【化１】
［式中、Ｑは、
【化２】
、または
【化３】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化４】
（式中、Ｒは同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又は、
【化５】
（式中、Ｒ５は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、ｍは０ないし３である）を表わし、ｌは１ないし４である）、
（ｉｉ）
【化６】
（式中、ｎは０ないし２であり、Ｒは上に定義したとおりであり、
Ｒ’は、アラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンの残基
からなる群より選択される基である）、
または
（ｉｉｉ）
【化７】
（式中、Ｙは同一または異なってもよく、−ＯＨ、−Ｏ−または−ＯＡ（式中Ａはアルカリ金属を表わす）である）、で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］
に関する。
【０００７】
また、本発明は、一般式（１）で表わされるトコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体またはその医薬上許容される塩を含有する、放射線被ばくによる生体障害の予防、治療又は軽減化剤、
【化８】
［式中、Ｑは、
【化９】
、または
【化１０】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化１１】
（式中、Ｒは同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又は、
【化１２】
（式中、Ｒ５は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、ｍは０ないし３である）を表わし、ｌは１ないし４である）、
（ｉｉ）
【化１３】
（式中、ｎは０ないし２であり、Ｒは上に定義したとおりであり、
Ｒ’は、アラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンの残基
からなる群より選択される基である）、
または
（ｉｉｉ）
【化１４】
（式中、Ｙは同一または異なってもよく、−ＯＨ、−Ｏ−または−ＯＡ（式中Ａはアルカリ金属を表わす）である）、で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］
に関する。
【０００８】
また、本発明は、一般式（２）で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩（好ましくは塩酸塩）、
【化１５】
［式中、Ｑは、
【化１６】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、（ｖ）
【化１７】
又は、（ｖｉ）
【化１８】
で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］
に関する。
【０００９】
一般式（１）または（２）で表される化合物において、Ｑが
【化１９】
である場合には、トコフェロールのアミノアルキルカルボン酸エステル誘導体であり、Ｑが、
【化２０】
である場合には、トコトリエノール類のアミノアルキルカルボン酸エステル誘導体である。
一般式（１）または（２）で表される化合物は、ｄ体またはｄｌ体であることが好ましい。
【００１０】
（ｉ）及び（ｉｉ）式において、Ｒは好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基であり、より好ましくはメチル基である。
（ｉｉ）式において、ｎは好ましくは０又は１である。
Ｒ’として挙げたアラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンはＤ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれでもよいが、Ｌ体、またはＤＬ体が望ましい。
医薬上許容される塩は特に限定されるものではないが、塩酸塩が典型的である。
【００１１】
一般式（１）または（２）で表される化合物において、Ｒ３およびＲ４は好ましくは水素原子またはメチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００１２】
（４）式で表わされる基において、Ｙは好ましくは、−ＯＮａである。
【００１３】
「トコフェロールまたはトコトリエノール類のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエステルおよびその塩酸塩の製造法」
これらの化合物は高田らにより公開特許公報１−１２１２８５、２００２−８０４７５、非特許文献Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３、２１９６（２００２）などに記された方法によって合成できる。例えばｄ−γ−トコフェロール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート 塩酸塩）は、ｄ−γ−トコフェロールと１．２倍モルのＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩、およびジシクロヘキシルカルボジイミドと無水ピリジン中、室温で反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィにて単離精製した後、塩酸−ジオキサンにて塩酸塩とし、再結晶によって得られる。
【００１４】
「トコフェロールまたはトコトリエノール類のアミノ酸エステル誘導体の製造法」
これらの各種エステル類の合成は、文献記載の方法により行った（非特許文献：Ｗａｋａｓｕｇｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，７４２７−７４３０（２００１））。アルファ、あるいはガンマ−トコフェロール（１当量）、対応するアミノ酸（１当量、システインのアミノ基は三級ブトキシカルボニル基（（ＣＨ３）３ＯＣＯ−）、チオール基はトリチル基（（Ｃ６Ｈ５）３Ｃ−）により保護、Ｎ−メチルアラニンは三級ブトキシカルボニル基で保護、Ｎ−メチルプロリンとＮ，Ｎ−ジメチルグリシンは保護せず使用）、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミン（３当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１当量）をアセトニトリルに溶解し、攪拌下ジメチルスルファモイルクロリド（２当量）のアセトニトリル溶液を加える。アルゴン雰囲気下、４５−５０°Ｃにて１時間反応させる。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、エステル体を得る（収率２０−８０％）。保護基の三級ブトキシカルボニル基の除去は、塩酸／酢酸エチルで０°Ｃにて２０分間処理し、溶媒を留去して塩酸塩として得た（収率９０％）。システインの三級ブトキシカルボニル基とトリチル基の除去は文献既知の方法（非特許文献：Ｐｅａｒｓｏｎ Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，２７３９−２７４２（１９８９））により、メチレンクロリドに溶解し、０°Ｃにて、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸と１時間反応させた。エーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した残渣に塩酸−酢酸エチルを加えて塩酸塩にした後、カラムクロマトグラフィー（ＬＨ−２０、溶出液：メタノール）にて単離した（収率３０−５５％）。
（１−３）ｄ−γ−トコフェロール−Ｌ−Ｎ−メチルプロリンエステル
ＩＲ ν ｍａｘ．（ｎｅａｔ）１７５１ｃｍ−１；［α］Ｄ−３４．４°（ｃ＝０．３２，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．７９−０．８９（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９５−１．６０（２４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０８（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０９−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），２．６３−２．７４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−），３．１４−３．２６（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１１．２，１２．７，１９．６，１９．７，２１．０，２２．２，２２．６，２２．７，２３．１，２４．２，２４．４，２４．８，２８．０，２９．９，３１．０，３２．７，３２．８，３７．３，３７．４，３９．４，４０．２，４０．８，５６．２，６７．５，７６．０，１１８．４，１１８．７，１２５．８，１２６．９，１４１．４，１４９．５，１７２．６．
（１−３ 塩酸塩）ｄ−γ−トコフェロール−Ｌ−Ｎ−メチルプロリンエステル塩酸塩
ＩＲ ν ｍａｘ．（ＣＨＣｌ３）１７５９ｃｍ−１；［α］Ｄ−１１．４°（ｃ ０．２１，ＣＨＣｌ３），融点１３８−１４３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．７８−０．９１（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９５−１．８６（２６Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０９（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１６−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２−），２．７５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），３．２１−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．７３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１３．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１２．０，１２．７，１９．６，１９．７，２０．９，２２．１，２２．２，２２．６，２２．７，２４．１，２４．４，２４．８，２８．０，２９．２，３０．８，３２．７，３２．８，３６．５，３７．２，３７．４，３９．３，４０．１，５３．２，６４．０，７６．４，１１８．０，１１８．６，１２６．２，１２６．５，１４０．２，１５０．３，１６７．３．
（１−４）ｄ−α−トコフェロール−Ｌ−Ｎ−メチルプロリンエステル
ＩＲ ν ｍａｘ．（ｎｅａｔ）１７５３ｃｍ−１；［α］Ｄ−３０．９°（ｃ ０．８１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７９−０．９０（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９７−１．６０（２４Ｈ，ｍ），１．６４−１．８２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０６（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２−），３．１７−３．２９（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．８，１２．１，１３．０，１９．６，１９．７，２０．６，２１．０，２２．６，２２．７，２３．２，２３．９，２４．４，２４．８，２８．０，３０．０，３１．１，３２．７，３２．８，３７．３，３７．４，３９．４，４０．９，５６．３，６７．５，７５．０，１１７．３，１２３．０，１２４．８，１２６．６，１４０．３，１４９．４，１７２．１．
（１−５ 塩酸塩）ｄ−γ−トコフェロール−Ｌ−Ｎ−メチルアラニンエステル塩酸塩
ＩＲ ν ｍａｘ．（ヌジョール）１７６５ｃｍ−１；［α］Ｄ＋７．４°（ｃ ０．６５，ＣＨＣｌ３）；融点 １４１−１４５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７９−０．８８（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９５−１．５８（２４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ３），１．９９（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０６（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７，Ａｒ−ＣＨ２−），２．７９（３Ｈ，ｓ，ＮＨ−ＣＨ３），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ），６．６３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．００（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１２．３，１３．２，１４．９，２０．０，２０．１，２１．４，２２．６，２３．０，２３．１，２４．４，２４．８，２５．２，２８．４，３１．１，３１．３，３３．１，３３．２，３７．７，３７．８，３９．８，４０．６，５６．５，７６．６，１１８．９，１１９．１，１２６．４，１２７．０，１４１．１，１５０．４，１６８．２．
（１−６ 塩酸塩）ｄ−γ−トコフェロール−Ｌ−システインエステル塩酸塩
ＩＲ ν ｍａｘ．（ＣＨＣｌ３）１７６１ｃｍ−１；［α］Ｄ＋３．３°（ｃ １．１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７３−０．８５（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．８９−１．５１（２４Ｈ，ｍ），１．５１−１．７７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．９０（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），１．９７（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．４８−２．６６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−），２．９６−３．１３（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ），３．２０−３．３６（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ），４．５５（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯ），６．５８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．９，１３．０，１９．６，１９．７，２１．０，２２．１，２２．６，２２．７，２３．８，２４．４，２４．８，２８．０，３０．９，３２．７，３２．８，３７．４，３９．３，４０．４，５５．７，７６．１，１１８．７、１１８．９，１２５．９，１２６．８，１４０．９，１４９．９，１６７．１．
（１−７ 塩酸塩）ｄｌ−α−トコフェロール−Ｌ−システインエステル塩酸塩
ＩＲ ν ｍａｘ．（ＣＨＣｌ３）１７５９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７９−０．８８（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９５−１．６０（２４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．９３（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），１．９６（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０２（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．４５−２．５７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−），３．０６−３．２１（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ），３．２８−３．４２（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ），４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．８，１２．５，１３．３，１９．５，１９．６，１９．７，２０．６，２１．０，２２．６，２２．７，２４．５，２４．８，２５．１，２８．０，３０．８，３１．１，３２．７，３２．８，３７．３，３７．４，３７．５，３７．６，３９．４，５５．１，７５．２，１１７．６，１２３．２，１２４．９，１２６．５，１４０．１，１４９．８，１６７．１．
（１−８）ｄ−γ−トコフェロール−Ｎ−ジメチルグリシニル−Ｌ−アラニンエステル
ＩＲ ν ｍａｘ．（ＣＨＣｌ３）１７５９、１６８０ｃｍ−１；［α］Ｄ−１７．２°（ｃ ０．３６，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７８−０．９０（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９６−１．８２（２６Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２，ＮＨ−ＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０８（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．３１（６Ｈ，ｓ，ＮＨ−（ＣＨ３）２），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３，Ａｒ−ＣＨ２−），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯ），４．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，８．１，ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ），６．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，ＣＯＮＨ−ＣＨ−ＣＨ３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．９，１２．６，１８．４，１９．６，１９．７，２１．０，２２．２，２２．６，２２．７，２４．２，２４．４，２４．８，２６．３，２８．０，３１．０，３２．７，３２．８，３７．４，３９．４，４０．２，４５．９，４７．５，６２．９，７６．１，１１８．５，１１８．６，１２５．９，１２６．９，１４１．２，１４９．７，１７０．５，１７２．２．
【００１５】
「トコフェロールのリン酸エステル誘導体の製造法」
ｄｌ−α−トコフェロール ホスフェート 二ナトリウム塩は、文献記載（Ｇｉａｎｅｌｌｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９，９７０−９７６（２００５））の方法、あるいは市販品として得られる。本実験では市販品を使用した。
ｄ−γ−トコフェロール ホスフェート 二ナトリウム塩は、以下のように合成した。
ｄ−γ−トコフェロールをｔ−ブチルメチルエーテル−ピリジン（１０：１）に溶解し、フォスフォリルクロリド（ＰＯＣｌ３、２倍モル）を加える。氷冷下１５％硫酸水溶液を加え分液する。ｔ−ブチルメチルエーテル層に３５％硫酸水溶液を加え、７０℃で７時間還流する。ｔ−ブチルメチルエーテル層を水で洗った後、ｔ−ブチルメチルエーテル層に５％水酸化ナトリウムのメタノール溶液を加え、ｐＨ８．９にする。減圧濃縮しアセトンを加え、生じた沈殿を濾取し乾燥後、メタノールで洗浄して得られる。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ５４１（［Ｍ＋Ｈ］）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８９−０．８５（１２Ｈ，ｍ），１．７７−１．０５（２６Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １．２２（３Ｈ，ｓ）），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ），７．１３（１Ｈ，ｓ）．
【００１６】
本発明のトコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体は、安全な物質であり、ガンマ−トコフェロール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩のラットに対する単回経口投与によるＬＤ５０は２０００ｍｇ／Ｋｇ以上である。
これらの薬剤の投与は、事故などにより一時的な全身被ばくが予想される場合、および放射線のがん治療における一時的な被ばくに対しては、被曝の直前ないしは直後に行われる。また予期されない事故などにより放射線被ばくした場合は、被ばく後に直ちに投与される。トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体は、錠剤、カプセル、あるいは水溶液で経口投与されるか、または、水、生理食塩水、メチルセルロースなどの薬理学的に許容される媒体中に懸濁して、腹腔や皮下に注射して投与しても良い。
その投与量は、一過的な被曝の場合は１０−３００ｍｇ／Ｋｇ、長時間の被ばくの場合は数時間毎に５−１００ｍｇ／Ｋｇが投与されることが望ましい。
【００１７】
「実施例」
つぎに、実施例をあげて本発明を具体的に説明する。しかし、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。
【００１８】
実施例１．
１０週齢の雄性Ｃ３Ｈマウス（体重：２５−２８ｇグラム、一群：７−１３匹）にＸ線を照射（７．５−８．５Ｇｙ）し、３０日の生存率を測定した。実験群は、１０−３００ｍｇ／Ｋｇのｄ−γ−トコフェロール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩を含んだ０．５％メチルセルロース溶液（０．３ｍｌ）を照射の前、あるいは照射後に腹腔、または皮下に投与した。なお、対照群は、０．３ｍｌ／匹の０．５％メチルセルロース溶液を腹腔に投与した。
【００１９】
【表１】
【００２０】
実施例２．
１０週齢の雄性Ｃ３Ｈマウス（体重：２５−２８ｇグラム、一群：８−１１匹）にＸ線（７．５Ｇｙ）を照射し、３０日の生存率を測定した。実験群は、それぞれ１００ｍｇ／Ｋｇのｄ−α−トコフェロール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩、ｄ−γ−、またはｄ−α−トコトリエノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩、ｄ−γ−、またはｄｌ−α−トコフェロール ホスフェート 二ナトリウム塩、ｄ−γ−トコフェロール−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンエステル塩酸塩を含んだ０．５％メチルセルロース溶液（０．３ｍｌ）を照射直後に腹腔に投与した。なお、対照群は、０．３ｍｌ／匹の０．５％メチルセルロース溶液を腹腔に投与した
【００２１】
【表２】
【００２２】
これらの結果は、トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体が、放射線被ばく後の放射線による生体障害を効果的に予防し、また治療効果を示すものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線や宇宙線の被ばくによる生体障害の予防および治療、放射線による診断や治療の副作用として発現する放射線障害の防護作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の放射線を利用する測定機器類や医療機器類の普及に伴い、それらの取扱者、およびがんの放射線治療を行う医師・技術者は常に放射線被ばくによる障害リスクに直面している。また航空機の乗務員や、航空機利用の増加に伴い、乗客の宇宙線被ばくや、Ｘ線ＣＴなどを利用して健康診断を受ける人の微量の放射線被ばくによる発がんリスクが問題になっている。一方、原子力発電所関連の事故やテロなどによる一般人の放射線被ばく障害の可能性も指摘されている。従って、放射線被ばくによる生体障害リスクを克服する放射線防護剤の開発は社会の重要な課題である。しかしながら、放射線被ばくによる生体障害を予防および治療するための放射線防護剤で実用化されている薬剤は極めて少なく（米国ではａｍｉｆｏｓｔｉｎｅが頭頚部の放射線癌治療において口腔乾燥症の予防に認可されている。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８，３３９（２０００））、新たな放射線防護剤の開発が望まれている。これまで、放射線被ばくによる生体障害を効果的に防御する放射線防護剤として各種アミノチオール類が報告されている（非特許文献１）。また色田等は、乳酸桿菌加熱死菌体の放射線防護剤としての有効性を（Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．１２５、２９３（１９９１）、また鍵谷等は、クロマノール配糖体を（特許文献１）報告している。また本発明者等は脳保護剤であるエダラボンの放射線防護剤としての利用（特許文献２、非特許文献２）や、スピンラベル剤であるニトロキシド類の放射線防護作用を（非特許文献３）、また抗酸化性ミネラル含有熱処理酵母類（特許文献３）を報告している。
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−７２３５６号公報
【特許文献２】特願２００２−６７７３９
【特許文献３】特願２００５−３７９１８５
【非特許文献１】菅原努ほか著、「放射線と医学」、共立出版株式会社、１９８６年
【非特許文献２】Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ，４５，３１９−３２３（２００４）
【非特許文献３】Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，４０，１１７０−１１７８（２００６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者等は、放射線被ばく、およびがんの放射線治療や診断における生体障害（副作用）を効果的に予防する薬剤として、トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体の放射線防護作用が有効であることを見出して本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、放射線被ばく、および癌の治療や診断における放射線による障害を有効に予防、および治療するための安価な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体の放射線防護作用に関する。
【０００６】
より具体的には、本発明は、放射線被ばくによる生体障害の予防、治療又は軽減化剤の製造のための、一般式（１）で表わされるトコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体またはその医薬上許容される塩の使用、
【化１】
［式中、Ｑは、
【化２】
、または
【化３】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化４】
（式中、Ｒは同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又は、
【化５】
（式中、Ｒ５は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、ｍは０ないし３である）を表わし、ｌは１ないし４である）、
（ｉｉ）
【化６】
（式中、ｎは０ないし２であり、Ｒは上に定義したとおりであり、
Ｒ’は、アラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンの残基
からなる群より選択される基である）、
または
（ｉｉｉ）
【化７】
（式中、Ｙは同一または異なってもよく、−ＯＨ、−Ｏ−または−ＯＡ（式中Ａはアルカリ金属を表わす）である）、で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］
に関する。
【０００７】
また、本発明は、一般式（１）で表わされるトコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体またはその医薬上許容される塩を含有する、放射線被ばくによる生体障害の予防、治療又は軽減化剤、
【化８】
［式中、Ｑは、
【化９】
、または
【化１０】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化１１】
（式中、Ｒは同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又は、
【化１２】
（式中、Ｒ５は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、ｍは０ないし３である）を表わし、ｌは１ないし４である）、
（ｉｉ）
【化１３】
（式中、ｎは０ないし２であり、Ｒは上に定義したとおりであり、
Ｒ’は、アラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンの残基
からなる群より選択される基である）、
または
（ｉｉｉ）
【化１４】
（式中、Ｙは同一または異なってもよく、−ＯＨ、−Ｏ−または−ＯＡ（式中Ａはアルカリ金属を表わす）である）、で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］
に関する。
【０００８】
また、本発明は、一般式（２）で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩（好ましくは塩酸塩）、
【化１５】
［式中、Ｑは、
【化１６】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、（ｖ）
【化１７】
又は、（ｖｉ）
【化１８】
で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］
に関する。
【０００９】
一般式（１）または（２）で表される化合物において、Ｑが
【化１９】
である場合には、トコフェロールのアミノアルキルカルボン酸エステル誘導体であり、Ｑが、
【化２０】
である場合には、トコトリエノール類のアミノアルキルカルボン酸エステル誘導体である。
一般式（１）または（２）で表される化合物は、ｄ体またはｄｌ体であることが好ましい。
【００１０】
（ｉ）及び（ｉｉ）式において、Ｒは好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基であり、より好ましくはメチル基である。
（ｉｉ）式において、ｎは好ましくは０又は１である。
Ｒ’として挙げたアラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンはＤ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれでもよいが、Ｌ体、またはＤＬ体が望ましい。
医薬上許容される塩は特に限定されるものではないが、塩酸塩が典型的である。
【００１１】
一般式（１）または（２）で表される化合物において、Ｒ３およびＲ４は好ましくは水素原子またはメチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００１２】
（４）式で表わされる基において、Ｙは好ましくは、−ＯＮａである。
【００１３】
「トコフェロールまたはトコトリエノール類のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエステルおよびその塩酸塩の製造法」
これらの化合物は高田らにより公開特許公報１−１２１２８５、２００２−８０４７５、非特許文献Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３、２１９６（２００２）などに記された方法によって合成できる。例えばｄ−γ−トコフェロール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート 塩酸塩）は、ｄ−γ−トコフェロールと１．２倍モルのＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩、およびジシクロヘキシルカルボジイミドと無水ピリジン中、室温で反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィにて単離精製した後、塩酸−ジオキサンにて塩酸塩とし、再結晶によって得られる。
【００１４】
「トコフェロールまたはトコトリエノール類のアミノ酸エステル誘導体の製造法」
これらの各種エステル類の合成は、文献記載の方法により行った（非特許文献：Ｗａｋａｓｕｇｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，７４２７−７４３０（２００１））。アルファ、あるいはガンマ−トコフェロール（１当量）、対応するアミノ酸（１当量、システインのアミノ基は三級ブトキシカルボニル基（（ＣＨ３）３ＯＣＯ−）、チオール基はトリチル基（（Ｃ６Ｈ５）３Ｃ−）により保護、Ｎ−メチルアラニンは三級ブトキシカルボニル基で保護、Ｎ−メチルプロリンとＮ，Ｎ−ジメチルグリシンは保護せず使用）、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミン（３当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１当量）をアセトニトリルに溶解し、攪拌下ジメチルスルファモイルクロリド（２当量）のアセトニトリル溶液を加える。アルゴン雰囲気下、４５−５０°Ｃにて１時間反応させる。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、エステル体を得る（収率２０−８０％）。保護基の三級ブトキシカルボニル基の除去は、塩酸／酢酸エチルで０°Ｃにて２０分間処理し、溶媒を留去して塩酸塩として得た（収率９０％）。システインの三級ブトキシカルボニル基とトリチル基の除去は文献既知の方法（非特許文献：Ｐｅａｒｓｏｎ Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，２７３９−２７４２（１９８９））により、メチレンクロリドに溶解し、０°Ｃにて、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸と１時間反応させた。エーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した残渣に塩酸−酢酸エチルを加えて塩酸塩にした後、カラムクロマトグラフィー（ＬＨ−２０、溶出液：メタノール）にて単離した（収率３０−５５％）。
（１−３）ｄ−γ−トコフェロール−Ｌ−Ｎ−メチルプロリンエステル
ＩＲ ν ｍａｘ．（ｎｅａｔ）１７５１ｃｍ−１；［α］Ｄ−３４．４°（ｃ＝０．３２，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．７９−０．８９（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９５−１．６０（２４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０８（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０９−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），２．６３−２．７４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−），３．１４−３．２６（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１１．２，１２．７，１９．６，１９．７，２１．０，２２．２，２２．６，２２．７，２３．１，２４．２，２４．４，２４．８，２８．０，２９．９，３１．０，３２．７，３２．８，３７．３，３７．４，３９．４，４０．２，４０．８，５６．２，６７．５，７６．０，１１８．４，１１８．７，１２５．８，１２６．９，１４１．４，１４９．５，１７２．６．
（１−３ 塩酸塩）ｄ−γ−トコフェロール−Ｌ−Ｎ−メチルプロリンエステル塩酸塩
ＩＲ ν ｍａｘ．（ＣＨＣｌ３）１７５９ｃｍ−１；［α］Ｄ−１１．４°（ｃ ０．２１，ＣＨＣｌ３），融点１３８−１４３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．７８−０．９１（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９５−１．８６（２６Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０９（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１６−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２−），２．７５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），３．２１−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．７３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１３．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１２．０，１２．７，１９．６，１９．７，２０．９，２２．１，２２．２，２２．６，２２．７，２４．１，２４．４，２４．８，２８．０，２９．２，３０．８，３２．７，３２．８，３６．５，３７．２，３７．４，３９．３，４０．１，５３．２，６４．０，７６．４，１１８．０，１１８．６，１２６．２，１２６．５，１４０．２，１５０．３，１６７．３．
（１−４）ｄ−α−トコフェロール−Ｌ−Ｎ−メチルプロリンエステル
ＩＲ ν ｍａｘ．（ｎｅａｔ）１７５３ｃｍ−１；［α］Ｄ−３０．９°（ｃ ０．８１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７９−０．９０（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９７−１．６０（２４Ｈ，ｍ），１．６４−１．８２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０６（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２−），３．１７−３．２９（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．８，１２．１，１３．０，１９．６，１９．７，２０．６，２１．０，２２．６，２２．７，２３．２，２３．９，２４．４，２４．８，２８．０，３０．０，３１．１，３２．７，３２．８，３７．３，３７．４，３９．４，４０．９，５６．３，６７．５，７５．０，１１７．３，１２３．０，１２４．８，１２６．６，１４０．３，１４９．４，１７２．１．
（１−５ 塩酸塩）ｄ−γ−トコフェロール−Ｌ−Ｎ−メチルアラニンエステル塩酸塩
ＩＲ ν ｍａｘ．（ヌジョール）１７６５ｃｍ−１；［α］Ｄ＋７．４°（ｃ ０．６５，ＣＨＣｌ３）；融点 １４１−１４５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７９−０．８８（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９５−１．５８（２４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ３），１．９９（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０６（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７，Ａｒ−ＣＨ２−），２．７９（３Ｈ，ｓ，ＮＨ−ＣＨ３），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ），６．６３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．００（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１２．３，１３．２，１４．９，２０．０，２０．１，２１．４，２２．６，２３．０，２３．１，２４．４，２４．８，２５．２，２８．４，３１．１，３１．３，３３．１，３３．２，３７．７，３７．８，３９．８，４０．６，５６．５，７６．６，１１８．９，１１９．１，１２６．４，１２７．０，１４１．１，１５０．４，１６８．２．
（１−６ 塩酸塩）ｄ−γ−トコフェロール−Ｌ−システインエステル塩酸塩
ＩＲ ν ｍａｘ．（ＣＨＣｌ３）１７６１ｃｍ−１；［α］Ｄ＋３．３°（ｃ １．１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７３−０．８５（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．８９−１．５１（２４Ｈ，ｍ），１．５１−１．７７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．９０（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），１．９７（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．４８−２．６６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−），２．９６−３．１３（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ），３．２０−３．３６（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ），４．５５（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯ），６．５８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．９，１３．０，１９．６，１９．７，２１．０，２２．１，２２．６，２２．７，２３．８，２４．４，２４．８，２８．０，３０．９，３２．７，３２．８，３７．４，３９．３，４０．４，５５．７，７６．１，１１８．７、１１８．９，１２５．９，１２６．８，１４０．９，１４９．９，１６７．１．
（１−７ 塩酸塩）ｄｌ−α−トコフェロール−Ｌ−システインエステル塩酸塩
ＩＲ ν ｍａｘ．（ＣＨＣｌ３）１７５９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７９−０．８８（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９５−１．６０（２４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−），１．９３（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），１．９６（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０２（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．４５−２．５７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ２−），３．０６−３．２１（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ），３．２８−３．４２（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ），４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．８，１２．５，１３．３，１９．５，１９．６，１９．７，２０．６，２１．０，２２．６，２２．７，２４．５，２４．８，２５．１，２８．０，３０．８，３１．１，３２．７，３２．８，３７．３，３７．４，３７．５，３７．６，３９．４，５５．１，７５．２，１１７．６，１２３．２，１２４．９，１２６．５，１４０．１，１４９．８，１６７．１．
（１−８）ｄ−γ−トコフェロール−Ｎ−ジメチルグリシニル−Ｌ−アラニンエステル
ＩＲ ν ｍａｘ．（ＣＨＣｌ３）１７５９、１６８０ｃｍ−１；［α］Ｄ−１７．２°（ｃ ０．３６，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７８−０．９０（１２Ｈ，ｍ，−ＣＨ−ＣＨ３），０．９６−１．８２（２６Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２，ＮＨ−ＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０８（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ３），２．３１（６Ｈ，ｓ，ＮＨ−（ＣＨ３）２），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３，Ａｒ−ＣＨ２−），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯ），４．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，８．１，ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ），６．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，ＣＯＮＨ−ＣＨ−ＣＨ３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．９，１２．６，１８．４，１９．６，１９．７，２１．０，２２．２，２２．６，２２．７，２４．２，２４．４，２４．８，２６．３，２８．０，３１．０，３２．７，３２．８，３７．４，３９．４，４０．２，４５．９，４７．５，６２．９，７６．１，１１８．５，１１８．６，１２５．９，１２６．９，１４１．２，１４９．７，１７０．５，１７２．２．
【００１５】
「トコフェロールのリン酸エステル誘導体の製造法」
ｄｌ−α−トコフェロール ホスフェート 二ナトリウム塩は、文献記載（Ｇｉａｎｅｌｌｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９，９７０−９７６（２００５））の方法、あるいは市販品として得られる。本実験では市販品を使用した。
ｄ−γ−トコフェロール ホスフェート 二ナトリウム塩は、以下のように合成した。
ｄ−γ−トコフェロールをｔ−ブチルメチルエーテル−ピリジン（１０：１）に溶解し、フォスフォリルクロリド（ＰＯＣｌ３、２倍モル）を加える。氷冷下１５％硫酸水溶液を加え分液する。ｔ−ブチルメチルエーテル層に３５％硫酸水溶液を加え、７０℃で７時間還流する。ｔ−ブチルメチルエーテル層を水で洗った後、ｔ−ブチルメチルエーテル層に５％水酸化ナトリウムのメタノール溶液を加え、ｐＨ８．９にする。減圧濃縮しアセトンを加え、生じた沈殿を濾取し乾燥後、メタノールで洗浄して得られる。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ５４１（［Ｍ＋Ｈ］）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８９−０．８５（１２Ｈ，ｍ），１．７７−１．０５（２６Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １．２２（３Ｈ，ｓ）），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ），７．１３（１Ｈ，ｓ）．
【００１６】
本発明のトコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体は、安全な物質であり、ガンマ−トコフェロール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩のラットに対する単回経口投与によるＬＤ５０は２０００ｍｇ／Ｋｇ以上である。
これらの薬剤の投与は、事故などにより一時的な全身被ばくが予想される場合、および放射線のがん治療における一時的な被ばくに対しては、被曝の直前ないしは直後に行われる。また予期されない事故などにより放射線被ばくした場合は、被ばく後に直ちに投与される。トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体は、錠剤、カプセル、あるいは水溶液で経口投与されるか、または、水、生理食塩水、メチルセルロースなどの薬理学的に許容される媒体中に懸濁して、腹腔や皮下に注射して投与しても良い。
その投与量は、一過的な被曝の場合は１０−３００ｍｇ／Ｋｇ、長時間の被ばくの場合は数時間毎に５−１００ｍｇ／Ｋｇが投与されることが望ましい。
【００１７】
「実施例」
つぎに、実施例をあげて本発明を具体的に説明する。しかし、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。
【００１８】
実施例１．
１０週齢の雄性Ｃ３Ｈマウス（体重：２５−２８ｇグラム、一群：７−１３匹）にＸ線を照射（７．５−８．５Ｇｙ）し、３０日の生存率を測定した。実験群は、１０−３００ｍｇ／Ｋｇのｄ−γ−トコフェロール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩を含んだ０．５％メチルセルロース溶液（０．３ｍｌ）を照射の前、あるいは照射後に腹腔、または皮下に投与した。なお、対照群は、０．３ｍｌ／匹の０．５％メチルセルロース溶液を腹腔に投与した。
【００１９】
【表１】
【００２０】
実施例２．
１０週齢の雄性Ｃ３Ｈマウス（体重：２５−２８ｇグラム、一群：８−１１匹）にＸ線（７．５Ｇｙ）を照射し、３０日の生存率を測定した。実験群は、それぞれ１００ｍｇ／Ｋｇのｄ−α−トコフェロール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩、ｄ−γ−、またはｄ−α−トコトリエノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンエステル塩酸塩、ｄ−γ−、またはｄｌ−α−トコフェロール ホスフェート 二ナトリウム塩、ｄ−γ−トコフェロール−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンエステル塩酸塩を含んだ０．５％メチルセルロース溶液（０．３ｍｌ）を照射直後に腹腔に投与した。なお、対照群は、０．３ｍｌ／匹の０．５％メチルセルロース溶液を腹腔に投与した
【００２１】
【表２】
【００２２】
これらの結果は、トコフェロールまたはトコトリエノール類のエステル誘導体が、放射線被ばく後の放射線による生体障害を効果的に予防し、また治療効果を示すものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線被ばくによる生体障害の予防、治療又は軽減化剤の製造のための、一般式（１）で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩の使用、
【化１】
［式中、Ｑは、
【化２】
、または
【化３】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化４】
（式中、Ｒは同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又は、
【化５】
（式中、Ｒ５は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、ｍは０ないし３である）を表わし、ｌは１ないし４である）、
（ｉｉ）
【化６】
（式中、ｎは０ないし２であり、Ｒは上に定義したとおりであり、
Ｒ’は、アラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンの残基
からなる群より選択される基である）、
または
（ｉｉｉ）
【化７】
（式中、Ｙは同一または異なってもよく、−ＯＨ、−Ｏ−または−ＯＡ（式中Ａはアルカリ金属を表わす）である）、で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］。
【請求項２】
一般式（１）で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩を含有する、放射線被ばくによる生体障害の予防、治療又は軽減化剤、
【化８】
［式中、Ｑは、
【化９】
、または
【化１０】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化１１】
（式中、Ｒは同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又は、
【化１２】
（式中、Ｒ５は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、ｍは０ないし３である）を表わし、ｌは１ないし４である）、
（ｉｉ）
【化１３】
（式中、ｎは０ないし２であり、Ｒは上に定義したとおりであり、
Ｒ’は、アラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンの残基
からなる群より選択される基である）、
または
（ｉｉｉ）
【化１４】
（式中、Ｙは同一または異なってもよく、−ＯＨ、−Ｏ−または−ＯＡ（式中Ａはアルカリ金属を表わす）である）、で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］。
【請求項３】
一般式（２）で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩、
【化１５】
［式中、Ｑは、
【化１６】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、（ｖ）
【化１７】
又は、（ｖｉ）
【化１８】
で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］。
【請求項１】
放射線被ばくによる生体障害の予防、治療又は軽減化剤の製造のための、一般式（１）で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩の使用、
【化１】
［式中、Ｑは、
【化２】
、または
【化３】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化４】
（式中、Ｒは同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又は、
【化５】
（式中、Ｒ５は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、ｍは０ないし３である）を表わし、ｌは１ないし４である）、
（ｉｉ）
【化６】
（式中、ｎは０ないし２であり、Ｒは上に定義したとおりであり、
Ｒ’は、アラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンの残基
からなる群より選択される基である）、
または
（ｉｉｉ）
【化７】
（式中、Ｙは同一または異なってもよく、−ＯＨ、−Ｏ−または−ＯＡ（式中Ａはアルカリ金属を表わす）である）、で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］。
【請求項２】
一般式（１）で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩を含有する、放射線被ばくによる生体障害の予防、治療又は軽減化剤、
【化８】
［式中、Ｑは、
【化９】
、または
【化１０】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、
（ｉ）
【化１１】
（式中、Ｒは同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又は、
【化１２】
（式中、Ｒ５は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わし、ｍは０ないし３である）を表わし、ｌは１ないし４である）、
（ｉｉ）
【化１３】
（式中、ｎは０ないし２であり、Ｒは上に定義したとおりであり、
Ｒ’は、アラニン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、リシンの残基
からなる群より選択される基である）、
または
（ｉｉｉ）
【化１４】
（式中、Ｙは同一または異なってもよく、−ＯＨ、−Ｏ−または−ＯＡ（式中Ａはアルカリ金属を表わす）である）、で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］。
【請求項３】
一般式（２）で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩、
【化１５】
［式中、Ｑは、
【化１６】
で表わされる基であり、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ２は、（ｖ）
【化１７】
又は、（ｖｉ）
【化１８】
で表わされる基であり、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表わす］。
【公開番号】特開２００８−１３７９４２（Ｐ２００８−１３７９４２Ａ）
【公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３２５４０８（Ｐ２００６−３２５４０８）
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【出願人】（３０１０３２９４２）独立行政法人放射線医学総合研究所 (149)
【出願人】（５９８０１５０８４）学校法人福岡大学 (114)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【出願人】（３０１０３２９４２）独立行政法人放射線医学総合研究所 (149)
【出願人】（５９８０１５０８４）学校法人福岡大学 (114)
【Ｆターム（参考）】
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