ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
【課題】光学純度の高い３−アミノピペリジンを得る方法を提供すること。
【解決手段】式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させることを特徴とするピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体である光学活性なエチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
【解決手段】式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させることを特徴とするピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体である光学活性なエチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な３−アミノピペリジンの製造方法として、例えば、３−アミノピペリジンの光学分割による方法が知られている（特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法では、得られる３−アミノピペリジンの光学純度の点で、工業的に満足できるものではなかった。
【特許文献１】国際公開第２００７／７５６３０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような状況のもと、本発明者らは、より光学純度の高い３−アミノピペリジンを得る方法について鋭意検討したところ、３−アミノピペリジンの３位のアミノ基がエトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基で保護された構造を有するエチルピペリジン−３−イルカーバメートまたはｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートを、光学活性なマンデル酸で光学分割すれば、光学純度の高いピペリジン−３−イルカーバメート化合物またはその塩が得られることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔８〕に記載の発明を提供するものである。
〔１〕式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させることを特徴とするピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法。
〔２〕光学活性なマンデル酸がＲ−マンデル酸である〔１〕項に記載の光学分割方法。
〔３〕式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させて光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物と光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩を晶出させ、次いで、該ジアステレオマー塩に、酸または塩基を作用させる式（２）
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物またはその塩の製造方法。
〔４〕光学活性なマンデル酸がＲ−マンデル酸であり、得られる式（２）で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物がＲ体である〔３〕項に記載の製造方法。
〔５〕光学活性なエチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
〔６〕光学活性なｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
〔７〕（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩。
〔８〕（Ｒ）−ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、光学純度の高いピペリジン−３−イルカーバメート化合物またはその塩が得られる。得られた光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物を脱保護すれば、光学純度の高い３−アミノピペリジンが得られるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
本発明において、上記式（１）で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物（以下、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）と略記する。）のＲＳ混合物とは、その鏡像異性体のうちＲ体とＳ体の両方を含む混合物であればよいが、通常、ラセミ体である。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物は、任意の公知の方法に準じて製造することができる。例えば、３−アミノピリジンの３位のアミノ基をエチルカーバメート化またはｔ−ブチルカーバメート化して得られるエチルピリジン−３−イルカーバメートまたはｔ−ブチルピリジン−３−イルカーバメートを核還元したり、３−アミノピペリジンのＲＳ混合物の３位のアミノ基をエチルカーバメート化またはｔ−ブチルカーバメート化したりすることにより製造して用いればよい。本発明に用いるピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物は、マンデル酸以外の任意の酸との塩であってもよい。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物を塩として用いる場合は、該塩と塩基とを接触させる等の処理により、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物をフリー化して用いることが好ましい。
【０００８】
光学活性なマンデル酸は、通常、市販のものが利用できる。Ｒ−マンデル酸やＳ−マンデル酸のみならず、いずれか一方が有意に多く含まれていれば、それらの混合物であってもよい。その光学純度は、９０％ｅｅ以上であることが好ましく、９５％ｅｅ以上であることがより好ましく、９８％ｅｅ以上であることがさらに好ましく、１００％ｅｅ以上であることが最も好ましい。上記式（２）で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（以下、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と略記する。）のＲ体を所望する場合は、光学活性なマンデル酸としてＲ−マンデル酸を用いることが好ましく、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）のＳ体を所望する場合は、光学活性なマンデル酸としてＳ−マンデル酸を用いることが好ましい。
【０００９】
光学活性なマンデル酸の使用量は、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物のうち、光学活性なマンデル酸との塩形成を所望する側の化合物（Ｒ−マンデル酸を用いる場合はＲ体、Ｓ−マンデル酸を用いる場合はＳ体）に対して１モル倍以上であれば、特に限定されない。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物としてラセミ体を用いるときの光学活性なマンデル酸の使用量は、該ラセミ体１モルに対して、通常０．５モル以上であればよい。収率および経済性の観点から、０．９〜２モルであることが好ましく、１．０〜１．５モルであることがより好ましい。
【００１０】
ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸との接触は、通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピルなどのエステル溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン溶媒、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、アセトン等の非プロトン性極性溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１つの溶媒が好ましく、ケトン溶媒、アルコール溶媒またはエーテル溶媒がより好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはテトラヒドロフランがさらに好ましく、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノールまたはテトラヒドロフランが特に好ましい。
【００１１】
溶媒の使用量は、得られる光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と光学活性なマンデル酸とからなる塩（以下、ジアステレオマー塩と略記することもある。）の溶解度に応じて適宜選択すればよい。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００１２】
ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸との接触は、溶媒の存在下で、それらを混合することにより実施され、混合順序は特に限定されない。得られた混合物中にジアステレオマー塩の結晶が存在していない場合は、そのまま該混合物を冷却処理することにより、ジアステレオマー塩を晶出させればよい。また、上記接触により得られた混合物中にジアステレオマー塩の結晶が存在する場合には、そのまま該混合物を冷却処理してもよいが、最終的に得られる光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）またはその塩の化学純度や光学純度の観点から、該混合物を加熱することによりジアステレオマー塩の結晶を溶解させた後に冷却処理することにより、ジアステレオマー塩を晶出させることが好ましい。かかるジアステレオマー塩の晶出において、該ジアステレオマー塩の種晶を用いてもよい。
【００１３】
ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを混合する温度は特に限定されず、通常０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲である。それらを混合した後に加熱する場合は、上記３０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲に加熱する。冷却温度は、通常０〜２５℃の範囲であり、得られるジアステレオマー塩の化学純度や光学純度の観点から、徐々に冷却することが好ましい。
【００１４】
かくして得られる混合物に、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理を施すことにより、ジアステレオマー塩を固体として取り出すことができる。かかるジアステレオマー塩は新規化合物である。また、上記の固液分離処理により得られる液体には、通常、ジアステレオマー塩を構成するものとは逆の鏡像異性体に富むピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）が含まれており、該液体から常法により光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）またはその塩を取り出すこともできる。
【００１５】
取り出されたジアステレオマー塩に、そのまま酸または塩基を作用させてもよいが、最終的に得られる光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）の化学純度や光学純度の観点から、洗浄処理を施した後に、酸または塩基で処理することが好ましい。かかる洗浄処理には、通常、上記と同じ溶媒を用いることができる。洗浄後は、さらに乾燥処理することが好ましい。乾燥処理の条件としては、常圧もしくは減圧条件下で、通常２０〜８０℃の範囲である。
【００１６】
かくして得られるジアステレオマー塩は、通常、Ｒ−マンデル酸を用いた場合には（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸からなる塩または（Ｒ）−ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸からなる塩であり、Ｓ−マンデル酸を用いた場合には（Ｓ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＳ−マンデル酸からなる塩または（Ｓ）−ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＳ−マンデル酸からなる塩である。
【００１７】
該ジアステレオマー塩に、通常、酸または塩基を作用させれば、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）またはその塩が得られる。
【００１８】
ジアステレオマー塩に作用させる酸は、マンデル酸よりも酸性度の強いものであればよく、例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の鉱酸や、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは塩酸である。これらの酸は、市販のものをそのまま用いることもできるし、後述する溶媒の溶液として用いることもできる。
【００１９】
酸の使用量は、ジアステレオマー塩を構成する光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）１モルに対して、１モル以上であれば、特に限定されない。
【００２０】
通常、溶媒の存在下で、ジアステレオマー塩に酸を作用させる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、芳香族溶媒、アルコール溶媒または水が好ましく、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノールまたは水がより好ましく、水がさらに好ましい。
【００２１】
溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００２２】
ジアステレオマー塩と酸とを通常０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で混合すればよく、それらの混合順序は特に限定されない。
【００２３】
作用時間は特に限定されず、通常１分〜２４時間の範囲である。
【００２４】
得られた混合物中に、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と用いた酸との塩が析出している場合は、該混合物をそのまま、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該塩を取り出すことができる。また、該塩の析出が不十分であったり、該塩が析出しない場合は、該混合物を、例えば、濃縮したり、該塩を溶解し難い溶媒と混合したり、あるいは、加熱したり、冷却したりすることにより、該塩を結晶化させ、得られた混合物を、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該塩を取り出せばよい。得られた塩は、例えば再結晶等の通常の手段により、さらに精製されてもよいし、さらに後述する塩基を作用させる場合と同様にして、フリー化されてもよい。また、上述した固液分離処理により得られるろ液には、通常、光学活性なマンデル酸が含まれており、該ろ液から常法により光学活性なマンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。
【００２５】
ジアステレオマー塩に作用させる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；等が挙げられる。アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。これらの塩基は、市販のものをそのまま用いることもできるし、後述する溶媒の溶液として用いることもできる。
【００２６】
塩基の使用量は、ジアステレオマー塩を構成する光学活性なマンデル酸１モルに対して、１モル以上であれば、特に限定されない。
【００２７】
通常、溶媒の存在下で、ジアステレオマー塩に塩基を作用させる。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。塩基としてアルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を用いる場合は、水単独または水との相溶性が低い有機溶媒（上記のエーテル溶媒、芳香族溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒）と水とを同時に用いることが好ましい。アルコール溶媒または水あるいはそれらの混合溶媒が好ましく、１−ブタノールまたは水あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。
【００２８】
溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００２９】
ジアステレオマー塩と塩基とを通常０〜６０℃、好ましくは１０〜３０℃で混合すればよく、それらの混合順序は特に限定されない。
【００３０】
作用時間は特に限定されず、通常１分〜２４時間の範囲である。
【００３１】
例えば、水とジアステレオマー塩との混合物に塩基を加えて、混合物の水層を塩基性（通常、ｐＨ８．５以上）とし、所定の温度で作用させた後、得られた混合物に、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理することにより、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）を含む有機層を得ることができ、該有機層を、必要により水洗処理した後、濃縮処理すれば、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）を単離することができる。また、塩基としてアルカリ金属アルコラートを用い、溶媒としてアルコール溶媒を用いれば、通常、光学活性なマンデル酸のアルカリ金属塩が析出し、これをろ別して、得られた溶液を濃縮処理することにより、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）を単離することができる。得られた光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）は、例えば精留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により、さらに精製されてもよい。光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）は、酸付加塩として取り出すこともできる。上記分液処理により得られる水層には、光学活性なマンデル酸が含まれており、該水層から常法により光学活性なマンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。また、上記でろ別された光学活性なマンデル酸のアルカリ金属塩から、常法により光学活性なマンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することもできる。
【００３２】
かくして得られる光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）の光学純度は、用いた光学活性なマンデル酸の光学純度にもよるが、通常９０％ｅｅ以上である。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００３４】
製造例１−１：ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン８０．０ｇ（０．８５ｍｏｌ）および５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬをメタノール１００ｍｌに溶解させた溶液に、二炭酸ジｔ−ブチル２１３ｇ（０．９８ｍｏｌ）とメタノール８０ｍＬとの混合溶液と、２０重量％炭酸ナトリウム水溶液２３０ｍｌを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１０℃、ｐＨは７〜８を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した後、減圧下に濃縮処理した。濃縮残渣に水３００ｍＬを加え、析出した結晶をろ過して水２００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメート１４６ｇを得た。収率８８．４％。
【００３５】
製造例１−２：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
製造例１−１で得たｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメート１００ｇ（０．５２ｍｏｌ）を酢酸４００ｇ（６．６６ｍｏｌ）に溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）３０ｇを仕込み、水素圧０．６ＭＰａ、６５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を水２５０ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液を、あらかじめ水酸化ナトリウム２６６ｇ（６．６５ｍｏｌ）を水５００ｍｌに溶解させておいた溶液中に滴下した。滴下中の混合物の内温は、１０〜２０℃を保持した。そこに、さらに水２００ｍＬを加えた後、析出した結晶をろ過して水４００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート７６．２ｇを白色結晶として得た。収率７３．８％。
【００３６】
製造例２−１：ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン１００．０ｇ（１．０６ｍｏｌ）を２−プロパノール３００ｍｌと水１００ｍＬの混合溶媒に溶解させた溶液に、二炭酸ジｔ−ブチル２６６．７ｇ（１．２２ｍｏｌ）と２−プロパノール１００ｍＬの混合溶液を３時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は５〜２０℃を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下に濃縮処理した。濃縮残渣に水２００ｍＬを加え、さらに濃縮処理した後、濃縮残渣に水２００ｍＬを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を水２００ｍｌで洗浄することにより、ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの含水結晶２３４．２ｇを得た。該含水結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの含量は７９．５重量％であった。収率９０．２％。
【００３７】
製造例２−２：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
製造例２−１で得たｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの含水結晶のうち１９５．２ｇ（純分１５５．２ｇ、０．７９９ｍｏｌ）を１−ブタノール４５０ｍＬに溶解させ、得られた溶液を減圧下に濃縮処理することにより、溶媒を１６０ｇ留去した。得られた濃縮残渣に酢酸３１０ｍＬとパラジウム炭素（１０％）１７．４ｇを加え、得られた混合物を水素圧０．５ＭＰａ、７０℃で７時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール９３ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液７２３ｇ（５．４３ｍｏｌ）を滴下した。滴下中の混合物の内温は、１０〜３０℃を保持した。分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール３１０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、水１５５ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を減圧下に濃縮し、ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの１−ブタノール溶液４８９ｇを得た。該溶液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの含量は３２．７％であった。収率９９．７％。
【００３８】
実施例１：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例１−２で得たｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート２．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸１．５５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍｌとを混合した。得られた混合物を７０℃で攪拌したところ、均一な溶液となった。該溶液を室温まで冷却したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、得られた結晶を冷エタノール５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１．２８ｇを得た。収率３６．６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒ），４．５９（１Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｂｒ），３．０９−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．４９（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．２１（１１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．１，１５４．６，１４３．１，１２７．３，１２６．２，１２６．１，７８．０，７３．３，４７．０，４４．６，４２．８，２８．７，２８．２，２１．１
【００３９】
トリエチルアミンを用いてジアステレオマー塩からｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９１．９％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量 ：１．０ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１０．４分、Ｒ体＝１５．６分
【００４０】
実施例２、比較例１〜６：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例１−２と同様の方法で得たｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と、表１に記載の光学活性酸０．５５ｍｍｏｌと、表１に記載の溶媒２ｍｌとを室温で混合して、ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性酸とのジアステレオマー塩を製造した。ジアステレオマー塩が結晶化した場合には析出した結晶をろ取し、乾燥して得られたジアステレオマー塩を実施例１に記載の光学純度分析方法にて分析した。結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
実施例３−１：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例２−２で得たｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの１−ブタノール溶液４８９ｇ（純分１５９．７ｇ、０．７９７ｍｏｌ）に１−ブタノール８０ｍＬと酢酸エチル１６０ｍＬを加えた後、Ｒ−マンデル酸１２３．７ｇ（０．８１３ｍｍｏｌ）を添加した。６２℃まで昇温したところ、均一溶液となった。該溶液を５０℃まで冷却したところ、結晶の析出が見られた。該混合物を５０℃で３時間撹拌した後、１０℃まで冷却し、同温度で５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、該結晶を酢酸エチル１６０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１０９．０ｇを得た。収率３８．８％。
実施例１と同様の方法で、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、８８．５％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【００４３】
実施例３−２：ジアステレオマー塩の精製
実施例３−１で得た（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１０７ｇ（０．３０４ｍｏｌ、光学純度８８．５％ｅｅ（Ｒ体））を１−ブタノール１６０ｍＬと酢酸エチル１６０ｍＬとの混合溶媒に加え、得られた混合物を７５℃で３時間攪拌し、均一溶液を得た。該溶液を１０℃まで冷却し、その温度で３時間撹拌したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、酢酸エチル１０７ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩９８．５ｇを得た。収率９２．１％。
実施例１と同様の方法により分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９７．４％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【００４４】
実施例３−３：（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例３−２で得た、（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩９６．５ｇ（０．２７４ｍｏｌ、光学純度９７．４％ｅｅ（Ｒ体））を塩化ナトリウム１２．５ｇ、水９７ｍｌおよび１−ブタノール１９３ｍｌと混合し、得られた混合物を１０〜３０℃に保ちながら、そこに１０重量％水酸化ナトリウム水溶液１１５ｇ（０．２８７ｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール９７ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を水９７ｍＬで２回洗浄し、得られた有機層を減圧下に濃縮した。濃縮残渣に４−メチル−２−ペンタノン２９７ｍＬを加え、得られた混合物を部分濃縮したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、酢酸エチル１０７ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート４３．７ｇを得た。収率７９．７％。
【００４５】
得られたｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９９．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝７０／３０
流量 ：１．０ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１０．４分、Ｒ体＝１５．６分
【００４６】
製造例３−１：エチル ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン３０．０ｇ（０．３２ｍｏｌ）と炭酸カリウム４８．５ｇ（０．３５ｍｏｌ）とアセトン１００ｍｌとを混合し、得られた懸濁液を氷冷しながら、そこにクロロ炭酸エチル３６．３ｇ（０．３４ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物から無機塩をろ別して反応溶液を得、該無機塩をアセトン１００ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に水１００ｍｌを加えて、アセトンを減圧留去した後、酢酸エチル１００ｍｌで抽出処理を行い、有機層を得た。得られた有機層を濃縮することにより、褐色の固体としてエチル ピペリジン−３−イルカーバメート３８．２ｇを得た。収率７２．１％。
【００４７】
製造例３−２：エチル ピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
製造例３−１で得たエチル ピリジン−３−イルカーバメート３８．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）を酢酸１２４ｇ（２．０７ｍｏｌ）に溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）１３ｇを加え、得られた混合物を水素圧０．５ＭＰａ、６５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を水２００ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液を、あらかじめ水酸化ナトリウム９２ｇ（２．３０ｍｏｌ）を水２００ｍｌに溶解させておいた溶液中に滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜１０℃を保持した。滴下終了後、トルエン２００ｍｌで抽出処理することにより有機層を得た。水層をテトラヒドロフラン２００ｍｌで抽出処理し、得られた有機層と前記有機層とを合一した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物をろ過処理し、得られた溶液を減圧下に溶媒を濃縮することにより、褐色の固体としてエチル ピペリジン−３−イルカーバメート３０．９ｇを得た。収率７８．１％。
【００４８】
実施例４：エチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例３−２で得たエチル ピペリジン−３−イルカーバメート１．００ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸０．９７ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍｌとを混合した。得られた混合物を室温で攪拌したところ、均一溶液となった。該溶液を０〜５℃で２０日間静置したところ、結晶が析出した。得られた懸濁液を室温で５時間攪拌した後、結晶をろ取した。該結晶をテトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄し、得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−エチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩０．４４ｇを得た。収率２３．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．０８（４Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ），３．５８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．４２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．０，１５５．３，１４３．０，１２７．３，１２６．２，１２６．１，７３．３，５９．７，４７．０，４５．０，４２．８，２８．７，２１．１，１４．６
【００４９】
トリエチルアミンを用いてジアステレオマー塩からエチル ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のエチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９５．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量 ：１．０ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝８．１分、Ｒ体＝１６．８分
【００５０】
実施例５：エチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例３−２で得たエチル ピペリジン−３−イルカーバメート１．００ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸０．９７ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）と２−プロパノール５ｍｌとを混合した。得られた混合物を室温で攪拌したところ、均一溶液となった。該溶液を０〜５℃で２１日間静置したところ、結晶が析出した。得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した後、結晶をろ取した。該結晶を２−プロパノール５ｍｌで洗浄し、得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−エチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩０．３２ｇを得た。収率１７．０％。
実施例４と同様の方法により分析したところ、該ジアステレオマー塩中のエチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９１．０％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明により得られるピペリジン−３−イルカーバメート化合物は、例えば、糖尿病治療薬の合成中間体（国際公開第２００５／０８５２４６号、国際公開第２００６／１１２３３１号参照。）として有用であり、本発明は、かかる中間体の製造方法として工業的に利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な３−アミノピペリジンの製造方法として、例えば、３−アミノピペリジンの光学分割による方法が知られている（特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法では、得られる３−アミノピペリジンの光学純度の点で、工業的に満足できるものではなかった。
【特許文献１】国際公開第２００７／７５６３０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような状況のもと、本発明者らは、より光学純度の高い３−アミノピペリジンを得る方法について鋭意検討したところ、３−アミノピペリジンの３位のアミノ基がエトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基で保護された構造を有するエチルピペリジン−３−イルカーバメートまたはｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートを、光学活性なマンデル酸で光学分割すれば、光学純度の高いピペリジン−３−イルカーバメート化合物またはその塩が得られることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、下記〔１〕〜〔８〕に記載の発明を提供するものである。
〔１〕式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させることを特徴とするピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法。
〔２〕光学活性なマンデル酸がＲ−マンデル酸である〔１〕項に記載の光学分割方法。
〔３〕式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させて光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物と光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩を晶出させ、次いで、該ジアステレオマー塩に、酸または塩基を作用させる式（２）
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物またはその塩の製造方法。
〔４〕光学活性なマンデル酸がＲ−マンデル酸であり、得られる式（２）で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物がＲ体である〔３〕項に記載の製造方法。
〔５〕光学活性なエチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
〔６〕光学活性なｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
〔７〕（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩。
〔８〕（Ｒ）−ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、光学純度の高いピペリジン−３−イルカーバメート化合物またはその塩が得られる。得られた光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物を脱保護すれば、光学純度の高い３−アミノピペリジンが得られるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
本発明において、上記式（１）で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物（以下、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）と略記する。）のＲＳ混合物とは、その鏡像異性体のうちＲ体とＳ体の両方を含む混合物であればよいが、通常、ラセミ体である。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物は、任意の公知の方法に準じて製造することができる。例えば、３−アミノピリジンの３位のアミノ基をエチルカーバメート化またはｔ−ブチルカーバメート化して得られるエチルピリジン−３−イルカーバメートまたはｔ−ブチルピリジン−３−イルカーバメートを核還元したり、３−アミノピペリジンのＲＳ混合物の３位のアミノ基をエチルカーバメート化またはｔ−ブチルカーバメート化したりすることにより製造して用いればよい。本発明に用いるピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物は、マンデル酸以外の任意の酸との塩であってもよい。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物を塩として用いる場合は、該塩と塩基とを接触させる等の処理により、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物をフリー化して用いることが好ましい。
【０００８】
光学活性なマンデル酸は、通常、市販のものが利用できる。Ｒ−マンデル酸やＳ−マンデル酸のみならず、いずれか一方が有意に多く含まれていれば、それらの混合物であってもよい。その光学純度は、９０％ｅｅ以上であることが好ましく、９５％ｅｅ以上であることがより好ましく、９８％ｅｅ以上であることがさらに好ましく、１００％ｅｅ以上であることが最も好ましい。上記式（２）で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（以下、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と略記する。）のＲ体を所望する場合は、光学活性なマンデル酸としてＲ−マンデル酸を用いることが好ましく、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）のＳ体を所望する場合は、光学活性なマンデル酸としてＳ−マンデル酸を用いることが好ましい。
【０００９】
光学活性なマンデル酸の使用量は、ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物のうち、光学活性なマンデル酸との塩形成を所望する側の化合物（Ｒ−マンデル酸を用いる場合はＲ体、Ｓ−マンデル酸を用いる場合はＳ体）に対して１モル倍以上であれば、特に限定されない。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物としてラセミ体を用いるときの光学活性なマンデル酸の使用量は、該ラセミ体１モルに対して、通常０．５モル以上であればよい。収率および経済性の観点から、０．９〜２モルであることが好ましく、１．０〜１．５モルであることがより好ましい。
【００１０】
ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸との接触は、通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピルなどのエステル溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン溶媒、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、アセトン等の非プロトン性極性溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１つの溶媒が好ましく、ケトン溶媒、アルコール溶媒またはエーテル溶媒がより好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはテトラヒドロフランがさらに好ましく、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノールまたはテトラヒドロフランが特に好ましい。
【００１１】
溶媒の使用量は、得られる光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と光学活性なマンデル酸とからなる塩（以下、ジアステレオマー塩と略記することもある。）の溶解度に応じて適宜選択すればよい。ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００１２】
ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸との接触は、溶媒の存在下で、それらを混合することにより実施され、混合順序は特に限定されない。得られた混合物中にジアステレオマー塩の結晶が存在していない場合は、そのまま該混合物を冷却処理することにより、ジアステレオマー塩を晶出させればよい。また、上記接触により得られた混合物中にジアステレオマー塩の結晶が存在する場合には、そのまま該混合物を冷却処理してもよいが、最終的に得られる光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）またはその塩の化学純度や光学純度の観点から、該混合物を加熱することによりジアステレオマー塩の結晶を溶解させた後に冷却処理することにより、ジアステレオマー塩を晶出させることが好ましい。かかるジアステレオマー塩の晶出において、該ジアステレオマー塩の種晶を用いてもよい。
【００１３】
ピペリジン−３−イルカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを混合する温度は特に限定されず、通常０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲である。それらを混合した後に加熱する場合は、上記３０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲に加熱する。冷却温度は、通常０〜２５℃の範囲であり、得られるジアステレオマー塩の化学純度や光学純度の観点から、徐々に冷却することが好ましい。
【００１４】
かくして得られる混合物に、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理を施すことにより、ジアステレオマー塩を固体として取り出すことができる。かかるジアステレオマー塩は新規化合物である。また、上記の固液分離処理により得られる液体には、通常、ジアステレオマー塩を構成するものとは逆の鏡像異性体に富むピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）が含まれており、該液体から常法により光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）またはその塩を取り出すこともできる。
【００１５】
取り出されたジアステレオマー塩に、そのまま酸または塩基を作用させてもよいが、最終的に得られる光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）の化学純度や光学純度の観点から、洗浄処理を施した後に、酸または塩基で処理することが好ましい。かかる洗浄処理には、通常、上記と同じ溶媒を用いることができる。洗浄後は、さらに乾燥処理することが好ましい。乾燥処理の条件としては、常圧もしくは減圧条件下で、通常２０〜８０℃の範囲である。
【００１６】
かくして得られるジアステレオマー塩は、通常、Ｒ−マンデル酸を用いた場合には（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸からなる塩または（Ｒ）−ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸からなる塩であり、Ｓ−マンデル酸を用いた場合には（Ｓ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＳ−マンデル酸からなる塩または（Ｓ）−ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＳ−マンデル酸からなる塩である。
【００１７】
該ジアステレオマー塩に、通常、酸または塩基を作用させれば、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）またはその塩が得られる。
【００１８】
ジアステレオマー塩に作用させる酸は、マンデル酸よりも酸性度の強いものであればよく、例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の鉱酸や、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは塩酸である。これらの酸は、市販のものをそのまま用いることもできるし、後述する溶媒の溶液として用いることもできる。
【００１９】
酸の使用量は、ジアステレオマー塩を構成する光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）１モルに対して、１モル以上であれば、特に限定されない。
【００２０】
通常、溶媒の存在下で、ジアステレオマー塩に酸を作用させる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、芳香族溶媒、アルコール溶媒または水が好ましく、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノールまたは水がより好ましく、水がさらに好ましい。
【００２１】
溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００２２】
ジアステレオマー塩と酸とを通常０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で混合すればよく、それらの混合順序は特に限定されない。
【００２３】
作用時間は特に限定されず、通常１分〜２４時間の範囲である。
【００２４】
得られた混合物中に、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）と用いた酸との塩が析出している場合は、該混合物をそのまま、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該塩を取り出すことができる。また、該塩の析出が不十分であったり、該塩が析出しない場合は、該混合物を、例えば、濃縮したり、該塩を溶解し難い溶媒と混合したり、あるいは、加熱したり、冷却したりすることにより、該塩を結晶化させ、得られた混合物を、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該塩を取り出せばよい。得られた塩は、例えば再結晶等の通常の手段により、さらに精製されてもよいし、さらに後述する塩基を作用させる場合と同様にして、フリー化されてもよい。また、上述した固液分離処理により得られるろ液には、通常、光学活性なマンデル酸が含まれており、該ろ液から常法により光学活性なマンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。
【００２５】
ジアステレオマー塩に作用させる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；等が挙げられる。アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。これらの塩基は、市販のものをそのまま用いることもできるし、後述する溶媒の溶液として用いることもできる。
【００２６】
塩基の使用量は、ジアステレオマー塩を構成する光学活性なマンデル酸１モルに対して、１モル以上であれば、特に限定されない。
【００２７】
通常、溶媒の存在下で、ジアステレオマー塩に塩基を作用させる。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。塩基としてアルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を用いる場合は、水単独または水との相溶性が低い有機溶媒（上記のエーテル溶媒、芳香族溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒）と水とを同時に用いることが好ましい。アルコール溶媒または水あるいはそれらの混合溶媒が好ましく、１−ブタノールまたは水あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。
【００２８】
溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００２９】
ジアステレオマー塩と塩基とを通常０〜６０℃、好ましくは１０〜３０℃で混合すればよく、それらの混合順序は特に限定されない。
【００３０】
作用時間は特に限定されず、通常１分〜２４時間の範囲である。
【００３１】
例えば、水とジアステレオマー塩との混合物に塩基を加えて、混合物の水層を塩基性（通常、ｐＨ８．５以上）とし、所定の温度で作用させた後、得られた混合物に、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理することにより、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）を含む有機層を得ることができ、該有機層を、必要により水洗処理した後、濃縮処理すれば、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）を単離することができる。また、塩基としてアルカリ金属アルコラートを用い、溶媒としてアルコール溶媒を用いれば、通常、光学活性なマンデル酸のアルカリ金属塩が析出し、これをろ別して、得られた溶液を濃縮処理することにより、光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）を単離することができる。得られた光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）は、例えば精留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により、さらに精製されてもよい。光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）は、酸付加塩として取り出すこともできる。上記分液処理により得られる水層には、光学活性なマンデル酸が含まれており、該水層から常法により光学活性なマンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。また、上記でろ別された光学活性なマンデル酸のアルカリ金属塩から、常法により光学活性なマンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することもできる。
【００３２】
かくして得られる光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物（２）の光学純度は、用いた光学活性なマンデル酸の光学純度にもよるが、通常９０％ｅｅ以上である。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００３４】
製造例１−１：ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン８０．０ｇ（０．８５ｍｏｌ）および５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬをメタノール１００ｍｌに溶解させた溶液に、二炭酸ジｔ−ブチル２１３ｇ（０．９８ｍｏｌ）とメタノール８０ｍＬとの混合溶液と、２０重量％炭酸ナトリウム水溶液２３０ｍｌを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１０℃、ｐＨは７〜８を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した後、減圧下に濃縮処理した。濃縮残渣に水３００ｍＬを加え、析出した結晶をろ過して水２００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメート１４６ｇを得た。収率８８．４％。
【００３５】
製造例１−２：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
製造例１−１で得たｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメート１００ｇ（０．５２ｍｏｌ）を酢酸４００ｇ（６．６６ｍｏｌ）に溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）３０ｇを仕込み、水素圧０．６ＭＰａ、６５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を水２５０ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液を、あらかじめ水酸化ナトリウム２６６ｇ（６．６５ｍｏｌ）を水５００ｍｌに溶解させておいた溶液中に滴下した。滴下中の混合物の内温は、１０〜２０℃を保持した。そこに、さらに水２００ｍＬを加えた後、析出した結晶をろ過して水４００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート７６．２ｇを白色結晶として得た。収率７３．８％。
【００３６】
製造例２−１：ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン１００．０ｇ（１．０６ｍｏｌ）を２−プロパノール３００ｍｌと水１００ｍＬの混合溶媒に溶解させた溶液に、二炭酸ジｔ−ブチル２６６．７ｇ（１．２２ｍｏｌ）と２−プロパノール１００ｍＬの混合溶液を３時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は５〜２０℃を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下に濃縮処理した。濃縮残渣に水２００ｍＬを加え、さらに濃縮処理した後、濃縮残渣に水２００ｍＬを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を水２００ｍｌで洗浄することにより、ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの含水結晶２３４．２ｇを得た。該含水結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、ｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの含量は７９．５重量％であった。収率９０．２％。
【００３７】
製造例２−２：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
製造例２−１で得たｔ−ブチル ピリジン−３−イルカーバメートの含水結晶のうち１９５．２ｇ（純分１５５．２ｇ、０．７９９ｍｏｌ）を１−ブタノール４５０ｍＬに溶解させ、得られた溶液を減圧下に濃縮処理することにより、溶媒を１６０ｇ留去した。得られた濃縮残渣に酢酸３１０ｍＬとパラジウム炭素（１０％）１７．４ｇを加え、得られた混合物を水素圧０．５ＭＰａ、７０℃で７時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール９３ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液７２３ｇ（５．４３ｍｏｌ）を滴下した。滴下中の混合物の内温は、１０〜３０℃を保持した。分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール３１０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後、水１５５ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を減圧下に濃縮し、ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの１−ブタノール溶液４８９ｇを得た。該溶液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの含量は３２．７％であった。収率９９．７％。
【００３８】
実施例１：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例１−２で得たｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート２．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸１．５５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍｌとを混合した。得られた混合物を７０℃で攪拌したところ、均一な溶液となった。該溶液を室温まで冷却したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、得られた結晶を冷エタノール５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１．２８ｇを得た。収率３６．６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒ），４．５９（１Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｂｒ），３．０９−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．４９（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．２１（１１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．１，１５４．６，１４３．１，１２７．３，１２６．２，１２６．１，７８．０，７３．３，４７．０，４４．６，４２．８，２８．７，２８．２，２１．１
【００３９】
トリエチルアミンを用いてジアステレオマー塩からｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９１．９％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量 ：１．０ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１０．４分、Ｒ体＝１５．６分
【００４０】
実施例２、比較例１〜６：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例１−２と同様の方法で得たｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と、表１に記載の光学活性酸０．５５ｍｍｏｌと、表１に記載の溶媒２ｍｌとを室温で混合して、ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性酸とのジアステレオマー塩を製造した。ジアステレオマー塩が結晶化した場合には析出した結晶をろ取し、乾燥して得られたジアステレオマー塩を実施例１に記載の光学純度分析方法にて分析した。結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
実施例３−１：ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例２−２で得たｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの１−ブタノール溶液４８９ｇ（純分１５９．７ｇ、０．７９７ｍｏｌ）に１−ブタノール８０ｍＬと酢酸エチル１６０ｍＬを加えた後、Ｒ−マンデル酸１２３．７ｇ（０．８１３ｍｍｏｌ）を添加した。６２℃まで昇温したところ、均一溶液となった。該溶液を５０℃まで冷却したところ、結晶の析出が見られた。該混合物を５０℃で３時間撹拌した後、１０℃まで冷却し、同温度で５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、該結晶を酢酸エチル１６０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１０９．０ｇを得た。収率３８．８％。
実施例１と同様の方法で、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、８８．５％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【００４３】
実施例３−２：ジアステレオマー塩の精製
実施例３−１で得た（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩１０７ｇ（０．３０４ｍｏｌ、光学純度８８．５％ｅｅ（Ｒ体））を１−ブタノール１６０ｍＬと酢酸エチル１６０ｍＬとの混合溶媒に加え、得られた混合物を７５℃で３時間攪拌し、均一溶液を得た。該溶液を１０℃まで冷却し、その温度で３時間撹拌したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、酢酸エチル１０７ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩９８．５ｇを得た。収率９２．１％。
実施例１と同様の方法により分析したところ、該ジアステレオマー塩中のｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９７．４％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【００４４】
実施例３−３：（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例３−２で得た、（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩９６．５ｇ（０．２７４ｍｏｌ、光学純度９７．４％ｅｅ（Ｒ体））を塩化ナトリウム１２．５ｇ、水９７ｍｌおよび１−ブタノール１９３ｍｌと混合し、得られた混合物を１０〜３０℃に保ちながら、そこに１０重量％水酸化ナトリウム水溶液１１５ｇ（０．２８７ｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を１−ブタノール９７ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を水９７ｍＬで２回洗浄し、得られた有機層を減圧下に濃縮した。濃縮残渣に４−メチル−２−ペンタノン２９７ｍＬを加え、得られた混合物を部分濃縮したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、酢酸エチル１０７ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメート４３．７ｇを得た。収率７９．７％。
【００４５】
得られたｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ｔ−ブチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９９．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝７０／３０
流量 ：１．０ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１０．４分、Ｒ体＝１５．６分
【００４６】
製造例３−１：エチル ピリジン−３−イルカーバメートの製造
３−アミノピリジン３０．０ｇ（０．３２ｍｏｌ）と炭酸カリウム４８．５ｇ（０．３５ｍｏｌ）とアセトン１００ｍｌとを混合し、得られた懸濁液を氷冷しながら、そこにクロロ炭酸エチル３６．３ｇ（０．３４ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物から無機塩をろ別して反応溶液を得、該無機塩をアセトン１００ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に水１００ｍｌを加えて、アセトンを減圧留去した後、酢酸エチル１００ｍｌで抽出処理を行い、有機層を得た。得られた有機層を濃縮することにより、褐色の固体としてエチル ピペリジン−３−イルカーバメート３８．２ｇを得た。収率７２．１％。
【００４７】
製造例３−２：エチル ピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
製造例３−１で得たエチル ピリジン−３−イルカーバメート３８．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）を酢酸１２４ｇ（２．０７ｍｏｌ）に溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）１３ｇを加え、得られた混合物を水素圧０．５ＭＰａ、６５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して、反応溶液を得、パラジウム炭素を水２００ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液を、あらかじめ水酸化ナトリウム９２ｇ（２．３０ｍｏｌ）を水２００ｍｌに溶解させておいた溶液中に滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜１０℃を保持した。滴下終了後、トルエン２００ｍｌで抽出処理することにより有機層を得た。水層をテトラヒドロフラン２００ｍｌで抽出処理し、得られた有機層と前記有機層とを合一した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物をろ過処理し、得られた溶液を減圧下に溶媒を濃縮することにより、褐色の固体としてエチル ピペリジン−３−イルカーバメート３０．９ｇを得た。収率７８．１％。
【００４８】
実施例４：エチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例３−２で得たエチル ピペリジン−３−イルカーバメート１．００ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸０．９７ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍｌとを混合した。得られた混合物を室温で攪拌したところ、均一溶液となった。該溶液を０〜５℃で２０日間静置したところ、結晶が析出した。得られた懸濁液を室温で５時間攪拌した後、結晶をろ取した。該結晶をテトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄し、得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−エチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩０．４４ｇを得た。収率２３．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．０８（４Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ），３．５８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．４２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７５．０，１５５．３，１４３．０，１２７．３，１２６．２，１２６．１，７３．３，５９．７，４７．０，４５．０，４２．８，２８．７，２１．１，１４．６
【００４９】
トリエチルアミンを用いてジアステレオマー塩からエチル ピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のエチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９５．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量 ：１．０ｍｌ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝８．１分、Ｒ体＝１６．８分
【００５０】
実施例５：エチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例３−２で得たエチル ピペリジン−３−イルカーバメート１．００ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）とＲ−マンデル酸０．９７ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）と２−プロパノール５ｍｌとを混合した。得られた混合物を室温で攪拌したところ、均一溶液となった。該溶液を０〜５℃で２１日間静置したところ、結晶が析出した。得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した後、結晶をろ取した。該結晶を２−プロパノール５ｍｌで洗浄し、得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−エチル ピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩０．３２ｇを得た。収率１７．０％。
実施例４と同様の方法により分析したところ、該ジアステレオマー塩中のエチル ピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９１．０％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明により得られるピペリジン−３−イルカーバメート化合物は、例えば、糖尿病治療薬の合成中間体（国際公開第２００５／０８５２４６号、国際公開第２００６／１１２３３１号参照。）として有用であり、本発明は、かかる中間体の製造方法として工業的に利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させることを特徴とするピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法。
【請求項２】
光学活性なマンデル酸がＲ−マンデル酸である請求項１に記載の光学分割方法。
【請求項３】
式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させて光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物と光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩を晶出させ、次いで、該ジアステレオマー塩に、酸または塩基を作用させる式（２）
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
光学活性なマンデル酸がＲ−マンデル酸であり、得られる式（２）で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物がＲ体である請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
光学活性なエチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
【請求項６】
光学活性なｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
【請求項７】
（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩。
【請求項８】
（Ｒ）−ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩。
【請求項１】
式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させることを特徴とするピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法。
【請求項２】
光学活性なマンデル酸がＲ−マンデル酸である請求項１に記載の光学分割方法。
【請求項３】
式（１）
（式中、Ｒはエチル基またはｔ−ブチル基を表わす。）
で示されるピペリジン−３−イルカーバメート化合物のＲＳ混合物と光学活性なマンデル酸とを接触させて光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物と光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩を晶出させ、次いで、該ジアステレオマー塩に、酸または塩基を作用させる式（２）
（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
光学活性なマンデル酸がＲ−マンデル酸であり、得られる式（２）で示される光学活性なピペリジン−３−イルカーバメート化合物がＲ体である請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
光学活性なエチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
【請求項６】
光学活性なｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性なマンデル酸とのジアステレオマー塩。
【請求項７】
（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩。
【請求項８】
（Ｒ）−ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＲ−マンデル酸とのジアステレオマー塩。
【公開番号】特開２００９−２５６２９８（Ｐ２００９−２５６２９８Ａ）
【公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１３０４０７（Ｐ２００８−１３０４０７）
【出願日】平成２０年５月１９日（２００８．５．１９）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１９日（２００８．５．１９）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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