ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含む新規の医薬製剤
【課題】抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤の提供。
【解決手段】次の（Ａ）、（Ｂ）を含む医薬剤形。（Ａ）ＨＣｌメトホルミンを含む制御放出浸透性錠剤コアであって、ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、２時間後に０〜２５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、４時間後に１０〜４５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、８時間後に３０〜９０％のＨＣｌメトホルミンが放出され、１２時間後に５０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、１６時間後に６０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、２０時間後に７０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出される溶解プロフアイルを示す制御放出浸透性錠剤コア（Ｂ）該浸透性錠剤コアを囲む即時放出ＨＣｌピオグリタゾン層。
【解決手段】次の（Ａ）、（Ｂ）を含む医薬剤形。（Ａ）ＨＣｌメトホルミンを含む制御放出浸透性錠剤コアであって、ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、２時間後に０〜２５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、４時間後に１０〜４５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、８時間後に３０〜９０％のＨＣｌメトホルミンが放出され、１２時間後に５０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、１６時間後に６０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、２０時間後に７０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出される溶解プロフアイルを示す制御放出浸透性錠剤コア（Ｂ）該浸透性錠剤コアを囲む即時放出ＨＣｌピオグリタゾン層。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１９日出願の米国特許出願第１０／６６４８０３号、ならびに２００２年９月２０日出願の仮特許出願第６０／４１２１８０号および第６０／４１２１８１号の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、抗糖尿病薬とチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせを含む医薬剤形に関する。より詳しくは、本発明は、ビグアニド、例えばメトホルミンもしくはブホルミン、またはそれらの製薬上許容される塩、例えば本明細書に参照により組み込まれる米国特許第３９５７８５３号および第４０８０４７２号に記載されている塩酸メトホルミンまたはメトホルミン塩と、本明細書にやはり参照により組み込まれる米国特許第４６８７７７７号に記載されているチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせを含む経口剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物の治療的血清レベルを維持するために、かつ患者のコンプライアンスの欠如によりもたらされる薬物投与欠落の影響を最小にするために、制御放出および長時間放出の医薬剤形を提供すべく、多くの技術が用いられてきた。
【０００４】
例えば、半透膜に包囲された浸透活性のある薬物コアを有する、長時間放出錠剤が記載されている。これらの錠剤は、胃液や腸液などの液体の水性成分がコーティング膜を透過し、有効成分を溶解できるようにし、したがって得られた薬物溶液がコーティング膜中の通路を通して放出され得ることによって作用する。あるいは、有効成分が浸透液に不溶である場合には、ヒドロゲルなどの膨張剤により通路を通して押し出され得る。これらの浸透性錠剤のシステムの代表例のいくつかは、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４０３４７５８号、第４０７７４０７号、および第４７８３３３７号に見ることができる。米国特許第３９５２７４１号は、膜の中で十分な圧力が生じて膜の弱い部分で膜が破裂または破壊した後にのみ半透性の膜によって包囲されたコアから有効物質が放出される浸透圧デバイスを教示している。
【０００５】
上記に引用した特許に記載されている基本的な浸透圧デバイスは、有効成分の放出のより大きな制御をもたらそうと時間の経過とともに改良されてきたものである。例えば、米国特許第４７７７０４９号および第４８５１２２９号は、コアを包囲する半透壁を含む浸透圧性の剤形を記載している。コアは有効成分および調節物質を含み、調節物質が半透膜の通路を介して有効成分のパルス状の放出を引き起こす。さらなる改良では、米国特許第５１７８８６７号、第４５８７１１７号、および第４５２２６２５号のように、膜を形成する成分の比率を変える、または米国特許第５６５０１７０号および第４８９２７３９号のように活性コアを包囲するコーティングの数を増やすなど、活性コアを包囲する半透性の膜に対する改変が含まれている。
【０００６】
塩酸メトホルミンなどの抗糖尿病薬を使用する、ある種の制御放出製剤または持続放出製剤は、剤形からの薬物の放出を制御するための膨張剤またはゲル化剤を使用することだけに制限されてきた。この制限された研究は、国際公開第９６／０８２４３号の教示、およびブリストルマイヤーズスクイブ社から市販されている制御放出塩酸メトホルミン製品であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）ＸＲ製品に同封の説明書によって例示される。
【０００７】
チアゾリジンジオン誘導体は、米国特許第４６８７７７７号に記載されている。併用療法におけるこれらの化合物の治療的価値は、米国特許第５８５９０３７号、第５９５２３５６号、第５９６５５８４号、第６１５０３８４号、および第６１７２０９０号にさらに記載されている。しかし、これらの特許のどれも本発明の利点を有する剤形について記載していない。
【０００８】
抗糖尿病薬とチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせを含む医薬剤形は、当技術分野で提唱されている。例えば、欧州特許第０７４９７５１号（本明細書に参照により組み込まれる）は、チアゾリジンジオン化合物であってよいインスリン感受性増強薬と他の抗糖尿病薬の組み合わせを含む薬剤組成物を教示している。より詳しくは、欧州特許第０７４９７５１号は、好ましいインスリン感受性増強薬はピオグリタゾンであり、それをメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなどの他の抗糖尿病薬と組み合わせることができ、さらにこれらの薬物は従来の賦形剤と関連付けて（混合および／または被覆して）味覚マスキングまたは持続放出作用を提供することができると教示している。抗糖尿病薬とチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせの別の例は、米国特許第６０１１０４９号である（本明細書に参照により組み込まれる）。この特許は、ピオグリタゾンまたはトロリタゾン（ｔｒｏｌｉｔａｚｏｎｅ）およびメトホルミンを浸透圧ポンプや皮膚用パッチ剤などの遅延放出形態で含む単一の薬剤組成物を教示している。抗糖尿病薬とチアゾリジンジオン誘導体の他の組み合わせは、米国特許第６５２４６２１号、第６４７５５２１号、第６４５１３４２号、第６１５３６３２号、ならびにＰＣＴ特許出願国際公開第０１／３５９４号および第０１／３５９４号に見ることができ、これらは本明細書に参照により組み込まれる。
【０００９】
また、当技術分野では、抗糖尿病薬または血糖降下薬を含む即時放出コーティングで被覆されたメトホルミンの浸透性錠剤を開示している国際公開９９／４７１２５号および米国特許第６０９９８６２号が知られている。
【特許文献１】米国特許出願第１０／６６４８０３号
【特許文献２】仮特許出願第６０／４１２１８０号
【特許文献３】仮特許出願第６０／４１２１８１号
【特許文献４】米国特許第３９５７８５３号
【特許文献５】米国特許第４０８０４７２号
【特許文献６】米国特許第４６８７７７７号
【特許文献７】米国特許第３８４５７７０号
【特許文献８】米国特許第３９１６８９９号
【特許文献９】米国特許第４０３４７５８号
【特許文献１０】米国特許第４０７７４０７号
【特許文献１１】米国特許第４７８３３３７号
【特許文献１２】米国特許第３９５２７４１号
【特許文献１３】米国特許第４７７７０４９号
【特許文献１４】米国特許第４８５１２２９号
【特許文献１５】米国特許第５１７８８６７号
【特許文献１６】米国特許第４５８７１１７号
【特許文献１７】米国特許第４５２２６２５号
【特許文献１８】米国特許第５６５０１７０号
【特許文献１９】米国特許第４８９２７３９号
【特許文献２０】国際公開第９６／０８２４３号
【特許文献２１】米国特許第４６８７７７７号
【特許文献２２】米国特許第５８５９０３７号
【特許文献２３】米国特許第５９５２３５６号
【特許文献２４】米国特許第５９６５５８４号
【特許文献２５】米国特許第６１５０３８４号
【特許文献２６】米国特許第６１７２０９０号
【特許文献２７】欧州特許第０７４９７５１号
【特許文献２８】米国特許第６０１１０４９号
【特許文献２９】米国特許第６５２４６２１号
【特許文献３０】米国特許第６４７５５２１号
【特許文献３１】米国特許第６４５１３４２号
【特許文献３２】米国特許第６１５３６３２号
【特許文献３３】ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／３５９４号
【特許文献３４】国際公開９９／４７１２５号
【特許文献３５】米国特許第６０９９８６２号
【特許文献３６】米国特許第４００８７１９号
【特許文献３７】米国特許第４０３６２２８号
【特許文献３８】米国特許第４６１２００８号
【特許文献３９】米国特許第５０７１６０７号
【非特許文献１】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻（１９６９年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ出版
【非特許文献２】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９５５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術では抗糖尿病化合物およびチアゾリジンジオン誘導体の両方を含む薬剤投与製剤が教示されているが、本発明は以下に記載するように、従来技術の教示に勝る多くの利点を提供するものである。
【００１１】
本発明の目的は、制御放出または持続放出による送達を提供するために配合された第１の有効薬物を含む剤形を提供することである。好ましくは、第１の有効薬物は抗糖尿病化合物である。本発明はさらに、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体である第２の有効薬物を提供する。本明細書に記載される新規の剤形は、第１および第２の有効薬物の送達を提供し、両薬物のバイオアベイラビリティは食物の存在により減少することがない。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤としての第１の有効薬物の送達と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の即時放出による送達の組み合わせを含む上記に記載した剤形を提供することであり、前記の制御放出または持続放出の機序は膨張ポリマーにより調節されることはない。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤としての第１の有効薬物の送達と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の即時放出による送達の組み合わせを含み、前記抗糖尿病薬の持続的かつ非拍動性の治療レベルを８〜２４時間の期間にわたりそのような治療を必要とする動物またはヒトに対し提供することのできる上記に記載した剤形を提供することである。
【００１４】
本発明の追加の目的は、抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤としての第１の有効薬物の送達と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の即時放出による送達の組み合わせを含み、投与約８〜１２時間後に抗糖尿病化合物のピーク血漿レベルが得られ、投与約１〜４時間後にチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベルが得られる剤形を提供することである。
【００１５】
本発明の目的は、また、浸透圧コアの成分は通常の錠剤圧縮方法を用いて作ることができる均一の浸透圧コアのみを有する、制御放出または持続放出薬剤のコア錠剤として、第１の有効薬物を含む剤形を提供することである。
【００１６】
本発明の追加の目的は、抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤としての第１の有効薬物の送達と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の即時放出による送達の組み合わせを含み、投与約８〜１２時間後に抗糖尿病化合物のピーク血漿レベルが得られ、投与約１〜４時間後にチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベルが得られる剤形を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、制御放出または持続放出成分として抗糖尿病薬、および即時放出成分としてチアゾリジンジオン誘導体を含み、チアゾリジンジオン誘導体の全量の８５％以上が４５分またはそれより短い時間以内に剤形から放出される剤形を提供することである。
【００１８】
本発明のさらなる追加の目的は、制御放出または持続放出成分として抗糖尿病薬、および即時放出成分としてチアゾリジンジオン誘導体を含み、２年間貯蔵後もチアゾリジンジオン関連化合物または不純物の全量が０．６％以下であり、個別の関連化合物または不純物がいずれも０．２％を超えない、貯蔵安定性のある剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、第１の有効薬物、好ましくは抗糖尿病薬と、第２の有効薬物、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせを含む医薬剤形に関する。より詳しくは、本発明は、メトホルミンもしくはブホルミンまたはそれらの製薬上許容される塩、例えば塩酸メトホルミンもしくはメトホルミン塩などのビグアニドを含む第１の有効薬物と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の組み合わせを含む経口剤形に関する。
【００２０】
前述の目的は、第１および第２の有効薬物を含み、第１の有効薬物がゲル化ポリマーもしくは膨張ポリマーを含みまたは含まない制御放出コア、好ましくは浸透性錠剤として配合される剤形によって達成される。第２の有効成分は、制御放出コアの一部でもよく、あるいは好ましくは第２の有効成分の即時放出を提供するように制御放出コアと組み合わせてもよい。例えば、第２の有効成分はコアに施される膜中に組み入れることができ、あるいは第２の有効成分を被覆されもしくは被覆されない制御放出コアに施してもよい。
【００２１】
一実施形態においては、第２の有効薬物はチアゾリジンジオン誘導体でよく、その剤形では即時放出製剤として提供されるのに対し、抗糖尿病成分はその剤形では制御放出製剤として提供される。この製剤の即時放出部分は、１〜１２時間、好ましくは１〜４時間のチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）をもたらさなければならず、製剤の制御放出部分により８〜１２時間の抗糖尿病成分のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）をもたらすことができる。
【００２２】
好ましくは、本発明による剤形は、１日１回好ましくは食事とともにまたは食後に、最も好ましくは夕食とともにまたは夕食後に投与することができる。本剤形は、一日中治療レベルの薬物を供給することができ、抗糖尿病薬のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）は投与８〜１２時間後に得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、抗糖尿病薬を含む第１の有効薬物と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の組み合わせを含む医薬製剤または剤形に関する。好ましくは、抗糖尿病薬はビグアニド、例えばメトホルミンもしくはブホルミン、またはそれらの製薬上許容される塩である。抗糖尿病薬は、錠剤のコア、好ましくはゲル化ポリマーもしくは膨張ポリマーを含みまたは含まない浸透性錠剤のコアから制御放出により送達される。錠剤のコアは、抗糖尿病薬および少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含まなければならない。本発明の一実施形態では、錠剤のコアは、抗糖尿病薬、結合剤、および吸収促進剤を含み、錠剤のコアは好ましくはポリマー性のコーティングで被覆されて錠剤の周囲に膜を形成し、穿孔されて膜のそれぞれの側に１つの通路を作りだしている。第２の有効薬物はチアゾリジンジオン誘導体を含み、好ましくは錠剤のコアの膜に施され、前記チアゾリジンジオン誘導体の即時放出または制御放出のいずれかを提供する。
【００２４】
本明細書に用いられる抗糖尿病薬という用語は、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を制御または管理するのに有用な薬物を意味する。抗糖尿病薬は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなどのビグアニド、および製薬上許容されるそれらの塩、異性体、または誘導体を含む。
【００２５】
本明細書で用いられるチアゾリジンジオン誘導体という用語は、ＮＩＤＤＭを制御または管理するのに有用な薬物を意味する。これは、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾンなど、および製薬上許容されるそれらの塩、異性体、または誘導体を含むが、それだけに限定されない。
【００２６】
結合剤という用語は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ロウなどの、従来知られている製薬上許容されるあらゆる結合剤を意味する。前述した結合剤の混合物も用いることができる。好ましい結合剤は、平均分子量２５０００〜３００００００の重量を有するポリビニルピロリドンなどの水性材料である。結合剤は、コアの全重量の約０〜約４０％、好ましくはコアの全重量の約３〜約１５％を含むことができる。一実施形態では、コアに結合剤を使用することは任意である。
【００２７】
好ましい一実施形態では、コアは場合により吸収促進剤を含むことができる。吸収促進剤は、脂肪酸、界面活性剤（陰イオン性、陽イオン性、両性）、キレート剤、胆汁酸塩、またはそれらの混合物など、当技術分野で通常知られている任意のタイプの吸収促進剤であってよい。好ましい吸収促進剤のいくつかの例として、レシチン、脂肪酸（カプリン酸、オレイン酸、およびこれらのモノグリセリドなど）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ポリソルベート８０など）、キレート剤（クエン酸、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−四酢酸（ＥＧＴＡ）など）がある。コアは、コアの全重量の約０〜約２０％、最も好ましくはコアに対して全重量の約２〜約１０％の吸収促進剤を含むことができる。
【００２８】
本発明の一実施形態では、ゲル化ポリマーまたは膨張ポリマーを用いず、本発明のコアは好ましくは抗糖尿病薬を結合剤とともに造粒し、滑沢剤および吸収促進剤を添加して顆粒を圧縮して錠剤にすることにより形成されることが好ましい。コアは、コア成分をローラーコンパクターに通しコア成分を乾燥造粒して、滑沢剤を添加して顆粒を錠剤に圧縮することにより、形成してもよい。直接圧縮を錠剤化に用いることもできる。通常知られている他の造粒手順は当技術分野では公知である。さらに、滑沢剤、色素、染料などの他の添加剤も、本発明の製剤に用いることができる。
【００２９】
ゲル化ポリマーまたは膨張ポリマーという用語は、水または生体液の存在下でゲル化、膨潤、または膨張するポリマーを意味する。ゲル化ポリマーまたは膨張ポリマーの代表例には、高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ダウケミカルから市販されているＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍなど）、および高分子量のポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ３０１、ＷＳＲ３０３、ＷＳＲ ＣＯＡＧＵＬＡＮＴなど）がある。他のゲル化ポリマーまたは膨張ポリマーは、米国特許第４５２２６２５号に記載されている（本明細書に参照により組み込まれる）。
【００３０】
本明細書に記載したように形成したコアを、膜または持続放出コーティングで被覆することができる。膜または持続放出コーティングを形成するのに有用な材料には、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、およびセルロースアセテートブチレートがある。他の適切なポリマーは、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４００８７１９号、第４０３６２２８号、および第４６１２００８号に記載されている（本明細書に参照により組み込まれる）。最も好ましい膜または持続放出コーティング材料は、３９．３〜４０．３％のアセチル含量を含む酢酸セルロースであり、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている。
【００３１】
一代替実施形態では、膜または持続放出コーティングは、上記に記載したポリマーの１つ、および流動促進剤を含むことができる。流動促進剤は、コア中に吸収される液体の体積を増加させて、通路および／または多孔性の膜を通して剤形が実質的に全ての抗糖尿病薬を分配できるようにすることができる。流動促進剤は、水性材料または腸溶性材料であってよい。流動促進剤として有用な好ましい材料の例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、メタクリル酸共重合体、ポロキサマー（ＢＡＳＦより市販されているＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８など）、およびこれらの混合物がある。好ましい流動促進剤は、ＰＥＧ４００である。
【００３２】
流動促進剤は、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩などの水性である薬物でもよく、あるいは流動促進剤は腸内の条件下で可溶性である薬物でもよい。流動促進剤が薬物である場合、本剤形は、流動促進剤として選択された薬物の即時放出を提供するという追加の利点を有する。
【００３３】
流動促進剤はコーティングの全重量の約０〜約４０％、最も好ましくはコーティングの全重量の約２〜約２０％を含む。流動促進剤は、膜または持続放出コーティングを溶解しまたはそれらから浸出して、膜または持続放出コーティング中にチャネルを形成し、このチャネルによって液体がコアに入り有効成分を溶解することが可能になる。
【００３４】
膜または持続放出コーティングは、可塑剤などの一般に知られている賦形剤を用いて形成することもできる。いくつかの一般に知られた可塑剤には、アジペート、アゼレート、エンゾエート（ｅｎｚｏａｔｅ）、シトレート、ステアレート、イソエブケート（ｉｓｏｅｂｕｃａｔｅ）、セバケート（ｓｅｂａｃａｔｅ）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、クエン酸エステル、およびＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ出版、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻（１９６９年）に記載されているものが含まれる。好ましい可塑剤には、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、グレープシードオイル、オリーブ油、ゴマ油、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、グリセリン、ソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、ジブチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケート、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレートなどがある。特定の可塑剤に応じて、膜または持続放出コーティングの全重量に対して約０〜約２５％、好ましくは約２〜約１５％の量の可塑剤を用いることができる。
【００３５】
一般に、コア周囲の膜または持続放出コーティングは、コアおよびコーティングの全重量に対して約１〜約１０％、好ましくは約２〜約５％含むことができる。
【００３６】
好ましい一実施形態では、コアを包囲する膜または持続放出コーティングは、薬物をコアから制御放出できる通路をさらに含む。本明細書で用いられる通路という用語には、アパーチャー、孔（ｏｒｉｆｉｃｅ）、穴部（ｂｏｒｅ）、穴、弱化部分、または、浸食して剤形から抗糖尿病薬を放出させる浸透圧性の通路を形成するゼラチンプラグ（ｇｅｌａｔｉｎ ｐｌｕｇ）などの浸食性要素が含まれる。本発明により用いられる通路はよく知られており、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４０３４７５８号、第４０７７４０７号、第４７８３３３７号、および第５０７１６０７号に記載されている。
【００３７】
第２の有効薬物は抗糖尿病薬とは独立しており、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体である。この第２の有効薬物は、チアゾリジンジオン誘導体の即時放出をもたらすように配合することができる。本発明の一実施形態では、チアゾリジンジオン誘導体は層の形態で、結合剤、ならびに吸収促進剤、界面活性剤、可塑剤、消泡剤、および前記の組み合わせなどの他の従来の薬剤の賦形剤を用いて、層として抗糖尿病薬を含む制御放出または持続放出コアに施される。吸収促進剤は、チアゾリジンジオン誘導体の重量に比べて最高約３０％ｗ／ｗの量で、チアゾリジンジオン誘導体の層に存在することができる。結合剤は、チアゾリジンジオン誘導体の最高１５０％ｗ／ｗの量で存在することができる。第２の有効薬物の即時放出製剤は、従来の方法により剤形の膜または持続放出コーティング上に被覆することにより単回投与形態に組み入れることができる。あるいは、第２の有効薬物の即時放出製剤は、製薬上許容される任意の方法により、第１の有効薬物を含む単回剤形に組み入れることができる。第２の有効薬物の組入れは、薬物の層状化、ラミネーション、乾式圧縮、堆積、および印刷からなる群から選択される方法により行うことができるが、それだけに限定されない。
【００３８】
チアゾリジンジオン誘導体が浸透性錠剤のコアの膜または持続放出コーティング上を被覆する際、チアゾリジンジオンコーティングは、水性溶媒、有機溶媒、または水性および有機溶媒の混合物を使用するコーティング溶液または懸濁液から施されなければならない。典型的な有機溶媒には、アセトン、イソプロピルアルコール、メタノール、およびエタノールが含まれる。水性溶媒および有機溶媒の混合液を使用する場合は、水と有機溶媒の比率は、９８：２〜２：９８、好ましくは５０：５０〜２：９８、最も好ましくは３０：７０〜２０：８０、理想的には約２５：７５〜２０：８０の範囲でなければならない。混合溶媒系を用いる場合は、膜または持続放出コーティング上にチアゾリジンジオン誘導体を被覆するのに必要な結合剤の量は減少させてもよい。例えば、結合剤のチアゾリジンジオン誘導体に対する比率が１：９〜１：１１である混合溶媒系から好結果のコーティングが得られている。チアゾリジンジオンコートを膜または持続放出コーティングに直接施すと許容できるコーティングを得ることができるが、好ましい手法は、最初に膜または持続放出コーティングをシールコートで被覆し、その後チアゾリジンジオンコーティングを施すことである。本明細書で用いるシールコートは、有効薬剤成分を含まず、即座に水に分散または溶解するコーティングである。
【００３９】
チアゾリジンジオンコーティング溶液または懸濁液は、界面活性剤および造孔剤も含むことがある。造孔剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、メタクリル酸共重合体、ポロキサマー（ＢＡＳＦより市販されているＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８など）、およびこれらの混合物などの水性材料が好ましい。一代替実施形態では、本発明の剤形は効果的な即時放出の量の抗糖尿病薬も含むことができる。効果的な即時放出の量の抗糖尿病薬は、剤形の膜または持続放出コーティング上に被覆することができ、あるいは膜または持続放出コーティング中に組み入れることができる。
【００４０】
さらに、様々な希釈剤、賦形剤、滑沢剤、染料、色素、分散剤などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９５５年）に開示されており、本発明の上記に列挙した製剤を最適化するために用いることができる。
【００４１】
メトホルミンなどのビグアニドは、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、および１０００ｍｇを含む剤形で通常投与される。チアゾリジンジオン誘導体、例えばピオグリチゾン（ｐｉｏｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、および４５ｍｇを含む剤形で通常投与される。本発明は上記に列挙した治療用の組み合わせを含むことが意図され、化合物のそれぞれの可能な組み合わせおよびそれぞれの投与量の具体的な例を提供するものではない。
【００４２】
好ましい実施形態では、剤形は以下の組成を有する。
第１の有効薬物
コア： 量（コア中％）
薬物 ５０〜９８％ （好ましくは７５〜９５％）
結合剤 ０．１〜４０％ （好ましくは３〜１５％）
吸収促進剤 ０〜２０％ （好ましくは２〜１０％）
滑沢剤 ０〜５％ （好ましくは０．５〜１％）
コーティング 量（コーティング中％）
ポリマー ５０〜９９％ （好ましくは７５〜９５％）
流動促進剤 ０〜４０％ （好ましくは２〜２０％）
可塑剤 ０〜２５％ （好ましくは２〜１５％）
第２の有効薬物 量（全剤形中％）
薬物 ０．１〜２０％ （好ましくは１〜１０％）
結合剤 ０．１〜３０％ （好ましくは１〜１５％）
界面活性剤 ０〜２０％ （好ましくは０．１〜１５％）
造孔剤 ０〜２５％ （好ましくは０．１〜１５％）
ポリマー（任意） ０〜３０％ （好ましくは０．１〜２０％）
【００４３】
本発明に従って調製された剤形は、ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）９００ｍｌ、３７℃で試験すると、以下の溶解プロファイルを示す。
【００４４】
（表１）
第1の有効薬物の放出
───────────────────────────────
時間（時間） 放出%
───────────────────────────────
2 0〜25% (好ましくは0〜15%)
4 10〜45% (好ましくは20〜40%)
8 30〜90% (好ましくは45〜90%)
12 50%以上 (好ましくは60%以上)
16 60%以上 (好ましくは70%以上)
20 70%以上 (好ましくは80%以上)
───────────────────────────────
NLT= 以上
【００４５】
（表２）
第2の有効薬物の放出
───────────────────────────────
時間（時間） 放出%
───────────────────────────────
0.5 60%以上 (好ましくは75%以上)
【００４６】
この剤形のチアゾリジンジオン成分で使用する賦形剤の選択は、チアゾリジンジオンの放出特性、効力、および安定性に大きな影響を及ぼし得ることが見出されている。したがって、本発明の一代替実施形態では、本発明のチアゾリジンジオン成分の組成は、米国薬局方（ＵＳＰ）２６に従い、１００ｒｐｍ、３７℃の装置１およびｐＨ２．０の０．３Ｍ ＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液９００ｍｌを用いて試験した場合、剤形から４５分以内、好ましくは４０分以内、最も好ましくは３０分以内に、８５％以上、好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上のチアゾリジンジオンが放出されるように選択されなければならない。
【００４７】
さらに、この剤形のチアゾリジンジオン成分で用いる賦形剤は、最終剤形におけるチアゾリジンジオン関連化合物または不純物が全部で０．６％以下、好ましくは０．５％以下、最も好ましくは０．２５％以下で、最終剤形における個別のチアゾリジンジオン関連化合物または不純物がそれぞれ、０．２５％以下、好ましくは０．２％以下、最も好ましくは０．１％以下となるように選択されなければならない。最終剤形におけるチアゾリジンジオン関連化合物または不純物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍ、または同等のカラム、移動相０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）、注入量約４０μＬ、流速０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、ＵＶ検出器波長２６９ｎｍを用いて決定される。
（実施例）
【００４８】
以下は例示にすぎず、決して限定的なものではない。
【実施例１】
【００４９】
ＨＣｌメトホルミン８５０ｍｇとピオグリタゾン１５ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００５０】
（表３）
第1の有効薬物
I. コア (コア中の組成%)
HClメトホルミン 90.54%
ポビドン(Povidone)K-301、USP 4.38%
三塩基リン酸ナトリウム 4.58%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
────────────────────────────
1およその分子量=50000、動粘性率(20℃の10%w/v溶液)=5.5〜8.5mPa・s
【００５１】
（ａ）造粒
ＨＣｌメトホルミンを４０メッシュのふるいに通して塊を除き、ポリエチレンで内側を被覆した清潔な容器に回収する。ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０、および三塩基リン酸ナトリウムを精製水中に溶解する。次いで、塊を除いたＨＣｌメトホルミンをトップスプレー流動層造粒機に加え、以下の条件下でポビドンと三塩基リン酸ナトリウムの結合剤溶液を噴霧して造粒する：吸気温度５０〜７０℃、噴霧空気圧力１〜３バール、噴霧速度１０〜１００ｍｌ／分。
【００５２】
結合剤溶液を使い切ったら、乾燥時の減少が２％より少なくなるまで造粒機中で顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒は、１８メッシュのふるいの同等物を装着したＣｏｍｉｌを通す。
【００５３】
（ｂ）錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのステンレススチール製ふるいに通し、約５分間ＨＣｌメトホルミン顆粒とブレンドする。ブレンド後、１５／３２インチ丸型標準凹型パンチ（パンチ下部は平面、パンチ上部は約１ｍｍの凹みピンを有する）を取り付けたロータリープレス上で顆粒を圧縮する。
【００５４】
上述したように、孔は製薬業界で通常用いられる任意の手段により形成することができる。
【００５５】
（ｃ）シールコーティング（任意）
コア錠剤は、最初にＯｐａｄｒｙ材料、好ましくはＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒを精製水に溶解することにより、Ｏｐａｄｒｙ材料または他の適切な水性材料でシールコートすることができる。次いで、Ｏｐａｄｒｙ溶液をパンコーターを用いて以下の条件下でコア錠剤上に噴霧する：排気温度３８〜４２℃、噴霧空気圧２８〜４０ｐｓｉ（２．０〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）、噴霧速度１０〜１５ｍｌ／分。理論上のコーティングレベルである約２〜４％が得られるまで、コア錠剤をシール溶媒で被覆する。
【００５６】
（表４）
II 膜 (膜中の組成%)
酢酸セルロース(398-10)2 85%
トリアセチン 5%
PEG 400 10%
────────────────────────────
2アセチル含有量39.3〜40.3%
【００５７】
（ａ）膜コーティングプロセス
酢酸セルロースを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトン中に溶解する。この酢酸セルロース溶液にポリエチレングリコール４００とトリアセチンを加え、透明な溶液が得られるまで撹拌する。次いで、この透明な膜コーティング溶液を、以下の条件を用い流動層コーターを用いてシールコートした錠剤上に噴霧する：製品温度１６〜２２℃、噴霧空気圧約３バール、噴霧速度１２０〜１５０ｍｌ／分。シールされたコア錠剤を、理論上のコーティングレベルである約３％が得られるまで被覆する。
【００５８】
ＩＩＩ 第２の有効薬物の層状化 （第２の成分の組成％）
ＨＣｌピオグリチゾン ４３．５％
Ｔｗｅｅｎ８０ ２．０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５４．５％
【００５９】
Ｔｗｅｅｎ８０とヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水中に溶解する。次いで、この溶液中にＨＣｌピオグリチゾンを分散させる。次いで、得られた懸濁液を、上記の膜で被覆した錠剤上に噴霧する。
【実施例２】
【００６０】
ＨＣｌメトホルミン８５０ｍｇとピオグリタゾン１５ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００６１】
（表５）
第1の有効薬物
I. コア (コア中の組成%)
HClメトホルミン 88.555%
ポビドンK-903、USP 6.368%
ラウリル硫酸ナトリウム 4.577%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
──────────────────────────────
3およその分子量=1000000、動粘性率(10%w/v溶液)=20℃で300〜700mPa・s
【００６２】
（ａ）造粒
ＨＣｌメトホルミンとラウリル硫酸ナトリウムを４０メッシュのふるいに通して塊を除き、ポリエチレンで内側を被覆した清潔な容器に回収する。ポビドンＫ−９０を精製水中に溶解する。次いで、塊を除いたＨＣｌメトホルミンとラウリル硫酸ナトリウムをトップスプレー流動層造粒機に加え、以下の条件下でポビドンの結合剤溶液を噴霧して造粒する：吸気温度５０〜７０℃、噴霧空気圧１〜３バール、噴霧速度１０〜１００ｍｌ／分。
【００６３】
結合剤溶液を使い切ったら、乾燥時の減少が２％より少なくなるまで造粒機中で顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒は、１８メッシュのふるいの同等物を装着したＣｏｍｉｌを通す。
【００６４】
（ｂ）錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのステンレススチール製ふるいに通し、約５分間ＨＣｌメトホルミン顆粒とブレンドする。ブレンド後、１５／３２インチ丸型標準凹型パンチ（パンチ下部は平面、パンチ上部は約１ｍｍの凹みピンを有する）を取り付けたロータリープレス上で顆粒を圧縮する。
【００６５】
上述のように、孔は製薬業界で通常用いられる任意の手段により形成することができる。
【００６６】
（ｃ）シールコーティング（任意）
コア錠剤は、最初にＯｐａｄｒｙ材料、好ましくはＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒを精製水中に溶解することにより、Ｏｐａｄｒｙ材料または他の適切な水性材料でシールコートする。次いで、Ｏｐａｄｒｙ溶液を以下の条件下でパンコーターを用いてコア錠剤上に噴霧する：排気温度３８〜４２℃、噴霧空気圧２８〜４０ｐｓｉ（２．０〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）、噴霧速度１０〜１５ｍｌ／分。理論上のコーティングレベルである約２％が得られるまで、コア錠剤をシール溶媒で被覆する。
【００６７】
（表６）
II 膜 (膜中の組成%)
酢酸セルロース(398-10)4 85%
トリアセチン 5%
PEG 400 10%
────────────────────────────
4アセチル含有量39.3〜40.3%
【００６８】
（ａ）膜コーティングプロセス
酢酸セルロースを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトン中に溶解する。この酢酸セルロース溶液にポリエチレングリコール４００とトリアセチンを加え撹拌する。次いで、このコーティング溶液を、以下の条件を用い流動層コーターで、シールコートした錠剤上に噴霧する：製品温度１６〜２２℃、噴霧空気圧約３バール、噴霧速度１２０〜１５０ｍｌ／分。シールされたコア錠剤を、理論上のコーティングレベルである約３％が得られるまで被覆する。
【００６９】
ＩＩＩ 第２の有効薬物の層状化 （第２の成分の組成％）
ＨＣｌピオグリチゾン ４３．５％
Ｔｗｅｅｎ８０ ２．０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５４．５％
【００７０】
Ｔｗｅｅｎ８０とヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水中に溶解する。次いで、この溶液中にＨＣｌピオグリチゾンを分散させる。次いで、得られた懸濁液を、上記に記載した錠剤上に噴霧する。
【実施例３】
【００７１】
ＨＣｌメトホルミン５００ｍｇとピオグリタゾン１５ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００７２】
Ｉ．第１の有効薬物
錠剤化の間に化合物カップ成形型を用いる以外は上記実施例２に記載したように、メトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠を調製する。メトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠は以下の組成を有する：
コア
ＨＣｌメトホルミン ５００ｍｇ／錠
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ３５．９６ｍｇ／錠
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ２５．８４ｍｇ／錠
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．８２ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ２３．５３ｍｇ／錠
膜コーティング
酢酸セルロース、３９８−１０、ＮＦ ２３．５６ｍｇ／錠
トリアセチン、ＵＳＰ １．３９ｍｇ／錠
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ ２．７７ｍｇ／錠
全重量 ６１５．８７ｍｇ／錠
【００７３】
ＩＩ．第２の有効薬物の層化
即時放出量のＨＣｌピオグリチアゾンを、ステップＩで調製したＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に施す。最終の錠剤は以下の組成を有する：
ＨＣｌメトホルミン膜コーティング ６１５．８７ｍｇ／錠
ピオグリタゾンコーティング
ＨＣｌピオグリタゾン １６．５３ｍｇ／錠
Ｔｗｅｅｎ８０ ２．０ｍｇ／錠
Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ １５．０ｍｇ／錠
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ８．４７ｍｇ／錠
着色コーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ １０．０ｍｇ／錠
艶出しコーティング
カンデリラロウ粉末 ２．０ｍｇ／錠
【００７４】
ピオグリタゾンコーティングをＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に直接施す。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．２５２ｋｇ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ０．２６９ｋｇ、およびＴｗｅｅｎ８０ ０．０３６ｋｇを精製水９．９０８ｋｇ中にホモジナイザーを用いて溶解してピオグリタゾンコーティングを調製する。これらの成分が溶解したら、ＨＣｌピオグリタゾン０．２９６ｋｇをこの溶液中に分散させ、ホモジナイズする。次いで、ホモジナイズした分散物を、以下の条件で２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いてＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に直接施す：
噴霧速度 １５〜２７ｍＬ／分
排気温度 ４２〜４７℃
噴霧空気圧 ２５ｐｓｉ（１．７６ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ５〜９ｒｐｍ
吸気流量 ３００〜４００ＣＦＭ
【００７５】
ピオグリタゾンコーティングをＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に施したら、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅの美的または着色コーティングをピオグリタゾンコーティング錠に施す。着色コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ０．１７９ｋｇを精製水１．７９１ｋｇ中に分散して調製する。Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ懸濁液は、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いて以下の条件下でピオグリタゾンコーティング錠に施す。
噴霧速度 ２０〜３５ｍＬ／分
排気温度 ３５〜４５℃
噴霧空気圧 ２５ｐｓｉ（１．７６ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ９ｒｐｍ
吸気流量 ３９０〜５００ＣＦＭ
【００７６】
着色コーティングを施したら、カンデリラロウ粉末０．０３６ｋｇを用いて錠剤を艶出しする。
【実施例４】
【００７７】
ＨＣｌメトホルミン５００ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含む制御放出錠を以下のように調製する。
【００７８】
Ｉ．第１の有効薬物
５００ｍｇ膜コーティング錠は、錠剤化の間に化合物カップ成形型（ｃｏｍｐｏｕｎｄｃｕｐ ｔｏｏｌｉｎｇｓ）を用いる以外は上記実施例２に記載したように調製する。５００ｍｇ膜コーティング錠は、以下の組成を有する：
コア
ＨＣｌメトホルミン ５００ｍｇ／錠
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ３５．９６ｍｇ／錠
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ２５．８４ｍｇ／錠
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．８２ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ２３．５３ｍｇ／錠
膜コーティング
酢酸セルロース、３９８−１０、ＮＦ ２３．５６ｍｇ／錠
トリアセチン、ＵＳＰ １．３９ｍｇ／錠
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ ２．７７ｍｇ／錠
全重量 ６１５．８７ｍｇ／錠
【００７９】
ＩＩ．第２の有効薬物の層化
ステップＩで調製したＨＣｌメトホルミン５００ｍｇのシールコートした錠剤に、即時放出量のＨＣｌピオグリチアゾンを施す。最終の錠剤は以下の組成を有する：
ＨＣｌメトホルミン膜コーティング錠 ６１５．８７ｍｇ／錠
シールコート
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） １３．８ｍｇ／錠
ピオグリタゾンコーティング
ＨＣｌピオグリタゾン １６．５３ｍｇ／錠
Ｔｗｅｅｎ８０ ２．０ｍｇ／錠
塩化ナトリウム ４．２７ｍｇ／錠
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ２．０ｍｇ／錠
着色コーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ８．１０ｍｇ／錠
艶出しコーティング
カンデリラロウ ０．２０ｍｇ／錠
【００８０】
シールコーティング溶液は、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．２５８ｋｇを精製水２．５７６ｋｇ中に溶解し、その溶液を２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いてＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠のコア約１２．０８８ｋｇ上に噴霧して調製する。シールコートは以下の条件下で施す：
噴霧速度 ２０〜３５ｍＬ／分
排気温度 ３５〜４５℃
噴霧空気圧 ２５ｐｓｉ（１．７６ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ９ｒｐｍ
吸気流量 ３９０〜５００ＣＦＭ
【００８１】
シールコートしたＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に、ピオグリタゾンコーティングを施す。ピオグリタゾンコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．０４０ｋｇ、塩化ナトリウム０．０８５ｋｇ、およびＴｗｅｅｎ８０ ０．０４０ｋｇを、精製水４．９１５ｋｇ中にホモジナイザーを用いて溶解して調製する。これらの成分が溶解したら、ＨＣｌピオグリタゾン０．３２８ｋｇを溶液中に分散させてホモジナイズする。次いで、ホモジナイズした分散物を、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いて以下の条件で、シールコートしたＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に施す：
噴霧速度 １０〜３０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ３５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ８〜１２ｒｐｍ
吸気流量 ２４０〜４５０ＣＦＭ
【００８２】
ピオグリタゾンコーティングをシールコートしたＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に施したら、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅの美的または着色コーティングをピオグリタゾンコーティング錠に施す。着色コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ０．１５９ｋｇを精製水１．５８５ｋｇ中に分散させて調製する。Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ懸濁液を、シールコーティングを施すために上記に記載したのと同様の条件を用いてピオグリタゾンコーティング錠に施す。着色コーティングを施したら、錠剤をカンデリラロウ粉末０．００４ｋｇを用いて艶出しする。
【実施例５】
【００８３】
ＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇとピオグリタゾン３０ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００８４】
Ｉ．第１の有効薬物
メトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠を、上記実施例３に記載したように調製する。１０００ｍｇ膜コーティング錠は以下の組成を有する：
コア
ＨＣｌメトホルミン １０００ｍｇ／錠
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ７８．０ｍｇ／錠
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ５１．６９ｍｇ／錠
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ５．６６ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ４７．０５ｍｇ／錠
膜コーティング
酢酸セルロース、３９８−１０、ＮＦ １５．７７ｍｇ／錠
トリアセチン、ＵＳＰ ０．９２ｍｇ／錠
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ １．８５ｍｇ／錠
全重量 １２０１．０ｍｇ／錠
【００８５】
ＩＩ．第２の有効薬物
即時放出量のＨＣｌピオグリタゾンを、ステップＩで調製したＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に施す。最終の錠剤は以下の組成を有する：
ＨＣｌメトホルミン膜コーティング錠 １２０１．０ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） １６．０ｍｇ／錠
ピオグリタゾンコーティング
ＨＣｌピオグリタゾン ３３．０６ｍｇ／錠
塩化ナトリウム ４．２７ｍｇ／錠
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ３．０ｍｇ／錠
着色コーティング
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（Ｙ−２２−７７１９） ２０．２７ｍｇ／錠
艶出しコーティング
カンデリラロウ粉末 ０．４０ｍｇ／錠
【００８６】
シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．１７４ｋｇをエタノール３．４７８ｋｇに分散させ、分散液を１５分間混合して調製する。次いで、分散液を、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いてＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠約１３．１７４ｋｇ上に噴霧する。ＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、以下の条件でシールコートを施す：
噴霧速度 １０〜３０ｍｌ／ガン／分
排気温度 ２５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ６〜１２ｒｐｍ
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｇ／ｃｍ２）
吸気流量 ２５０〜４５０ＣＦＭ
【００８７】
次いで、シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、ピオグリタゾンコーティングを施す。ピオグリタゾンコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．０３６ｋｇおよび塩化ナトリウム０．０４６ｋｇをエタノール５．３４４ｋｇに、ホモジナイザーを用いて溶解して調製する。成分が分散した後、ＨＣｌピオグリタゾン０．３５９ｋｇを溶液中に分散しホモジナイズする。次いで、ホモジナイズした分散液を、シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いて以下の条件で施す：
噴霧速度 １０〜３０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ６〜１２ｒｐｍ
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
吸気流量 ２５０〜４５０ＣＦＭ
【００８８】
ピオグリタゾンコーティングを施したら、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅの美的または着色コーティングをピオグリタゾンコーティング錠剤に施す。着色コーティングは、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ０．２２０ｋｇをエタノール４．４０７ｋｇに分散して調製する。次いで、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ懸濁液を、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いてシールコーティングで上記に記載したのと同様の条件を用いてＨＣｌピオグリタゾンコーティング錠剤に施す。着色コーティングを施したら、カンデリラロウ粉末０．００４ｋｇを用いて錠剤を艶出しする。
【実施例６】
【００８９】
ＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇとピオグリタゾン３０ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００９０】
Ｉ．第１の有効薬物
上記実施例３に記載したように、１０００ｍｇ膜コーティング錠を調製する。１０００ｍｇ膜コーティング錠は以下の組成を有する：
コア
ＨＣｌメトホルミン １０００ｍｇ／錠
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ７８．０ｍｇ／錠
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ５１．６９ｍｇ／錠
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ５．６５ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ４７．０５ｍｇ／錠
膜コーティング
酢酸セルロース、３９８−１０、ＮＦ １５．７７ｍｇ／錠
トリアセチン、ＵＳＰ ０．９２ｍｇ／錠
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ １．８５ｍｇ／錠
全重量 １２０１．０ｍｇ／錠
【００９１】
ＩＩ．第２の有効薬物
即時放出量のＨＣｌピオグリタゾンを、ステップＩで調製したＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に施す。最終の錠剤は以下の組成を有する：
ＨＣｌメトホルミン膜コーティング錠 １２０１．０ｍｇ／錠
シールコート
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ２１．０ｍｇ／錠
ピオグリタゾンコーティング
ＨＣｌピオグリタゾン ３３．０６ｍｇ／錠
塩化ナトリウム ５．０ｍｇ／錠
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ３．７ｍｇ／錠
着色コーティング
ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ（Ｙ−２２−７７１９） ２１．５４ｍｇ／錠
艶出しコーティング
カンデリラロウ粉末 ０．４０ｍｇ／錠
【００９２】
ＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠にシールコートを施す。シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．２２９ｋｇをＵＳＰアルコール４．５７３ｋｇに分散し、分散液を１５分間混合して調製する。次いで、分散液を、固定層の上部から４±２インチノズルチップセットを装着した２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーター、および以下の条件を用いてＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ錠のコア約１３．０８ｋｇ上に噴霧する：
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５±５℃
噴霧空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流量 ２００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
【００９３】
シールコーティング分散液は、コーティングプロセスの間に消費されるまで絶えず撹拌する。
【００９４】
次いで、シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、ピオグリタゾンコーティングを施す。ピオグリタゾンコーティングは、ＵＳＰアルコール４．４３４ｋｇと精製水１．２５０ｋｇを混合し（アルコール対精製水の比率は約７８：２２）、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．０４０ｋｇを混合溶媒中にゆっくりと分散させて調製する。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒが分散したら、それを約１０分間ホモジナイズする。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ分散液をホモジナイズしたら、分散液に塩化ナトリウム０．０５４ｋｇを加え、約２分間ホモジナイズする。塩化ナトリウムをホモジナイズした後、ＨＣｌピオグリタゾン０．３６０ｋｇを混合溶媒中にゆっくりと分散させ、次いで約１０分間ホモジナイズする。ＨＣｌピオグリタゾンをホモジナイズしたら、混合容器からホモジナイザーを取り除き、エアミキサーと置き換え、さらなる１５分間混合する。コーティングプロセス中に懸濁液が消費されるまでピオグリタゾン懸濁液を撹拌する。ＨＣｌピオグリタゾン懸濁液を、シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、固定層の上部に４±２インチノズルチップセットを装着した２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いて以下の条件で施す：
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５±５℃
噴霧空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
供給空気流量 ２００±１００ＣＦＭ
【００９５】
シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠にピオグリタゾンコーティングを施した後、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅの美的コーティングをピオグリタゾンコーティング錠剤に施す。美的コーティングは、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ（Ｙ−２２−７７１９）０．２３５ｋｇをＵＳＰアルコール４．６９１ｋｇ中に分散させ、分散液を約１時間混合して調製する。次いで、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ分散液は、固定層の上部から４±２インチノズルチップセットを装着した２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターおよび以下の条件を用いてＨＣｌピオグリタゾンコーティング錠上に噴霧する：
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５±５℃
噴霧空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ２００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
【００９６】
着色コーティング分散液は、コーティングプロセスの間に分散液が消費されるまで絶えず撹拌する。
【００９７】
美的コーティング懸濁液が消費されたら、錠剤をコーティングパン中で約５分間、パン速度約２〜８ｒｐｍ、排気温度２５±５℃で乾燥させる。錠剤が乾燥したら、排気を切り、パン速度を約３〜４ｒｐｍに調節し、６０メッシュのふるいに通したカンデリラロウ粉末０．００４ｋｇを錠剤上に散布する。錠剤がワックス中を約５分間回転した後、排気を入れさらなる１０分間錠剤を回転させる。
【００９８】
完成し艶出しした錠剤を、ＵＳＰタイプ１装置で１００ｒｐｍ、ｐＨ２．０、ＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝液で試験すると、以下のＨＣｌピオグリタゾンの崩壊プロファイルを示した：
時間 放出されたピオグリタゾンの％
１０分 ４２％
２０分 ７９％
３０分 ９５％
４５分 １０２％
【００９９】
完成し艶出しした錠剤を、また、ＨＰＬＣで、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、移動相０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）、注入量４０μＬ、流速０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、ＵＶ検出器波長２６９ｎｍを用いて試験すると、以下のピオグリタゾン関連化合物が含まれていた。
【０１００】
（表７）
物質名 相対保持時間 量(%)
────────────────────────────
RS-l 0.7 N.D*.
ピオグリタゾン 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.04
RS-4 1.2 0.03
RS-5 2.8 0.04
*N.D.=検出せず
【０１０１】
ＲＳ−１は、（＋／−）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−５−ヒドロキシ−２，４−チアゾリジンジオンである。
ＲＳ−２は、（ｚ）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン］−２，４−チアゾリジンジオンである。
ＲＳ−３は、（＋／−）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−２，４−チアゾリジンジオンである。
ＲＳ−４は、（＋／−）−エチル−２−カルバモイルチオ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオネートである。
ＲＳ−５は、エチル−３−ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニルプロピオネートである。
【０１０２】
最終の艶出しした錠剤は、ＳＯＲＢ−ＩＴ（登録商標）乾燥剤２ｇを１缶含む１００ｃｃＨＤＰＥボトルに包装し、４０℃、相対湿度７５％の安定性加速条件に３ヶ月間さらした。貯蔵後、最終の艶出しした錠剤を試験し、ＵＳＰタイプ１装置で１００ｒｐｍ、ｐＨ２．０ＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝液で試験すると、以下のＨＣｌピオグリタゾン崩壊プロファイルを示した：
時間 放出されたピオグリタゾンの％
１０分 ３８％
２０分 ７３％
３０分 ９２％
４５分 １０１％
【０１０３】
貯蔵した最終の艶出しした錠剤は、また、ＨＰＬＣで、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、移動相０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）、注入量４０μＬ、流速０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、ＵＶ検出器波長２６９ｎｍを用いて試験すると、以下のピオグリタゾン関連化合物を含んでいた。
【０１０４】
（表８）
物質名 相対保持時間 量(%)
──────────────────────────
RS-1 0.7 N.D*.
ピオグリタゾン 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.05
RS-4 1.2 0.02
RS-5 2.8 0.04
*N.D.=検出せず
【０１０５】
本発明を開示する目的で、本発明のある種の好ましい実施形態および代替の実施形態を述べてきたが、開示した実施形態に対する変更は当業者なら着想することができよう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の全ての実施形態およびそれらの変更を含むものとし、本発明の精神および範囲から逸脱するものではない。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１９日出願の米国特許出願第１０／６６４８０３号、ならびに２００２年９月２０日出願の仮特許出願第６０／４１２１８０号および第６０／４１２１８１号の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、抗糖尿病薬とチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせを含む医薬剤形に関する。より詳しくは、本発明は、ビグアニド、例えばメトホルミンもしくはブホルミン、またはそれらの製薬上許容される塩、例えば本明細書に参照により組み込まれる米国特許第３９５７８５３号および第４０８０４７２号に記載されている塩酸メトホルミンまたはメトホルミン塩と、本明細書にやはり参照により組み込まれる米国特許第４６８７７７７号に記載されているチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせを含む経口剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物の治療的血清レベルを維持するために、かつ患者のコンプライアンスの欠如によりもたらされる薬物投与欠落の影響を最小にするために、制御放出および長時間放出の医薬剤形を提供すべく、多くの技術が用いられてきた。
【０００４】
例えば、半透膜に包囲された浸透活性のある薬物コアを有する、長時間放出錠剤が記載されている。これらの錠剤は、胃液や腸液などの液体の水性成分がコーティング膜を透過し、有効成分を溶解できるようにし、したがって得られた薬物溶液がコーティング膜中の通路を通して放出され得ることによって作用する。あるいは、有効成分が浸透液に不溶である場合には、ヒドロゲルなどの膨張剤により通路を通して押し出され得る。これらの浸透性錠剤のシステムの代表例のいくつかは、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４０３４７５８号、第４０７７４０７号、および第４７８３３３７号に見ることができる。米国特許第３９５２７４１号は、膜の中で十分な圧力が生じて膜の弱い部分で膜が破裂または破壊した後にのみ半透性の膜によって包囲されたコアから有効物質が放出される浸透圧デバイスを教示している。
【０００５】
上記に引用した特許に記載されている基本的な浸透圧デバイスは、有効成分の放出のより大きな制御をもたらそうと時間の経過とともに改良されてきたものである。例えば、米国特許第４７７７０４９号および第４８５１２２９号は、コアを包囲する半透壁を含む浸透圧性の剤形を記載している。コアは有効成分および調節物質を含み、調節物質が半透膜の通路を介して有効成分のパルス状の放出を引き起こす。さらなる改良では、米国特許第５１７８８６７号、第４５８７１１７号、および第４５２２６２５号のように、膜を形成する成分の比率を変える、または米国特許第５６５０１７０号および第４８９２７３９号のように活性コアを包囲するコーティングの数を増やすなど、活性コアを包囲する半透性の膜に対する改変が含まれている。
【０００６】
塩酸メトホルミンなどの抗糖尿病薬を使用する、ある種の制御放出製剤または持続放出製剤は、剤形からの薬物の放出を制御するための膨張剤またはゲル化剤を使用することだけに制限されてきた。この制限された研究は、国際公開第９６／０８２４３号の教示、およびブリストルマイヤーズスクイブ社から市販されている制御放出塩酸メトホルミン製品であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）ＸＲ製品に同封の説明書によって例示される。
【０００７】
チアゾリジンジオン誘導体は、米国特許第４６８７７７７号に記載されている。併用療法におけるこれらの化合物の治療的価値は、米国特許第５８５９０３７号、第５９５２３５６号、第５９６５５８４号、第６１５０３８４号、および第６１７２０９０号にさらに記載されている。しかし、これらの特許のどれも本発明の利点を有する剤形について記載していない。
【０００８】
抗糖尿病薬とチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせを含む医薬剤形は、当技術分野で提唱されている。例えば、欧州特許第０７４９７５１号（本明細書に参照により組み込まれる）は、チアゾリジンジオン化合物であってよいインスリン感受性増強薬と他の抗糖尿病薬の組み合わせを含む薬剤組成物を教示している。より詳しくは、欧州特許第０７４９７５１号は、好ましいインスリン感受性増強薬はピオグリタゾンであり、それをメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなどの他の抗糖尿病薬と組み合わせることができ、さらにこれらの薬物は従来の賦形剤と関連付けて（混合および／または被覆して）味覚マスキングまたは持続放出作用を提供することができると教示している。抗糖尿病薬とチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせの別の例は、米国特許第６０１１０４９号である（本明細書に参照により組み込まれる）。この特許は、ピオグリタゾンまたはトロリタゾン（ｔｒｏｌｉｔａｚｏｎｅ）およびメトホルミンを浸透圧ポンプや皮膚用パッチ剤などの遅延放出形態で含む単一の薬剤組成物を教示している。抗糖尿病薬とチアゾリジンジオン誘導体の他の組み合わせは、米国特許第６５２４６２１号、第６４７５５２１号、第６４５１３４２号、第６１５３６３２号、ならびにＰＣＴ特許出願国際公開第０１／３５９４号および第０１／３５９４号に見ることができ、これらは本明細書に参照により組み込まれる。
【０００９】
また、当技術分野では、抗糖尿病薬または血糖降下薬を含む即時放出コーティングで被覆されたメトホルミンの浸透性錠剤を開示している国際公開９９／４７１２５号および米国特許第６０９９８６２号が知られている。
【特許文献１】米国特許出願第１０／６６４８０３号
【特許文献２】仮特許出願第６０／４１２１８０号
【特許文献３】仮特許出願第６０／４１２１８１号
【特許文献４】米国特許第３９５７８５３号
【特許文献５】米国特許第４０８０４７２号
【特許文献６】米国特許第４６８７７７７号
【特許文献７】米国特許第３８４５７７０号
【特許文献８】米国特許第３９１６８９９号
【特許文献９】米国特許第４０３４７５８号
【特許文献１０】米国特許第４０７７４０７号
【特許文献１１】米国特許第４７８３３３７号
【特許文献１２】米国特許第３９５２７４１号
【特許文献１３】米国特許第４７７７０４９号
【特許文献１４】米国特許第４８５１２２９号
【特許文献１５】米国特許第５１７８８６７号
【特許文献１６】米国特許第４５８７１１７号
【特許文献１７】米国特許第４５２２６２５号
【特許文献１８】米国特許第５６５０１７０号
【特許文献１９】米国特許第４８９２７３９号
【特許文献２０】国際公開第９６／０８２４３号
【特許文献２１】米国特許第４６８７７７７号
【特許文献２２】米国特許第５８５９０３７号
【特許文献２３】米国特許第５９５２３５６号
【特許文献２４】米国特許第５９６５５８４号
【特許文献２５】米国特許第６１５０３８４号
【特許文献２６】米国特許第６１７２０９０号
【特許文献２７】欧州特許第０７４９７５１号
【特許文献２８】米国特許第６０１１０４９号
【特許文献２９】米国特許第６５２４６２１号
【特許文献３０】米国特許第６４７５５２１号
【特許文献３１】米国特許第６４５１３４２号
【特許文献３２】米国特許第６１５３６３２号
【特許文献３３】ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／３５９４号
【特許文献３４】国際公開９９／４７１２５号
【特許文献３５】米国特許第６０９９８６２号
【特許文献３６】米国特許第４００８７１９号
【特許文献３７】米国特許第４０３６２２８号
【特許文献３８】米国特許第４６１２００８号
【特許文献３９】米国特許第５０７１６０７号
【非特許文献１】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻（１９６９年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ出版
【非特許文献２】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９５５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術では抗糖尿病化合物およびチアゾリジンジオン誘導体の両方を含む薬剤投与製剤が教示されているが、本発明は以下に記載するように、従来技術の教示に勝る多くの利点を提供するものである。
【００１１】
本発明の目的は、制御放出または持続放出による送達を提供するために配合された第１の有効薬物を含む剤形を提供することである。好ましくは、第１の有効薬物は抗糖尿病化合物である。本発明はさらに、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体である第２の有効薬物を提供する。本明細書に記載される新規の剤形は、第１および第２の有効薬物の送達を提供し、両薬物のバイオアベイラビリティは食物の存在により減少することがない。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤としての第１の有効薬物の送達と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の即時放出による送達の組み合わせを含む上記に記載した剤形を提供することであり、前記の制御放出または持続放出の機序は膨張ポリマーにより調節されることはない。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤としての第１の有効薬物の送達と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の即時放出による送達の組み合わせを含み、前記抗糖尿病薬の持続的かつ非拍動性の治療レベルを８〜２４時間の期間にわたりそのような治療を必要とする動物またはヒトに対し提供することのできる上記に記載した剤形を提供することである。
【００１４】
本発明の追加の目的は、抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤としての第１の有効薬物の送達と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の即時放出による送達の組み合わせを含み、投与約８〜１２時間後に抗糖尿病化合物のピーク血漿レベルが得られ、投与約１〜４時間後にチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベルが得られる剤形を提供することである。
【００１５】
本発明の目的は、また、浸透圧コアの成分は通常の錠剤圧縮方法を用いて作ることができる均一の浸透圧コアのみを有する、制御放出または持続放出薬剤のコア錠剤として、第１の有効薬物を含む剤形を提供することである。
【００１６】
本発明の追加の目的は、抗糖尿病化合物のための制御放出または持続放出製剤としての第１の有効薬物の送達と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の即時放出による送達の組み合わせを含み、投与約８〜１２時間後に抗糖尿病化合物のピーク血漿レベルが得られ、投与約１〜４時間後にチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベルが得られる剤形を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、制御放出または持続放出成分として抗糖尿病薬、および即時放出成分としてチアゾリジンジオン誘導体を含み、チアゾリジンジオン誘導体の全量の８５％以上が４５分またはそれより短い時間以内に剤形から放出される剤形を提供することである。
【００１８】
本発明のさらなる追加の目的は、制御放出または持続放出成分として抗糖尿病薬、および即時放出成分としてチアゾリジンジオン誘導体を含み、２年間貯蔵後もチアゾリジンジオン関連化合物または不純物の全量が０．６％以下であり、個別の関連化合物または不純物がいずれも０．２％を超えない、貯蔵安定性のある剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、第１の有効薬物、好ましくは抗糖尿病薬と、第２の有効薬物、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体の組み合わせを含む医薬剤形に関する。より詳しくは、本発明は、メトホルミンもしくはブホルミンまたはそれらの製薬上許容される塩、例えば塩酸メトホルミンもしくはメトホルミン塩などのビグアニドを含む第１の有効薬物と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の組み合わせを含む経口剤形に関する。
【００２０】
前述の目的は、第１および第２の有効薬物を含み、第１の有効薬物がゲル化ポリマーもしくは膨張ポリマーを含みまたは含まない制御放出コア、好ましくは浸透性錠剤として配合される剤形によって達成される。第２の有効成分は、制御放出コアの一部でもよく、あるいは好ましくは第２の有効成分の即時放出を提供するように制御放出コアと組み合わせてもよい。例えば、第２の有効成分はコアに施される膜中に組み入れることができ、あるいは第２の有効成分を被覆されもしくは被覆されない制御放出コアに施してもよい。
【００２１】
一実施形態においては、第２の有効薬物はチアゾリジンジオン誘導体でよく、その剤形では即時放出製剤として提供されるのに対し、抗糖尿病成分はその剤形では制御放出製剤として提供される。この製剤の即時放出部分は、１〜１２時間、好ましくは１〜４時間のチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）をもたらさなければならず、製剤の制御放出部分により８〜１２時間の抗糖尿病成分のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）をもたらすことができる。
【００２２】
好ましくは、本発明による剤形は、１日１回好ましくは食事とともにまたは食後に、最も好ましくは夕食とともにまたは夕食後に投与することができる。本剤形は、一日中治療レベルの薬物を供給することができ、抗糖尿病薬のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）は投与８〜１２時間後に得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、抗糖尿病薬を含む第１の有効薬物と、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の組み合わせを含む医薬製剤または剤形に関する。好ましくは、抗糖尿病薬はビグアニド、例えばメトホルミンもしくはブホルミン、またはそれらの製薬上許容される塩である。抗糖尿病薬は、錠剤のコア、好ましくはゲル化ポリマーもしくは膨張ポリマーを含みまたは含まない浸透性錠剤のコアから制御放出により送達される。錠剤のコアは、抗糖尿病薬および少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含まなければならない。本発明の一実施形態では、錠剤のコアは、抗糖尿病薬、結合剤、および吸収促進剤を含み、錠剤のコアは好ましくはポリマー性のコーティングで被覆されて錠剤の周囲に膜を形成し、穿孔されて膜のそれぞれの側に１つの通路を作りだしている。第２の有効薬物はチアゾリジンジオン誘導体を含み、好ましくは錠剤のコアの膜に施され、前記チアゾリジンジオン誘導体の即時放出または制御放出のいずれかを提供する。
【００２４】
本明細書に用いられる抗糖尿病薬という用語は、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を制御または管理するのに有用な薬物を意味する。抗糖尿病薬は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなどのビグアニド、および製薬上許容されるそれらの塩、異性体、または誘導体を含む。
【００２５】
本明細書で用いられるチアゾリジンジオン誘導体という用語は、ＮＩＤＤＭを制御または管理するのに有用な薬物を意味する。これは、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾンなど、および製薬上許容されるそれらの塩、異性体、または誘導体を含むが、それだけに限定されない。
【００２６】
結合剤という用語は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ロウなどの、従来知られている製薬上許容されるあらゆる結合剤を意味する。前述した結合剤の混合物も用いることができる。好ましい結合剤は、平均分子量２５０００〜３００００００の重量を有するポリビニルピロリドンなどの水性材料である。結合剤は、コアの全重量の約０〜約４０％、好ましくはコアの全重量の約３〜約１５％を含むことができる。一実施形態では、コアに結合剤を使用することは任意である。
【００２７】
好ましい一実施形態では、コアは場合により吸収促進剤を含むことができる。吸収促進剤は、脂肪酸、界面活性剤（陰イオン性、陽イオン性、両性）、キレート剤、胆汁酸塩、またはそれらの混合物など、当技術分野で通常知られている任意のタイプの吸収促進剤であってよい。好ましい吸収促進剤のいくつかの例として、レシチン、脂肪酸（カプリン酸、オレイン酸、およびこれらのモノグリセリドなど）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ポリソルベート８０など）、キレート剤（クエン酸、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−四酢酸（ＥＧＴＡ）など）がある。コアは、コアの全重量の約０〜約２０％、最も好ましくはコアに対して全重量の約２〜約１０％の吸収促進剤を含むことができる。
【００２８】
本発明の一実施形態では、ゲル化ポリマーまたは膨張ポリマーを用いず、本発明のコアは好ましくは抗糖尿病薬を結合剤とともに造粒し、滑沢剤および吸収促進剤を添加して顆粒を圧縮して錠剤にすることにより形成されることが好ましい。コアは、コア成分をローラーコンパクターに通しコア成分を乾燥造粒して、滑沢剤を添加して顆粒を錠剤に圧縮することにより、形成してもよい。直接圧縮を錠剤化に用いることもできる。通常知られている他の造粒手順は当技術分野では公知である。さらに、滑沢剤、色素、染料などの他の添加剤も、本発明の製剤に用いることができる。
【００２９】
ゲル化ポリマーまたは膨張ポリマーという用語は、水または生体液の存在下でゲル化、膨潤、または膨張するポリマーを意味する。ゲル化ポリマーまたは膨張ポリマーの代表例には、高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ダウケミカルから市販されているＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍなど）、および高分子量のポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ３０１、ＷＳＲ３０３、ＷＳＲ ＣＯＡＧＵＬＡＮＴなど）がある。他のゲル化ポリマーまたは膨張ポリマーは、米国特許第４５２２６２５号に記載されている（本明細書に参照により組み込まれる）。
【００３０】
本明細書に記載したように形成したコアを、膜または持続放出コーティングで被覆することができる。膜または持続放出コーティングを形成するのに有用な材料には、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、およびセルロースアセテートブチレートがある。他の適切なポリマーは、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４００８７１９号、第４０３６２２８号、および第４６１２００８号に記載されている（本明細書に参照により組み込まれる）。最も好ましい膜または持続放出コーティング材料は、３９．３〜４０．３％のアセチル含量を含む酢酸セルロースであり、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている。
【００３１】
一代替実施形態では、膜または持続放出コーティングは、上記に記載したポリマーの１つ、および流動促進剤を含むことができる。流動促進剤は、コア中に吸収される液体の体積を増加させて、通路および／または多孔性の膜を通して剤形が実質的に全ての抗糖尿病薬を分配できるようにすることができる。流動促進剤は、水性材料または腸溶性材料であってよい。流動促進剤として有用な好ましい材料の例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、メタクリル酸共重合体、ポロキサマー（ＢＡＳＦより市販されているＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８など）、およびこれらの混合物がある。好ましい流動促進剤は、ＰＥＧ４００である。
【００３２】
流動促進剤は、メトホルミンまたはその製薬上許容される塩などの水性である薬物でもよく、あるいは流動促進剤は腸内の条件下で可溶性である薬物でもよい。流動促進剤が薬物である場合、本剤形は、流動促進剤として選択された薬物の即時放出を提供するという追加の利点を有する。
【００３３】
流動促進剤はコーティングの全重量の約０〜約４０％、最も好ましくはコーティングの全重量の約２〜約２０％を含む。流動促進剤は、膜または持続放出コーティングを溶解しまたはそれらから浸出して、膜または持続放出コーティング中にチャネルを形成し、このチャネルによって液体がコアに入り有効成分を溶解することが可能になる。
【００３４】
膜または持続放出コーティングは、可塑剤などの一般に知られている賦形剤を用いて形成することもできる。いくつかの一般に知られた可塑剤には、アジペート、アゼレート、エンゾエート（ｅｎｚｏａｔｅ）、シトレート、ステアレート、イソエブケート（ｉｓｏｅｂｕｃａｔｅ）、セバケート（ｓｅｂａｃａｔｅ）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、クエン酸エステル、およびＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ出版、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻（１９６９年）に記載されているものが含まれる。好ましい可塑剤には、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、グレープシードオイル、オリーブ油、ゴマ油、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、グリセリン、ソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、ジブチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケート、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレートなどがある。特定の可塑剤に応じて、膜または持続放出コーティングの全重量に対して約０〜約２５％、好ましくは約２〜約１５％の量の可塑剤を用いることができる。
【００３５】
一般に、コア周囲の膜または持続放出コーティングは、コアおよびコーティングの全重量に対して約１〜約１０％、好ましくは約２〜約５％含むことができる。
【００３６】
好ましい一実施形態では、コアを包囲する膜または持続放出コーティングは、薬物をコアから制御放出できる通路をさらに含む。本明細書で用いられる通路という用語には、アパーチャー、孔（ｏｒｉｆｉｃｅ）、穴部（ｂｏｒｅ）、穴、弱化部分、または、浸食して剤形から抗糖尿病薬を放出させる浸透圧性の通路を形成するゼラチンプラグ（ｇｅｌａｔｉｎ ｐｌｕｇ）などの浸食性要素が含まれる。本発明により用いられる通路はよく知られており、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４０３４７５８号、第４０７７４０７号、第４７８３３３７号、および第５０７１６０７号に記載されている。
【００３７】
第２の有効薬物は抗糖尿病薬とは独立しており、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体である。この第２の有効薬物は、チアゾリジンジオン誘導体の即時放出をもたらすように配合することができる。本発明の一実施形態では、チアゾリジンジオン誘導体は層の形態で、結合剤、ならびに吸収促進剤、界面活性剤、可塑剤、消泡剤、および前記の組み合わせなどの他の従来の薬剤の賦形剤を用いて、層として抗糖尿病薬を含む制御放出または持続放出コアに施される。吸収促進剤は、チアゾリジンジオン誘導体の重量に比べて最高約３０％ｗ／ｗの量で、チアゾリジンジオン誘導体の層に存在することができる。結合剤は、チアゾリジンジオン誘導体の最高１５０％ｗ／ｗの量で存在することができる。第２の有効薬物の即時放出製剤は、従来の方法により剤形の膜または持続放出コーティング上に被覆することにより単回投与形態に組み入れることができる。あるいは、第２の有効薬物の即時放出製剤は、製薬上許容される任意の方法により、第１の有効薬物を含む単回剤形に組み入れることができる。第２の有効薬物の組入れは、薬物の層状化、ラミネーション、乾式圧縮、堆積、および印刷からなる群から選択される方法により行うことができるが、それだけに限定されない。
【００３８】
チアゾリジンジオン誘導体が浸透性錠剤のコアの膜または持続放出コーティング上を被覆する際、チアゾリジンジオンコーティングは、水性溶媒、有機溶媒、または水性および有機溶媒の混合物を使用するコーティング溶液または懸濁液から施されなければならない。典型的な有機溶媒には、アセトン、イソプロピルアルコール、メタノール、およびエタノールが含まれる。水性溶媒および有機溶媒の混合液を使用する場合は、水と有機溶媒の比率は、９８：２〜２：９８、好ましくは５０：５０〜２：９８、最も好ましくは３０：７０〜２０：８０、理想的には約２５：７５〜２０：８０の範囲でなければならない。混合溶媒系を用いる場合は、膜または持続放出コーティング上にチアゾリジンジオン誘導体を被覆するのに必要な結合剤の量は減少させてもよい。例えば、結合剤のチアゾリジンジオン誘導体に対する比率が１：９〜１：１１である混合溶媒系から好結果のコーティングが得られている。チアゾリジンジオンコートを膜または持続放出コーティングに直接施すと許容できるコーティングを得ることができるが、好ましい手法は、最初に膜または持続放出コーティングをシールコートで被覆し、その後チアゾリジンジオンコーティングを施すことである。本明細書で用いるシールコートは、有効薬剤成分を含まず、即座に水に分散または溶解するコーティングである。
【００３９】
チアゾリジンジオンコーティング溶液または懸濁液は、界面活性剤および造孔剤も含むことがある。造孔剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、メタクリル酸共重合体、ポロキサマー（ＢＡＳＦより市販されているＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８など）、およびこれらの混合物などの水性材料が好ましい。一代替実施形態では、本発明の剤形は効果的な即時放出の量の抗糖尿病薬も含むことができる。効果的な即時放出の量の抗糖尿病薬は、剤形の膜または持続放出コーティング上に被覆することができ、あるいは膜または持続放出コーティング中に組み入れることができる。
【００４０】
さらに、様々な希釈剤、賦形剤、滑沢剤、染料、色素、分散剤などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９５５年）に開示されており、本発明の上記に列挙した製剤を最適化するために用いることができる。
【００４１】
メトホルミンなどのビグアニドは、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、および１０００ｍｇを含む剤形で通常投与される。チアゾリジンジオン誘導体、例えばピオグリチゾン（ｐｉｏｇｌｉｔｉｚｏｎｅ）は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、および４５ｍｇを含む剤形で通常投与される。本発明は上記に列挙した治療用の組み合わせを含むことが意図され、化合物のそれぞれの可能な組み合わせおよびそれぞれの投与量の具体的な例を提供するものではない。
【００４２】
好ましい実施形態では、剤形は以下の組成を有する。
第１の有効薬物
コア： 量（コア中％）
薬物 ５０〜９８％ （好ましくは７５〜９５％）
結合剤 ０．１〜４０％ （好ましくは３〜１５％）
吸収促進剤 ０〜２０％ （好ましくは２〜１０％）
滑沢剤 ０〜５％ （好ましくは０．５〜１％）
コーティング 量（コーティング中％）
ポリマー ５０〜９９％ （好ましくは７５〜９５％）
流動促進剤 ０〜４０％ （好ましくは２〜２０％）
可塑剤 ０〜２５％ （好ましくは２〜１５％）
第２の有効薬物 量（全剤形中％）
薬物 ０．１〜２０％ （好ましくは１〜１０％）
結合剤 ０．１〜３０％ （好ましくは１〜１５％）
界面活性剤 ０〜２０％ （好ましくは０．１〜１５％）
造孔剤 ０〜２５％ （好ましくは０．１〜１５％）
ポリマー（任意） ０〜３０％ （好ましくは０．１〜２０％）
【００４３】
本発明に従って調製された剤形は、ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）９００ｍｌ、３７℃で試験すると、以下の溶解プロファイルを示す。
【００４４】
（表１）
第1の有効薬物の放出
───────────────────────────────
時間（時間） 放出%
───────────────────────────────
2 0〜25% (好ましくは0〜15%)
4 10〜45% (好ましくは20〜40%)
8 30〜90% (好ましくは45〜90%)
12 50%以上 (好ましくは60%以上)
16 60%以上 (好ましくは70%以上)
20 70%以上 (好ましくは80%以上)
───────────────────────────────
NLT= 以上
【００４５】
（表２）
第2の有効薬物の放出
───────────────────────────────
時間（時間） 放出%
───────────────────────────────
0.5 60%以上 (好ましくは75%以上)
【００４６】
この剤形のチアゾリジンジオン成分で使用する賦形剤の選択は、チアゾリジンジオンの放出特性、効力、および安定性に大きな影響を及ぼし得ることが見出されている。したがって、本発明の一代替実施形態では、本発明のチアゾリジンジオン成分の組成は、米国薬局方（ＵＳＰ）２６に従い、１００ｒｐｍ、３７℃の装置１およびｐＨ２．０の０．３Ｍ ＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液９００ｍｌを用いて試験した場合、剤形から４５分以内、好ましくは４０分以内、最も好ましくは３０分以内に、８５％以上、好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上のチアゾリジンジオンが放出されるように選択されなければならない。
【００４７】
さらに、この剤形のチアゾリジンジオン成分で用いる賦形剤は、最終剤形におけるチアゾリジンジオン関連化合物または不純物が全部で０．６％以下、好ましくは０．５％以下、最も好ましくは０．２５％以下で、最終剤形における個別のチアゾリジンジオン関連化合物または不純物がそれぞれ、０．２５％以下、好ましくは０．２％以下、最も好ましくは０．１％以下となるように選択されなければならない。最終剤形におけるチアゾリジンジオン関連化合物または不純物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍ、または同等のカラム、移動相０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）、注入量約４０μＬ、流速０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、ＵＶ検出器波長２６９ｎｍを用いて決定される。
（実施例）
【００４８】
以下は例示にすぎず、決して限定的なものではない。
【実施例１】
【００４９】
ＨＣｌメトホルミン８５０ｍｇとピオグリタゾン１５ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００５０】
（表３）
第1の有効薬物
I. コア (コア中の組成%)
HClメトホルミン 90.54%
ポビドン(Povidone)K-301、USP 4.38%
三塩基リン酸ナトリウム 4.58%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
────────────────────────────
1およその分子量=50000、動粘性率(20℃の10%w/v溶液)=5.5〜8.5mPa・s
【００５１】
（ａ）造粒
ＨＣｌメトホルミンを４０メッシュのふるいに通して塊を除き、ポリエチレンで内側を被覆した清潔な容器に回収する。ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０、および三塩基リン酸ナトリウムを精製水中に溶解する。次いで、塊を除いたＨＣｌメトホルミンをトップスプレー流動層造粒機に加え、以下の条件下でポビドンと三塩基リン酸ナトリウムの結合剤溶液を噴霧して造粒する：吸気温度５０〜７０℃、噴霧空気圧力１〜３バール、噴霧速度１０〜１００ｍｌ／分。
【００５２】
結合剤溶液を使い切ったら、乾燥時の減少が２％より少なくなるまで造粒機中で顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒は、１８メッシュのふるいの同等物を装着したＣｏｍｉｌを通す。
【００５３】
（ｂ）錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのステンレススチール製ふるいに通し、約５分間ＨＣｌメトホルミン顆粒とブレンドする。ブレンド後、１５／３２インチ丸型標準凹型パンチ（パンチ下部は平面、パンチ上部は約１ｍｍの凹みピンを有する）を取り付けたロータリープレス上で顆粒を圧縮する。
【００５４】
上述したように、孔は製薬業界で通常用いられる任意の手段により形成することができる。
【００５５】
（ｃ）シールコーティング（任意）
コア錠剤は、最初にＯｐａｄｒｙ材料、好ましくはＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒを精製水に溶解することにより、Ｏｐａｄｒｙ材料または他の適切な水性材料でシールコートすることができる。次いで、Ｏｐａｄｒｙ溶液をパンコーターを用いて以下の条件下でコア錠剤上に噴霧する：排気温度３８〜４２℃、噴霧空気圧２８〜４０ｐｓｉ（２．０〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）、噴霧速度１０〜１５ｍｌ／分。理論上のコーティングレベルである約２〜４％が得られるまで、コア錠剤をシール溶媒で被覆する。
【００５６】
（表４）
II 膜 (膜中の組成%)
酢酸セルロース(398-10)2 85%
トリアセチン 5%
PEG 400 10%
────────────────────────────
2アセチル含有量39.3〜40.3%
【００５７】
（ａ）膜コーティングプロセス
酢酸セルロースを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトン中に溶解する。この酢酸セルロース溶液にポリエチレングリコール４００とトリアセチンを加え、透明な溶液が得られるまで撹拌する。次いで、この透明な膜コーティング溶液を、以下の条件を用い流動層コーターを用いてシールコートした錠剤上に噴霧する：製品温度１６〜２２℃、噴霧空気圧約３バール、噴霧速度１２０〜１５０ｍｌ／分。シールされたコア錠剤を、理論上のコーティングレベルである約３％が得られるまで被覆する。
【００５８】
ＩＩＩ 第２の有効薬物の層状化 （第２の成分の組成％）
ＨＣｌピオグリチゾン ４３．５％
Ｔｗｅｅｎ８０ ２．０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５４．５％
【００５９】
Ｔｗｅｅｎ８０とヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水中に溶解する。次いで、この溶液中にＨＣｌピオグリチゾンを分散させる。次いで、得られた懸濁液を、上記の膜で被覆した錠剤上に噴霧する。
【実施例２】
【００６０】
ＨＣｌメトホルミン８５０ｍｇとピオグリタゾン１５ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００６１】
（表５）
第1の有効薬物
I. コア (コア中の組成%)
HClメトホルミン 88.555%
ポビドンK-903、USP 6.368%
ラウリル硫酸ナトリウム 4.577%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
──────────────────────────────
3およその分子量=1000000、動粘性率(10%w/v溶液)=20℃で300〜700mPa・s
【００６２】
（ａ）造粒
ＨＣｌメトホルミンとラウリル硫酸ナトリウムを４０メッシュのふるいに通して塊を除き、ポリエチレンで内側を被覆した清潔な容器に回収する。ポビドンＫ−９０を精製水中に溶解する。次いで、塊を除いたＨＣｌメトホルミンとラウリル硫酸ナトリウムをトップスプレー流動層造粒機に加え、以下の条件下でポビドンの結合剤溶液を噴霧して造粒する：吸気温度５０〜７０℃、噴霧空気圧１〜３バール、噴霧速度１０〜１００ｍｌ／分。
【００６３】
結合剤溶液を使い切ったら、乾燥時の減少が２％より少なくなるまで造粒機中で顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒は、１８メッシュのふるいの同等物を装着したＣｏｍｉｌを通す。
【００６４】
（ｂ）錠剤化
ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのステンレススチール製ふるいに通し、約５分間ＨＣｌメトホルミン顆粒とブレンドする。ブレンド後、１５／３２インチ丸型標準凹型パンチ（パンチ下部は平面、パンチ上部は約１ｍｍの凹みピンを有する）を取り付けたロータリープレス上で顆粒を圧縮する。
【００６５】
上述のように、孔は製薬業界で通常用いられる任意の手段により形成することができる。
【００６６】
（ｃ）シールコーティング（任意）
コア錠剤は、最初にＯｐａｄｒｙ材料、好ましくはＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒを精製水中に溶解することにより、Ｏｐａｄｒｙ材料または他の適切な水性材料でシールコートする。次いで、Ｏｐａｄｒｙ溶液を以下の条件下でパンコーターを用いてコア錠剤上に噴霧する：排気温度３８〜４２℃、噴霧空気圧２８〜４０ｐｓｉ（２．０〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）、噴霧速度１０〜１５ｍｌ／分。理論上のコーティングレベルである約２％が得られるまで、コア錠剤をシール溶媒で被覆する。
【００６７】
（表６）
II 膜 (膜中の組成%)
酢酸セルロース(398-10)4 85%
トリアセチン 5%
PEG 400 10%
────────────────────────────
4アセチル含有量39.3〜40.3%
【００６８】
（ａ）膜コーティングプロセス
酢酸セルロースを、ホモジナイザーで撹拌しながらアセトン中に溶解する。この酢酸セルロース溶液にポリエチレングリコール４００とトリアセチンを加え撹拌する。次いで、このコーティング溶液を、以下の条件を用い流動層コーターで、シールコートした錠剤上に噴霧する：製品温度１６〜２２℃、噴霧空気圧約３バール、噴霧速度１２０〜１５０ｍｌ／分。シールされたコア錠剤を、理論上のコーティングレベルである約３％が得られるまで被覆する。
【００６９】
ＩＩＩ 第２の有効薬物の層状化 （第２の成分の組成％）
ＨＣｌピオグリチゾン ４３．５％
Ｔｗｅｅｎ８０ ２．０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５４．５％
【００７０】
Ｔｗｅｅｎ８０とヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水中に溶解する。次いで、この溶液中にＨＣｌピオグリチゾンを分散させる。次いで、得られた懸濁液を、上記に記載した錠剤上に噴霧する。
【実施例３】
【００７１】
ＨＣｌメトホルミン５００ｍｇとピオグリタゾン１５ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００７２】
Ｉ．第１の有効薬物
錠剤化の間に化合物カップ成形型を用いる以外は上記実施例２に記載したように、メトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠を調製する。メトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠は以下の組成を有する：
コア
ＨＣｌメトホルミン ５００ｍｇ／錠
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ３５．９６ｍｇ／錠
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ２５．８４ｍｇ／錠
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．８２ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ２３．５３ｍｇ／錠
膜コーティング
酢酸セルロース、３９８−１０、ＮＦ ２３．５６ｍｇ／錠
トリアセチン、ＵＳＰ １．３９ｍｇ／錠
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ ２．７７ｍｇ／錠
全重量 ６１５．８７ｍｇ／錠
【００７３】
ＩＩ．第２の有効薬物の層化
即時放出量のＨＣｌピオグリチアゾンを、ステップＩで調製したＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に施す。最終の錠剤は以下の組成を有する：
ＨＣｌメトホルミン膜コーティング ６１５．８７ｍｇ／錠
ピオグリタゾンコーティング
ＨＣｌピオグリタゾン １６．５３ｍｇ／錠
Ｔｗｅｅｎ８０ ２．０ｍｇ／錠
Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ １５．０ｍｇ／錠
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ８．４７ｍｇ／錠
着色コーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ １０．０ｍｇ／錠
艶出しコーティング
カンデリラロウ粉末 ２．０ｍｇ／錠
【００７４】
ピオグリタゾンコーティングをＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に直接施す。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．２５２ｋｇ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ０．２６９ｋｇ、およびＴｗｅｅｎ８０ ０．０３６ｋｇを精製水９．９０８ｋｇ中にホモジナイザーを用いて溶解してピオグリタゾンコーティングを調製する。これらの成分が溶解したら、ＨＣｌピオグリタゾン０．２９６ｋｇをこの溶液中に分散させ、ホモジナイズする。次いで、ホモジナイズした分散物を、以下の条件で２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いてＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に直接施す：
噴霧速度 １５〜２７ｍＬ／分
排気温度 ４２〜４７℃
噴霧空気圧 ２５ｐｓｉ（１．７６ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ５〜９ｒｐｍ
吸気流量 ３００〜４００ＣＦＭ
【００７５】
ピオグリタゾンコーティングをＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に施したら、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅの美的または着色コーティングをピオグリタゾンコーティング錠に施す。着色コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ０．１７９ｋｇを精製水１．７９１ｋｇ中に分散して調製する。Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ懸濁液は、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いて以下の条件下でピオグリタゾンコーティング錠に施す。
噴霧速度 ２０〜３５ｍＬ／分
排気温度 ３５〜４５℃
噴霧空気圧 ２５ｐｓｉ（１．７６ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ９ｒｐｍ
吸気流量 ３９０〜５００ＣＦＭ
【００７６】
着色コーティングを施したら、カンデリラロウ粉末０．０３６ｋｇを用いて錠剤を艶出しする。
【実施例４】
【００７７】
ＨＣｌメトホルミン５００ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含む制御放出錠を以下のように調製する。
【００７８】
Ｉ．第１の有効薬物
５００ｍｇ膜コーティング錠は、錠剤化の間に化合物カップ成形型（ｃｏｍｐｏｕｎｄｃｕｐ ｔｏｏｌｉｎｇｓ）を用いる以外は上記実施例２に記載したように調製する。５００ｍｇ膜コーティング錠は、以下の組成を有する：
コア
ＨＣｌメトホルミン ５００ｍｇ／錠
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ３５．９６ｍｇ／錠
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ２５．８４ｍｇ／錠
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．８２ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ２３．５３ｍｇ／錠
膜コーティング
酢酸セルロース、３９８−１０、ＮＦ ２３．５６ｍｇ／錠
トリアセチン、ＵＳＰ １．３９ｍｇ／錠
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ ２．７７ｍｇ／錠
全重量 ６１５．８７ｍｇ／錠
【００７９】
ＩＩ．第２の有効薬物の層化
ステップＩで調製したＨＣｌメトホルミン５００ｍｇのシールコートした錠剤に、即時放出量のＨＣｌピオグリチアゾンを施す。最終の錠剤は以下の組成を有する：
ＨＣｌメトホルミン膜コーティング錠 ６１５．８７ｍｇ／錠
シールコート
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） １３．８ｍｇ／錠
ピオグリタゾンコーティング
ＨＣｌピオグリタゾン １６．５３ｍｇ／錠
Ｔｗｅｅｎ８０ ２．０ｍｇ／錠
塩化ナトリウム ４．２７ｍｇ／錠
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ２．０ｍｇ／錠
着色コーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ８．１０ｍｇ／錠
艶出しコーティング
カンデリラロウ ０．２０ｍｇ／錠
【００８０】
シールコーティング溶液は、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．２５８ｋｇを精製水２．５７６ｋｇ中に溶解し、その溶液を２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いてＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠のコア約１２．０８８ｋｇ上に噴霧して調製する。シールコートは以下の条件下で施す：
噴霧速度 ２０〜３５ｍＬ／分
排気温度 ３５〜４５℃
噴霧空気圧 ２５ｐｓｉ（１．７６ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ９ｒｐｍ
吸気流量 ３９０〜５００ＣＦＭ
【００８１】
シールコートしたＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に、ピオグリタゾンコーティングを施す。ピオグリタゾンコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．０４０ｋｇ、塩化ナトリウム０．０８５ｋｇ、およびＴｗｅｅｎ８０ ０．０４０ｋｇを、精製水４．９１５ｋｇ中にホモジナイザーを用いて溶解して調製する。これらの成分が溶解したら、ＨＣｌピオグリタゾン０．３２８ｋｇを溶液中に分散させてホモジナイズする。次いで、ホモジナイズした分散物を、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いて以下の条件で、シールコートしたＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に施す：
噴霧速度 １０〜３０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ３５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ８〜１２ｒｐｍ
吸気流量 ２４０〜４５０ＣＦＭ
【００８２】
ピオグリタゾンコーティングをシールコートしたＨＣｌメトホルミン５００ｍｇ膜コーティング錠に施したら、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅの美的または着色コーティングをピオグリタゾンコーティング錠に施す。着色コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ０．１５９ｋｇを精製水１．５８５ｋｇ中に分散させて調製する。Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ懸濁液を、シールコーティングを施すために上記に記載したのと同様の条件を用いてピオグリタゾンコーティング錠に施す。着色コーティングを施したら、錠剤をカンデリラロウ粉末０．００４ｋｇを用いて艶出しする。
【実施例５】
【００８３】
ＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇとピオグリタゾン３０ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００８４】
Ｉ．第１の有効薬物
メトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠を、上記実施例３に記載したように調製する。１０００ｍｇ膜コーティング錠は以下の組成を有する：
コア
ＨＣｌメトホルミン １０００ｍｇ／錠
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ７８．０ｍｇ／錠
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ５１．６９ｍｇ／錠
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ５．６６ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ４７．０５ｍｇ／錠
膜コーティング
酢酸セルロース、３９８−１０、ＮＦ １５．７７ｍｇ／錠
トリアセチン、ＵＳＰ ０．９２ｍｇ／錠
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ １．８５ｍｇ／錠
全重量 １２０１．０ｍｇ／錠
【００８５】
ＩＩ．第２の有効薬物
即時放出量のＨＣｌピオグリタゾンを、ステップＩで調製したＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に施す。最終の錠剤は以下の組成を有する：
ＨＣｌメトホルミン膜コーティング錠 １２０１．０ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） １６．０ｍｇ／錠
ピオグリタゾンコーティング
ＨＣｌピオグリタゾン ３３．０６ｍｇ／錠
塩化ナトリウム ４．２７ｍｇ／錠
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ３．０ｍｇ／錠
着色コーティング
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（Ｙ−２２−７７１９） ２０．２７ｍｇ／錠
艶出しコーティング
カンデリラロウ粉末 ０．４０ｍｇ／錠
【００８６】
シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．１７４ｋｇをエタノール３．４７８ｋｇに分散させ、分散液を１５分間混合して調製する。次いで、分散液を、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いてＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠約１３．１７４ｋｇ上に噴霧する。ＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、以下の条件でシールコートを施す：
噴霧速度 １０〜３０ｍｌ／ガン／分
排気温度 ２５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ６〜１２ｒｐｍ
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｇ／ｃｍ２）
吸気流量 ２５０〜４５０ＣＦＭ
【００８７】
次いで、シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、ピオグリタゾンコーティングを施す。ピオグリタゾンコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．０３６ｋｇおよび塩化ナトリウム０．０４６ｋｇをエタノール５．３４４ｋｇに、ホモジナイザーを用いて溶解して調製する。成分が分散した後、ＨＣｌピオグリタゾン０．３５９ｋｇを溶液中に分散しホモジナイズする。次いで、ホモジナイズした分散液を、シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いて以下の条件で施す：
噴霧速度 １０〜３０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ６〜１２ｒｐｍ
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ（１．４〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
吸気流量 ２５０〜４５０ＣＦＭ
【００８８】
ピオグリタゾンコーティングを施したら、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅの美的または着色コーティングをピオグリタゾンコーティング錠剤に施す。着色コーティングは、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ０．２２０ｋｇをエタノール４．４０７ｋｇに分散して調製する。次いで、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ懸濁液を、２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いてシールコーティングで上記に記載したのと同様の条件を用いてＨＣｌピオグリタゾンコーティング錠剤に施す。着色コーティングを施したら、カンデリラロウ粉末０．００４ｋｇを用いて錠剤を艶出しする。
【実施例６】
【００８９】
ＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇとピオグリタゾン３０ｍｇを含む制御放出錠剤を以下のように調製する。
【００９０】
Ｉ．第１の有効薬物
上記実施例３に記載したように、１０００ｍｇ膜コーティング錠を調製する。１０００ｍｇ膜コーティング錠は以下の組成を有する：
コア
ＨＣｌメトホルミン １０００ｍｇ／錠
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ７８．０ｍｇ／錠
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ５１．６９ｍｇ／錠
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ５．６５ｍｇ／錠
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ４７．０５ｍｇ／錠
膜コーティング
酢酸セルロース、３９８−１０、ＮＦ １５．７７ｍｇ／錠
トリアセチン、ＵＳＰ ０．９２ｍｇ／錠
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ １．８５ｍｇ／錠
全重量 １２０１．０ｍｇ／錠
【００９１】
ＩＩ．第２の有効薬物
即時放出量のＨＣｌピオグリタゾンを、ステップＩで調製したＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に施す。最終の錠剤は以下の組成を有する：
ＨＣｌメトホルミン膜コーティング錠 １２０１．０ｍｇ／錠
シールコート
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ２１．０ｍｇ／錠
ピオグリタゾンコーティング
ＨＣｌピオグリタゾン ３３．０６ｍｇ／錠
塩化ナトリウム ５．０ｍｇ／錠
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−１−７００６） ３．７ｍｇ／錠
着色コーティング
ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ（Ｙ−２２−７７１９） ２１．５４ｍｇ／錠
艶出しコーティング
カンデリラロウ粉末 ０．４０ｍｇ／錠
【００９２】
ＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠にシールコートを施す。シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．２２９ｋｇをＵＳＰアルコール４．５７３ｋｇに分散し、分散液を１５分間混合して調製する。次いで、分散液を、固定層の上部から４±２インチノズルチップセットを装着した２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーター、および以下の条件を用いてＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ錠のコア約１３．０８ｋｇ上に噴霧する：
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５±５℃
噴霧空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流量 ２００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
【００９３】
シールコーティング分散液は、コーティングプロセスの間に消費されるまで絶えず撹拌する。
【００９４】
次いで、シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、ピオグリタゾンコーティングを施す。ピオグリタゾンコーティングは、ＵＳＰアルコール４．４３４ｋｇと精製水１．２５０ｋｇを混合し（アルコール対精製水の比率は約７８：２２）、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ０．０４０ｋｇを混合溶媒中にゆっくりと分散させて調製する。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒが分散したら、それを約１０分間ホモジナイズする。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ分散液をホモジナイズしたら、分散液に塩化ナトリウム０．０５４ｋｇを加え、約２分間ホモジナイズする。塩化ナトリウムをホモジナイズした後、ＨＣｌピオグリタゾン０．３６０ｋｇを混合溶媒中にゆっくりと分散させ、次いで約１０分間ホモジナイズする。ＨＣｌピオグリタゾンをホモジナイズしたら、混合容器からホモジナイザーを取り除き、エアミキサーと置き換え、さらなる１５分間混合する。コーティングプロセス中に懸濁液が消費されるまでピオグリタゾン懸濁液を撹拌する。ＨＣｌピオグリタゾン懸濁液を、シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠に、固定層の上部に４±２インチノズルチップセットを装着した２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターを用いて以下の条件で施す：
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５±５℃
噴霧空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
供給空気流量 ２００±１００ＣＦＭ
【００９５】
シールコートしたＨＣｌメトホルミン１０００ｍｇ膜コーティング錠にピオグリタゾンコーティングを施した後、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅの美的コーティングをピオグリタゾンコーティング錠剤に施す。美的コーティングは、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ（Ｙ−２２−７７１９）０．２３５ｋｇをＵＳＰアルコール４．６９１ｋｇ中に分散させ、分散液を約１時間混合して調製する。次いで、ＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ分散液は、固定層の上部から４±２インチノズルチップセットを装着した２４インチＯ’Ｈａｒａ ＬａｂｃｏａｔＩＩＩパンコーターおよび以下の条件を用いてＨＣｌピオグリタゾンコーティング錠上に噴霧する：
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５±５℃
噴霧空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ２００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ（０．７〜２．８ｋｇ／ｃｍ２）
【００９６】
着色コーティング分散液は、コーティングプロセスの間に分散液が消費されるまで絶えず撹拌する。
【００９７】
美的コーティング懸濁液が消費されたら、錠剤をコーティングパン中で約５分間、パン速度約２〜８ｒｐｍ、排気温度２５±５℃で乾燥させる。錠剤が乾燥したら、排気を切り、パン速度を約３〜４ｒｐｍに調節し、６０メッシュのふるいに通したカンデリラロウ粉末０．００４ｋｇを錠剤上に散布する。錠剤がワックス中を約５分間回転した後、排気を入れさらなる１０分間錠剤を回転させる。
【００９８】
完成し艶出しした錠剤を、ＵＳＰタイプ１装置で１００ｒｐｍ、ｐＨ２．０、ＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝液で試験すると、以下のＨＣｌピオグリタゾンの崩壊プロファイルを示した：
時間 放出されたピオグリタゾンの％
１０分 ４２％
２０分 ７９％
３０分 ９５％
４５分 １０２％
【００９９】
完成し艶出しした錠剤を、また、ＨＰＬＣで、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、移動相０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）、注入量４０μＬ、流速０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、ＵＶ検出器波長２６９ｎｍを用いて試験すると、以下のピオグリタゾン関連化合物が含まれていた。
【０１００】
（表７）
物質名 相対保持時間 量(%)
────────────────────────────
RS-l 0.7 N.D*.
ピオグリタゾン 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.04
RS-4 1.2 0.03
RS-5 2.8 0.04
*N.D.=検出せず
【０１０１】
ＲＳ−１は、（＋／−）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−５−ヒドロキシ−２，４−チアゾリジンジオンである。
ＲＳ−２は、（ｚ）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン］−２，４−チアゾリジンジオンである。
ＲＳ−３は、（＋／−）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−２，４−チアゾリジンジオンである。
ＲＳ−４は、（＋／−）−エチル−２−カルバモイルチオ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオネートである。
ＲＳ−５は、エチル−３−ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニルプロピオネートである。
【０１０２】
最終の艶出しした錠剤は、ＳＯＲＢ−ＩＴ（登録商標）乾燥剤２ｇを１缶含む１００ｃｃＨＤＰＥボトルに包装し、４０℃、相対湿度７５％の安定性加速条件に３ヶ月間さらした。貯蔵後、最終の艶出しした錠剤を試験し、ＵＳＰタイプ１装置で１００ｒｐｍ、ｐＨ２．０ＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝液で試験すると、以下のＨＣｌピオグリタゾン崩壊プロファイルを示した：
時間 放出されたピオグリタゾンの％
１０分 ３８％
２０分 ７３％
３０分 ９２％
４５分 １０１％
【０１０３】
貯蔵した最終の艶出しした錠剤は、また、ＨＰＬＣで、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、移動相０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）、注入量４０μＬ、流速０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、ＵＶ検出器波長２６９ｎｍを用いて試験すると、以下のピオグリタゾン関連化合物を含んでいた。
【０１０４】
（表８）
物質名 相対保持時間 量(%)
──────────────────────────
RS-1 0.7 N.D*.
ピオグリタゾン 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.05
RS-4 1.2 0.02
RS-5 2.8 0.04
*N.D.=検出せず
【０１０５】
本発明を開示する目的で、本発明のある種の好ましい実施形態および代替の実施形態を述べてきたが、開示した実施形態に対する変更は当業者なら着想することができよう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の全ての実施形態およびそれらの変更を含むものとし、本発明の精神および範囲から逸脱するものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（Ａ）、（Ｂ）を含む医薬剤形
（Ａ）ＨＣｌメトホルミンを含む制御放出浸透性錠剤コアであって、ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、
２時間後に０〜２５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
４時間後に１０〜４５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
８時間後に３０〜９０％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
１２時間後に５０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、
１６時間後に６０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、
２０時間後に７０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出される溶解プロフアイルを示す制御放出浸透性錠剤コア
（Ｂ）該浸透性錠剤コアを囲む即時放出ＨＣｌピオグリタゾン層。
【請求項２】
該浸透性錠剤コアはゲル化ポリマーまたは膨張性ポリマーを含まない請求項１記載の医薬剤形。
【請求項３】
ＵＳＰタイプ１装置で１００ｒｐｍ、ｐＨ２．０の０．３Ｍ ＫＣＬ−ＨＣＬ緩衝液９００ｍｌを用いて試験した場合、９５％のＨＣＬピオグリタゾンが放出される請求項１記載の医薬剤形。
【請求項４】
ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、該浸透性錠剤コアは、
２時間後に０〜１５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
４時間後に２０〜４０％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
８時間後に４５〜９０％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
１２時間後に６０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、
１６時間後に７０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、
２０時間後に８０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出される溶解プロフアイルを示す請求項１記載の医薬剤形。
【請求項５】
次の工程ａ）、ｂ）、ｃ）を備える持続放出経口錠剤の調製方法
ａ）メトホルミン５００ｍｇ〜１０００ｍｇを含む制御放出ＨＣＬメトホルミンを形成する工程
ｂ）
ｉ）ＨＣＬピオグリタゾン
ｉｉ）水
ｉｉｉ）有機溶媒
ｉｖ）結合剤
ｖ）任意成分として界面活性剤
ｖｉ）任意成分として造孔剤
を含む即時放出コーテイング溶液を調製する工程であって、有機溶媒に対する水の比率は５０：５０〜２：９８であり、ＨＣＬピオグリタゾンに対する結合剤の比率は１：９〜１：１１である工程
ｃ）ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５緩衝液）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、３０分後に７５％以上のＨＣｌピオグリタゾンが放出されるように、該即時放出コーテイング溶液を該制御放出ＨＣＬメトホルミン錠剤に施す工程。
【請求項６】
３０分後に９５％以上のＨＣＬピオグリタゾンが持続放出錠剤から放出される請求項５記載の方法。
【請求項７】
該有機溶媒はアセトン、イソプロピルアルコール、メタノールまたはエタノールである請求項５記載の方法。
【請求項８】
該持続放出錠剤はゲル化ポリマーを使用することなく調製される請求項５記載の方法。
【請求項９】
該制御放出ＨＣＬメトホルミン錠剤は、
ａ）ＨＣＬメトホルミンを少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤と混合する工程
ｂ）工程ａ）の混合物を圧縮して錠剤にする工程
ｃ）工程ｂ）の錠剤を膜で被覆する工程
によって形成される請求項５記載の方法。
【請求項１０】
請求項５記載の方法により調製された錠剤。
【請求項１１】
次の工程ａ）、ｂ）、ｃ）を備える持続放出経口錠剤の製造方法
ａ）メトホルミン５００ｍｇ〜１０００ｍｇを含む制御放出ＨＣＬメトホルミンをゲル化ポリマーを使用せずに形成する工程であって、次のステップを含む工程
ｉ）ＨＣＬメトホルミンを少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤と混合するステップ
ｉｉ）ステップｉ）の混合物を圧縮して錠剤にするステップ
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の錠剤を膜で被覆するステップ
ｂ）
ｉ）ＨＣＬピオグリタゾン
ｉｉ）水
ｉｉｉ）アセトン、イソプロピルアルコール、メタノールおよびエタノールからなる群から選ばれた有機溶媒
ｉｖ）結合剤
ｖ）任意成分として界面活性剤
ｖｉ）任意成分として造孔剤
を含む即時放出コーテイング溶液を調製する工程であって、有機溶媒に対する水の比率は５０：５０〜２：９８であり、ＨＣＬピオグリタゾンに対する結合剤の比率は１：９〜１：１１である工程
ｃ）ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５緩衝液）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、３０分後に９５％以上のＨＣｌピオグリタゾンが該持続放出錠剤から放出されるように、該即時放出コーテイング溶液を該制御放出ＨＣＬメトホルミン錠剤の膜に施す工程。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法によって調製された錠剤。
【請求項１】
次の（Ａ）、（Ｂ）を含む医薬剤形
（Ａ）ＨＣｌメトホルミンを含む制御放出浸透性錠剤コアであって、ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、
２時間後に０〜２５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
４時間後に１０〜４５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
８時間後に３０〜９０％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
１２時間後に５０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、
１６時間後に６０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、
２０時間後に７０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出される溶解プロフアイルを示す制御放出浸透性錠剤コア
（Ｂ）該浸透性錠剤コアを囲む即時放出ＨＣｌピオグリタゾン層。
【請求項２】
該浸透性錠剤コアはゲル化ポリマーまたは膨張性ポリマーを含まない請求項１記載の医薬剤形。
【請求項３】
ＵＳＰタイプ１装置で１００ｒｐｍ、ｐＨ２．０の０．３Ｍ ＫＣＬ−ＨＣＬ緩衝液９００ｍｌを用いて試験した場合、９５％のＨＣＬピオグリタゾンが放出される請求項１記載の医薬剤形。
【請求項４】
ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、該浸透性錠剤コアは、
２時間後に０〜１５％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
４時間後に２０〜４０％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
８時間後に４５〜９０％のＨＣｌメトホルミンが放出され、
１２時間後に６０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、
１６時間後に７０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出され、
２０時間後に８０％以上のＨＣｌメトホルミンが放出される溶解プロフアイルを示す請求項１記載の医薬剤形。
【請求項５】
次の工程ａ）、ｂ）、ｃ）を備える持続放出経口錠剤の調製方法
ａ）メトホルミン５００ｍｇ〜１０００ｍｇを含む制御放出ＨＣＬメトホルミンを形成する工程
ｂ）
ｉ）ＨＣＬピオグリタゾン
ｉｉ）水
ｉｉｉ）有機溶媒
ｉｖ）結合剤
ｖ）任意成分として界面活性剤
ｖｉ）任意成分として造孔剤
を含む即時放出コーテイング溶液を調製する工程であって、有機溶媒に対する水の比率は５０：５０〜２：９８であり、ＨＣＬピオグリタゾンに対する結合剤の比率は１：９〜１：１１である工程
ｃ）ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５緩衝液）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、３０分後に７５％以上のＨＣｌピオグリタゾンが放出されるように、該即時放出コーテイング溶液を該制御放出ＨＣＬメトホルミン錠剤に施す工程。
【請求項６】
３０分後に９５％以上のＨＣＬピオグリタゾンが持続放出錠剤から放出される請求項５記載の方法。
【請求項７】
該有機溶媒はアセトン、イソプロピルアルコール、メタノールまたはエタノールである請求項５記載の方法。
【請求項８】
該持続放出錠剤はゲル化ポリマーを使用することなく調製される請求項５記載の方法。
【請求項９】
該制御放出ＨＣＬメトホルミン錠剤は、
ａ）ＨＣＬメトホルミンを少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤と混合する工程
ｂ）工程ａ）の混合物を圧縮して錠剤にする工程
ｃ）工程ｂ）の錠剤を膜で被覆する工程
によって形成される請求項５記載の方法。
【請求項１０】
請求項５記載の方法により調製された錠剤。
【請求項１１】
次の工程ａ）、ｂ）、ｃ）を備える持続放出経口錠剤の製造方法
ａ）メトホルミン５００ｍｇ〜１０００ｍｇを含む制御放出ＨＣＬメトホルミンをゲル化ポリマーを使用せずに形成する工程であって、次のステップを含む工程
ｉ）ＨＣＬメトホルミンを少なくとも１種の薬学上許容される賦形剤と混合するステップ
ｉｉ）ステップｉ）の混合物を圧縮して錠剤にするステップ
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の錠剤を膜で被覆するステップ
ｂ）
ｉ）ＨＣＬピオグリタゾン
ｉｉ）水
ｉｉｉ）アセトン、イソプロピルアルコール、メタノールおよびエタノールからなる群から選ばれた有機溶媒
ｉｖ）結合剤
ｖ）任意成分として界面活性剤
ｖｉ）任意成分として造孔剤
を含む即時放出コーテイング溶液を調製する工程であって、有機溶媒に対する水の比率は５０：５０〜２：９８であり、ＨＣＬピオグリタゾンに対する結合剤の比率は１：９〜１：１１である工程
ｃ）ＵＳＰタイプ２装置で７５ｒｐｍ、擬似腸液（ｐＨ７．５緩衝液）９００ｍｌ、３７℃を用いて試験した場合、３０分後に９５％以上のＨＣｌピオグリタゾンが該持続放出錠剤から放出されるように、該即時放出コーテイング溶液を該制御放出ＨＣＬメトホルミン錠剤の膜に施す工程。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法によって調製された錠剤。
【公開番号】特開２０１１−１４８８１９（Ｐ２０１１−１４８８１９Ａ）
【公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−６２０９３（Ｐ２０１１−６２０９３）
【出願日】平成２３年３月２２日（２０１１．３．２２）
【分割の表示】特願２００６−５２６８６０（Ｐ２００６−５２６８６０）の分割
【原出願日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【出願人】（５０５１０１６０６）アンドルックス ラボズ リミテッド ライアビリティ カンパニー (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月２２日（２０１１．３．２２）
【分割の表示】特願２００６−５２６８６０（Ｐ２００６−５２６８６０）の分割
【原出願日】平成１６年２月１２日（２００４．２．１２）
【出願人】（５０５１０１６０６）アンドルックス ラボズ リミテッド ライアビリティ カンパニー (4)
【Ｆターム（参考）】
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