本発明は、部分的には、新規なヒト抗ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２抗体の同定に基づく。従って、本発明は、ここに記載の新規なヒト抗ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２抗体を使用して、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及び／又はＰＤ−Ｌ２活性の調節から利点を得る症状（例えば、持続感染疾患、自己免疫疾患、喘息、移植片拒絶、炎症性疾患及び腫瘍）を診断し、予後診断し、及び治療するための組成物及び方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）配列番号：７−９からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ配列；又は
ｂ）配列番号：１０−１２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ配列
を含む単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、
ここで、単離された抗体、又はその抗原結合断片が、配列番号：２のアミノ酸配列を有するＰＤ−１タンパク質に結合し、かつ単離された抗体、又はその抗原結合断片が、キメラ、ヒト化、複合、又はヒトである単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項２】
ａ）配列番号：７−９を含む重鎖可変領域配列；及び／又は
ｂ）配列番号：１０−１２を含む軽鎖可変領域配列
を含む、請求項１に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項３】
単離された抗体が、
ａ）配列番号：２５−２９からなる群から選択される重鎖可変領域配列、又は配列番号：２５−２９からなる群から選択される重鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列；及び／又は
ｂ）配列番号：３０−３３からなる群から選択される軽鎖可変領域配列、又は配列番号：３０−３３からなる群から選択される軽鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列
を含む、請求項１に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項４】
単離された抗体が、
ａ）配列番号：２７又は２８を含む重鎖可変領域配列、又は配列番号：２７又は２８を含む重鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列；及び
ｂ）配列番号：３２又は３３を含む軽鎖可変領域配列、又は配列番号：３２又は３３を含む軽鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列
を含む、請求項３に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項５】
単離された抗体又は抗原結合断片がＥＨ１２．２Ｈ７抗体のＦｃ−ＰＤ−１への結合を阻害する、請求項１から４の何れか一項に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項６】
単離された抗体又は抗原結合断片がＰＤ−１媒介シグナルを阻害する、請求項１から４の何れか一項に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項７】
ａ）配列番号：１３−１５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ配列；又は
ｂ）配列番号：１６−１８からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ配列
を含む単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、
ここで、単離された抗体、又はその抗原結合断片が、配列番号：４のアミノ酸配列を有するＰＤ−Ｌ１タンパク質に結合し、かつ単離された抗体、又はその抗原結合断片が、キメラ、ヒト化、複合、又はヒトである単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項８】
ａ）配列番号：１３−１５を含む重鎖可変領域配列；及び／又は
ｂ）配列番号：１６−１８を含む軽鎖可変領域配列
を含む、請求項７に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項９】
単離された抗体が、
ａ）配列番号：３４−３８からなる群から選択される重鎖可変領域配列、又は配列番号：３４−３８からなる群から選択される重鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列；及び／又は
ｂ）配列番号：３９−４２からなる群から選択される軽鎖可変領域配列、又は配列番号：３９−４２からなる群から選択される軽鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列
を含む、請求項８に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１０】
単離された抗体が、
ａ）配列番号：３５又は３７を含む重鎖可変領域配列、又は配列番号：３５又は３７を含む重鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列；及び
ｂ）配列番号：３９、４０又は４２を含む軽鎖可変領域配列、又は配列番号：３９、４０又は４２を含む軽鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列
を含む、請求項９に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１１】
単離された抗体又は抗原結合断片が２９Ｅ２Ａ３抗体のＦｃ−ＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する、請求項７から１０の何れか一項に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１２】
単離された抗体又は抗原結合断片がＰＤ−Ｌ１媒介シグナルを阻害する、請求項７から１０の何れか一項に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１３】
ａ）配列番号：１９−２１からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ配列；又は
ｂ）配列番号：２２−２４からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ配列
を含む単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、
ここで、単離された抗体、又はその抗原結合断片が、配列番号：６のアミノ酸配列を有するＰＤ−Ｌ２タンパク質に結合し、かつ単離された抗体、又はその抗原結合断片が、キメラ、ヒト化、複合、又はヒトである単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１４】
ａ）配列番号：１９−２１を含む重鎖可変領域配列；及び／又は
ｂ）配列番号：２２−２４を含む軽鎖可変領域配列
を含む、請求項１３に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１５】
単離された抗体が、
ａ）配列番号：４３−４７からなる群から選択される重鎖可変領域配列、又は配列番号：４３−４７からなる群から選択される重鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列；及び／又は
ｂ）配列番号：４８−５１からなる群から選択される軽鎖可変領域配列、又は配列番号：４８−５１からなる群から選択される軽鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列
を含む、請求項１４に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１６】
単離された抗体が、
ａ）配列番号：４４又は４６からなる群から選択される重鎖可変領域配列、又は配列番号：４４又は４６からなる群から選択される重鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列；及び／又は
ｂ）配列番号：４９−５１からなる群から選択される軽鎖可変領域配列、又は配列番号：４９−５１からなる群から選択される軽鎖配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列
を含む、請求項１５に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１７】
単離された抗体又は抗原結合断片が２４Ｆ．１０Ｃ１２抗体のＦｃ−ＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する、請求項１３から１６の何れか一項に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１８】
単離された抗体又は抗原結合断片がＰＤ−Ｌ２媒介シグナルを阻害する、請求項１３から１６の何れか一項に記載の単離された抗体又は抗原結合断片。
【請求項１９】
ポリペプチドをコードする単離された核酸であって、ポリペプチドが配列番号：２５−５１からなる群から選択される配列、又は配列番号：２５−５１からなる群から選択される配列と少なくとも約９５％の相同性を持つ配列を含む単離された核酸。
【請求項２０】
請求項１から１８の何れか一項に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする単離された核酸。
【請求項２１】
請求項１９又は２０に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項２２】
請求項１９又は２０に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項２３】
核酸によってコードされる抗体又は抗原結合断片を産生する請求項２２に記載の宿主細胞。
【請求項２４】
請求項１９又は２０に記載の核酸を含むトランスジェニック動物。
【請求項２５】
配列番号：２５−５１からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸の相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸又は配列番号：２５−５１からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸と少なくとも約９５％の相同性を有する核酸。
【請求項２６】
請求項１から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又は抗原結合断片と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項２７】
消耗したＴ細胞を再活性化させる方法において、少なくとも幾らかのＴ細胞がＰＤ−１を発現するＴ細胞集団を、請求項１から６の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物の有効量に接触させることを含む方法。
【請求項２８】
消耗したＴ細胞を再活性化させる方法において、少なくとも幾らかのＴ細胞がＰＤ−Ｌ１を発現するＴ細胞集団を、請求項７から１２の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物の有効量に接触させることを含む方法。
【請求項２９】
消耗したＴ細胞を再活性化させる方法において、少なくとも幾らかのＴ細胞がＰＤ−Ｌ２を発現するＴ細胞集団を、請求項１３から１８の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物の有効量に接触させることを含む方法。
【請求項３０】
接触工程がインビトロで実施される請求項２７から２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
接触工程がエキソビボで実施される請求項２７から２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
接触工程がインビボで実施される請求項２７から２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
持続感染に罹患している患者を治療する方法において、請求項１から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項３４】
ウイルス感染に罹患している患者を治療する方法において、請求項１から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項３５】
ウイルス感染が、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴリンパ球向性ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、及び／又はライノウイルスからなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
細菌感染に罹患している患者を治療する方法において、請求項１から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
細菌感染が、ヘリコバクター、マイコバクテリア、ポルフィロモナス、及びクラミジアからなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
蠕虫感染に罹患している患者を治療する方法において、請求項１から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片の有効量を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
蠕虫が、住血吸虫及び条虫類からなる群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
原虫感染に罹患している患者を治療する方法において、請求項１から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片の有効量を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項４１】
原虫感染が、メキシコリーシュマニア及びマラリア原虫からなる群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
癌に罹患している患者を治療する方法において、請求項１から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片の有効量を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項４３】
癌が、固形腫瘍、血液癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、胃(gastric)癌、神経膠腫、頭部癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、膵臓癌、腎臓癌、唾液腺癌、胃(stomach)癌、胸腺上皮性癌、及び甲状腺癌.からなる群から選択される請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＰＤ−Ｌ１を過剰発現する癌に罹患している患者を治療する方法において、請求項７から１２の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片の有効量を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項４５】
単離された抗体が抗体媒介性細胞傷害性を誘導する請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗体が抗体誘導細胞傷害性を増大させるように修飾されている請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
抗体が、毒素及び造影剤からなる群から選択される薬剤にコンジュゲートされている請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＰＤ−Ｌ２を過剰発現する癌に罹患している患者を治療する方法において、請求項１３から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片の有効量を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項４９】
単離された抗体が抗体媒介性細胞傷害性を誘導する請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
抗体が抗体誘導細胞傷害性を増大させるように修飾されている請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
抗体が、毒素及び造影剤からなる群から選択される薬剤にコンジュゲートされている請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
喘息に罹患している患者を治療する方法において、請求項１３から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片の有効量を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項５３】
炎症性疾患に罹患している患者を治療する方法において、請求項７から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片の有効量を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項５４】
炎症性疾患が、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、関節炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
移植片拒絶に罹患している患者を治療する方法において、請求項７から１８の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片の有効量を含有する組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項５６】
移植片拒絶が、臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、及び／又は骨髄非破壊的骨髄移植拒絶反応からなる群から選択される請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１から１８の何れか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を製造する方法において、抗体又は抗原結合断片を産生する細胞を培養し、細胞培養物から抗体又は抗原結合断片を回収することを含む方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図４Ｄ】

【図４Ｅ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図６Ｅ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３−１】

【図１３−２】

【図１３−３】

【図１４】

【図１５】

【公表番号】特表２０１２−５０３９８４（Ｐ２０１２−５０３９８４Ａ）
【公表日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９２８０（Ｐ２０１１−５２９２８０）
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８４７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３６９５９
【国際公開日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【出願人】（５１１０７１５５５）ダナ−ファーバー　キャンサー　インスティテュート，　インコーポレイテッド (2)
【出願人】（５０９３０４８９６）エモリー　ユニバーシティ (5)
【Ｆターム（参考）】