ピタバスタチンカルシウムの結晶質形態
【課題】高コレステロール血症に有用である、ピタバスタチンヘミカルシウム塩の新規な結晶形態の製造方法の提供。
【解決手段】ピタバスタチンのナトリウム塩とＣａＣｌ2とを水性反応媒体中で反応させ、生成した結晶を分離し、乾燥して含水量を３〜１２％に調節する、ピタバスタチンヘミカルシウム塩（下式）の結晶多形Ａ（図１：Ｘ線粉末回折図形）の製造方法。
【解決手段】ピタバスタチンのナトリウム塩とＣａＣｌ2とを水性反応媒体中で反応させ、生成した結晶を分離し、乾燥して含水量を３〜１２％に調節する、ピタバスタチンヘミカルシウム塩（下式）の結晶多形Ａ（図１：Ｘ線粉末回折図形）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチン（Pitavastatin）カルシウムの新規な結晶質形態およびアモルファス形態、その製造法、ならびにこれらの形態を含む医薬組成物を対象とする。
【０００２】
本発明は、ピタバスタチンカルシウムの新規な結晶質形態に関するものである。ピタバスタチンは、ＮＫ−１０４、イタバスタチン（Itavastatin）およびニスバスタチン（Nisvastatin）という名称によっても知られている。ピタバスタチンカルシウムは、化学名：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩によって知られている。ピタバスタチンカルシウムは、下記の式を有する：
【０００３】
【化１】
【背景技術】
【０００４】
ピタバスタチンカルシウムは、新規な、化学的に合成された、強力なスタチンとして、興和化学株式会社（日本国）が最近開発した。報告されたデータによると、ピタバスタチンの薬効は、用量依存性であり、アトルバスタチンのそれと同等であると思われる。この新規スタチンは、安全であり、高コレステロール血症の患者の処置に充分に許容される。他の数多くの一般的に用いられる薬物との有意な相互作用は、極めて低いと考えることができる。
【０００５】
ピタバスタチンの製造法は、特許文献１および特許文献２に、また非特許文献１および非特許文献２に記載されている。これらの刊行物は、ピタバスタチンの合成を非常に詳しく記載しているが、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩を記載していない。非特許文献３および非特許文献４は、ピタバスタチンカルシウムを記載しているが、その製造の精細な手順は、示されていない。ピタバスタチンカルシウムの製造の完全な合成手順は、特許文献３に記載されている。この特許に記載された方法では、ピタバスタチンカルシウムは、水溶液からの沈澱によって、融点が１９０〜１９２℃の白色結晶質材料として得られる。薬学的物質は、多形を示せることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３０４０６３号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１０９９６９４号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０５２０４０６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】N. MiyachiらによるTetrahedron Letters (1993)、第34巻8267-8270ページ
【非特許文献２】K. TakahashiらによるBull. Chem. Soc. Jpn (1995)、第68巻2649-2656ページ
【非特許文献３】L.A. SorberaらによるDrugs of the Future (1998)、第23巻847-859ページ
【非特許文献４】M. SuzukiらによるBioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999)第９巻2977-2982ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多形は、一般的には、何らかの物質が異なる二つ以上の結晶構造を有し得ることとして定義される。また薬物物質は、晶出したとき、溶媒分子を包摂することがある。これらの溶媒和物または水和物は、偽多形と呼ばれる。アモルファス形態に出会うこともあり得る。異なる多形、偽多形またはアモルファス形態は、融点、溶解度等々のようなその物理的特性が異なる。これらは、溶解速度および生物学的利用率のような薬学的特性に認め得るほどに影響することができる。生成物が、特殊化された貯蔵条件を必要とせずに長期にわたって安定的であることも、経済的に望ましい。そのため、薬物物質の多形を評価することが重要である。更に、薬物の新規な結晶多形形態の発見は、それによって、処方科学者が、ある薬物の、標的とする放出像その他の望ましい特徴を有する薬学的剤型を設計しようとする、材料の目録を拡大する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここに、本発明者らは、ピタバスタチンカルシウムの、本明細書では形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦと名付けた新規な結晶質形態、ならびにピタバスタチンカルシウムのアモルファス形態を、驚異的にも見出した。
【００１０】
上記により、本発明は、ピタバスタチンカルシウム塩（２：１）の多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦならびにアモルファス形態を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】形態Ａの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図２】形態Ｂの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図３】形態Ｃの特徴的な二つのＸ線粉末回折図形を示す
【図４】形態Ｄの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図５】形態Ｅの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図６】形態Ｆの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図７】アモルファス形態の特徴的な二つのＸ線粉末回折図形を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ａと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表１に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す（ｖｓ＝非常に強い強度、ｓ＝強い強度、ｍ＝中間の強度、ｗ＝弱い強度、ｖｗ＝非常に弱い強度）。
【００１３】
【表１】
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｂと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表２に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００１５】
【表２】
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｃと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表３に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００１７】
【表３】
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｄと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表４に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００１９】
【表４】
【００２０】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｅと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表５に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００２１】
【表５】
【００２２】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｆと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表６に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００２３】
【表６】
【００２４】
実験的詳細中の少々の変更は、Ｘ線粉末回折図形の特徴的なピークのｄ値および２θに小さな偏差を生じる可能性がある。
【００２５】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態であって、図７に示したとおりの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００２６】
粉末Ｘ線回折は、Ｃｕのｋ（α１）放射線（1.54060Å）を用いて、Philips 1710という粉末Ｘ線回折計で実施し；２θの角度が±０．１〜０．２°の実験誤差で記録される。Ｘ線粉末回折図形の理論の考察は、H.P. KlugおよびL.E. Alexanderによる「X-ray diffraction procedures」［J. Wiley, New York (1974)］中に見出すことができる。
【００２７】
更に、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ、ならびにアモルファス形態の製造法を対象とする。
【００２８】
形態Ａは、一般的には、ピタバスタチンナトリウムから、水性反応媒体中でＣａＣｌ2と反応させて製造することができる。これに代えて、本発明の形態Ａは、好都合にはやはり水性反応媒体中で、遊離酸（（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸）または対応するラクトンとＣａ（ＯＨ）2から、in-situで得てもよい。水性反応媒体は、通常、少なくとも８０重量％の水を含有し；好ましくは、それは、水、または前工程からの微量の溶剤および／もしくは反応物を含有する水である。形態Ａは、１５％までの水、好ましくは約３〜１２％、より好ましくは９〜１１％までの水を含有することができる。
【００２９】
形態Ｂは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するエタノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは約１〜５０％である。
【００３０】
形態Ｃは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するイソプロパノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは約１〜５０％、特に１〜２０％、より好ましくは約５％である。形態Ｃは、水を助溶剤として含有する、イソプロパノールおよびケトン溶剤の混合物から製造することもできる。好ましくは、ケトン溶剤はアセトンであり、ケトン溶剤の量は、約１〜３０％、より好ましくは約１０％である。水の量は、好ましくは約１〜２０％、より好ましくは約５％である。
【００３１】
形態Ｄは、一般的には、形態Ａを無水エタノールに懸濁させることによって製造することができる。
【００３２】
形態Ｅは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有する１，４−ジオキサンに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは、約１〜５０％である。
【００３３】
形態Ｆは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するメタノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは、約１〜５０％である。
【００３４】
上記の方法中、所望の結晶質形態の少量の種晶を、反応混合物に加えることができる。好ましくは、少量は、約１〜２０重量％、より好ましくは約５重量％である。種晶は、晶出を開始する工程（たとえば、上記のような冷却、非溶剤の添加等々）の前か、または適切ならばその後に加えてよい。晶出を開始する前の添加には、特定の技術的関心が持たれる。
【００３５】
アモルファス形態は、一般的には、有機溶剤中のピタバスタチンカルシウムの濃縮溶液への、非溶剤の添加によって製造することができる。非溶剤としては、たとえば、ヘプタンまたはメチルtert−ブチルエーテルを採用し得るのに対し、有機溶剤の例は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびエチルメチルケトンである。非溶剤および溶剤は、混和性であることが好ましい。アモルファス形態は、ピタバスタチンカルシウムの水溶液の凍結乾燥によって製造することもできる。
【００３６】
多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦならびにアモルファス形態の製造は、通常、好ましくは実質的に結晶質形態での特定された遊離体と、上記のとおりの溶剤および／または非溶剤とから本質的になる、実質的に純粋な反応系で実施する。
【００３７】
本発明のもう一つの目的は、残留有機溶剤を本質的に含まないピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を製造する方法である。
【００３８】
特に、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を、規定された相対空気湿度を有する雰囲気に接触させることによって、残留有機溶剤を基本的に含まないピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を製造する方法に関するものである。
【００３９】
より詳しくは、本発明は、残留有機溶剤を基本的に含まない、ピタバスタチンカルシウムのあらゆる結晶質形態またはアモルファス形態を製造する方法を対象とする。これらは、たとえば、該結晶質形態またはアモルファス形態を、５〜１００％の相対空気湿度を有する雰囲気に曝露させることによって製造することができる。好ましくは、これらは、規定された相対空気湿度を有する不活性気体流に曝露させて、残留有機溶剤を水と交換することによって製造する。概して、５〜１００％、特に４０〜８０％の相対空気湿度を用いる。
【００４０】
本発明のもう一つの目的は、有効量のピタバスタチンカルシウムの結晶多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ、またはアモルファス形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物である。
【００４１】
これらの多形形態は、単一成分としてか、または他の結晶質多形もしくはアモルファス形態との混合物として用いることができる。
【００４２】
ピタバスタチンカルシウムの新規な多形形態およびアモルファス形態に関しては、これらが、ピタバスタチンカルシウムの総量を基準にして２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％の、該新規形態の少なくとも一つを含有するのが好ましい。好ましくは、ピタバスタチンカルシウムの新規な多形形態またはアモルファス形態のそのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。非常に好ましいのは、９５〜１００重量％の量である。
【００４３】
本発明の組成物は、該新規形態の少なくとも一つを含む粉末、顆粒、凝集体その他の固体組成物を包含する。加えて、本発明が企図する組成物は、希釈剤、たとえば粉末化されたセルロース、微結晶質セルロース、微細セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロース塩その他の置換および非置換セルロースのようなセルロースの誘導材料；澱粉；ゼラチン化済み澱粉；炭酸カルシウムおよび二リン酸カルシウムのような無機希釈剤その他の、製薬業界に公知の希釈剤を更に含有してよい。更にその他の適切な希釈剤は、ワックス、糖、ならびにマンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール、アクリラート重合体および共重合体はもとより、ペクチン、デキストリンおよびゼラチンを包含する。
【００４４】
本発明の企図の範囲内にある更なる賦形剤は、結合剤、たとえばアラビアゴム、ゼラチン化済み澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコースその他の、湿式および乾式造粒ならびに直接打錠法に用いられる結合剤を包含する。固体組成物中に存在してもよい賦形剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどのような崩壊剤を更に包含する。加えて、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ならびにステアリルフマル酸ナトリウムのような製錠潤滑剤；香味料；甘味料；防腐剤；薬学的に許容され得る染料および滑沢剤、たとえば二酸化ケイ素を包含してよい。
【００４５】
投与は、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋内および静脈内を包含）、吸入および点眼投与に適した投与を包含する。いずれの症例においても最適の経路は、処置しようとする状態の性質および重篤度に依存することになるが、本発明の最も好適な経路は、経口である。投与は、好都合には、単位投与の形態として提示され、製薬の当技術に周知の方法のいずれかによって製造することができる。
【００４６】
投与の形態は、固体剤型、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、坐薬、薬袋、トローチおよびロゼンジ剤はもとより、液体懸濁液およびエリキシル剤も包含する。この記載は、限定することを意図するものではないが、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの固体形態を際立たせる特性が失われる、ピタバスタチンカルシウムの真の溶液に関連させようとするものでもない。しかし、そのような溶液を調製するための該新規形態の使用は、本発明の企図の範囲内にあると考えられる。
【００４７】
カプセル剤の剤型は、当然、ゼラチンその他の慣用の封入材料で製造し得るカプセル内に、固体組成物を含有することになる。錠剤および散剤は、被覆し得る。錠剤および散剤は、腸溶コーティングで被覆し得る。腸溶被覆された散剤形態は、フタル酸セルロース酢酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンおよびマレイン酸の共重合体、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルの共重合体、ならびに同様の材料を含むコーティングを有してもよく、所望により、それらは、適切な可塑剤および／または増量剤とともに用いることができる。被覆錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有し得るか、または腸溶コーティングとともに粉末または顆粒を含む錠剤であり得る。
【００４８】
本発明の医薬組成物の好適な単位投与量は、代表的には、新規なピタバスタチンカルシウム形態、または相互のか、もしくはピタバスタチンカルシウムのその他の形態とのその混合物０．５〜１００mgを含有する。より常用的には、単位投与量のピタバスタチンカルシウム形態の併せた重量は、２．５〜８０mg、たとえば５、１０、２０または４０mgである。
【００４９】
下記の実施例は、本発明をより詳細に例示する。温度は、摂氏で示される。
［実施例１］
【００５０】
形態Ａの製造
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸tert−ブチルエステル（ピタバスタチンtert−ブチルエステル）４．１５gを、メチルtert−ブチルエーテルおよびメタノールの混合物（１０：３）５２mlに懸濁させた。この混合物に、ＮａＯＨの４M水溶液２．１７mlを加え、得られた帯黄色溶液を、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水５０mlを加え、更に１時間撹拌した。水相を分離し、メチルtert−ブチルエーテル２０mlで１回抽出した。この水溶液に、水８０ml中のＣａＣｌ2０．５８gの溶液を１時間にわたって加えた。得られた懸濁液を、室温で約１６時間撹拌した。懸濁液を、濾過し、得られた固体を、４０℃、５０mbで約１６時間乾燥した。得られた生成物は結晶形態Ａであって、図１に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＡのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、約１０％の含水量を明らかにした。示差走査熱量測定は、９５℃の融点を明らかにした。
［実施例２］
【００５１】
形態Ｂの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ１００mgを、水２mlに懸濁させ、室温で３０分間撹拌した後、エタノール２mlを加え、１８時間更に撹拌した。懸濁液を濾過し、空気中で乾燥して、形態Ｂ３６mgを得た。得られた結晶の形態Ｂは、図２に示したようＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＢのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、約１０％の含水量を明らかにした。
［実施例３］
【００５２】
形態Ｃの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６２mgを、５％の水を含有するイソプロパノール２mlに懸濁させた。この懸濁液を６０℃に加熱して、形態Ａのほとんど完全な溶解へと導き、再び室温まで冷却した。この温度で、懸濁液を６６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、５％の水を含有するいくらかのイソプロパノールで１回洗浄し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｃは、図３に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＣのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、サンプルが、約６．３％のイソプロパノール、および少量の水を含有することを明らかにした。
［実施例４］
【００５３】
形態Ｃの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６５mgを、イソプロパノール０．９ml、アセトン０．１mlおよび水４０μlの混合物に懸濁させた。この懸濁液を約１時間撹拌することは、ほぼ完全な溶解へと導いた。（実施例３からの）形態Ｃ４mgのシーディング、および２時間の撹拌は、濃縮懸濁液の形成へと導いた。この懸濁液を、上記と同じ量の溶剤混合物で希釈し、更に４０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を、４０℃で約１０分間乾燥した。Ｘ線粉末回折による分析は、生成物が、図３に示したような結晶の形態Ｃであることを示した。
［実施例５］
【００５４】
形態Ｄの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、無水エタノール１mlに懸濁させ、室温で２０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｄは、図４に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［実施例６］
【００５５】
形態Ｅの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、１，４−ジオキサンおよび水の混合物（１：１）に懸濁させ、室温で１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｅは、図５に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［実施例７］
【００５６】
形態Ｆの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、２０％の水を含有するメタノール３mlに懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を、室温まで徐々に冷却し、撹拌を４時間継続した。懸濁液を、４０℃まで再び加熱し、３０分間撹拌し、室温まで徐々に冷却し、更に１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた白色固体を空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｆは、図６に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［実施例８］
【００５７】
アモルファス形態の製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６２mgを、１，４−ジオキサン０．３mlに溶解した。この撹拌溶液に、ｎ−ヘプタン２．３mlを室温で徐々に加え、更に１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた固体は、図７（上）に示したＸ線粉末回折図形によって示されるとおり、アモルファスであった。
［実施例９］
【００５８】
アモルファス形態の製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、エチルメチルケトン１．５mlに溶解した。この溶液に、合計２１mlのメチルtert−ブチルエーテルを、３０秒に各１mlずつ段階的に加えた。得られた懸濁液を、室温で約１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を空気中で乾燥した。生成物に関するＸ線回折の研究は、これがアモルファスであることを示した（図７下を参照されたい）。得られた生成物のＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、サンプルが約５．５％のメチルtert−ブチルエーテルを含有することを明らかにした。示差走査熱量測定は、サンプルが約６８℃のガラス転移温度を有することを示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチン（Pitavastatin）カルシウムの新規な結晶質形態およびアモルファス形態、その製造法、ならびにこれらの形態を含む医薬組成物を対象とする。
【０００２】
本発明は、ピタバスタチンカルシウムの新規な結晶質形態に関するものである。ピタバスタチンは、ＮＫ−１０４、イタバスタチン（Itavastatin）およびニスバスタチン（Nisvastatin）という名称によっても知られている。ピタバスタチンカルシウムは、化学名：（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩によって知られている。ピタバスタチンカルシウムは、下記の式を有する：
【０００３】
【化１】
【背景技術】
【０００４】
ピタバスタチンカルシウムは、新規な、化学的に合成された、強力なスタチンとして、興和化学株式会社（日本国）が最近開発した。報告されたデータによると、ピタバスタチンの薬効は、用量依存性であり、アトルバスタチンのそれと同等であると思われる。この新規スタチンは、安全であり、高コレステロール血症の患者の処置に充分に許容される。他の数多くの一般的に用いられる薬物との有意な相互作用は、極めて低いと考えることができる。
【０００５】
ピタバスタチンの製造法は、特許文献１および特許文献２に、また非特許文献１および非特許文献２に記載されている。これらの刊行物は、ピタバスタチンの合成を非常に詳しく記載しているが、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩を記載していない。非特許文献３および非特許文献４は、ピタバスタチンカルシウムを記載しているが、その製造の精細な手順は、示されていない。ピタバスタチンカルシウムの製造の完全な合成手順は、特許文献３に記載されている。この特許に記載された方法では、ピタバスタチンカルシウムは、水溶液からの沈澱によって、融点が１９０〜１９２℃の白色結晶質材料として得られる。薬学的物質は、多形を示せることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３０４０６３号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１０９９６９４号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０５２０４０６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】N. MiyachiらによるTetrahedron Letters (1993)、第34巻8267-8270ページ
【非特許文献２】K. TakahashiらによるBull. Chem. Soc. Jpn (1995)、第68巻2649-2656ページ
【非特許文献３】L.A. SorberaらによるDrugs of the Future (1998)、第23巻847-859ページ
【非特許文献４】M. SuzukiらによるBioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999)第９巻2977-2982ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多形は、一般的には、何らかの物質が異なる二つ以上の結晶構造を有し得ることとして定義される。また薬物物質は、晶出したとき、溶媒分子を包摂することがある。これらの溶媒和物または水和物は、偽多形と呼ばれる。アモルファス形態に出会うこともあり得る。異なる多形、偽多形またはアモルファス形態は、融点、溶解度等々のようなその物理的特性が異なる。これらは、溶解速度および生物学的利用率のような薬学的特性に認め得るほどに影響することができる。生成物が、特殊化された貯蔵条件を必要とせずに長期にわたって安定的であることも、経済的に望ましい。そのため、薬物物質の多形を評価することが重要である。更に、薬物の新規な結晶多形形態の発見は、それによって、処方科学者が、ある薬物の、標的とする放出像その他の望ましい特徴を有する薬学的剤型を設計しようとする、材料の目録を拡大する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここに、本発明者らは、ピタバスタチンカルシウムの、本明細書では形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦと名付けた新規な結晶質形態、ならびにピタバスタチンカルシウムのアモルファス形態を、驚異的にも見出した。
【００１０】
上記により、本発明は、ピタバスタチンカルシウム塩（２：１）の多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦならびにアモルファス形態を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】形態Ａの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図２】形態Ｂの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図３】形態Ｃの特徴的な二つのＸ線粉末回折図形を示す
【図４】形態Ｄの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図５】形態Ｅの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図６】形態Ｆの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【図７】アモルファス形態の特徴的な二つのＸ線粉末回折図形を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ａと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表１に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す（ｖｓ＝非常に強い強度、ｓ＝強い強度、ｍ＝中間の強度、ｗ＝弱い強度、ｖｗ＝非常に弱い強度）。
【００１３】
【表１】
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｂと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表２に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００１５】
【表２】
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｃと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表３に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００１７】
【表３】
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｄと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表４に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００１９】
【表４】
【００２０】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｅと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表５に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００２１】
【表５】
【００２２】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Ｆと名付けた結晶多形であって、ｄ値（Å）および２θで表して、表６に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００２３】
【表６】
【００２４】
実験的詳細中の少々の変更は、Ｘ線粉末回折図形の特徴的なピークのｄ値および２θに小さな偏差を生じる可能性がある。
【００２５】
本発明のもう一つの目的は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態であって、図７に示したとおりの特徴的なＸ線粉末回折図形を示す。
【００２６】
粉末Ｘ線回折は、Ｃｕのｋ（α１）放射線（1.54060Å）を用いて、Philips 1710という粉末Ｘ線回折計で実施し；２θの角度が±０．１〜０．２°の実験誤差で記録される。Ｘ線粉末回折図形の理論の考察は、H.P. KlugおよびL.E. Alexanderによる「X-ray diffraction procedures」［J. Wiley, New York (1974)］中に見出すことができる。
【００２７】
更に、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ、ならびにアモルファス形態の製造法を対象とする。
【００２８】
形態Ａは、一般的には、ピタバスタチンナトリウムから、水性反応媒体中でＣａＣｌ2と反応させて製造することができる。これに代えて、本発明の形態Ａは、好都合にはやはり水性反応媒体中で、遊離酸（（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸）または対応するラクトンとＣａ（ＯＨ）2から、in-situで得てもよい。水性反応媒体は、通常、少なくとも８０重量％の水を含有し；好ましくは、それは、水、または前工程からの微量の溶剤および／もしくは反応物を含有する水である。形態Ａは、１５％までの水、好ましくは約３〜１２％、より好ましくは９〜１１％までの水を含有することができる。
【００２９】
形態Ｂは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するエタノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは約１〜５０％である。
【００３０】
形態Ｃは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するイソプロパノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは約１〜５０％、特に１〜２０％、より好ましくは約５％である。形態Ｃは、水を助溶剤として含有する、イソプロパノールおよびケトン溶剤の混合物から製造することもできる。好ましくは、ケトン溶剤はアセトンであり、ケトン溶剤の量は、約１〜３０％、より好ましくは約１０％である。水の量は、好ましくは約１〜２０％、より好ましくは約５％である。
【００３１】
形態Ｄは、一般的には、形態Ａを無水エタノールに懸濁させることによって製造することができる。
【００３２】
形態Ｅは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有する１，４−ジオキサンに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは、約１〜５０％である。
【００３３】
形態Ｆは、一般的には、形態Ａを、水を助溶剤として含有するメタノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは、約１〜５０％である。
【００３４】
上記の方法中、所望の結晶質形態の少量の種晶を、反応混合物に加えることができる。好ましくは、少量は、約１〜２０重量％、より好ましくは約５重量％である。種晶は、晶出を開始する工程（たとえば、上記のような冷却、非溶剤の添加等々）の前か、または適切ならばその後に加えてよい。晶出を開始する前の添加には、特定の技術的関心が持たれる。
【００３５】
アモルファス形態は、一般的には、有機溶剤中のピタバスタチンカルシウムの濃縮溶液への、非溶剤の添加によって製造することができる。非溶剤としては、たとえば、ヘプタンまたはメチルtert−ブチルエーテルを採用し得るのに対し、有機溶剤の例は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびエチルメチルケトンである。非溶剤および溶剤は、混和性であることが好ましい。アモルファス形態は、ピタバスタチンカルシウムの水溶液の凍結乾燥によって製造することもできる。
【００３６】
多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦならびにアモルファス形態の製造は、通常、好ましくは実質的に結晶質形態での特定された遊離体と、上記のとおりの溶剤および／または非溶剤とから本質的になる、実質的に純粋な反応系で実施する。
【００３７】
本発明のもう一つの目的は、残留有機溶剤を本質的に含まないピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を製造する方法である。
【００３８】
特に、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を、規定された相対空気湿度を有する雰囲気に接触させることによって、残留有機溶剤を基本的に含まないピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を製造する方法に関するものである。
【００３９】
より詳しくは、本発明は、残留有機溶剤を基本的に含まない、ピタバスタチンカルシウムのあらゆる結晶質形態またはアモルファス形態を製造する方法を対象とする。これらは、たとえば、該結晶質形態またはアモルファス形態を、５〜１００％の相対空気湿度を有する雰囲気に曝露させることによって製造することができる。好ましくは、これらは、規定された相対空気湿度を有する不活性気体流に曝露させて、残留有機溶剤を水と交換することによって製造する。概して、５〜１００％、特に４０〜８０％の相対空気湿度を用いる。
【００４０】
本発明のもう一つの目的は、有効量のピタバスタチンカルシウムの結晶多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ、またはアモルファス形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物である。
【００４１】
これらの多形形態は、単一成分としてか、または他の結晶質多形もしくはアモルファス形態との混合物として用いることができる。
【００４２】
ピタバスタチンカルシウムの新規な多形形態およびアモルファス形態に関しては、これらが、ピタバスタチンカルシウムの総量を基準にして２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％の、該新規形態の少なくとも一つを含有するのが好ましい。好ましくは、ピタバスタチンカルシウムの新規な多形形態またはアモルファス形態のそのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。非常に好ましいのは、９５〜１００重量％の量である。
【００４３】
本発明の組成物は、該新規形態の少なくとも一つを含む粉末、顆粒、凝集体その他の固体組成物を包含する。加えて、本発明が企図する組成物は、希釈剤、たとえば粉末化されたセルロース、微結晶質セルロース、微細セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロース塩その他の置換および非置換セルロースのようなセルロースの誘導材料；澱粉；ゼラチン化済み澱粉；炭酸カルシウムおよび二リン酸カルシウムのような無機希釈剤その他の、製薬業界に公知の希釈剤を更に含有してよい。更にその他の適切な希釈剤は、ワックス、糖、ならびにマンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール、アクリラート重合体および共重合体はもとより、ペクチン、デキストリンおよびゼラチンを包含する。
【００４４】
本発明の企図の範囲内にある更なる賦形剤は、結合剤、たとえばアラビアゴム、ゼラチン化済み澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコースその他の、湿式および乾式造粒ならびに直接打錠法に用いられる結合剤を包含する。固体組成物中に存在してもよい賦形剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどのような崩壊剤を更に包含する。加えて、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ならびにステアリルフマル酸ナトリウムのような製錠潤滑剤；香味料；甘味料；防腐剤；薬学的に許容され得る染料および滑沢剤、たとえば二酸化ケイ素を包含してよい。
【００４５】
投与は、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋内および静脈内を包含）、吸入および点眼投与に適した投与を包含する。いずれの症例においても最適の経路は、処置しようとする状態の性質および重篤度に依存することになるが、本発明の最も好適な経路は、経口である。投与は、好都合には、単位投与の形態として提示され、製薬の当技術に周知の方法のいずれかによって製造することができる。
【００４６】
投与の形態は、固体剤型、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、坐薬、薬袋、トローチおよびロゼンジ剤はもとより、液体懸濁液およびエリキシル剤も包含する。この記載は、限定することを意図するものではないが、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの固体形態を際立たせる特性が失われる、ピタバスタチンカルシウムの真の溶液に関連させようとするものでもない。しかし、そのような溶液を調製するための該新規形態の使用は、本発明の企図の範囲内にあると考えられる。
【００４７】
カプセル剤の剤型は、当然、ゼラチンその他の慣用の封入材料で製造し得るカプセル内に、固体組成物を含有することになる。錠剤および散剤は、被覆し得る。錠剤および散剤は、腸溶コーティングで被覆し得る。腸溶被覆された散剤形態は、フタル酸セルロース酢酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンおよびマレイン酸の共重合体、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルの共重合体、ならびに同様の材料を含むコーティングを有してもよく、所望により、それらは、適切な可塑剤および／または増量剤とともに用いることができる。被覆錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有し得るか、または腸溶コーティングとともに粉末または顆粒を含む錠剤であり得る。
【００４８】
本発明の医薬組成物の好適な単位投与量は、代表的には、新規なピタバスタチンカルシウム形態、または相互のか、もしくはピタバスタチンカルシウムのその他の形態とのその混合物０．５〜１００mgを含有する。より常用的には、単位投与量のピタバスタチンカルシウム形態の併せた重量は、２．５〜８０mg、たとえば５、１０、２０または４０mgである。
【００４９】
下記の実施例は、本発明をより詳細に例示する。温度は、摂氏で示される。
［実施例１］
【００５０】
形態Ａの製造
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸tert−ブチルエステル（ピタバスタチンtert−ブチルエステル）４．１５gを、メチルtert−ブチルエーテルおよびメタノールの混合物（１０：３）５２mlに懸濁させた。この混合物に、ＮａＯＨの４M水溶液２．１７mlを加え、得られた帯黄色溶液を、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水５０mlを加え、更に１時間撹拌した。水相を分離し、メチルtert−ブチルエーテル２０mlで１回抽出した。この水溶液に、水８０ml中のＣａＣｌ2０．５８gの溶液を１時間にわたって加えた。得られた懸濁液を、室温で約１６時間撹拌した。懸濁液を、濾過し、得られた固体を、４０℃、５０mbで約１６時間乾燥した。得られた生成物は結晶形態Ａであって、図１に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＡのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、約１０％の含水量を明らかにした。示差走査熱量測定は、９５℃の融点を明らかにした。
［実施例２］
【００５１】
形態Ｂの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ１００mgを、水２mlに懸濁させ、室温で３０分間撹拌した後、エタノール２mlを加え、１８時間更に撹拌した。懸濁液を濾過し、空気中で乾燥して、形態Ｂ３６mgを得た。得られた結晶の形態Ｂは、図２に示したようＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＢのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、約１０％の含水量を明らかにした。
［実施例３］
【００５２】
形態Ｃの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６２mgを、５％の水を含有するイソプロパノール２mlに懸濁させた。この懸濁液を６０℃に加熱して、形態Ａのほとんど完全な溶解へと導き、再び室温まで冷却した。この温度で、懸濁液を６６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、５％の水を含有するいくらかのイソプロパノールで１回洗浄し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｃは、図３に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態ＣのＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、サンプルが、約６．３％のイソプロパノール、および少量の水を含有することを明らかにした。
［実施例４］
【００５３】
形態Ｃの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６５mgを、イソプロパノール０．９ml、アセトン０．１mlおよび水４０μlの混合物に懸濁させた。この懸濁液を約１時間撹拌することは、ほぼ完全な溶解へと導いた。（実施例３からの）形態Ｃ４mgのシーディング、および２時間の撹拌は、濃縮懸濁液の形成へと導いた。この懸濁液を、上記と同じ量の溶剤混合物で希釈し、更に４０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を、４０℃で約１０分間乾燥した。Ｘ線粉末回折による分析は、生成物が、図３に示したような結晶の形態Ｃであることを示した。
［実施例５］
【００５４】
形態Ｄの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、無水エタノール１mlに懸濁させ、室温で２０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｄは、図４に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［実施例６］
【００５５】
形態Ｅの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、１，４−ジオキサンおよび水の混合物（１：１）に懸濁させ、室温で１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｅは、図５に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［実施例７］
【００５６】
形態Ｆの製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、２０％の水を含有するメタノール３mlに懸濁させ、４０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を、室温まで徐々に冷却し、撹拌を４時間継続した。懸濁液を、４０℃まで再び加熱し、３０分間撹拌し、室温まで徐々に冷却し、更に１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた白色固体を空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Ｆは、図６に示したようなＸ線粉末回折図形を特徴とする。
［実施例８］
【００５７】
アモルファス形態の製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６２mgを、１，４−ジオキサン０．３mlに溶解した。この撹拌溶液に、ｎ−ヘプタン２．３mlを室温で徐々に加え、更に１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた固体は、図７（上）に示したＸ線粉末回折図形によって示されるとおり、アモルファスであった。
［実施例９］
【００５８】
アモルファス形態の製造
ピタバスタチンカルシウムの形態Ａ６０mgを、エチルメチルケトン１．５mlに溶解した。この溶液に、合計２１mlのメチルtert−ブチルエーテルを、３０秒に各１mlずつ段階的に加えた。得られた懸濁液を、室温で約１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を空気中で乾燥した。生成物に関するＸ線回折の研究は、これがアモルファスであることを示した（図７下を参照されたい）。得られた生成物のＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、サンプルが約５．５％のメチルtert−ブチルエーテルを含有することを明らかにした。示差走査熱量測定は、サンプルが約６８℃のガラス転移温度を有することを示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ナトリウム塩とＣａＣｌ2とを水性反応媒体中で反応させ、または遊離酸である（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸もしくは対応するラクトンとＣａ（ＯＨ）2とを反応させ、
生成した結晶を分離し、乾燥してＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法により測定した含水量を３〜１２％に調節する、下記３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ａを製造することを特徴とする結晶多形Ａの製造方法。
結晶多形Ａ：２θで表して、５．０（ｓ）、６．８（ｓ）、９．１（ｓ）、１０．０（ｗ）、１０．５（ｍ）、１１．０（ｍ）、１３．３（ｖｗ）、１３．７（ｓ）、１４．０（ｗ）、１４．７（ｗ）、１５．９（ｖｗ）、１６．９（ｗ）、１７．１（ｖｗ）、１８．４（ｍ）、１９．１（ｗ）、２０．８（ｖｓ）、２１．１（ｍ）、２１．６（ｍ）、２２．９（ｍ）、２３．７（ｍ）、２４．２（ｓ）、２５．２（ｗ）、２７．１（ｍ）、２９．６（ｖｗ）、３０．２（ｗ）、３４．０（ｗ）［ここで、（ｖｓ）は、非常に強い強度を意味し、（ｓ）は、強い強度を意味し、（ｍ）は、中間の強度を意味し、（ｗ）は、弱い強度を意味し、（ｖｗ）は、非常に弱い強度を意味する］に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す、結晶多形。
【請求項２】
前記含水量を９〜１１％に調節する、請求項１に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項３】
結晶多形Ａが残留有機溶剤を実質的に含まない、請求項１または２に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項４】
生成した結晶を分離し、５〜１００％の相対空気湿度を有する雰囲気に接触させて乾燥する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項５】
相対空気湿度が４０〜８０％である、請求項４に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項６】
乾燥を４０℃で行う、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項７】
示差走査熱量測定により測定した結晶多形Ａの融点が９５℃である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項１】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ナトリウム塩とＣａＣｌ2とを水性反応媒体中で反応させ、または遊離酸である（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸もしくは対応するラクトンとＣａ（ＯＨ）2とを反応させ、
生成した結晶を分離し、乾燥してＦＴ−ＩＲ分光法と結合した熱重量法により測定した含水量を３〜１２％に調節する、下記３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Ａを製造することを特徴とする結晶多形Ａの製造方法。
結晶多形Ａ：２θで表して、５．０（ｓ）、６．８（ｓ）、９．１（ｓ）、１０．０（ｗ）、１０．５（ｍ）、１１．０（ｍ）、１３．３（ｖｗ）、１３．７（ｓ）、１４．０（ｗ）、１４．７（ｗ）、１５．９（ｖｗ）、１６．９（ｗ）、１７．１（ｖｗ）、１８．４（ｍ）、１９．１（ｗ）、２０．８（ｖｓ）、２１．１（ｍ）、２１．６（ｍ）、２２．９（ｍ）、２３．７（ｍ）、２４．２（ｓ）、２５．２（ｗ）、２７．１（ｍ）、２９．６（ｖｗ）、３０．２（ｗ）、３４．０（ｗ）［ここで、（ｖｓ）は、非常に強い強度を意味し、（ｓ）は、強い強度を意味し、（ｍ）は、中間の強度を意味し、（ｗ）は、弱い強度を意味し、（ｖｗ）は、非常に弱い強度を意味する］に特徴的なピークを有する特徴的なＸ線粉末回折図形を示す、結晶多形。
【請求項２】
前記含水量を９〜１１％に調節する、請求項１に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項３】
結晶多形Ａが残留有機溶剤を実質的に含まない、請求項１または２に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項４】
生成した結晶を分離し、５〜１００％の相対空気湿度を有する雰囲気に接触させて乾燥する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項５】
相対空気湿度が４０〜８０％である、請求項４に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項６】
乾燥を４０℃で行う、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【請求項７】
示差走査熱量測定により測定した結晶多形Ａの融点が９５℃である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶多形Ａの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１１−２０１９１５（Ｐ２０１１−２０１９１５Ａ）
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１２７６９６（Ｐ２０１１−１２７６９６）
【出願日】平成２３年６月７日（２０１１．６．７）
【分割の表示】特願２００６−５０１９９７（Ｐ２００６−５０１９９７）の分割
【原出願日】平成１６年２月２日（２００４．２．２）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月７日（２０１１．６．７）
【分割の表示】特願２００６−５０１９９７（Ｐ２００６−５０１９９７）の分割
【原出願日】平成１６年２月２日（２００４．２．２）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
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