トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
【課題】 トラニラストを有効成分とする新たな形態の製剤を提供するものであり、安全性が高く、皮膚からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、且つ刺激性の少ないトラニラスト含有医薬組成物を提供すること。
【解決手段】 トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする粒子がｐＨ３〜７の範囲で懸濁しており、かつ０.５質量％〜４質量％のメントールが含有されている水性懸濁液剤によって解決される。この水性懸濁液剤は、例えばケロイドを治療するために用いることができる。
【解決手段】 トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする粒子がｐＨ３〜７の範囲で懸濁しており、かつ０.５質量％〜４質量％のメントールが含有されている水性懸濁液剤によって解決される。この水性懸濁液剤は、例えばケロイドを治療するために用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を活性成分として含有する外用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トラニラスト（3,4−ジメトキシシンナモイルアントラニル酸）は、肥満細胞、或いは各種炎症細胞からのケミカルメディエーターの遊離抑制作用を有し、ケロイド・肥厚性瘢痕の治療剤として有用であることが知られており、経口剤としてカプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、細粒剤といった製剤が医療の現場で用いられている。
【０００３】
しかしながら、トラニラストは難溶性物質であるために、吸収率が低いという特徴がある。このため例えば、体表面に生じるケロイド・肥厚性瘢痕を治療するために、トラニラストを経口剤として投与した場合には、有効血中薬物濃度を維持するために多量の薬物が投与される。多量のトラニラストは、患者に負担を与え、しばしば胃障害、肝障害といった副作用を発現することがある。このため、ケロイドなどに局所適用できる外用剤の開発・研究が望まれており、現在までに外用剤として種々の提案がなされている。
【０００４】
例えば、支持体上に有効成分としてトラニラストを含有するアクリル系粘着剤層を設けたことを特徴とするトラニラスト経皮吸収貼付剤（特開２００３−１１９１３２）、溶解補助剤により均一に溶解した状態で膏体基剤に含有した外用剤（特開２００１−１３１０６４）トラニラストを塩基性水溶液に加温溶解した後、所望により、界面活性剤、懸濁化剤、安定化剤、防腐剤、その他の医薬品添加物を加え、軟膏基剤と練り合わせて軟膏とする方法（特開平６−１２８１５３号）等の提案がなされている。しかし、吸収助剤の脂肪酸エステル及びアルコール類の配合量が多いことや、吸収助剤として塩基性物質を使用するために皮膚刺激性が懸念されるといった問題点がある。更に、高濃度のトラニラスト製剤化の開発は困難となっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、トラニラストを有効成分とする新たな形態の製剤を提供するものであり、安全性が高く、皮膚からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、且つ刺激性の少ないトラニラスト含有医薬組成物を提供することである。
【特許文献１】特開２００３−１１９１３２号公報
【特許文献２】特開２００１−１３１０６４号公報
【特許文献３】特開平６−１２８１５３号公報
【課題を解決するための手段】
【０００６】
トラニラストの皮膚からの吸収性を高めるには、トラニラストが分子型で存在するｐＨ３〜７の領域にすることが好ましい。しかしながら、トラニラストが分子型で存在するということは、水に溶解しないということになる。発明者らは、このような問題点を解決すべく、鋭意検討を行った結果、トラニラストが分子型で存在するｐＨ３〜７の領域では、水には溶解しないという特徴を逆に利用して、トラニラストの粒子径を超微細化し、水性懸濁剤とすることを見出した。更に、適当な透過促進剤を併用することにより、皮膚からのトラニラストの吸収性を飛躍的に高められることを見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
【０００７】
こうして、第１の発明に係る水性懸濁液剤は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする粒子がｐＨ３〜７の範囲で懸濁しており、かつ０.５質量％〜４質量％のメントールが含有されていることを特徴とする。
このとき、粒子の粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍ（より好ましくは、０.００５μｍ〜２μｍ）の範囲にあり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であることが好ましい。
【０００８】
また、第２の発明に係るトラニラストの皮膚透過性を高める方法は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であり、ｐＨが３〜７である懸濁物に、０.５質量％〜４質量％のメントールを添加させることを特徴とする。本発明においては、粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜２μｍであることが好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、トラニラストを含有する剤をケロイドに直接塗布し、局所で治療することができるため、患者の安全性が高く、かつ皮膚からの有効成分の吸収性に極めて優れたトラニラスト含有医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
次に、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記実施形態又は実施例によって限定されるものではなく、その要旨を変更することなく、様々に改変して実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
本発明で使用されるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩は、ｐＨが３〜７の範囲にある基剤に懸濁されており、トラニラストの粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であることが好ましく、０.００５μｍ〜２μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径は、１０μｍ以下であることがより好ましい。上記粒子径分布の中心と、粒子径分布の９０％メジアン径とに関する数値範囲に関しては、目的に応じて互いに矛盾しないものを任意に組み合わせて設定することができる。
【００１１】
トラニラストは、基剤のｐＨが３〜７の範囲（好ましくはｐＨ４〜６.５、更に好ましくはｐＨ５〜６の範囲）であれば、基剤に懸濁されている。しかし、基剤のｐＨが７より上がりアルカリ領域になると、トラニラストが見かけ上溶解し、溶解した溶液中のトラニラストは水による加水分解を受け分解しやすくなる。また、ｐＨが３より下がると基剤の酸性度が強くなり、トラニラストではなく基剤による皮膚に対する刺激が大きくなるため好ましくない。
【００１２】
粉体の粒子径分布は一般的に横軸に粒子径の対数をとり、縦軸に頻度％をとるとき正規分布に近似したある広がりを持った分布を示す。このため、粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであったとしても、分布に広がりがあるために５μｍ以上の粒子を含むことになる。本発明では、この粒度分布の広がりに対し、トラニラストの粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であること（言いかえれば、１０μｍより大きな粒子径を示す粒子が全体に占める割合が、１０％未満であること）が重要である。
【００１３】
メントールは、市販のものを購入して使用できる。メントールの配合量は０.５質量％〜４質量％が好ましく、０.５質量％〜２質量％が更に好ましい。０．５質量％以下では、皮膚透過性が低く、また４質量％以上ではメントールの刺激感が強すぎて好ましくない。
本発明における水性懸濁液は、２次凝集を抑制する目的で、さらに界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、トラニラスト粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とすることにより、再分散性を良好にできる。ゼータ電位の調製に用いる界面活性剤の種類、水溶性高分子の種類、薬物の量は、ｐＨによっても異なるが０.０５％〜３％の範囲であることが好ましい。
【００１４】
界面活性剤としては、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等の４級アミン系界面活性剤やポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤類、などを挙げることができる。
【００１５】
水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることできる。
本発明におけるトラニラストの含有量は、特に制限はない。通常、０.５％〜１０％の実際に使用されている製剤の含有量と同じ濃度であるが、更に高濃度のトラニラスト懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
また、さらに製剤学的に汎用されている賦形剤、基剤、安定剤、保存剤、ｐＨ調整剤、軟膏基剤等を添加し、軟膏剤、ローション剤等とすることができる。かかる製剤学的に汎用されている成分としては、例えば、以下のような成分を挙げることができる。
【００１６】
基剤成分として、グリセリン、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、水、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールやセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールなどのアルコール類、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン等のシリコーン油類、アボガド油、アルモンド油、オリーブ油、カカオ脂、牛脂、ゴマ油、小麦胚芽油、サフラワー油、タートル油、椿油、パーシック油、ひまし油、ブドウ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、黄卵油、紅花油、モクロウ、ヤシ油、ローズヒップ油等の油脂類、オレンジラフィー油、ホホバ油等の液状蝋類、流動パラフィン、液状ワセリン、スクワラン、スクワレン等の液状炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、リノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル等の脂肪酸エステル類を挙げることができる。
【００１７】
安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールなどを挙げることができる。
清涼化剤としては、メントール、ハッカ油、カンフル、ユーカリ油などを挙げることができる。
【００１８】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などが挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
【００１９】
軟膏基剤として、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、シリコーン、豚脂、ろう類、単軟膏、単鉛硬膏、親水軟膏、親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水プラスチベース、マクロゴール類、ソルベース、ゲル炭化水素、などを挙げることができる。
【００２０】
次に、本発明製剤の製造方法の代表例を以下に述べるが、本発明の技術的範囲は、これらの例によって限定されるものではない。
トラニラストは、粒子径分布の中心が８０μｍ〜１００μｍのものを購入できる。これを各種の粉砕・分散機にかけることにより、所定の粒子径を備えたトラニラストとすることができる。粉砕機としては、例えばボールミル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミクロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハンマーミル、ピンミル、アドマイザー、各種のホモジナイザー、ミキサー、超音波、高圧ホモジナイザー、超薄膜式高速回転粉砕機を例示でき、これらのうち１つあるいは２つ以上の粉砕、分散機を用いて、トラニラストを微細化することができる。これらのうち、特に超薄膜式高速回転粉砕機を好適に使用することができる。
【００２１】
本実施品の製造方法として、トラニラストに必要な場合には、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整した水を加えた後、超薄膜式高速回転粉砕機を用いて粉砕分散することで、所望の粒度分布を持った微細化物とすることができる。
必要に応じ、界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、トラニラスト粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とした懸濁性医薬組成物を得る。
【実施例】
【００２２】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
＜１．トラニラスト微細化物の皮膚透過性試験＞
縦形フランツセル（有効面積０.０３５ｃｍ２、リザーバー容量１５ｍＬ）に、ヒト人工培養皮膚（テストスキンLSE-high、東洋紡製）を真皮層がリザーバー側になるよう固定した。リザーバー液は、２０％ポリエチレングリコール溶液とした。
トラニラストは、粒子径の中心が約５０μｍ、９０％メジアン径が８０μｍの原末の市販品を購入して使用した。トラニラストは、原末そのもの、またはクエン酸と適量の精製水に分散した後、超薄膜式高速回転粉砕機（ＳＳ−５−１００型、エム・テクニック株式会社製）にて微細化処理し粉砕した微細化物を用いた。
【００２３】
ドナー側には、原末（１％）（比較例１）、原末（１０％）（比較例１０）、又は微細化物（１％）（比較例２）の各溶液１.０ｍＬを加えた。ドナー側に溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的に８時間目までリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のトラニラスト濃度をＨＰＬＣにて測定し、角質側から真皮側に皮膚を移行してきたトラニラストを評価した。
結果を図１及び図２に示した。データは、３回の平均値±ＳＤで示した。図より明らかなように、トラニラスト原末を微細化することにより、皮膚に対する透過性が、原末に比べて約３倍程度に増加することが分かった。また、トラニラストの現実的な製剤濃度限界である１０％の原末を用いた場合であっても、１％の原末との間に大きな透過性の差異は認められず、微細化物の透過性には大きく及ばなかった。
【００２４】
＜２．トラニラスト含有クリームの皮膚透過性試験＞
トラニラストの分子内には、カルボキシル基が存在しており、カチオン存在下ではイオン型として溶解する。このため、有機アミンを用いてトラニラストを溶解させたクリームを調製し、その製剤の皮膚透過性を確認した。
モノエタノールアミンにトラニラスト原末を溶解させ、クリームに含有させて、トラニラスト含有クリーム（トラニラスト濃度１％）を調製した（比較例９）。また、トラニラスト粒子のｐＨ変化による溶解性を評価したところ、ｐＨが、３，４.５５，６，及び７では、トラニラストが溶解せず粒子として存在した。一方、ｐＨが、７.２及び７.５では、トラニラストが溶解し、粒子としては存在しなかった。
また、トラニラストはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に対して高い溶解性を示すことから、ＰＥＧ（商品名：マクロゴール）を用いて、上記と同じ濃度のトラニラスト含有マクロゴール軟膏を調製した（比較例６）。
【００２５】
これら２種類のクリームを用い、上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。
結果を図３〜図５に示した。モノエタノールアミンを用いたクリーム製剤（比較例９）においては、トラニラスト原末をそのまま用いたよりも高い皮膚透過性が認められたものの、その透過性はトラニラスト微細化物には及ばなかった。なお、マクロゴール軟膏（比較例６）については、基剤に対するトラニラストの親和性が高すぎて、皮膚に対するトラニラストの透過性は、ほとんど認められなかった。
また、ｐＨを弱アルカリ性に調整したトラニラストを溶解させたクリームは、トラニラスト原末を用いたよりも透過性は低く、よりアルカリ性になると透過性は更に低下した（図５。なお、比較例７及び比較例８の組成については、表１〜表４を参照。）。
【００２６】
＜３．各種の微細化トラニラスト製剤による比較評価＞
トラニラストは、粒子径の中心が約５０μｍ、９０％メジアン径が８０μｍの原末の市販品を購入して使用した。トラニラストは、原末そのもの、またはクエン酸と適量の精製水に分散した後、超薄膜式高速回転粉砕機（ＳＳ−５−１００型、エム・テクニック株式会社製）にて微細化処理し粉砕した微細化物を用いた。分散液に表１〜表４に記載の成分を加え、穏やかに加温し、攪拌して軟膏基材を得た。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
実施例１〜実施例７および比較例１〜比較例８に従って得られた各試験液につき、中心粒子径（粒子径分布の中心）および９０％メジアン径を測定した。中心粒子径、及び９０％メジアン径は、粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−７０００、島津製作所製）のフローセルを使用して求めた。また、循環液として、ｐＨ３の水溶液を用いた。各表には、それぞれのパラメータの測定結果を示した。中心粒子径（Ｄ５０）、及び９０％メジアン径（Ｄ９０）の単位は、「μｍ」である。
なお、比較例６〜比較例９は、基材にトラニラストが溶解したため、粒子径が測定出来なかった。
【００３２】
＜４．メントール含有トラニラスト製剤の皮膚透過性試験（１）＞
次に、上記実施例４、実施例７、及び比較例２の３種類のクリームを用い、上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。
結果を図６及び図７に示した。比較例２の薬物皮膚透過性は、３種類のクリームのうち最も低かった。また、実施例４の薬物皮膚透過性は、比較例２に比べると、約２.５倍程度であったが、十分なものとは言えなかった。一方、実施例７の皮膚透過性は、実施例４に比べると、約２.５倍程度に上昇したことから、微細化した効果とｌ−メントールの効果とが相乗的に作用したものと考えられた。
【００３３】
＜５．メントール含有トラニラスト製剤の皮膚透過性試験（２）＞
次に、メントールの濃度を変化させて、トラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認した。実施例１〜実施例７、比較例１、及び比較例２の９種類のクリームを用い、上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。
【００３４】
結果を図８〜図１０に示した。トラニラスト原末クリームを用いた場合（実施例１〜実施例４、比較例１）のトラニラストの皮膚透過量は、ｌ−メントールが２％までは、その濃度に依存して増加した。しかし、４％ｌ−メントールと２％ｌ−メントールとの間では、トラニラストの透過量には、ほとんど変化が認められなかったことから、皮膚透過促進効果について上限があることが分かった。メントール濃度が２％のとき、トラニラスト透過量は６時間後で１５μg以上となり、比較例１の約８倍の透過性を示した。
また、トラニラスト微細化物クリームを用いた場合（実施例５〜実施例７、比較例２）には、トラニラストの皮膚透過量は、ｌ−メントールの濃度に依存して増加し、メントール濃度が２％〜４％間においても増加が認められた。全透過量は、原末を用いた場合に比べて、約２倍程度に上昇した。また、４％ｌ−メントールと２％ｌ−メントールとの間では、トラニラストの透過量の増加が認められた。
【００３５】
＜６．メントール含有トラニラスト製剤の皮膚透過性試験（３）＞
次に、メントール含有トラニラスト微細化物クリームのｐＨを変化させて、トラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認した。実施例８、実施例９、及び比較例１３の３種類のクリームを用い上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。結果を図１１に示した。トラニラスト粒子が溶解しないｐＨ４〜６.５の範囲では、ｐＨによらず同等の効果が得られた。しかし、トラニラストが溶解するｐＨではトラニラストの透過は大きく低下した。
【００３６】
＜７．他の透過促進剤によるトラニラスト製剤の皮膚透過性に与える影響確認試験＞
次に、ｌ−メントール以外の透過促進剤が、トラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認した。トラニラスト原末クリームの皮膚透過促進効果を示したミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（比較例４）とベンジルアルコール（比較例５）の２種類について、トラニラストの皮膚透過促進効果を確認した。
比較例１〜比較例５、比較例１１、比較例１２、及び実施例７について、上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。なお、ＩＰＭおよびベンジルアルコールについては、比較例４及び比較例５のトラニラスト原末に代えて、微細化物を用いて、同様のクリームを処方したものの皮膚透過性を確認した。
【００３７】
結果を図１２〜図１４に示した。２％ＩＰＰを添加したクリームについては、トラニラスト原末（比較例１）に比べると、皮膚透過性の向上は認められず、２％ベンジルアルコール及び２％ＩＰＭを添加したクリームについては、僅かな皮膚透過性の向上が認められたものの、その効果はトラニラスト微細化物（比較例２）と同程度であり、ＩＰＭを用いた場合であっても６時間後でも最大値（比較例４）は５μｇ／ｍＬを越えなかった（図１２）。また、トラニラスト微細化物を用いた場合であっても、４％ｌ−メントールの効果には、全く及ばなかった（図１３、図１４）。
この結果より、微細化トラニラスト含有クリームについて、皮膚透過性を向上させるために添加する透過促進剤には、高度な選択性があることが分かった。特に、有効な透過促進剤としては、ｌ−メントールが選択されることが分かった。
【００３８】
＜８．ラットを用いた皮膚透過性試験＞
ラットをエーテルを用いて麻酔した後、腹部を剃毛し、ガラス製の内径２０ｍｍのリングを固定し、リングの内面に空気を巻き込まないよう、実施例５、実施例６、実施例７及び比較例１、比較例２、比較例９の膏体２ｇを塗り、５時間放置したのち、リング並びに膏体を取り外し、皮膚を摘出した。摘出した皮膚は精製水でよく洗ったのち、重量を正確に計り、精製水を加えホモジナイズした。この液に酢酸エチルを加え激しく攪拌した後、酢酸エチルを正確に計り取り、蒸発乾固したのち薬物濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。
結果を図１５に示した。比較例１、２、９と比較し、実施例５、６、７では約８〜１３倍皮膚組織中の薬物濃度が高くなった。
【００３９】
このように本実施形態によれば、安全性が高く、皮膚からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、且つ刺激性の少ないトラニラスト含有医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】トラニラストを微細化したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図２】トラニラストを微細化したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図３】モノエタノールアミンとマクロゴール軟膏で溶解させたものを用いたときのトラニラストの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図４】モノエタノールアミンとマクロゴール軟膏で溶解させたものを用いたときのトラニラストの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図５】ｐＨがトラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図６】トラニラストの微細化、及びメントールを用いたときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図７】トラニラストの微細化、及びメントールを用いたときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図８】トラニラスト微細化物にメントールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図９】トラニラスト原末にメントールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図１０】トラニラスト微細化物および原末にメントールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図１１】ｐＨがトラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図１２】トラニラスト原末クリームにＩＰＰ、ＩＰＭまたはベンジルアルコールを添加したときの、皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図１３】トラニラスト原末クリームまたは微細化物クリームにＩＰＭまたはベンジルアルコールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図１４】トラニラスト微細化物クリームにＩＰＭまたはベンジルアルコールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図１５】トラニラスト含有水性懸濁液剤について、ラットを用いた皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を活性成分として含有する外用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トラニラスト（3,4−ジメトキシシンナモイルアントラニル酸）は、肥満細胞、或いは各種炎症細胞からのケミカルメディエーターの遊離抑制作用を有し、ケロイド・肥厚性瘢痕の治療剤として有用であることが知られており、経口剤としてカプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、細粒剤といった製剤が医療の現場で用いられている。
【０００３】
しかしながら、トラニラストは難溶性物質であるために、吸収率が低いという特徴がある。このため例えば、体表面に生じるケロイド・肥厚性瘢痕を治療するために、トラニラストを経口剤として投与した場合には、有効血中薬物濃度を維持するために多量の薬物が投与される。多量のトラニラストは、患者に負担を与え、しばしば胃障害、肝障害といった副作用を発現することがある。このため、ケロイドなどに局所適用できる外用剤の開発・研究が望まれており、現在までに外用剤として種々の提案がなされている。
【０００４】
例えば、支持体上に有効成分としてトラニラストを含有するアクリル系粘着剤層を設けたことを特徴とするトラニラスト経皮吸収貼付剤（特開２００３−１１９１３２）、溶解補助剤により均一に溶解した状態で膏体基剤に含有した外用剤（特開２００１−１３１０６４）トラニラストを塩基性水溶液に加温溶解した後、所望により、界面活性剤、懸濁化剤、安定化剤、防腐剤、その他の医薬品添加物を加え、軟膏基剤と練り合わせて軟膏とする方法（特開平６−１２８１５３号）等の提案がなされている。しかし、吸収助剤の脂肪酸エステル及びアルコール類の配合量が多いことや、吸収助剤として塩基性物質を使用するために皮膚刺激性が懸念されるといった問題点がある。更に、高濃度のトラニラスト製剤化の開発は困難となっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、トラニラストを有効成分とする新たな形態の製剤を提供するものであり、安全性が高く、皮膚からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、且つ刺激性の少ないトラニラスト含有医薬組成物を提供することである。
【特許文献１】特開２００３−１１９１３２号公報
【特許文献２】特開２００１−１３１０６４号公報
【特許文献３】特開平６−１２８１５３号公報
【課題を解決するための手段】
【０００６】
トラニラストの皮膚からの吸収性を高めるには、トラニラストが分子型で存在するｐＨ３〜７の領域にすることが好ましい。しかしながら、トラニラストが分子型で存在するということは、水に溶解しないということになる。発明者らは、このような問題点を解決すべく、鋭意検討を行った結果、トラニラストが分子型で存在するｐＨ３〜７の領域では、水には溶解しないという特徴を逆に利用して、トラニラストの粒子径を超微細化し、水性懸濁剤とすることを見出した。更に、適当な透過促進剤を併用することにより、皮膚からのトラニラストの吸収性を飛躍的に高められることを見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
【０００７】
こうして、第１の発明に係る水性懸濁液剤は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする粒子がｐＨ３〜７の範囲で懸濁しており、かつ０.５質量％〜４質量％のメントールが含有されていることを特徴とする。
このとき、粒子の粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍ（より好ましくは、０.００５μｍ〜２μｍ）の範囲にあり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であることが好ましい。
【０００８】
また、第２の発明に係るトラニラストの皮膚透過性を高める方法は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であり、ｐＨが３〜７である懸濁物に、０.５質量％〜４質量％のメントールを添加させることを特徴とする。本発明においては、粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜２μｍであることが好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、トラニラストを含有する剤をケロイドに直接塗布し、局所で治療することができるため、患者の安全性が高く、かつ皮膚からの有効成分の吸収性に極めて優れたトラニラスト含有医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
次に、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記実施形態又は実施例によって限定されるものではなく、その要旨を変更することなく、様々に改変して実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
本発明で使用されるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩は、ｐＨが３〜７の範囲にある基剤に懸濁されており、トラニラストの粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であることが好ましく、０.００５μｍ〜２μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径は、１０μｍ以下であることがより好ましい。上記粒子径分布の中心と、粒子径分布の９０％メジアン径とに関する数値範囲に関しては、目的に応じて互いに矛盾しないものを任意に組み合わせて設定することができる。
【００１１】
トラニラストは、基剤のｐＨが３〜７の範囲（好ましくはｐＨ４〜６.５、更に好ましくはｐＨ５〜６の範囲）であれば、基剤に懸濁されている。しかし、基剤のｐＨが７より上がりアルカリ領域になると、トラニラストが見かけ上溶解し、溶解した溶液中のトラニラストは水による加水分解を受け分解しやすくなる。また、ｐＨが３より下がると基剤の酸性度が強くなり、トラニラストではなく基剤による皮膚に対する刺激が大きくなるため好ましくない。
【００１２】
粉体の粒子径分布は一般的に横軸に粒子径の対数をとり、縦軸に頻度％をとるとき正規分布に近似したある広がりを持った分布を示す。このため、粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであったとしても、分布に広がりがあるために５μｍ以上の粒子を含むことになる。本発明では、この粒度分布の広がりに対し、トラニラストの粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であること（言いかえれば、１０μｍより大きな粒子径を示す粒子が全体に占める割合が、１０％未満であること）が重要である。
【００１３】
メントールは、市販のものを購入して使用できる。メントールの配合量は０.５質量％〜４質量％が好ましく、０.５質量％〜２質量％が更に好ましい。０．５質量％以下では、皮膚透過性が低く、また４質量％以上ではメントールの刺激感が強すぎて好ましくない。
本発明における水性懸濁液は、２次凝集を抑制する目的で、さらに界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、トラニラスト粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とすることにより、再分散性を良好にできる。ゼータ電位の調製に用いる界面活性剤の種類、水溶性高分子の種類、薬物の量は、ｐＨによっても異なるが０.０５％〜３％の範囲であることが好ましい。
【００１４】
界面活性剤としては、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等の４級アミン系界面活性剤やポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤類、などを挙げることができる。
【００１５】
水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることできる。
本発明におけるトラニラストの含有量は、特に制限はない。通常、０.５％〜１０％の実際に使用されている製剤の含有量と同じ濃度であるが、更に高濃度のトラニラスト懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
また、さらに製剤学的に汎用されている賦形剤、基剤、安定剤、保存剤、ｐＨ調整剤、軟膏基剤等を添加し、軟膏剤、ローション剤等とすることができる。かかる製剤学的に汎用されている成分としては、例えば、以下のような成分を挙げることができる。
【００１６】
基剤成分として、グリセリン、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、水、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールやセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールなどのアルコール類、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン等のシリコーン油類、アボガド油、アルモンド油、オリーブ油、カカオ脂、牛脂、ゴマ油、小麦胚芽油、サフラワー油、タートル油、椿油、パーシック油、ひまし油、ブドウ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、黄卵油、紅花油、モクロウ、ヤシ油、ローズヒップ油等の油脂類、オレンジラフィー油、ホホバ油等の液状蝋類、流動パラフィン、液状ワセリン、スクワラン、スクワレン等の液状炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、リノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル等の脂肪酸エステル類を挙げることができる。
【００１７】
安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールなどを挙げることができる。
清涼化剤としては、メントール、ハッカ油、カンフル、ユーカリ油などを挙げることができる。
【００１８】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などが挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
【００１９】
軟膏基剤として、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、シリコーン、豚脂、ろう類、単軟膏、単鉛硬膏、親水軟膏、親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水プラスチベース、マクロゴール類、ソルベース、ゲル炭化水素、などを挙げることができる。
【００２０】
次に、本発明製剤の製造方法の代表例を以下に述べるが、本発明の技術的範囲は、これらの例によって限定されるものではない。
トラニラストは、粒子径分布の中心が８０μｍ〜１００μｍのものを購入できる。これを各種の粉砕・分散機にかけることにより、所定の粒子径を備えたトラニラストとすることができる。粉砕機としては、例えばボールミル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミクロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハンマーミル、ピンミル、アドマイザー、各種のホモジナイザー、ミキサー、超音波、高圧ホモジナイザー、超薄膜式高速回転粉砕機を例示でき、これらのうち１つあるいは２つ以上の粉砕、分散機を用いて、トラニラストを微細化することができる。これらのうち、特に超薄膜式高速回転粉砕機を好適に使用することができる。
【００２１】
本実施品の製造方法として、トラニラストに必要な場合には、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整した水を加えた後、超薄膜式高速回転粉砕機を用いて粉砕分散することで、所望の粒度分布を持った微細化物とすることができる。
必要に応じ、界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、トラニラスト粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とした懸濁性医薬組成物を得る。
【実施例】
【００２２】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
＜１．トラニラスト微細化物の皮膚透過性試験＞
縦形フランツセル（有効面積０.０３５ｃｍ２、リザーバー容量１５ｍＬ）に、ヒト人工培養皮膚（テストスキンLSE-high、東洋紡製）を真皮層がリザーバー側になるよう固定した。リザーバー液は、２０％ポリエチレングリコール溶液とした。
トラニラストは、粒子径の中心が約５０μｍ、９０％メジアン径が８０μｍの原末の市販品を購入して使用した。トラニラストは、原末そのもの、またはクエン酸と適量の精製水に分散した後、超薄膜式高速回転粉砕機（ＳＳ−５−１００型、エム・テクニック株式会社製）にて微細化処理し粉砕した微細化物を用いた。
【００２３】
ドナー側には、原末（１％）（比較例１）、原末（１０％）（比較例１０）、又は微細化物（１％）（比較例２）の各溶液１.０ｍＬを加えた。ドナー側に溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的に８時間目までリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のトラニラスト濃度をＨＰＬＣにて測定し、角質側から真皮側に皮膚を移行してきたトラニラストを評価した。
結果を図１及び図２に示した。データは、３回の平均値±ＳＤで示した。図より明らかなように、トラニラスト原末を微細化することにより、皮膚に対する透過性が、原末に比べて約３倍程度に増加することが分かった。また、トラニラストの現実的な製剤濃度限界である１０％の原末を用いた場合であっても、１％の原末との間に大きな透過性の差異は認められず、微細化物の透過性には大きく及ばなかった。
【００２４】
＜２．トラニラスト含有クリームの皮膚透過性試験＞
トラニラストの分子内には、カルボキシル基が存在しており、カチオン存在下ではイオン型として溶解する。このため、有機アミンを用いてトラニラストを溶解させたクリームを調製し、その製剤の皮膚透過性を確認した。
モノエタノールアミンにトラニラスト原末を溶解させ、クリームに含有させて、トラニラスト含有クリーム（トラニラスト濃度１％）を調製した（比較例９）。また、トラニラスト粒子のｐＨ変化による溶解性を評価したところ、ｐＨが、３，４.５５，６，及び７では、トラニラストが溶解せず粒子として存在した。一方、ｐＨが、７.２及び７.５では、トラニラストが溶解し、粒子としては存在しなかった。
また、トラニラストはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に対して高い溶解性を示すことから、ＰＥＧ（商品名：マクロゴール）を用いて、上記と同じ濃度のトラニラスト含有マクロゴール軟膏を調製した（比較例６）。
【００２５】
これら２種類のクリームを用い、上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。
結果を図３〜図５に示した。モノエタノールアミンを用いたクリーム製剤（比較例９）においては、トラニラスト原末をそのまま用いたよりも高い皮膚透過性が認められたものの、その透過性はトラニラスト微細化物には及ばなかった。なお、マクロゴール軟膏（比較例６）については、基剤に対するトラニラストの親和性が高すぎて、皮膚に対するトラニラストの透過性は、ほとんど認められなかった。
また、ｐＨを弱アルカリ性に調整したトラニラストを溶解させたクリームは、トラニラスト原末を用いたよりも透過性は低く、よりアルカリ性になると透過性は更に低下した（図５。なお、比較例７及び比較例８の組成については、表１〜表４を参照。）。
【００２６】
＜３．各種の微細化トラニラスト製剤による比較評価＞
トラニラストは、粒子径の中心が約５０μｍ、９０％メジアン径が８０μｍの原末の市販品を購入して使用した。トラニラストは、原末そのもの、またはクエン酸と適量の精製水に分散した後、超薄膜式高速回転粉砕機（ＳＳ−５−１００型、エム・テクニック株式会社製）にて微細化処理し粉砕した微細化物を用いた。分散液に表１〜表４に記載の成分を加え、穏やかに加温し、攪拌して軟膏基材を得た。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
実施例１〜実施例７および比較例１〜比較例８に従って得られた各試験液につき、中心粒子径（粒子径分布の中心）および９０％メジアン径を測定した。中心粒子径、及び９０％メジアン径は、粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−７０００、島津製作所製）のフローセルを使用して求めた。また、循環液として、ｐＨ３の水溶液を用いた。各表には、それぞれのパラメータの測定結果を示した。中心粒子径（Ｄ５０）、及び９０％メジアン径（Ｄ９０）の単位は、「μｍ」である。
なお、比較例６〜比較例９は、基材にトラニラストが溶解したため、粒子径が測定出来なかった。
【００３２】
＜４．メントール含有トラニラスト製剤の皮膚透過性試験（１）＞
次に、上記実施例４、実施例７、及び比較例２の３種類のクリームを用い、上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。
結果を図６及び図７に示した。比較例２の薬物皮膚透過性は、３種類のクリームのうち最も低かった。また、実施例４の薬物皮膚透過性は、比較例２に比べると、約２.５倍程度であったが、十分なものとは言えなかった。一方、実施例７の皮膚透過性は、実施例４に比べると、約２.５倍程度に上昇したことから、微細化した効果とｌ−メントールの効果とが相乗的に作用したものと考えられた。
【００３３】
＜５．メントール含有トラニラスト製剤の皮膚透過性試験（２）＞
次に、メントールの濃度を変化させて、トラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認した。実施例１〜実施例７、比較例１、及び比較例２の９種類のクリームを用い、上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。
【００３４】
結果を図８〜図１０に示した。トラニラスト原末クリームを用いた場合（実施例１〜実施例４、比較例１）のトラニラストの皮膚透過量は、ｌ−メントールが２％までは、その濃度に依存して増加した。しかし、４％ｌ−メントールと２％ｌ−メントールとの間では、トラニラストの透過量には、ほとんど変化が認められなかったことから、皮膚透過促進効果について上限があることが分かった。メントール濃度が２％のとき、トラニラスト透過量は６時間後で１５μg以上となり、比較例１の約８倍の透過性を示した。
また、トラニラスト微細化物クリームを用いた場合（実施例５〜実施例７、比較例２）には、トラニラストの皮膚透過量は、ｌ−メントールの濃度に依存して増加し、メントール濃度が２％〜４％間においても増加が認められた。全透過量は、原末を用いた場合に比べて、約２倍程度に上昇した。また、４％ｌ−メントールと２％ｌ−メントールとの間では、トラニラストの透過量の増加が認められた。
【００３５】
＜６．メントール含有トラニラスト製剤の皮膚透過性試験（３）＞
次に、メントール含有トラニラスト微細化物クリームのｐＨを変化させて、トラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認した。実施例８、実施例９、及び比較例１３の３種類のクリームを用い上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。結果を図１１に示した。トラニラスト粒子が溶解しないｐＨ４〜６.５の範囲では、ｐＨによらず同等の効果が得られた。しかし、トラニラストが溶解するｐＨではトラニラストの透過は大きく低下した。
【００３６】
＜７．他の透過促進剤によるトラニラスト製剤の皮膚透過性に与える影響確認試験＞
次に、ｌ−メントール以外の透過促進剤が、トラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認した。トラニラスト原末クリームの皮膚透過促進効果を示したミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（比較例４）とベンジルアルコール（比較例５）の２種類について、トラニラストの皮膚透過促進効果を確認した。
比較例１〜比較例５、比較例１１、比較例１２、及び実施例７について、上記１と同様の操作を行い、トラニラストの皮膚透過性を確認した。なお、ＩＰＭおよびベンジルアルコールについては、比較例４及び比較例５のトラニラスト原末に代えて、微細化物を用いて、同様のクリームを処方したものの皮膚透過性を確認した。
【００３７】
結果を図１２〜図１４に示した。２％ＩＰＰを添加したクリームについては、トラニラスト原末（比較例１）に比べると、皮膚透過性の向上は認められず、２％ベンジルアルコール及び２％ＩＰＭを添加したクリームについては、僅かな皮膚透過性の向上が認められたものの、その効果はトラニラスト微細化物（比較例２）と同程度であり、ＩＰＭを用いた場合であっても６時間後でも最大値（比較例４）は５μｇ／ｍＬを越えなかった（図１２）。また、トラニラスト微細化物を用いた場合であっても、４％ｌ−メントールの効果には、全く及ばなかった（図１３、図１４）。
この結果より、微細化トラニラスト含有クリームについて、皮膚透過性を向上させるために添加する透過促進剤には、高度な選択性があることが分かった。特に、有効な透過促進剤としては、ｌ−メントールが選択されることが分かった。
【００３８】
＜８．ラットを用いた皮膚透過性試験＞
ラットをエーテルを用いて麻酔した後、腹部を剃毛し、ガラス製の内径２０ｍｍのリングを固定し、リングの内面に空気を巻き込まないよう、実施例５、実施例６、実施例７及び比較例１、比較例２、比較例９の膏体２ｇを塗り、５時間放置したのち、リング並びに膏体を取り外し、皮膚を摘出した。摘出した皮膚は精製水でよく洗ったのち、重量を正確に計り、精製水を加えホモジナイズした。この液に酢酸エチルを加え激しく攪拌した後、酢酸エチルを正確に計り取り、蒸発乾固したのち薬物濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。
結果を図１５に示した。比較例１、２、９と比較し、実施例５、６、７では約８〜１３倍皮膚組織中の薬物濃度が高くなった。
【００３９】
このように本実施形態によれば、安全性が高く、皮膚からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、且つ刺激性の少ないトラニラスト含有医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】トラニラストを微細化したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図２】トラニラストを微細化したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図３】モノエタノールアミンとマクロゴール軟膏で溶解させたものを用いたときのトラニラストの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図４】モノエタノールアミンとマクロゴール軟膏で溶解させたものを用いたときのトラニラストの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図５】ｐＨがトラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図６】トラニラストの微細化、及びメントールを用いたときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図７】トラニラストの微細化、及びメントールを用いたときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図８】トラニラスト微細化物にメントールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図９】トラニラスト原末にメントールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図１０】トラニラスト微細化物および原末にメントールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図１１】ｐＨがトラニラストの皮膚透過性に与える影響を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図１２】トラニラスト原末クリームにＩＰＰ、ＩＰＭまたはベンジルアルコールを添加したときの、皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図１３】トラニラスト原末クリームまたは微細化物クリームにＩＰＭまたはベンジルアルコールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。横軸には時間（ｈｒ）を、縦軸には累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示した。
【図１４】トラニラスト微細化物クリームにＩＰＭまたはベンジルアルコールを添加したときの皮膚透過性を確認する試験結果を示すグラフである。試験開始から６時間後の累積量を比較したものである。
【図１５】トラニラスト含有水性懸濁液剤について、ラットを用いた皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする粒子がｐＨ３〜７の範囲で懸濁しており、かつ０.５質量％〜４質量％のメントールが含有されていることを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項２】
前記粒子の粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下である請求項１記載の水性懸濁液剤。
【請求項３】
前記粒子の粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜２μｍである請求項１または２記載の水性懸濁液剤。
【請求項４】
軟膏剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項５】
トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であり、ｐＨが３〜７である懸濁物に、０.５質量％〜４質量％のメントールを添加させることを特徴とするトラニラストの皮膚透過性を高める方法。
【請求項１】
トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする粒子がｐＨ３〜７の範囲で懸濁しており、かつ０.５質量％〜４質量％のメントールが含有されていることを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項２】
前記粒子の粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下である請求項１記載の水性懸濁液剤。
【請求項３】
前記粒子の粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜２μｍである請求項１または２記載の水性懸濁液剤。
【請求項４】
軟膏剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項５】
トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であり、ｐＨが３〜７である懸濁物に、０.５質量％〜４質量％のメントールを添加させることを特徴とするトラニラストの皮膚透過性を高める方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２００７−２３０９５７（Ｐ２００７−２３０９５７Ａ）
【公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５７０４８（Ｐ２００６−５７０４８）
【出願日】平成１８年３月３日（２００６．３．３）
【出願人】（３９１００９５２３）株式会社日本点眼薬研究所 (13)
【出願人】（５９５１１１８０４）エム・テクニック株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月３日（２００６．３．３）
【出願人】（３９１００９５２３）株式会社日本点眼薬研究所 (13)
【出願人】（５９５１１１８０４）エム・テクニック株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
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