ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１のリガンドとしての８−［ビス−（２−クロロ−フェニル）−メチル］−３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸アミド
以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、従って薬学的組成物、ならびに不安の処置において有用なノシセプチンレセプターインヒビターとしての該化合物の使用が、開示される。本発明の化合物は、ＯＲＬ−１レセプターのアゴニストおよび／またはアンタゴニストであり、したがって、別の局面において、本発明は、疼痛、不安、咳、喘息、アルコール乱用もしくはうつを処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
ノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）レセプターＯＲＬ−１は、動物モデルにおける疼痛の調節に関与していることが示されてきた。ＯＲＬ−１（ノシセプチンレセプター）は、「オーファンオピオイド様レセプター」（すなわち、レセプターのリガンドが未知であるレセプター）として開示された。このノシセプチンレセプターは、Ｇタンパク結合レセプターである。これは、３つの古典的オピオイドレセプター（すなわち、従来のオピオイド鎮痛薬の標的）と、非常に構造において関連しているが、内因性オピオイドによって活性化されない。同様に、内因性オピオイドは、このノシセプチンレセプターを活性化しない。古典的オピオイドレセプターと同様に、このノシセプチンレセプターは、中枢神経系における広範な分布を有する。
【０００２】
１９９５年末に、ノシセプチンは発見され、そしてノシセプチンレセプターを活性化する内因性ペプチドリガンドであることが示された。最初の刊行物に含まれるデータは、ノシセプチンおよびそのレセプターが、痛みの刺激の認識に関与する新規に発見された経路の一部であることを示唆した。多くの研究室からのその後の研究は、ノシセプチンが、げっ歯類に脊髄内投与された場合に、鎮痛薬であることを示した。ノシセプチンの効力は、内因性オピオイドペプチドの効力と類似である。近年のデータは、ノシセプチンが、げっ歯類の脳に直接投与された場合、抗不安薬（ａｘｉｏｌｙｔｉｃ）として作用することを示した。不安の標準的動物モデルにおいて試験した場合、ノシセプチンの効力は、古典的ベンゾジアゼピン抗不安薬によって見られる効力と類似である。これらのデータは、ノシセプチンレセプターの低分子アゴニストは、有意な鎮痛活性もしくは抗不安活性を有し得ることを示唆している。
【０００３】
さらなる近年のデータ（非特許文献１）は、単離されたモルモット気管支におけるノシセプチンレセプターの活性化は、タキキニン作動性かつ非アドレナリン作動性−コリン作動性収縮を阻害する。このことは、ノシセプチンレセプターアゴニストは、喘息の処置において有用であり得ることを示す。また、ノシセプチンは、ｍｓＰアルコール嗜好性ラットにおけるエタノールの報酬特性（ｒｅｗａｒｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を低減することが報告されている（非特許文献２）。このことは、ノシセプチンの介入は、アルコール乱用の処置において有用であり得ることを示唆している。特許文献１において、８−置換１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン誘導体が、種々の障害（うつ病が挙げられる）の処置において有用であるオーファンＦＱ（すなわち、ノシセプチン）のアゴニストおよび／またはアンタゴニストとして開示された；特許文献２において開示される２−オキソイミダゾール誘導体は、類似の効用を有することが記載された。より以前には、ベンズイミダゾリルピペラジンが鎮痛活性を有することが、特許文献３において開示された。
【０００４】
従来のオピオイドのような強力な鎮痛剤（例えば、モルヒネ）は、かなりの副作用を伴う。臨床的に関連する副作用としては、耐性、身体的依存、呼吸低下および胃腸運動性の低下が挙げられる。多くの患者（特に、長期的なオピオイド治療を受けている患者、すなわち癌患者）について、これらの副作用は、投与され得るオピオイドの用量を制限する。臨床的データは、３分の１を超える癌患者が、現在の薬剤によってはあまり制御されない疼痛を有することを示唆している。ノシセプチンによって得られたデータは、オピオイドを超える利益の可能性を示唆している。げっ歯類に長期的に投与された場合、ノシセプチンは、モルヒネとは対照的に、中毒になりにくいことを示した。さらに、長期的モルヒネ処置は、ノシセプチンに対し「交差耐性」をもたらさなかった。このことは、これらの薬剤は、別個の経路を介して作用することを示唆している。
【特許文献１】欧州特許第８５６，５１４号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／５４１６８号パンフレット
【特許文献３】米国特許第３，３１８，９００号明細書
【非特許文献１】Ｒｉｚｚｉら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６４（１９９９），ｐ．１５７−１６３
【非特許文献２】Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら，Ｐｈｙｓｃｈｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４１（１９９９），ｐ．２２０−２２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
疼痛緩和における現在の関心の点から、ノシセプチン（ＯＲＬ−１に対する天然のリガンド）の作用を調節するために有用である（したがって、疼痛および不安の管理において有用である）さらなる化合物が、当該分野に対する貢献として歓迎される。このような貢献が、本発明によって提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の化合物は、式Ｉによって表される：
【０００７】
【化２】
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、式中、
破線は、任意の二重結合を表し；
Ｘ１は、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ１０−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ２６）ＮＨＲ２６、−ＣＨ（＝ＮＯＲ２６）、−ＮＨＯＲ２６、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（ＣＨ２）ｖＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ２７、−（ＣＨ２）ｖＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｖＮＲ２１Ｒ２２または−（ＣＨ２）ｖＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１であり、ここで、ｖは、０、１、２または３であり、そしてここで、ｑは、１〜３であり、そしてａは、１または２であるか；
あるいは、Ｘ１は、
【０００８】
【化３】
であり、そしてＸ２は、水素であるか；
あるいは、Ｘ１およびＸ２は、以下の式
【０００９】
【化４】
のスピロ基を一緒に形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３であるが、但し、ｎが１である場合、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８であり；
ｐは、０または１であり；
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択されるか、または（Ｒ１およびＲ４）もしくは（Ｒ２およびＲ３）もしくは（Ｒ１およびＲ３）もしくは（Ｒ２およびＲ４）は、一緒に、１〜３個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ７−アリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ１０−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１３および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１３および−ＳＲ１３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＲ１９、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ２０ＣＯＲ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＣＦ３、−ＯＣＯＲ１９、−ＯＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または
【００１０】
【化５】
（ここで、ｆは、０〜６である）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；
あるいは、隣接する環炭素原子上のＲ７置換基は、一緒にメチレンジオキシ環もしくはエチレンジオキシ環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９−ＯＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ２０ＣＯＲ１９、−ＣＯＲ１９、−ＯＣＯＲ１９、−ＯＣＯ２Ｒ１９および−ＣＯＯＲ１９からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＣＮ、−ＳＲ１９または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０および
【００１１】
【化６】
（ここで、ｑおよびａは、上で規定されるとおりである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９；またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリールおよび
【００１２】
【化７】
（ここで、ｑおよびａは、上で規定されるとおりである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｚ１は、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ１０−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり；Ｚ２は、水素またはＺ１であり；Ｚ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいはＺ１、Ｚ２およびＺ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、以下の基
【００１３】
【化８】
（ここで、ｒは、０〜３であり；ｗおよびｕは、各々０〜３であり、但し、ｗとｕとの合計が、１〜３であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは、１〜５であり；そして環Ａは、縮合Ｒ７−フェニル環またはＲ８−ヘテロアリール環である）
を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２４は、Ｒ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２もしくはハロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか、または隣接する環炭素原子上のＲ２４置換基は、一緒に、メチレンジオキシ環もしくはエチレンジオキシ環を形成してもよく；
Ｒ２５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＲ２５−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；
Ｒ２８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９であり；
但し、Ｘ１が、
【００１４】
【化９】
であるか、またはＸ１およびＸ２が、一緒に
【００１５】
【化１０】
であり、そしてＺ１が、Ｒ７−フェニルである場合、Ｚ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルではないことが条件であり；
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それらが結合する炭素と一緒に
【００１６】
【化１１】
を形成し、そしてＸ１およびＸ２が、一緒に、
【００１７】
【化１２】
である場合、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルではないことが条件であり；
但し、Ｒ２およびＲ４が、アルキレン架橋を形成する場合、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それらが結合する炭素と一緒に、
【００１８】
【化１３】
ではないことが条件であり；そして
但し、Ｘ１が、
【００１９】
【化１４】
であり、そしてＺ１が、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルである場合、Ｚ２は、Ｈではないことが条件である。
【００２０】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物は、ＯＲＬ−１レセプターのアゴニストおよび／またはアンタゴニストであり、したがって、別の局面において、本発明は、疼痛、不安、咳、喘息、アルコール乱用もしくはうつを処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい化合物は、
【００２２】
【化１５】
である。
【００２３】
好ましい化合物は、哺乳動物、すなわち、ヒトおよび他の非ヒト哺乳動物（家庭用動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ）ならびに野生動物（例えば、動物園および野生動物公園に棲んでいる野生動物）が挙げられる）、ならびに非哺乳動物種（例えば、水生動物種（例えば、魚および甲殻類）ならびに鳥類の種（ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルおよびガチョウのような野禽、ならびにオウムのような外来の鳥））における不安を処置することにおいて有用である。この化合物は、例えば、ストレスの多い状況（例えば、搭乗もしくは輸送のために飼い主と引き離されること（すなわち、別離不安）、新しい家庭への移動、および有害な環境条件への曝露（例えば、雷もしくは花火のような大きな騒音に対する曝露））によって引き起こされる、家庭用動物の不安を処置することにおいて、有用である。この化合物はまた、例えば、輸送の間または種々の農業条件の、家畜もしくは野生動物における不安を処置するためにも有用である。同様に、この化合物は、水生動物種における不安（海の檻（ｓｅａ ｃａｇｅ）内の混雑によっておよび輸送の間に生じ得る不安）、および鳥類の種における不安（混雑によってもしくは輸送の間に生じ得る不安）を処置し得る。
【００２４】
上で式Ｉにおいて一般的に記載され、そして米国特許第６，２６２，０６６号において特許請求されている、以下の式
【００２５】
【化１６】
の化合物もまた、不安を処置する上で有用である。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下のように規定されるように使用される：
Ｍ＋は、質量スペクトルにおいて分子の分子イオンを表し、そしてＭＨ＋は、質量スペクトルにおいて、分子イオンおよび分子の水素を表す。
【００２７】
Ｂｕは、ブチルである；Ｅｔは、エチルである；Ｍｅは、メチルである；そしてＰｈは、フェニルである；
アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）は、１〜１２個の炭素原子もしくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）を表す；
アルケニルは、鎖中に１つもしくは２つの二重結合を含む２〜６個の炭素原子のアルキル鎖（例えば、ビニル、プロペニルもしくはブテニル）を表す；
アルキニルは、鎖中に１つの三重結合を含む２〜６個の炭素原子のアルキル鎖（例えば、エチニルもしくはプロピニル）を表す；
アルコキシは、酸素原子を介して隣接する構造要素に共有結合するアルキル部分（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、へキソキシなど）を表す；
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含みかつ少なくとも１つの芳香環を有する炭素環式基を表し（例えば、アリールは、フェニルである）、ここで、該アリール基は、必要に応じて、アリール環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環、ヘテロアリール環もしくはヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環と縮合し得る；そしてここで、Ｒ７−アリールは、該アリール基および／または該縮合環における利用可能かつ置換可能な炭素原子および窒素原子のいずれかが、必要に応じてかつ独立して置換され、そしてここで、該アリール環は、１〜３個のＲ７基で置換されることを意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチルおよびアントリルである；
アリールアルキルは、アルキル部分の１つ以上の水素原子が、１〜３個のアリール基で置換されている、上で規定されたとおりのアルキル基を表す；ここで、アリールは、上で規定されたとおりである；
アリールオキシは、上で規定されたとおりのアリール基を表し、ここで該アリール基は、酸素原子を介して隣接する構造要素に共有結合している（例えば、フェノキシ）；
シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子（好ましくは３〜７個の炭素原子）の飽和炭素環式環を表す；ここで、Ｒ６−シクロアルキルは、該シクロアルキル基における利用可能かつ置換可能な炭素原子のいずれかが、必要に応じてかつ独立して置換され、そしてここで、該シクロアルキル環は、１〜３個のＲ６基で置換される；
シクロアルキルアルキルは、上で規定されたとおりのアルキル基を表し、ここで、アルキル部分の１つ以上の水素原子が、１〜３個のシクロアルキル基で置換されており、ここで、シクロアルキルは、上で規定されたとおりである；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環式基を表し、該へテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして十分な数の非局在化π電子を有しており、それによって、５〜１４個の炭素原子を含む芳香族複素環式基に芳香族の特徴を提供しており、ここで、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、１つ以上のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環もしくはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そしてここで、該へテロアリール基および／もしくは該縮合環における利用可能かつ置換可能な炭素原子または窒素原子のいずれかは、必要に応じてかつ独立して置換され得、そしてここで、該ヘテロアリール環は、１〜３個のＲ８基で置換され得る；代表的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられ得る：例えば、フラニル、チエニル、イミダゾイル、ピリミジニル、トリアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルＮ−オキシド（ここで、ピリジルＮ−オキシドは、以下のように表され得る：
【００２８】
【化１７】
）。
【００２９】
ヘテロアリールアルキルは、上で規定されるとおりのアルキル基を表し、ここで、１つ以上の水素原子が、１つ以上の上で規定されるとおりのヘテロアリール基で置換されている；
ヘテロシクロアルキルは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２１−から選択される１〜３個のヘテロ原子で中断される、３〜７個の炭素原子（好ましくは４〜６個の炭素原子）を含む飽和環を表し、ここで、Ｒ２１は、上で規定されるとおりであり、そしてここで、必要に応じて、該環は、１つもしくは２つの不飽和結合を含み得、この不飽和結合は、該環に芳香族の特徴を付与しない；そしてここで、該環における利用可能かつ置換可能な炭素原子のいずれかは、置換されてもよく、そしてここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ１０基で置換され得る；代表的なヘテロシクロアルキル基としては、以下が挙げられる：２−もしくは３−テトラヒドロフラニル、２−もしくは３−テトラヒドロチエニル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−もしくは３−ピロリジニル、１−、２−もしくは３−ピペリジニル、２−もしくは４−ジオキサニル、モルホリニル、
【００３０】
【化１８】
（ここでＲ１７は上で規定されるとおりであり、そしてｔは、０、１もしくは２である）。
【００３１】
式Ｉのピペリジニル環における任意の二重結合が存在する場合、Ｘ１およびＸ２のうちの１つは、３位の炭素と結合を形成し、そしてＸ１およびＸ２のうちの残りは、水素ではない。
【００３２】
Ｘ１およびＸ２が、上で規定されるとおりのスピロ基を形成する場合、定義において示される構造中の波線は、ピペリジニル環の４位の炭素への結合点を示し、例えば、以下の式の化合物が形成される：
【００３３】
【化１９】
。
【００３４】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物の両方（ラセミ混合物を含む）での全てのこのような立体異性体を意図する。
【００３５】
特定の化合物は、酸性の性質であり、例えば、カルボキシル基もしくはフェノールヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が挙げられ得る。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンで形成される塩もまた、企図される。
【００３６】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方、塩基性置換基（例えばアミノ基）を有する化合物もまた、より弱い酸と塩を形成する。塩形成のために適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の鉱酸およびカルボン酸である。遊離塩基と十分な量の所望の酸とを接触させて、従来の様式で塩を生成させることにより、塩が調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な塩基性希釈水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、希釈炭酸カリウム水溶液、希釈アンモニア水溶液および希釈炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することによって、再生成され得る。遊離塩基形態は、その代表的な塩の形態の何らかの特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において異なっているが、酸性塩および塩基性塩は、それ以外の点では、本発明の目的のために、その対応する遊離塩基形態と同等である。
【００３７】
全てのこれらの酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等とみなされる。
【００３８】
本発明の化合物は、当該分野で公知であるかもしくは当該分野で公知の方法によって調製されるかのどちらかである出発物質から、公知の方法によって調製され得る。一般手順の例および特定の調製例は、以下に示される。
【００３９】
代表的に、Ｘ１，Ｘ２−置換ピペリジンは、Ｋ２ＣＯ３およびＥｔ３Ｎのような過剰な塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦもしくはＣＨ３ＣＮのような溶媒中で、室温もしくは高温で、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３−置換ハロメタンによりアルキル化される。
【００４０】
Ｘ１，Ｘ２−置換ピペリジンは、市販のものであっても、公知の手順によって作製されてもよい。例えば、４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジンは、以下の反応スキーム（ここで、Ｂｎはベンジルであり、Ｐｈはフェニルであり、そしてｔＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニルである）に従い、４−ｔＢｏｃ−アミノ−４−フェニルピペリジンに変換され得る：
【００４１】
【化２０】
市販の４−フェニル−４−ピペリジノールは、ベンジル基で保護され、次いで、生じた中間体は、Ｍｅ３ＳｉＣＮで処理される。生じたアミドは、ＣＨ３ＯＨ中でＨＣｌ水溶液により加水分解され、４−アミノ化合物を生成する。アミノ基は、ｔＢｏｃで保護され、そしてＮ−ベンジル基は、水素化分解によって除去されて、所望の４−アミノ−ピペリジン誘導体を生成する。
【００４２】
次いで、４−（保護）アミノ−ピペリジンは、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３−ハロメタンと反応させられて、保護基が除去され得る。アミン（すなわち、Ｘ２は−ＮＨ２である）は、種々の標準的変換を受けて、アミン誘導体が得られ得る。例えば、式Ｉのアミンは、穏やかな還元剤（例えばＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）の存在下でＲ２２−カルボキシアルデヒドと反応させられてもよく、またはＥｔ３Ｎの存在下で、式Ｒ２２−Ｌ（ここで、Ｌは、ＣｌもしくはＢｒのような脱離基である）と反応させられてもよい。
【００４３】
式Ｉの化合物（ここで、Ｘ１は、Ｒ７−アリールであり、そしてＸ２は、ＯＨである）を調製する代替方法は、４−ピペリドン塩酸塩をＺ１，Ｚ２，Ｚ３−ハロメタンによってアルキル化する工程、ならびにその後の、ケトンと適切に置換されたＲ７−フェニルマグネシウムブロミドもしくは式Ｘ１−Ｌ１の化合物（ここで、Ｌ１はＢｒもしくはＩである）とｎ−ブチル−リチウムとを反応させる工程を包含する。
【００４４】
式ＩのＸ１，Ｘ２−置換化合物は、Ｘ１置換基および／またはＸ２置換基上で、当該分野で周知の反応を実施することによって、他の式Ｉの化合物に変換され得る。例えば、カルボキシアルデヒド置換ピペリジン（すなわち、Ｘ２は−ＣＨＯである）は、式Ｉの化合物についての以下の手順（ここで、Ｘ１は、フェニルであり、Ｚ１およびＺ２は、各々フェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＺ３は、Ｈである）において示されるように、置換ピペリジン（ここで、Ｘ２はＲ１３−Ｏ−ＣＨ２−である）に変換され得る：
【００４５】
【化２１】
シアノ置換ピペリジン（すなわち、Ｘ２は−ＣＮである）は、式Ｉの化合物についての以下の手順（ここで、Ｘ１はフェニルであり、Ｒ２１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＺ３は、Ｈであり、そしてＬは、ＣｌもしくはＢｒのような脱離基である）において示されるように、置換ピペリジン（ここで、Ｘ２はＲ２１Ｒ２２Ｎ−ＣＨ２−であるかもしくはＸ２はＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である）に変換され得る：
【００４６】
【化２２】
式Ｉの化合物（ここで、Ｘ１は、水素以外のＲ１１置換基を有するベンゾ縮合窒素含有複素環である）は、Ｒ１１が水素である対応する化合物を、式Ｒ１１Ｌ（Ｒ１１はＨではなく、かつＬは上で規定されるとおりである）の化合物と反応させることによって調製される。
【００４７】
あるいは、Ｘ１，Ｘ２−置換ピペリジン出発物質は、類似の手順によって他のＸ１，Ｘ２−置換ピペリジンに変換され得、その後、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３−置換ハロメタンと反応させられる。
【００４８】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、様々にアルキレン架橋を形成する）について、市販のＮ−保護４−ピペリドンは、フェニルリチウムで処理され、生じた中間体が脱保護されて、所望の化合物を生成する。例えば、以下である：
【００４９】
【化２３】
（ここで、Ｐｒは、Ｎ−保護基であり、Ｐｈは、フェニルであり、そしてｚは、１〜２である。
【００５０】
Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３−ハロメチル誘導体（ここで、Ｚ１およびＺ２は、Ｒ７−フェニルである）は、市販のものであるか、または以下の反応スキームで示される手順を用いて調製され得る：
【００５１】
【化２４】
同様の手順、または当該分野で公知の他の手順が、Ｚ置換基がフェニル以外である化合物を調製するために使用され得る。
【００５２】
本発明の好ましい化合物の調製およびその調製出発物質は、以下の実施例によって例示されており、この実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００５３】
以下の溶媒および試薬は、本明細書中で、以下に示す略称で呼ばれる：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジクロロ−エタン（ＤＣＥ）；およびジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）。室温は、ｒｔと略される。
【実施例】
【００５４】
（実施例１）
【００５５】
【化２５】
ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を、２，２’−ジクロロベンゾ−フェノン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に、ｒｔで添加した。ｒｔで２時間の撹拌の後、この混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして１Ｎ ＨＣｌで中性化して、その後、ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、所望の化合物２（５ｇ）を白色固体として得、これを精製なしで次の工程の反応に使用した。
【００５６】
【化２６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の工程１の生成物（２０．３６ｇ、８０．４７ｍｍｏｌ）を、ＳＯＢｒ２（３０．１１ｇ、１４４．８５ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。ｒｔで一晩の撹拌の後、この混合物を、氷およびＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、所望の化合物３（２３．６ｇ）を生成した。
【００５７】
【化２７】
トロピノン（１０ｇ、７１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍｌ）中溶液を、α−クロロエチルクロロホルマート（１５．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。次いで、この混合物を、還流で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、茶色の残渣を得た。この残渣を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、そして還流で２時間過熱した。ＭｅＯＨを蒸発させて、固体を得、そしてこれをＥｔＯＡｃ中で撹拌し、ろ過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄して、所望の化合物４（７ｇ）を得た。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程の反応に使用した。
【００５８】
【化２８】
４（２６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、３（５３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｇ、７９６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４１０ｍｌ）中混合物を、８０℃で加熱した。反応の進行を、１Ｈ ＮＭＲ分析によってモニタリングした。約７９％の変換を、８７時間後に観察した。この反応混合物を、ｒｔまで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、そして濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４〜７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、所望の化合物５を得た。
【００５９】
【化２９】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３２ｇ）を、無水１，２−ジメトキシエタン（３．５ｌ）および無水ＥｔＯＨ（２４０ｍｌ）中の工程４の生成物（３００ｇ）およびトシルメチルイソシアニド（２１１ｇ）の撹拌溶液に、−４０℃でＮ２下でゆっくりと加えた。この混合物を、ｒｔまでゆっくりと加温し、そしてｒｔで一晩撹拌した。この混合物を、ろ過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液中の溶媒の大部分を、真空下で（４０℃未満の浴温度で）蒸発させて懸濁液を得、これをろ過しそしてＥｔ２Ｏで洗浄して、６（１５８ｇ）を得た。
【００６０】
【化３０】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、１９．４ｍｌ）を、６（４ｇ）とフルオロベンゼン（８１０ｍｇ）との混合物に、ｒｔで加えた。この混合物を、６０℃で密封チューブ中で一晩撹拌し、ｒｔまで冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製によって、所望の化合物７を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７（Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２）。
【００６１】
（工程７：）
７（１４４ｍｇ）と濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）との混合物を、ｒｔで２日間撹拌した。この混合物を、氷／Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＮａＯＨペレットで中性化させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、表題化合物を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【００６２】
不安を処置する際の効力は、当該分野で公知のアッセイによって決定され得る。
【００６３】
ラット条件付け舐め抑制アッセイ（Ｒａｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ｌｉｃｋ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ）（ＣＬＳ）：水に飢えたＣＤラット（３００ｇ〜６００ｇ）を、０．２％サッカリン溶液のための吐水口を舐めるように訓練した。毎日の条件付けを、１０分間の試験セッションの間を、１日あたり２０回の試行（ｔｒａｉｌ）から構成した。各試行を、２３秒間処罰なしで飲ませた後の、音によって合図した７秒間によって構成した。最初の２秒間の音は、処罰なしであったが、最後の５秒間におけるひと舐めごとに、ショック送達（０．７ｍＡの強度、０．５ｓの持続時間）を組み合わせた。一旦、音の提示の際に舐めることを抑制するように条件付けられたラットを、次いで、薬物研究において試験し得た。試験日において、薬物もしくはビヒクルを投与し、そして、条件付けられた試行の処罰期の間にショックを与えない１０分間の試験セッションの２０回の試行にわたって、舐めた回数を自動的に記録した。
【００６４】
恐怖によって増強されたラット驚愕（Ｒａｔ Ｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ Ｓｔａｒｔｌｅ）：全ての試験を、ＳＲ−ＬＡＢシステム（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＡ）において、増強驚愕キット（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｔａｒｔｌｅ ｋｉｔ）を用いて行った。雄のＷｉｓｔａｒラット（２５０〜３００ｇ）を、光の合図の提示と足への穏やかなショック（０．４ｍＡ、５００ｍｓの持続時間）の提示が迫っていることとを関連付けるように条件付けた。条件付けを、２日連続した日における光／ショックの組み合わせの２０回の提示によって構成した。条件付けの後、ラットを、驚愕刺激試行からなるＦＰＳセッションにおいて試験し、そして驚愕刺激試行の前には、条件付け光の合図の提示を行った。光の合図に関連する何らかの恐怖があった場合、それ自体が、驚愕刺激に対して高まった応答として存在した。
【００６５】
モルモットの仔およびラットの仔の発声アッセイ：Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットの仔（５〜２１日齢）もしくはＣＤラットの仔（１０〜１２日齢）を、母親から引き離し、そして薬物もしくはビヒクルを投与した。前処置時間（この間に、仔を母親に返した）後、別離によって誘導された発声の総数を、モルモットの仔について５分間の試験の間手動で数え、またはラットの仔について１０分間の試験の間自動的に数えた。
【００６６】
マウスＧｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ：食餌制限を受けたＣ５７ＢＬ／６マウスを、ＦＲ−１スケジュールにおいて、ペレットのためにレバーを押すように訓練し、ＦＲ−１スケジュールを、徐々にＦＲ−１０スケジュールにまで増大させた。安定的なＦＲ−１０応答を１週間にわたって実施した後、マウスを、Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ葛藤スケジュールにおいて訓練した。このスケジュールを、非処罰応答および処罰応答が与えられる８回の交互の５分間の期間（ｐｈａｅｓ）の間の、４０分間の試験期間で構成した。非処罰期の間（ハウス点灯）、マウスに、ＦＲ−１０レバー押し（ｐｒｅｓｓｉｎｇ）について、食物ペレットを与えた。処罰期の間（ハウス消灯および音によって合図した）、マウスに、ＦＲ−１０レバー押しについて、足へのショック送達（０．３ｍＡの強度、０．２５ｓの持続時間）と組み合わせて、食餌ペレットを与えた。試験日に、薬物もしくはビヒクルを投与し、そして、応答の数を、４０分間の試験セッションにわたって記録した。
【００６７】
マウスマーブル埋め込み（Ｍａｒｂｌｅ Ｂｕｒｙｉｎｇ）：薬物処置後、雄のＣＤ１マウスを、１５個のガラスマーブル（ｇｌａｓｓ ｍａｒｂｌｅ）（直径１．５ｃｍ）を入れ、おがくずの敷材を均一に敷き詰めた（深さ０．５ｃｍ）、個別の透明プラスチックケージに入れた。６０分間後、マウスを取り出し、そして埋まっていないマーブルの数（２／３未満が埋まっていた）を数えた。
【００６８】
実施例１の化合物の活性を、公知のＯＲＬ−１アゴニストであるＲｏ６４−６１９８と、およびベンゾジアゼピン（ＢＺＤＰ）抗不安薬と、比較した。以下の表は、実施例１の化合物が、ベンゾジアゼピンに匹敵する抗不安薬様の効果を有することを示す。
【００６９】
【化３１】
ＯＲＬ−１アゴニストの投与の副作用を、以下の試験によって決定する：
固定比応答：食餌制限を受けたラットを、ＦＲ１０スケジュールで食餌報酬のためにレバーを押すように訓練した。１秒間あたりのレバーを押した平均回数を、記録した。
【００７０】
運動活動：動物を、個別に運動活動チャンバ内に６０分間入れた。
【００７１】
ロータロッド（ｒｏｔａｒｏｄ）：動物を、試験の２４時間前に、動作判断基準（１６ＲＰＭでロータロッド上に１２０ｓにわたって留まる）に対して訓練した。試験日に、動物を、薬物で前処理し、そしてロータロッド上で過ごした時間（最大１２０ｓ）を、２つの固定速度（８ＲＰＭおよび１６ＲＰＭ）において記録した。
【００７２】
梁歩行：雄ＣＤラットを、試験の２４時間前に、梁（２×９０ｃｍ）を横切る動作判断基準に対して訓練した。試験日に、盲検の観察者によって、横切った距離を測定した。
【００７３】
本発明の化合物は、ベンゾジアゼピンと比較して、改善した効力／副作用プロフィールを有する。
【００７４】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物の調製のための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約６０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。
【００７５】
坐剤の調製のために、低融点ろう（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物もしくはカカオバター）をまず溶かし、そして活性成分を撹拌によってその中に均一に分散させる。次いで、溶かした均一な混合物を、便利な大きさの型に注ぎ、冷ますことによって固化させる。
【００７６】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液を言及し得る。
【００７７】
液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【００７８】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、液体および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わされ得る。
【００７９】
また、経口投与もしくは非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に使用直前に変換されることが意図される固体形態調製物もまた、挙げられ得る。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、経皮送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のための分野において従来的であるマトリックス型もしくはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００８１】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【００８２】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量（すなわち、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む単位用量に分割される。
【００８３】
調製物の単位用量中の活性成分の量は、特定の用途にしたがって、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇで変動し得るか、または調整され得る。
【００８４】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当該分野の技術範囲内である。一般に、この化合物の最適用量未満の、より少ない投薬量で処置が開始される。その後、この投薬量は、この状況下で最適の効果が達成されるまで、小さな増加量ずつ増加される。便宜上、毎日の総投薬量は、所望される場合、分割され得、一日の間に一部分ずつ投与され得る。
【００８５】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量ならびに頻度は、主治臨床医の判断にしたがって、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重症度を考慮して、調節される。不安の軽減を提供するための代表的な推奨投薬レジメンは、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日の、２〜４分割した用量での経口投与である。この化合物は、この投薬量範囲内で投与される場合、非毒性である。
【００８６】
不安を処置するための、単位用量中のノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストの量は、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇである。代表的な推奨投薬レジメンは、１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。
【００８７】
以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。この薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、示される例によって限定されない。
【００８８】
（薬学的投薬形態例）
（例Ａ−錠剤）
【００８９】
【化３２】
（製造方法）
項目番号１および２を、適切なミキサー中で１０〜１５分間混合する。この混合物を、項目番号３と共に粒状化する。必要な場合、湿った顆粒を、粗いスクリーン（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）に通す。必要な場合、乾いた顆粒をスクリーンに通し、そして項目番号４と混合して、１０〜１５分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を適切な大きさに圧縮して、適切な錠剤製造機上で秤量する。
【００９０】
（例Ｂ−カプセル剤）
【００９１】
【化３３】
（製造方法）
項目番号１、２および３を適切な混合器中で１０〜１５分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機において、適切なツーピースの硬質ゼラチンカプセル中に満たす。
【００９２】
本発明は、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替、改変およびバリエーションが、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内であることが、意図される。
【背景技術】
【０００１】
（背景）
ノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）レセプターＯＲＬ−１は、動物モデルにおける疼痛の調節に関与していることが示されてきた。ＯＲＬ−１（ノシセプチンレセプター）は、「オーファンオピオイド様レセプター」（すなわち、レセプターのリガンドが未知であるレセプター）として開示された。このノシセプチンレセプターは、Ｇタンパク結合レセプターである。これは、３つの古典的オピオイドレセプター（すなわち、従来のオピオイド鎮痛薬の標的）と、非常に構造において関連しているが、内因性オピオイドによって活性化されない。同様に、内因性オピオイドは、このノシセプチンレセプターを活性化しない。古典的オピオイドレセプターと同様に、このノシセプチンレセプターは、中枢神経系における広範な分布を有する。
【０００２】
１９９５年末に、ノシセプチンは発見され、そしてノシセプチンレセプターを活性化する内因性ペプチドリガンドであることが示された。最初の刊行物に含まれるデータは、ノシセプチンおよびそのレセプターが、痛みの刺激の認識に関与する新規に発見された経路の一部であることを示唆した。多くの研究室からのその後の研究は、ノシセプチンが、げっ歯類に脊髄内投与された場合に、鎮痛薬であることを示した。ノシセプチンの効力は、内因性オピオイドペプチドの効力と類似である。近年のデータは、ノシセプチンが、げっ歯類の脳に直接投与された場合、抗不安薬（ａｘｉｏｌｙｔｉｃ）として作用することを示した。不安の標準的動物モデルにおいて試験した場合、ノシセプチンの効力は、古典的ベンゾジアゼピン抗不安薬によって見られる効力と類似である。これらのデータは、ノシセプチンレセプターの低分子アゴニストは、有意な鎮痛活性もしくは抗不安活性を有し得ることを示唆している。
【０００３】
さらなる近年のデータ（非特許文献１）は、単離されたモルモット気管支におけるノシセプチンレセプターの活性化は、タキキニン作動性かつ非アドレナリン作動性−コリン作動性収縮を阻害する。このことは、ノシセプチンレセプターアゴニストは、喘息の処置において有用であり得ることを示す。また、ノシセプチンは、ｍｓＰアルコール嗜好性ラットにおけるエタノールの報酬特性（ｒｅｗａｒｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を低減することが報告されている（非特許文献２）。このことは、ノシセプチンの介入は、アルコール乱用の処置において有用であり得ることを示唆している。特許文献１において、８−置換１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン誘導体が、種々の障害（うつ病が挙げられる）の処置において有用であるオーファンＦＱ（すなわち、ノシセプチン）のアゴニストおよび／またはアンタゴニストとして開示された；特許文献２において開示される２−オキソイミダゾール誘導体は、類似の効用を有することが記載された。より以前には、ベンズイミダゾリルピペラジンが鎮痛活性を有することが、特許文献３において開示された。
【０００４】
従来のオピオイドのような強力な鎮痛剤（例えば、モルヒネ）は、かなりの副作用を伴う。臨床的に関連する副作用としては、耐性、身体的依存、呼吸低下および胃腸運動性の低下が挙げられる。多くの患者（特に、長期的なオピオイド治療を受けている患者、すなわち癌患者）について、これらの副作用は、投与され得るオピオイドの用量を制限する。臨床的データは、３分の１を超える癌患者が、現在の薬剤によってはあまり制御されない疼痛を有することを示唆している。ノシセプチンによって得られたデータは、オピオイドを超える利益の可能性を示唆している。げっ歯類に長期的に投与された場合、ノシセプチンは、モルヒネとは対照的に、中毒になりにくいことを示した。さらに、長期的モルヒネ処置は、ノシセプチンに対し「交差耐性」をもたらさなかった。このことは、これらの薬剤は、別個の経路を介して作用することを示唆している。
【特許文献１】欧州特許第８５６，５１４号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／５４１６８号パンフレット
【特許文献３】米国特許第３，３１８，９００号明細書
【非特許文献１】Ｒｉｚｚｉら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６４（１９９９），ｐ．１５７−１６３
【非特許文献２】Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら，Ｐｈｙｓｃｈｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４１（１９９９），ｐ．２２０−２２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
疼痛緩和における現在の関心の点から、ノシセプチン（ＯＲＬ−１に対する天然のリガンド）の作用を調節するために有用である（したがって、疼痛および不安の管理において有用である）さらなる化合物が、当該分野に対する貢献として歓迎される。このような貢献が、本発明によって提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の化合物は、式Ｉによって表される：
【０００７】
【化２】
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、式中、
破線は、任意の二重結合を表し；
Ｘ１は、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ１０−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ２６）ＮＨＲ２６、−ＣＨ（＝ＮＯＲ２６）、−ＮＨＯＲ２６、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（ＣＨ２）ｖＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ２７、−（ＣＨ２）ｖＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｖＮＲ２１Ｒ２２または−（ＣＨ２）ｖＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１であり、ここで、ｖは、０、１、２または３であり、そしてここで、ｑは、１〜３であり、そしてａは、１または２であるか；
あるいは、Ｘ１は、
【０００８】
【化３】
であり、そしてＸ２は、水素であるか；
あるいは、Ｘ１およびＸ２は、以下の式
【０００９】
【化４】
のスピロ基を一緒に形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３であるが、但し、ｎが１である場合、Ｒ１６およびＲ１７のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８であり；
ｐは、０または１であり；
Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択されるか、または（Ｒ１およびＲ４）もしくは（Ｒ２およびＲ３）もしくは（Ｒ１およびＲ３）もしくは（Ｒ２およびＲ４）は、一緒に、１〜３個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し得；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ７−アリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ１０−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１３および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１３および−ＳＲ１３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＲ１９、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ２０ＣＯＲ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＣＦ３、−ＯＣＯＲ１９、−ＯＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または
【００１０】
【化５】
（ここで、ｆは、０〜６である）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；
あるいは、隣接する環炭素原子上のＲ７置換基は、一緒にメチレンジオキシ環もしくはエチレンジオキシ環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９−ＯＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ２０ＣＯＲ１９、−ＣＯＲ１９、−ＯＣＯＲ１９、−ＯＣＯ２Ｒ１９および−ＣＯＯＲ１９からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＣＮ、−ＳＲ１９または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０および
【００１１】
【化６】
（ここで、ｑおよびａは、上で規定されるとおりである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０；−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９；またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリールおよび
【００１２】
【化７】
（ここで、ｑおよびａは、上で規定されるとおりである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｚ１は、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ１０−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり；Ｚ２は、水素またはＺ１であり；Ｚ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいはＺ１、Ｚ２およびＺ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、以下の基
【００１３】
【化８】
（ここで、ｒは、０〜３であり；ｗおよびｕは、各々０〜３であり、但し、ｗとｕとの合計が、１〜３であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは、１〜５であり；そして環Ａは、縮合Ｒ７−フェニル環またはＲ８−ヘテロアリール環である）
を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２４は、Ｒ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２もしくはハロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか、または隣接する環炭素原子上のＲ２４置換基は、一緒に、メチレンジオキシ環もしくはエチレンジオキシ環を形成してもよく；
Ｒ２５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＲ２５−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；
Ｒ２８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９であり；
但し、Ｘ１が、
【００１４】
【化９】
であるか、またはＸ１およびＸ２が、一緒に
【００１５】
【化１０】
であり、そしてＺ１が、Ｒ７−フェニルである場合、Ｚ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルではないことが条件であり；
但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それらが結合する炭素と一緒に
【００１６】
【化１１】
を形成し、そしてＸ１およびＸ２が、一緒に、
【００１７】
【化１２】
である場合、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルではないことが条件であり；
但し、Ｒ２およびＲ４が、アルキレン架橋を形成する場合、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それらが結合する炭素と一緒に、
【００１８】
【化１３】
ではないことが条件であり；そして
但し、Ｘ１が、
【００１９】
【化１４】
であり、そしてＺ１が、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルである場合、Ｚ２は、Ｈではないことが条件である。
【００２０】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物は、ＯＲＬ−１レセプターのアゴニストおよび／またはアンタゴニストであり、したがって、別の局面において、本発明は、疼痛、不安、咳、喘息、アルコール乱用もしくはうつを処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい化合物は、
【００２２】
【化１５】
である。
【００２３】
好ましい化合物は、哺乳動物、すなわち、ヒトおよび他の非ヒト哺乳動物（家庭用動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ）ならびに野生動物（例えば、動物園および野生動物公園に棲んでいる野生動物）が挙げられる）、ならびに非哺乳動物種（例えば、水生動物種（例えば、魚および甲殻類）ならびに鳥類の種（ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルおよびガチョウのような野禽、ならびにオウムのような外来の鳥））における不安を処置することにおいて有用である。この化合物は、例えば、ストレスの多い状況（例えば、搭乗もしくは輸送のために飼い主と引き離されること（すなわち、別離不安）、新しい家庭への移動、および有害な環境条件への曝露（例えば、雷もしくは花火のような大きな騒音に対する曝露））によって引き起こされる、家庭用動物の不安を処置することにおいて、有用である。この化合物はまた、例えば、輸送の間または種々の農業条件の、家畜もしくは野生動物における不安を処置するためにも有用である。同様に、この化合物は、水生動物種における不安（海の檻（ｓｅａ ｃａｇｅ）内の混雑によっておよび輸送の間に生じ得る不安）、および鳥類の種における不安（混雑によってもしくは輸送の間に生じ得る不安）を処置し得る。
【００２４】
上で式Ｉにおいて一般的に記載され、そして米国特許第６，２６２，０６６号において特許請求されている、以下の式
【００２５】
【化１６】
の化合物もまた、不安を処置する上で有用である。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下のように規定されるように使用される：
Ｍ＋は、質量スペクトルにおいて分子の分子イオンを表し、そしてＭＨ＋は、質量スペクトルにおいて、分子イオンおよび分子の水素を表す。
【００２７】
Ｂｕは、ブチルである；Ｅｔは、エチルである；Ｍｅは、メチルである；そしてＰｈは、フェニルである；
アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）は、１〜１２個の炭素原子もしくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状の炭素鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）を表す；
アルケニルは、鎖中に１つもしくは２つの二重結合を含む２〜６個の炭素原子のアルキル鎖（例えば、ビニル、プロペニルもしくはブテニル）を表す；
アルキニルは、鎖中に１つの三重結合を含む２〜６個の炭素原子のアルキル鎖（例えば、エチニルもしくはプロピニル）を表す；
アルコキシは、酸素原子を介して隣接する構造要素に共有結合するアルキル部分（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、へキソキシなど）を表す；
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含みかつ少なくとも１つの芳香環を有する炭素環式基を表し（例えば、アリールは、フェニルである）、ここで、該アリール基は、必要に応じて、アリール環、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環、ヘテロアリール環もしくはヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル環と縮合し得る；そしてここで、Ｒ７−アリールは、該アリール基および／または該縮合環における利用可能かつ置換可能な炭素原子および窒素原子のいずれかが、必要に応じてかつ独立して置換され、そしてここで、該アリール環は、１〜３個のＲ７基で置換されることを意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチルおよびアントリルである；
アリールアルキルは、アルキル部分の１つ以上の水素原子が、１〜３個のアリール基で置換されている、上で規定されたとおりのアルキル基を表す；ここで、アリールは、上で規定されたとおりである；
アリールオキシは、上で規定されたとおりのアリール基を表し、ここで該アリール基は、酸素原子を介して隣接する構造要素に共有結合している（例えば、フェノキシ）；
シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子（好ましくは３〜７個の炭素原子）の飽和炭素環式環を表す；ここで、Ｒ６−シクロアルキルは、該シクロアルキル基における利用可能かつ置換可能な炭素原子のいずれかが、必要に応じてかつ独立して置換され、そしてここで、該シクロアルキル環は、１〜３個のＲ６基で置換される；
シクロアルキルアルキルは、上で規定されたとおりのアルキル基を表し、ここで、アルキル部分の１つ以上の水素原子が、１〜３個のシクロアルキル基で置換されており、ここで、シクロアルキルは、上で規定されたとおりである；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環式基を表し、該へテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして十分な数の非局在化π電子を有しており、それによって、５〜１４個の炭素原子を含む芳香族複素環式基に芳香族の特徴を提供しており、ここで、該ヘテロアリール基は、必要に応じて、１つ以上のアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環もしくはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そしてここで、該へテロアリール基および／もしくは該縮合環における利用可能かつ置換可能な炭素原子または窒素原子のいずれかは、必要に応じてかつ独立して置換され得、そしてここで、該ヘテロアリール環は、１〜３個のＲ８基で置換され得る；代表的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられ得る：例えば、フラニル、チエニル、イミダゾイル、ピリミジニル、トリアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルＮ−オキシド（ここで、ピリジルＮ−オキシドは、以下のように表され得る：
【００２８】
【化１７】
）。
【００２９】
ヘテロアリールアルキルは、上で規定されるとおりのアルキル基を表し、ここで、１つ以上の水素原子が、１つ以上の上で規定されるとおりのヘテロアリール基で置換されている；
ヘテロシクロアルキルは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ２１−から選択される１〜３個のヘテロ原子で中断される、３〜７個の炭素原子（好ましくは４〜６個の炭素原子）を含む飽和環を表し、ここで、Ｒ２１は、上で規定されるとおりであり、そしてここで、必要に応じて、該環は、１つもしくは２つの不飽和結合を含み得、この不飽和結合は、該環に芳香族の特徴を付与しない；そしてここで、該環における利用可能かつ置換可能な炭素原子のいずれかは、置換されてもよく、そしてここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ１０基で置換され得る；代表的なヘテロシクロアルキル基としては、以下が挙げられる：２−もしくは３−テトラヒドロフラニル、２−もしくは３−テトラヒドロチエニル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−もしくは３−ピロリジニル、１−、２−もしくは３−ピペリジニル、２−もしくは４−ジオキサニル、モルホリニル、
【００３０】
【化１８】
（ここでＲ１７は上で規定されるとおりであり、そしてｔは、０、１もしくは２である）。
【００３１】
式Ｉのピペリジニル環における任意の二重結合が存在する場合、Ｘ１およびＸ２のうちの１つは、３位の炭素と結合を形成し、そしてＸ１およびＸ２のうちの残りは、水素ではない。
【００３２】
Ｘ１およびＸ２が、上で規定されるとおりのスピロ基を形成する場合、定義において示される構造中の波線は、ピペリジニル環の４位の炭素への結合点を示し、例えば、以下の式の化合物が形成される：
【００３３】
【化１９】
。
【００３４】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物の両方（ラセミ混合物を含む）での全てのこのような立体異性体を意図する。
【００３５】
特定の化合物は、酸性の性質であり、例えば、カルボキシル基もしくはフェノールヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が挙げられ得る。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンで形成される塩もまた、企図される。
【００３６】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方、塩基性置換基（例えばアミノ基）を有する化合物もまた、より弱い酸と塩を形成する。塩形成のために適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の鉱酸およびカルボン酸である。遊離塩基と十分な量の所望の酸とを接触させて、従来の様式で塩を生成させることにより、塩が調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な塩基性希釈水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、希釈炭酸カリウム水溶液、希釈アンモニア水溶液および希釈炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することによって、再生成され得る。遊離塩基形態は、その代表的な塩の形態の何らかの特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において異なっているが、酸性塩および塩基性塩は、それ以外の点では、本発明の目的のために、その対応する遊離塩基形態と同等である。
【００３７】
全てのこれらの酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等とみなされる。
【００３８】
本発明の化合物は、当該分野で公知であるかもしくは当該分野で公知の方法によって調製されるかのどちらかである出発物質から、公知の方法によって調製され得る。一般手順の例および特定の調製例は、以下に示される。
【００３９】
代表的に、Ｘ１，Ｘ２−置換ピペリジンは、Ｋ２ＣＯ３およびＥｔ３Ｎのような過剰な塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦもしくはＣＨ３ＣＮのような溶媒中で、室温もしくは高温で、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３−置換ハロメタンによりアルキル化される。
【００４０】
Ｘ１，Ｘ２−置換ピペリジンは、市販のものであっても、公知の手順によって作製されてもよい。例えば、４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジンは、以下の反応スキーム（ここで、Ｂｎはベンジルであり、Ｐｈはフェニルであり、そしてｔＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニルである）に従い、４−ｔＢｏｃ−アミノ−４−フェニルピペリジンに変換され得る：
【００４１】
【化２０】
市販の４−フェニル−４−ピペリジノールは、ベンジル基で保護され、次いで、生じた中間体は、Ｍｅ３ＳｉＣＮで処理される。生じたアミドは、ＣＨ３ＯＨ中でＨＣｌ水溶液により加水分解され、４−アミノ化合物を生成する。アミノ基は、ｔＢｏｃで保護され、そしてＮ−ベンジル基は、水素化分解によって除去されて、所望の４−アミノ−ピペリジン誘導体を生成する。
【００４２】
次いで、４−（保護）アミノ−ピペリジンは、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３−ハロメタンと反応させられて、保護基が除去され得る。アミン（すなわち、Ｘ２は−ＮＨ２である）は、種々の標準的変換を受けて、アミン誘導体が得られ得る。例えば、式Ｉのアミンは、穏やかな還元剤（例えばＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）の存在下でＲ２２−カルボキシアルデヒドと反応させられてもよく、またはＥｔ３Ｎの存在下で、式Ｒ２２−Ｌ（ここで、Ｌは、ＣｌもしくはＢｒのような脱離基である）と反応させられてもよい。
【００４３】
式Ｉの化合物（ここで、Ｘ１は、Ｒ７−アリールであり、そしてＸ２は、ＯＨである）を調製する代替方法は、４−ピペリドン塩酸塩をＺ１，Ｚ２，Ｚ３−ハロメタンによってアルキル化する工程、ならびにその後の、ケトンと適切に置換されたＲ７−フェニルマグネシウムブロミドもしくは式Ｘ１−Ｌ１の化合物（ここで、Ｌ１はＢｒもしくはＩである）とｎ−ブチル−リチウムとを反応させる工程を包含する。
【００４４】
式ＩのＸ１，Ｘ２−置換化合物は、Ｘ１置換基および／またはＸ２置換基上で、当該分野で周知の反応を実施することによって、他の式Ｉの化合物に変換され得る。例えば、カルボキシアルデヒド置換ピペリジン（すなわち、Ｘ２は−ＣＨＯである）は、式Ｉの化合物についての以下の手順（ここで、Ｘ１は、フェニルであり、Ｚ１およびＺ２は、各々フェニルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＺ３は、Ｈである）において示されるように、置換ピペリジン（ここで、Ｘ２はＲ１３−Ｏ−ＣＨ２−である）に変換され得る：
【００４５】
【化２１】
シアノ置換ピペリジン（すなわち、Ｘ２は−ＣＮである）は、式Ｉの化合物についての以下の手順（ここで、Ｘ１はフェニルであり、Ｒ２１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＺ３は、Ｈであり、そしてＬは、ＣｌもしくはＢｒのような脱離基である）において示されるように、置換ピペリジン（ここで、Ｘ２はＲ２１Ｒ２２Ｎ−ＣＨ２−であるかもしくはＸ２はＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である）に変換され得る：
【００４６】
【化２２】
式Ｉの化合物（ここで、Ｘ１は、水素以外のＲ１１置換基を有するベンゾ縮合窒素含有複素環である）は、Ｒ１１が水素である対応する化合物を、式Ｒ１１Ｌ（Ｒ１１はＨではなく、かつＬは上で規定されるとおりである）の化合物と反応させることによって調製される。
【００４７】
あるいは、Ｘ１，Ｘ２−置換ピペリジン出発物質は、類似の手順によって他のＸ１，Ｘ２−置換ピペリジンに変換され得、その後、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３−置換ハロメタンと反応させられる。
【００４８】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、様々にアルキレン架橋を形成する）について、市販のＮ−保護４−ピペリドンは、フェニルリチウムで処理され、生じた中間体が脱保護されて、所望の化合物を生成する。例えば、以下である：
【００４９】
【化２３】
（ここで、Ｐｒは、Ｎ−保護基であり、Ｐｈは、フェニルであり、そしてｚは、１〜２である。
【００５０】
Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３−ハロメチル誘導体（ここで、Ｚ１およびＺ２は、Ｒ７−フェニルである）は、市販のものであるか、または以下の反応スキームで示される手順を用いて調製され得る：
【００５１】
【化２４】
同様の手順、または当該分野で公知の他の手順が、Ｚ置換基がフェニル以外である化合物を調製するために使用され得る。
【００５２】
本発明の好ましい化合物の調製およびその調製出発物質は、以下の実施例によって例示されており、この実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００５３】
以下の溶媒および試薬は、本明細書中で、以下に示す略称で呼ばれる：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジクロロ−エタン（ＤＣＥ）；およびジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）。室温は、ｒｔと略される。
【実施例】
【００５４】
（実施例１）
【００５５】
【化２５】
ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を、２，２’−ジクロロベンゾ−フェノン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に、ｒｔで添加した。ｒｔで２時間の撹拌の後、この混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして１Ｎ ＨＣｌで中性化して、その後、ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、所望の化合物２（５ｇ）を白色固体として得、これを精製なしで次の工程の反応に使用した。
【００５６】
【化２６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の工程１の生成物（２０．３６ｇ、８０．４７ｍｍｏｌ）を、ＳＯＢｒ２（３０．１１ｇ、１４４．８５ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。ｒｔで一晩の撹拌の後、この混合物を、氷およびＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、所望の化合物３（２３．６ｇ）を生成した。
【００５７】
【化２７】
トロピノン（１０ｇ、７１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍｌ）中溶液を、α−クロロエチルクロロホルマート（１５．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。次いで、この混合物を、還流で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、茶色の残渣を得た。この残渣を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、そして還流で２時間過熱した。ＭｅＯＨを蒸発させて、固体を得、そしてこれをＥｔＯＡｃ中で撹拌し、ろ過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄して、所望の化合物４（７ｇ）を得た。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程の反応に使用した。
【００５８】
【化２８】
４（２６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、３（５３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｇ、７９６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４１０ｍｌ）中混合物を、８０℃で加熱した。反応の進行を、１Ｈ ＮＭＲ分析によってモニタリングした。約７９％の変換を、８７時間後に観察した。この反応混合物を、ｒｔまで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、そして濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４〜７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、所望の化合物５を得た。
【００５９】
【化２９】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３２ｇ）を、無水１，２−ジメトキシエタン（３．５ｌ）および無水ＥｔＯＨ（２４０ｍｌ）中の工程４の生成物（３００ｇ）およびトシルメチルイソシアニド（２１１ｇ）の撹拌溶液に、−４０℃でＮ２下でゆっくりと加えた。この混合物を、ｒｔまでゆっくりと加温し、そしてｒｔで一晩撹拌した。この混合物を、ろ過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液中の溶媒の大部分を、真空下で（４０℃未満の浴温度で）蒸発させて懸濁液を得、これをろ過しそしてＥｔ２Ｏで洗浄して、６（１５８ｇ）を得た。
【００６０】
【化３０】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、１９．４ｍｌ）を、６（４ｇ）とフルオロベンゼン（８１０ｍｇ）との混合物に、ｒｔで加えた。この混合物を、６０℃で密封チューブ中で一晩撹拌し、ｒｔまで冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製によって、所望の化合物７を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７（Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２）。
【００６１】
（工程７：）
７（１４４ｍｇ）と濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）との混合物を、ｒｔで２日間撹拌した。この混合物を、氷／Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ＮａＯＨペレットで中性化させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、表題化合物を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５（Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．Ｈ＋）。
【００６２】
不安を処置する際の効力は、当該分野で公知のアッセイによって決定され得る。
【００６３】
ラット条件付け舐め抑制アッセイ（Ｒａｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ｌｉｃｋ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ）（ＣＬＳ）：水に飢えたＣＤラット（３００ｇ〜６００ｇ）を、０．２％サッカリン溶液のための吐水口を舐めるように訓練した。毎日の条件付けを、１０分間の試験セッションの間を、１日あたり２０回の試行（ｔｒａｉｌ）から構成した。各試行を、２３秒間処罰なしで飲ませた後の、音によって合図した７秒間によって構成した。最初の２秒間の音は、処罰なしであったが、最後の５秒間におけるひと舐めごとに、ショック送達（０．７ｍＡの強度、０．５ｓの持続時間）を組み合わせた。一旦、音の提示の際に舐めることを抑制するように条件付けられたラットを、次いで、薬物研究において試験し得た。試験日において、薬物もしくはビヒクルを投与し、そして、条件付けられた試行の処罰期の間にショックを与えない１０分間の試験セッションの２０回の試行にわたって、舐めた回数を自動的に記録した。
【００６４】
恐怖によって増強されたラット驚愕（Ｒａｔ Ｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ Ｓｔａｒｔｌｅ）：全ての試験を、ＳＲ−ＬＡＢシステム（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＡ）において、増強驚愕キット（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｔａｒｔｌｅ ｋｉｔ）を用いて行った。雄のＷｉｓｔａｒラット（２５０〜３００ｇ）を、光の合図の提示と足への穏やかなショック（０．４ｍＡ、５００ｍｓの持続時間）の提示が迫っていることとを関連付けるように条件付けた。条件付けを、２日連続した日における光／ショックの組み合わせの２０回の提示によって構成した。条件付けの後、ラットを、驚愕刺激試行からなるＦＰＳセッションにおいて試験し、そして驚愕刺激試行の前には、条件付け光の合図の提示を行った。光の合図に関連する何らかの恐怖があった場合、それ自体が、驚愕刺激に対して高まった応答として存在した。
【００６５】
モルモットの仔およびラットの仔の発声アッセイ：Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットの仔（５〜２１日齢）もしくはＣＤラットの仔（１０〜１２日齢）を、母親から引き離し、そして薬物もしくはビヒクルを投与した。前処置時間（この間に、仔を母親に返した）後、別離によって誘導された発声の総数を、モルモットの仔について５分間の試験の間手動で数え、またはラットの仔について１０分間の試験の間自動的に数えた。
【００６６】
マウスＧｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ：食餌制限を受けたＣ５７ＢＬ／６マウスを、ＦＲ−１スケジュールにおいて、ペレットのためにレバーを押すように訓練し、ＦＲ−１スケジュールを、徐々にＦＲ−１０スケジュールにまで増大させた。安定的なＦＲ−１０応答を１週間にわたって実施した後、マウスを、Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ葛藤スケジュールにおいて訓練した。このスケジュールを、非処罰応答および処罰応答が与えられる８回の交互の５分間の期間（ｐｈａｅｓ）の間の、４０分間の試験期間で構成した。非処罰期の間（ハウス点灯）、マウスに、ＦＲ−１０レバー押し（ｐｒｅｓｓｉｎｇ）について、食物ペレットを与えた。処罰期の間（ハウス消灯および音によって合図した）、マウスに、ＦＲ−１０レバー押しについて、足へのショック送達（０．３ｍＡの強度、０．２５ｓの持続時間）と組み合わせて、食餌ペレットを与えた。試験日に、薬物もしくはビヒクルを投与し、そして、応答の数を、４０分間の試験セッションにわたって記録した。
【００６７】
マウスマーブル埋め込み（Ｍａｒｂｌｅ Ｂｕｒｙｉｎｇ）：薬物処置後、雄のＣＤ１マウスを、１５個のガラスマーブル（ｇｌａｓｓ ｍａｒｂｌｅ）（直径１．５ｃｍ）を入れ、おがくずの敷材を均一に敷き詰めた（深さ０．５ｃｍ）、個別の透明プラスチックケージに入れた。６０分間後、マウスを取り出し、そして埋まっていないマーブルの数（２／３未満が埋まっていた）を数えた。
【００６８】
実施例１の化合物の活性を、公知のＯＲＬ−１アゴニストであるＲｏ６４−６１９８と、およびベンゾジアゼピン（ＢＺＤＰ）抗不安薬と、比較した。以下の表は、実施例１の化合物が、ベンゾジアゼピンに匹敵する抗不安薬様の効果を有することを示す。
【００６９】
【化３１】
ＯＲＬ−１アゴニストの投与の副作用を、以下の試験によって決定する：
固定比応答：食餌制限を受けたラットを、ＦＲ１０スケジュールで食餌報酬のためにレバーを押すように訓練した。１秒間あたりのレバーを押した平均回数を、記録した。
【００７０】
運動活動：動物を、個別に運動活動チャンバ内に６０分間入れた。
【００７１】
ロータロッド（ｒｏｔａｒｏｄ）：動物を、試験の２４時間前に、動作判断基準（１６ＲＰＭでロータロッド上に１２０ｓにわたって留まる）に対して訓練した。試験日に、動物を、薬物で前処理し、そしてロータロッド上で過ごした時間（最大１２０ｓ）を、２つの固定速度（８ＲＰＭおよび１６ＲＰＭ）において記録した。
【００７２】
梁歩行：雄ＣＤラットを、試験の２４時間前に、梁（２×９０ｃｍ）を横切る動作判断基準に対して訓練した。試験日に、盲検の観察者によって、横切った距離を測定した。
【００７３】
本発明の化合物は、ベンゾジアゼピンと比較して、改善した効力／副作用プロフィールを有する。
【００７４】
本発明によって記載される化合物からの薬学的組成物の調製のための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約６０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。
【００７５】
坐剤の調製のために、低融点ろう（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物もしくはカカオバター）をまず溶かし、そして活性成分を撹拌によってその中に均一に分散させる。次いで、溶かした均一な混合物を、便利な大きさの型に注ぎ、冷ますことによって固化させる。
【００７６】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液を言及し得る。
【００７７】
液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【００７８】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、液体および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わされ得る。
【００７９】
また、経口投与もしくは非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に使用直前に変換されることが意図される固体形態調製物もまた、挙げられ得る。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、経皮送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のための分野において従来的であるマトリックス型もしくはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００８１】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【００８２】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量（すなわち、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む単位用量に分割される。
【００８３】
調製物の単位用量中の活性成分の量は、特定の用途にしたがって、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇで変動し得るか、または調整され得る。
【００８４】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当該分野の技術範囲内である。一般に、この化合物の最適用量未満の、より少ない投薬量で処置が開始される。その後、この投薬量は、この状況下で最適の効果が達成されるまで、小さな増加量ずつ増加される。便宜上、毎日の総投薬量は、所望される場合、分割され得、一日の間に一部分ずつ投与され得る。
【００８５】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量ならびに頻度は、主治臨床医の判断にしたがって、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重症度を考慮して、調節される。不安の軽減を提供するための代表的な推奨投薬レジメンは、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日の、２〜４分割した用量での経口投与である。この化合物は、この投薬量範囲内で投与される場合、非毒性である。
【００８６】
不安を処置するための、単位用量中のノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストの量は、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇである。代表的な推奨投薬レジメンは、１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。
【００８７】
以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。この薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、示される例によって限定されない。
【００８８】
（薬学的投薬形態例）
（例Ａ−錠剤）
【００８９】
【化３２】
（製造方法）
項目番号１および２を、適切なミキサー中で１０〜１５分間混合する。この混合物を、項目番号３と共に粒状化する。必要な場合、湿った顆粒を、粗いスクリーン（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）に通す。必要な場合、乾いた顆粒をスクリーンに通し、そして項目番号４と混合して、１０〜１５分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を適切な大きさに圧縮して、適切な錠剤製造機上で秤量する。
【００９０】
（例Ｂ−カプセル剤）
【００９１】
【化３３】
（製造方法）
項目番号１、２および３を適切な混合器中で１０〜１５分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機において、適切なツーピースの硬質ゼラチンカプセル中に満たす。
【００９２】
本発明は、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替、改変およびバリエーションが、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内であることが、意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
治療有効量の請求項１の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項３】
不安を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物もしくは非哺乳動物種に対し、有効量の請求項１の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４】
前記処置される哺乳動物が、ヒト、家庭用動物、家畜および野生動物からなる群より選択され、そして前記非哺乳動物種が、水生動物種および鳥類の種から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１】
以下の式：
【化１】
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
治療有効量の請求項１の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項３】
不安を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物もしくは非哺乳動物種に対し、有効量の請求項１の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４】
前記処置される哺乳動物が、ヒト、家庭用動物、家畜および野生動物からなる群より選択され、そして前記非哺乳動物種が、水生動物種および鳥類の種から選択される、請求項３に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１３６５５（Ｐ２００９−５１３６５５Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３７９２７（Ｐ２００８−５３７９２７）
【出願日】平成１８年１０月２５日（２００６．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４１７１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５０７１９
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２５日（２００６．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４１７１４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５０７１９
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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