ピラゾール誘導体、それらの製造及び医薬品としての使用
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩、鏡像異性体型、ジアステレオマー及びラセミ体、上文で言及した化合物、それらを含む薬物及びそれらの製造並びに疾病、例えば癌の制御又は予防における、あるいは相当の薬物の製造における上文で言及した化合物の使用、である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピラゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬粗製物及びそれらの製造、並びに医薬的活性物質としてのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖及び分化に関与する種々のタンパク質におけるチロシン残基のリン酸化を触媒する(Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research 2 (1990) 97-111; Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401))。かかるＰＴＫは、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ｃ−ｅｒＢ２／ＨＥＲ−２、ｃ−ｍｅｔ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）及び非受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ）に分類されうる。多数の発癌遺伝子が、細胞形質転換を引き起こすことができる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードしていることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、通常の原癌遺伝子によるチロシンキナーゼの過剰発現も増殖疾患を生じさせうる。
【０００３】
ＨＥＲ−ファミリー、例えばＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体チロシンキナーゼは、通常の癌、例えば、乳癌、消化管癌、例えば結腸、直腸又は胃の癌、白血病並びに卵巣、気管支及び膵臓の癌においてしばしば異常に発現していることが知られている。高レベルのこれらの受容体は予後不良及び処置に対する応答不良と相関している (Wright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳類の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。それ故に、複数の小分子化合物並びにモノクローナル抗体が種々のタイプの癌の処置のために臨床試験にかけられている (Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００５】
幾つかの置換オキサゾールが当業界で知られている。ＷＯ０３／０５９９０７は、抗癌剤として有用な、含窒素複素環に関する。ＷＯ９８／０３５０５，ＥＰ １ ２７０ ５７１、ＷＯ０１／７７１０７及びＷＯ０３／０３１４４２は、チロシンキナーゼ阻害剤として、関連の複素環式化合物を開示している。
【０００６】
しかしながら、治療的特性が向上している新規化合物、例えば、幾つか例を挙げると、活性が増強し、毒性が低下し、可溶性が優れており、そして薬物動態プロファイルが向上している新規化合物についての必要性が残されている。
【０００７】
本発明は、一般式Ｉの化合物
【化１】
（ここで、
Ｒ1はハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ2は水素又はハロゲンであり；
Ｒ3は水素又はアルキルであり；
Ｒ4はアルキルであり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である）及び医薬として許容されるその全ての塩、に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示し、それ故に、抗増殖活性を有する。本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩、鏡像異性体型、ジアステレオマー及びラセミ体、上文で言及した化合物、それらを含む薬物及びそれらの製造並びに疾病の制御又は予防、特に上文で言及した疾病及び障害、一般的なヒトの癌（乳癌、消化管癌（結腸、直腸又は胃の癌）、例えば結腸、直腸又は胃の癌、白血病並びに卵巣、気管支及び膵臓の癌）の制御又は予防における、あるいは相当の医薬組成物の製造における上文で言及した化合物の使用、である。
【０００９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル又は２−メチル−ブチルを意味する。
【００１０】
好ましい態様において、Ｒ3において使用する場合の用語「アルキル」は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、好ましくはメチルを意味し、そしてＲ4において使用する場合の用語「アルキル」は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、好ましくはメチルを意味する。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化アルキル」は、１又は複数のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されている、上文で定義したアルキルを意味する。例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル等であり、好ましくはトリフルオロメチルである。
【００１２】
用語「ハロゲン化アルコキシ」は、１又は複数回ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されている、上文で定義したアルコキシ基を意味する。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ等があり、好ましくはトリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシであり、特にトリフルオロメトキシである。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素及び臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１４】
好ましい態様において、Ｒ1において使用する場合の用語「ハロゲン」は、フッ素又は塩素、好ましくは塩素を意味し、そしてＲ2において使用する場合の用語「ハロゲン」は、フッ素又は塩素、好ましくはフッ素を意味する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、ＨＥＲ−ファミリー、例えばＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体チロシンキナーゼについて言及しているときの頭字語「ＨＥＲ」は、ヒト表皮受容体を指し、そして頭字語「ＥＧＦＲ」は表皮増殖因子受容体を指す。
【００１６】
本明細書で使用する場合、質量分析（ＭＳ）に関連する用語「ＥＳＩ＋」は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モードを指す。
【００１７】
本明細書で使用する場合、化合物の「治療上有効量」は、疾患の症候を予防し、緩和し又は緩解し、あるいは処置される被験者の生存を延長させるのに有効な量を意味する。治療上有効量の決定は当業者の技術範囲内である。
【００１８】
本発明の化合物の治療上有効量又は投与量は、広い制限の範囲内で変化することがあり、これは、当業界で知られている様式で決定されうる。かかる投与量は、各個別の症例における個々の要件、例えば投与される具体的な化合物、投与経路、処置される症状、並びに処置される患者、に調節される。通常、約70Kgの体重の成人への経口又は非経口投薬の場合に、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの1日投与量が適切なはずであるが、適応があれば、上限を超えてもよい。前記1日投与量は、単回投与又は分割投与で投与されるか、又は非経口投与において、連続点滴として与えることができる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容される担体」とは、医薬の投与に適合するありとあらゆる材料、例えば溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合する他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の常用されている媒体又は物質が前記活性化合物と適合しない場合を除き、本発明の組成物における当該化合物の使用が予期される。補助的な活性化合物も前記組成物に取り込むことができる。
【００２０】
本発明の一態様は、Ｒ2が水素である、式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の別の態様は、Ｒ1がハロゲン化アルコキシである、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；そして
Ｒ2が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｒ3がアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００２５】
前記化合物は、例えば：
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールである。
【００２６】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００２７】
このような化合物は、例えば：４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；及び４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールから成る群から選択してもよい。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ｒ1がハロゲン化アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００３０】
このような化合物は、例えば：４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；及び２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾールから成る群から選択してもよい。
【００３１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ2が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００３２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ2がフッ素である、
式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；
Ｒ2がフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００３５】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００３６】
このような化合物は、例えば：４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；及び４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールから成る群から選択してもよい。
【００３７】
本発明の別の態様は、Ｒ1がハロゲンである、式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲンであり；そして
Ｒ2が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００３９】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲンであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００４０】
このような化合物は、例えば：２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾールである。
【００４１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲンであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００４２】
このような化合物は、例えば：２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾールである。
【００４３】
本発明の別の態様は、Ｒ3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素であり；そして
Ｒ3がアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００４５】
本発明の別の態様は、Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素であり；そして
Ｒ3が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００４７】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｏ−である、式Ｉの化合物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｓ−である、式Ｉの化合物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物である。
【００５０】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である、式Ｉの化合物である。
【００５１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ2が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である、
式Ｉの化合物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である、式Ｉの化合物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である、
式Ｉの化合物である。
【００５５】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である、
式Ｉの化合物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００５８】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００５９】
本発明の別の態様は、
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００６０】
本発明の別の態様は、Ｒ2が水素又はフッ素である、式Ｉの化合物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素又はフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）2である、
式Ｉの化合物である。
【００６２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）2である、
式Ｉの化合物である。
【００６３】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）2である、
式Ｉの化合物である。
【００６４】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲンであり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）2である、
式Ｉの化合物である。
【００６５】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又は塩素であり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００６６】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００６７】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又は塩素であり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００６８】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００６９】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又は塩素であり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が水素又はアルキルであり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００７０】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又は塩素であり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００７１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が水素又はアルキルであり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００７２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であり、
ここで、
（ａ）式Ｖの化合物
【化２】
（ここで、Ｒ3、及びＲ4は、上記式Ｉで示した意味を有し、そして
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である）
を、式ＩＶの化合物
【化３】
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、上記式Ｉで示した意味を有する）と反応させ、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である式Ｉの各化合物を生成させ；
（ｂ）所望により、Ｗが−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である式Ｉの前記化合物を酸化して、Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉの各化合物を生成させ；
（ｃ）前記化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｄ）所望により、医薬として許容される塩に変換する。
【００７３】
本発明の対象である式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが当業者知られている任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容される塩を調製するのに使用する場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下のスキーム１からスキーム４の代表例によって例示される。ここで、特に断らない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＷは、本明細書の前文で示した意味を有する。必要な出発材料は市販のものか、あるいは、有機化学の標準的手順により得ることができるものである。このような出発材料の調製は、以下の実施例又はスキーム１〜４で説明する。あるいは、必要な出発材料は、例示する手順に類似の、有機化学者の通常の技術範囲内にある手順により得られる。
【００７４】
スキーム１
式Ｉの化合物の合成にとって好ましい方法をスキームＩで説明する。
【化４】
【００７５】
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＷは式Ｉについて上文に示した意味を有する。
【００７６】
スキーム１の反応順序において、ステップ１は、式Ｉａのベンズアルデヒドとマロン酸とのクネーフェナーゲル縮合、それに伴う脱炭酸であり、それにより式ＩＩのアクリル酸が生じる。当該反応は、典型的に、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中で最大１４０の温度で実施される。典型的に使用される塩基は、ピペリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００７７】
スキーム１のステップ２において、得られた式ＩＩのアクリル酸は、当業者にとって標準的な方法により、例えば式ＩＩのカルボン酸を、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、塩化オキサリルを用い、−３０℃〜４０℃に変化する温度で活性化することにより、式ＩＩＩのそれらの相当のアミドに変換される。アンモニアを添加することで、式ＩＩＩの前記アミドが生成する。
【００７８】
スキーム１のステップ３において、式ＩＶの塩化物は、一般的に知られている方法又はその改良法により合成することができる。式ＩＩＩのアミド及び１，３−時クロロアセトンを縮合／脱水にかけることで、式ＩＶの化合物が生成する。この種の反応にとって典型的な溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。所望により、当該反応は、無溶媒条件下で実施することができる。反応温度は、５０℃〜１５０℃に変更してもよい。
【００７９】
スキーム１のステップ４において、式Ｉの誘導体は、例えば式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物でアルキル化することで得ることができる。典型的に、当該アルキル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのような溶媒中で、場合によって、塩基、例えばナトリウムメチラート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミド等の存在下で実施される。反応温度は、０℃〜１５０℃に変更してもよい。場合によって、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムが反応混合物に添加される。
【００８０】
スキーム２
式Ｖのフェノール中間体がスキーム２に示すように２段階反応で調製されうる。
【化５】
【００８１】
スキーム２において、Ｒ3、Ｒ4及びＷは、式Ｉについて上文で示したような意味を有し、Ａはヒドロキシ保護基、例えばプロペン−３−イル（アリル）、トリフェニルメチル（トリチル）及びシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリオイソプロピル−シリル）等である。
【００８２】
スキーム２のステップ１は、式ＩＶの化合物と式ＶＩＩとのアルキル化反応である。Ｗの性質によって、この反応の異なるバリエーションが知られており、Ｚ及びＹの意味は適宜変化しうる：
【００８３】
Ｗが−Ｏ−である場合、
Ａは、下文で規定するような適当な保護基を意味し、
Ｚ及びＹの一方はヒドロキシ基を意味し、
他方は下文で規定するような適当な脱離基ＬＧを意味し、
そして
Ｗが−Ｓ−である場合、
Ａは、下文で規定するような適当な保護基を意味し、
Ｚはチオール基を意味し、そして
Ｙは下文で規定するような適当な脱離基ＬＧを意味する。
【００８４】
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応は当業界で周知である。典型的に、そのようなアルキル化反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのような溶媒中で実施されうる。この反応にとって典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、２０℃〜１５０℃に変更してもよい。他の好ましいアルキル化手順は、ケトンのような溶媒中で塩基としての炭酸アルカリを利用するものであり、例えば炭酸セシウム／ブタノンを還流温度で、又は水素化ナトリウム／ＤＭＦを室温で利用するものである。適当な脱離基ＬＧは、アルキル化反応で典型的に使用されるものであって、且つ当業者に周知なものである。かかる脱離基ＬＧの例は、中でも、ハロゲンのアニオン、例えばヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）又はアジド基である。
【００８５】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である化合物を得るために、中間体であるチオエーテル（Ｗが−Ｓ−のもの）は、例えば、メタ−クロロ−過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又はオキソン（登録商標）で酸化することができ、その結果、相当のスルホキシド又はスルホン（Ｗが−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であるもの）を生成する。
【００８６】
スキーム２のステップ２において、保護基Ａの除去がその後実施される。本明細書で言及するヒドロキシ保護基Ａは、当業者に知られている慣用の保護基である。例としては、プロペン−３−イル（アリル）、トリフェニルメチル（トリチル）及びシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリオイソプロピル−シリル）がある。
【００８７】
ヘテロ原子上の保護基の除去は、当該基の性質による。典型例は、酸性条件下で、例えば還流下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のギ酸水溶液を用いて、トリチル基の除去すること、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中室温で除去すること、又は置換シリル基をフッ化テトラブチルアンモニウムを用いてＴＨＦ水溶液中室温で除去することである。アリル基は、基質を触媒量のパラジウム錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4／ジクロロメタンでアリル受容体、例えば１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で処理することで速やかに除去することができる。
【００８８】
式Ｖの化合物は新規で且つ本発明の対象でもある。
【００８９】
スキーム３
上記式ＶＩＩのＹはヒドロキシ基又は脱離基ＬＧであり、そして式ＶＩＩの化合物は、スキーム３で概説したように調製される。そのため、これらは、ＶＩＩ−ａ（Ｙの代わりにヒドロキシ基）及びＶＩＩ−ｂ（Ｙの代わりに脱離基ＬＧ）と命名する。
【００９０】
【化６】
【００９１】
スキーム３において、Ｒ4は、式Ｉについて上文で示した意味を有し、ＬＧは上文で定義したような脱離基、例えばヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）又はアジド基であり、そしてＰＧはヒドロキシ保護基、例えばシリル基（例えば、
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリイソプロピル−シリル）、アセタール基（例えば、２−テトラヒドロ−ピラン）又は他の適当な保護基である。
【００９２】
スキーム３のステップ１において、適切にＮ置換されたピラゾールＶＩＩＩは、ｎ−ブチルリチウムによる位置選択的な脱保護及びその後のＯ−保護２−ハロエタノール（例えば（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン又は２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン）による、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中での反応により、式ＩＸの化合物に変換される。温度はリチオ化段階の場合−４０℃〜−８０℃に変化してもよく、そして全ての試薬の添加後は室温にまで加温してもよい。
【００９３】
スキーム３のステップ２により、ヒドロキシル基は一般的に知られている方法を用いて脱保護され、式ＶＩＩ−ａの５−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾールが提供される。ヘテロ原子上の保護基の除去は、その基の性質による。典型例としては、フッ素源、例えばＮａＦ／ＨＢｒ（メタノール／水）又はフッ化テトラブチルアンモニウムを用いた、室温でのシリル基の除去又は酸性条件下でのアセタールの開裂がある。
【００９４】
スキーム３のステップ３において、ヒドロキシル基は、脱離基「ＬＧ」に変換され、式ＶＩＩ−ｂの化合物が生成される。適当な脱離基は、アルキル化反応で典型的に使用され、且つ当業者に周知のものである。かかる脱離基の例には、中でも、ハロゲンのアニオン、例えばヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）又はアジド基である。そのような脱離基は、有機化学の標準的な手順により導入することができ、例えば式ＶＩＩ−ａのアルコールとトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応の場合、相当のトリフラートが生成し、ｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応の場合、相当のトシラートが生成し、あるいは、無機酸のハロゲン化物、例えばＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5又はＰＢｒ3と、塩基、例えばピリジン、ルチジン又はトリエチルアミンの存在下で反応させた場合、相当のハロゲン化物が生成する。ヨウ化物は、上文で表したような脱離基を、当業者に周知のフィンケルシュタイン反応を利用してヨウ化物と交換することで合成することができる。
【００９５】
式ＶＩＩの化合物は新規であり、且つ本発明の対象でもある。
【００９６】
スキーム４
上記式ＶＩのＺはヒドロキシ基、脱離基ＬＧ又はチオール基であり、式ＶＩの化合物はスキーム４で概説したように調製される。従って、これらの化合物は、ＶＩ−ａ（Ｚはヒドロキシ基である）、ＶＩ−ｂ（Ｚは脱離基ＬＧである）及びＶＩ−ｃ（Ｚはチオール基である）と命名される。
【００９７】
【化７】
【００９８】
スキーム４において、Ｒ3は式Ｉについて上文で示した意味を有し、Ａはヒドロキシ保護基、例えばプロペン−３−イル（アリル）、トリフェニルメチル（トリチル）及びシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリオイソプロピル−シリル）等であり、そしてＬＧは上文で定義した脱離基、例えばヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）又はアジド基である。
【００９９】
スキーム４のステップ１において、ヒドロキシ保護基Ａは、当業者に周知の標準的方法によりフェノール性のヒドロキシル基に導入され、例えば、式Ｘの化合物は、臭化アリル又は塩化トリフェニルメチルと、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下反応して相当のエーテルを生成させ、あるいは、塩化シリル、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドと、塩基、例えばピリジン、ルチジン又はイミダゾールの存在下反応して、相当のシリルエーテルを生成させる。
【０１００】
スキーム４のステップ２において、式ＩＸの化合物のカルボニル基は、無機錯体水素化物、特に水素化アルミニウムリチウム又は水素化アルミニウムジブチルにより還元され、ベンジル型のアルコールＶＩ−ａを生成させる。
【０１０１】
スキーム４のステップ３において、式ＶＩ−ａの化合物のヒドロキシル基は、スキーム３のステップ３について記載したのと同じ方法で脱離基に変換され、それにより式ＶＩ−ｂの化合物が生成する。
【０１０２】
スキーム４のステップ４において、式ＶＩ−ｂの化合物は、チオウレアとの反応、そしてその後の塩基性条件下での中間体チオウロニウムクロリドの開裂により相当のチオールへと変換される。
【０１０３】
スキーム１〜４におけるヒドロキシル基の保護及び脱保護にとって、上文で概説したものよりも更に多くの方法が適当なこともある。包括的な概略は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition (1999) Whiley Interscience New York, Chichester, Weinheim, Brisbane,Toronto, Singaporeに示されている。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル中心を含むことがあり、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することがある。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は樟脳スルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。あるいは、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルＨＰＬＣ相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形で存在することがある。用語「医薬として許容される塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸あるいは有機又は無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸等に由来するそれらの塩を包含する。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性の向上を得るためには、薬剤師にとって周知の技法である。それらは、例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)又はBastin, RJ., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435に記載されている。
【０１０６】
好ましい医薬として許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及び塩酸により形成される。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル中心を含むことがあり、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することがある。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばＤ−又はＬ−樟脳スルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。あるいは、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルＨＰＬＣ相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。
【０１０８】
本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として不活性な担体を含む医薬又は医薬組成物も本発明の対象であり、また、本発明の１又は複数の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩、及び、所望により、１又は複数のほかの治療上有益な物質を、１又は複数の治療上不活性な担体と一緒に、生薬の投与形態にすることを含んで成る、それらの製造方法についても同様である。
【０１０９】
本発明により、本発明の化合物並びに医薬として許容されるそれらの塩は、病気の制御又は予防に有用である。それらのＨＥＲシグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づき、前記化合物は、ヒト又は動物における癌のような疾患の処置、及び相当の医薬の製造にとって有用である。投与量は種々の要因、例えば投与方法、種、年齢及び／又は個々の健康状態による。
【０１１０】
本発明の別の態様は、１又は複数の式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物である。
【０１１１】
本発明の更に別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための前記医薬組成物である。
【０１１２】
本発明の更に別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１１３】
本発明の更に別の態様は、癌の治療のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１１４】
本発明の更に別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための相当の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１１５】
本発明の別の態様は、活性成分としての治療上有効量の式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物である。
【０１１６】
本発明の別の態様は、癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とするヒトに対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与すること、を含んで成る方法である。
【０１１７】
本発明の別の態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎臓癌又は腎癌、白血病又はリンパ腫を治療する方法であって、かかる治療を必要とするヒトに対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与すること、を含んで成る方法である。
【０１１８】
薬理活性
式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、有益な薬理学的特性を有している。前記化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路を阻害剤し、且つ、抗増殖活性を示すことが明らかとなっている。その結果、本発明の化合物は、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）のなどのＨＥＲ−ファミリーの受容体チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う病気の治療及び／又は予防、特に上文で言及した病気の治療及び／又は予防において有用である。ＨＥＲ−シグナル伝達経路阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される：
【０１１９】
ＨＥＫ２９３細胞におけるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、存在するＡＴＰ（これは代謝的に活性な細胞の存在を示す）の定量をベースとした培養液中の生存細胞数を決定する均質な方法である。
【０１２０】
ＨＥＫ２９３細胞（アデノウイルス５フラグメントによって形質転換したヒト胚腎細胞系、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３）は、Ｇｌｕｔａｍａｘ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，３１９６６−０２１）、５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ，Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ，Ｆ４１３５（ＦＢＳ））、１００ユニット／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。本アッセイのために、細胞は、３８４ウェルプレートに１ウェル当たり５０００細胞で同一培養液中播種された。次の日、試験化合物を３μＭ〜０．０００１５μＭに及ぶ種々の濃度（１０種類の濃度、１：３希釈）で添加した。７日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを取扱説明書に従い実施した（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ））。要約すると、細胞のプレートを約３０分間室温で平衡化し、続いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。内容物を慎重に１５分間混合して細胞溶解を誘導した。４５分後、発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ２で測定した（マルチウェル分光光度計，Ｗａｌｌａｃでスキャンした）。
【０１２１】
詳細：
１日目
−培地：Ｇｌｕｔａｍａｘ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，３１９６６−０２１）、５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ，Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ，Ｆ４１３５（ＦＢＳ））、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）
−ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３）：５０００細胞／１ウェル当たり６０μｌの３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８１０９９８、ホワイトプレート）
−２４時間３７℃、５％ＣＯ2でインキュベート
【０１２２】
２日目：誘導（物質試験）：
通常、希釈の比率は１：３である。
ａ）８μｌの１０ｍＭストック化合物溶液を７２μｌのＤＭＳＯに添加する。
ｂ）このＤＭＳＯ希釈列９×１：３希釈する（６０μｌのＤＭＳＯに対し常に３０μｌ）
（これは１０００μＭ〜０．０６μＭの濃度を有する１０個のウェルをもたらす）
ｃ）各濃度を１：４．８に希釈する（３８μｌの培地に対し１０μｌの化合物希釈物）
ｄ）各濃度を１：１０に希釈する（９０μｌの培地に対し１０μｌの化合物希釈物）
ｅ）全ての濃度につき１０μｌを細胞プレートにおける６０μｌの培地に添加する。
−結果として、全ウェルにおいてＤＭＳＯの終濃度：０．３％となる。
−そして、化合物の終濃度が３μＭ〜０．０００１５μＭとなる。
−３７℃、５％ＣＯ2で１６８時間（７日）インキュベートする。
【０１２３】
解析：
−１ウェル当たりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加し、
−室温で１５分間振とうし、
−更に４５分間、室温で振とうせずにインキュベートする。
【０１２４】
測定：
−Ｖｉｃｔｏｒ２スキャニングマルチウェル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ）、発光モード
−ＩＣ５０をＸＬ−ｆｉｔ（ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））で決定する。
【０１２５】
ＨＥＫ２９３細胞の有意な阻害が検出され、これは表１に示す化合物により実証される。
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、例えば医薬組成物の形態で薬物として使用され得る。医薬組成物は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射用溶液の形態で非経口的に実施され得る。
【０１２８】
上文で言及した医薬組成物は、本発明の化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体により処理することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、及び同様のものが、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール、及び同様のものである。しかしながら、活性物質の性質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合、常に必要とされるものではない。溶液及びシロップの生成のための適切な担体は、水、ポリオール、グリセロール、植物油及び同様のものである。坐剤のための適切な担体は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１２９】
さらに、医薬組成物は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療上有益な物質も含むことができる。
【０１３０】
好ましい医薬組成物は、以下のものを含んで成る：
ａ）錠剤（湿式造粒）：
【表２】
【０１３１】
製造手順：
１．項目１，２，３及び４を混合し、そして精製水で粒状にする。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．顆粒を適当なミル粉砕装置を通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し；適当なプレス機で圧縮する。
【０１３２】
ｂ）カプセル製剤：
【表３】
【０１３３】
製造手順：
１．項目１，２及び３を適当なミキサー内で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加して３分間混合する。
３．適当なカプセル内に充填する。
【０１３４】
以下の実施例、引用文献は、本発明の理解、特許請求の範囲に記載されているそれらの範囲を助けるために提供されている。本発明の精神を逸脱することなく前述の手順を変更することができることは理解されるであろう。
【実施例】
【０１３５】
中間体１
２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノール
ａ）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化８】
【０１３６】
１０．００ｇ（０．１２２モル）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に対し、窒素雰囲気のもと−６５℃で、５３．６ｍｌ（０．１３４モル）のｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（２．５Ｍ）を添加した。この混合物を１時間−６５℃で攪拌した。続いて、２９．１４ｇ（０．１２２モル）の（２−ブロムエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシランをゆっくり添加した。２時間の攪拌後、これを室温にまで加温して、そして攪拌を一晩実施した。水を添加し、そしてＴＨＦを真空で除去した。水層を１ＮのＨＣｌで中和し、そして複数回酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により、６．３０ｇ（２２％）の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが無色の油として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 0.00 (s, 6 H), 0.85 (s, 9 H), 2.82 (t, 6.5 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.80 (t, 6.5 Hz, 2 H), 6.06 (d, 1.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, 1.5 Hz, 1 H)
【０１３７】
ｂ）２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノール
【化９】
【０１３８】
１２．００ｇ（０．０５モル）の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に対し、６．２９ｇ（０．１５０モル）のフッ化ナトリウム及び１７．０ｍｌ（０．１５０モルの水性４８％ＨＢｒを添加し、そしてこの混合物を一晩室温で攪拌した。全ての揮発物を真空で除去し、そして残渣を酢酸エチル／水に溶解した。水層をＮａ2ＣＯ3で中和し、ＮａＣｌで飽和させ、そして３回酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機層を回収し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により、３．８０ｇ（６１％）の２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノールが黄色の油として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.75 (t, 6.9 Hz, 2 H), 3.61 (t, 6.9 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 6.04 (d, 1.5 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1.5 Hz, 1 H)
【０１３９】
中間体２
３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノール
ａ）４−アリルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド
【化１０】
【０１４０】
３１．７ｇ（２２９ミリモル）の炭酸カリウム及び９．５１ｇ（５７．３ミリモル）のヨウ化カリウムを１５．６ｇ（１１５ミリモル）の４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド及び５５．４ｇ（４５８ミリモル）の臭化アリル／５００ｍｌの２−ブタノンに添加し、そして１６時間６５℃で攪拌した。溶媒を蒸留し、そして残渣を酢酸エチルと１Ｎの水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、そして水溶液を１回酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機層を乾燥させ、そして１９．８ｇ（９８％）の４−アリルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒドが生成した。
1H-NMR(400 MHZ, D6-DMSO): δ= 2.59 (s, 3H), 4.67 (d, 2H), 5.29 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 10.07 (s, 1H).
【０１４１】
ｂ）（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタノール
【化１１】
【０１４２】
８．５０ｇ（２２４ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムを２５０ｍｌのテトラヒドロフランに添加し、そして２０分間攪拌した。１９．４ｇ（１１０ミリモル）の４−アリルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド／１００ｍｌＴＨＦを一滴ずつ添加し、そして３時間攪拌し続けた。反応混合物を０℃に冷却し、４０ｍｌの濃塩化アンモニウム溶液で慎重に加水分解し、６０分間攪拌し、そして濃塩酸でｐＨを５に調整した。形成した塩の沈殿物を濾過で除去し、ＴＨＦで洗浄し、そして一まとめにした有機溶液を蒸発させたシリカ上での残渣のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：３）により、１６．０ｇ（８１％）の（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタノールが薄黄色の油として生成した。
1H-NMR 400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.23 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20 (d, 1H).
【０１４３】
ｃ）４−アリルオキシ−１−クロロメチル−２−メチル−ベンゼン
【化１２】
【０１４４】
１６．０ｇ（８９．６ミリモル）の（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタノール／２７０ｍｌのジクロロメタン及び１．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液を０℃に冷却した。
【０１４５】
７．８０ｍｌ（１２．８ｇ、１０８ミリモル）の塩化チオニルをゆっくり添加し、そして次に１時間室温で攪拌した。ジクロロメタンを蒸留し、３００ｍｌのトルエンを添加し、そして溶媒を真空で除去した。残渣を２００ｍｌのトルエンに溶解させ、そして濃炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させることで、１７．５ｇ（９９％）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−２−メチル−ベンゼンが色のついた油として生成した。
1H-NMR(400 MHZ, D6-DMSO): δ= 2.34 (s, 3H), 4.74 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.29 (d, 1H).
【０１４６】
ｄ）５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１３】
【０１４７】
０．８５６ｇ（０．０３６ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを−５０℃で４．６７７ｇ（０．０２４ミリモル）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−２−メチル−ベンゼン及び３．０００ｇ（０．０２４ミリモル）の２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に添加した。この混合物を室温にゆっくり加温して、５時間攪拌した。当該混合物を真空で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、そして溶媒を減圧下蒸留することで、６．４０ｇ（９４％）の−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが褐色の油として生成し、これを更に精製することなく使用した。
1H-NMR 400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.20 (s, 3 H), 2.88 (t, 6.6 Hz, 2 H), 3.63 (t, 6.6 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 4.51 (m, 2 H), 5.23 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 6.02 (d, 1.8 Hz, 1 H), 6.06 (m, 1 H), 6.71 (dd, 2.6 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, 2.6 Hz, 1 H,), 7.15 (d, 8.3 Hz, 1H,), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1 H)
【０１４８】
ｅ）３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノール
【化１４】
【０１４９】
６．４０ｇ（２２．４ミリモル）の−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１００ｍｌのジクロロメタンの溶液を、１０．４７ｇ（６７．０ミリモル）の１，３−ジメチルバルビツール酸及び７７４ｍｇ（０．７ミリモル）のＰｄ（ＰＰＨ3）4／３０ｍｌのジクロロメタンの溶液に添加し、そして一晩４０℃で攪拌した。この混合物を３ｘ飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出した。一まとめにした水層をジクロロメタンで抽出した。一まとめにした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で脱水した。溶媒を蒸留し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製することで、１．６０ｇ（２９％）の３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノールが橙色の固体として生成した。
1H-NMRUOOMHZ, D6-DMSO): δ= 2.15 (s, 3 H), 2.86 (t, 6.6 Hz, 2 H), 3.61 (t, 6.6 Hz, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 6.02 (d, 1.8 Hz, 1 H), 6.51 (dd, 2.4 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 6.57 (d, 2.4 Hz, 1 H,), 7.02 (d, 8.1 Hz, 1H,), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1H)
【０１５０】
実施例１
４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化１５】
【０１５１】
５１ｍｇ（２．１１ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを２５９ｍｇ（１．０５ミリモル）の３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノール／２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に添加し、そして１５分間攪拌した。続いて、３２０ｍｇ（１．０５ミリモル）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一晩攪拌し続けた。５ｍｌの水を添加した後、全ての揮発物を真空で除去し、そして残渣をＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）により精製することで、３００ｍｇ（５６％）の４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが無色の固体として生成した（融点７７〜７８℃）。
MS: M = 514.3 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.22 (s, 3H), 2.89 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.64 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.82 (dd, 2.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.40 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.87 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H)
【０１５２】
実施例２
４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化１６】
【０１５３】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例１に記載のものと類似の反応により、７７％の４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色の固体として生成した（融点９６−９７℃）。
MS: M = 498.4 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.21 (s, 3H), 2.89 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.64 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.82 (dd, 2.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.62 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H)
【０１５４】
実施例３
２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール
【化１７】
【０１５５】
４−クロロメチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例１に記載のものと類似の反応により、５０％の４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色の固体として生成した（融点１０６−１０７℃）。
MS: M = 464.6 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.21 (s, 3H), 2.88 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.64 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.04 (d, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.20 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H)
【０１５６】
実施例４
２−［２−（Ｅ）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール
【化１８】
【０１５７】
４−クロロメチル−２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例１に記載のものと類似の反応により、６１％の４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが浅黄色の固体として生成した。
MS: M = 516.4 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.22 (s, 3H), 2.89 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.65 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.04 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, 2.7 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.59 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.64 (d, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, 10.9 Hz, 1H), 8.15 (t, 7.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)
【０１５８】
中間体３
トルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル
【化１９】
【０１５９】
５．７４ｇ（３０．１ミリモル）のトルエン−４−スルホニルクロリド、３．６９ｇ（３６．５ミリモル）のトリエチルアミン及び０．９２ｇ（７．５ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）／７５ｍｌのジクロロメタンの溶液を一滴ずつ−１０℃で３．８ｇ（３０．１ミリモル）の２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノール／７５ｍｌのジクロロメタンの溶液に添加し、そして−４℃で一晩攪拌し続けた。１００ｍｌの氷水及び１００ｍｌのジクロロメタンの添加後、相を分離し、そして有機層をリン酸二水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。収量：６．８１ｇ（８１％）のトルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステルが黄色の液体として生成した。これを更に精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.42 (s, 3H), 2.99 (t, 6.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.24 (t, 6.2 Hz, 2H), 5.99 (d, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, 8.3 Hz, 2H)
【０１６０】
中間体４
３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール
ａ）（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタンチオール
【化２０】
【０１６１】
１９．６ｇ（１０７．３ミリモル）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼンと８．９９ｇ（１１８ミリモル）のチオウレア／２５ｍｌのエタノールの混合物を７時間還流し、続いて一晩冷却し、蒸発させ、そして残渣をエタノールで洗浄した。これを加熱して２５ｍｌのエタノール及び７．５ｍｌの２５％アンモニアと一緒に２時間還流し、続いて蒸発させ、そして５ｍｌの６ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥させ、そして蒸発させることで、１３．６５ｇ（７１％）の（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタンチオールがほぼ無色の油として残った。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.30 (s, 3H), 2.60 (t, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (d, 7.1 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.71 (dd, 2.7 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, 8.3 Hz, 1H)
【０１６２】
ｂ）５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
【０１６３】
４．７５ｇ（２４．５ミリモル）の（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタンチオールと６．８６ｇ（２４．５ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル／３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に対し、アルゴン雰囲気のもと−３０℃で０．７１ｇ（２９．４ミリモル）の水素化ナトリウムを添加した。この混合物を室温にまで加温し、そしてアルゴン雰囲気のもと１２時間攪拌した。１００ｍｌの水でクエンチングした後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。シリカ上での精製は、酢酸エチル／ヘプタン１：１による溶出の後、５．３０ｇ（７２％）の５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを薄黄色の油として精製させた。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.31 (s, 3H), 2.67 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.04 (d, 1.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, 2.7 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, 1.7 Hz, 1H)
【０１６４】
ｃ）５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２２】
【０１６５】
５．３５ｇ（１７．７ミリモル）の５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１５０ｍｌのジクロロメタン溶液に対し、一滴ずつ、−３０℃で３．０５ｇ（１７．７ミリモル）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸／ジクロロメタンの溶液を添加し、そして１時間攪拌し続けた。この混合物を一晩加温し、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムの溶液、続いて水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン（１／１〜１／１０）によるシリカからの溶出により、４．４４ｇ（７１％）の５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが白色の固体として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.31 (s, 3H), 2.93-3.16 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.15 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.09 (d, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, 2.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, 2.5Hz, 1H), 7.17 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, 1.7 Hz, 1H)
ｄ）３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール
【化２３】
５．８８ｇ（０．０３８モル）の１，３−ジメチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン及び０．４４ｇ（０．３８ミリモル）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム／１００ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、一滴ずつ、４．００ｇ（１２．５６ミリモル）の５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの溶液を添加し、そして一晩４５℃で攪拌し続けた。この反応混合物を３分割した炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）により、２．２０ｇ（６３％）の３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノールが黄色の固体として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D^-DIVISO): δ= 2.26 (s, 3H), 2.91-3.14 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.10 (d, 13.1 Hz, 1H), 6.09 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, 2.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, 1.8 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)
【０１６６】
実施例５
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化２４】
【０１６７】
２２ｍｇ（０．９１ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを２１２ｍｇ（０．７６ミリモル）の４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール／２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に加え、そして３０分間攪拌した。続いて、２３０ｍｇ（０．７６ミリモル）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一晩攪拌し続けた。５ｍｌの水を添加した後、全ての揮発性成分を真空で除去し、そして残渣をＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）によって精製することで、１７０ｍｇ（４１％）の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが無色の固体として生成した（融点１３８−１３９℃）。
MS: M = 546.4 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.33 (s, 3H), 2.93-3.16 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.02 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.17 (d, 13.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.10 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.30 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.87 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H)
【０１６８】
実施例６
２−［２−（Ｅ）−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール
【化２５】
４−クロロメチル−２−［２−（４−クロロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例８に記載のものと類似の反応により、３１％の２−［２−（Ｅ）−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾールが白色固体として生成した（融点１６９−１７１℃）。
MS: M = 496.4 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.33 (s, 3H), 2.93-3.17 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.01 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.16 (d, 12.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.09 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.20 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H)
【０１６９】
実施例７
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化２６】
【０１７０】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例８に記載の方法と類似の反応により、３０％の４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色の固体として生成した（融点１６１−１６２℃）。
MS: M = 530.3 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.33 (s, 3H), 2.91-3.16 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.02 (d, 13.0 Hz, 1H), 4.17 (d, 13.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.89 (dd, 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.62 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.77 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.26 (s, lH)
【０１７１】
中間体５
４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール
ａ）（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール
【化２７】
１９．６ｇ（１０７．３ミリモル）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン及び８．９９ｇ（１１８ミリモル）のチオウレア／２５ｍｌエタノールの混合物を７時間還流し、続いて一晩冷却し、蒸発させ、そして残渣をエタノールで洗浄した。これを２５ｍｌのエタノール及び７．５ｍｌの２５％アンモニアと一緒に２時間還流し、続いて蒸発させ、そして５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させることにより、１３．６５ｇ（７１％）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオールがほぼ無色の油として残った。
1H-NMR (400 MHz, D.-DMSO): δ= 2.73 (t, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (d, 7.4 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.88 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, 8.6 Hz, 2H)
【０１７２】
ｂ）５−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２８】
２．８７ｇ（１５．９ミリモル）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール及び４．４６ｇ（１５．９ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル／３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物に対し、アルゴン雰囲気のもと−３０℃で０．４６ｇ（１９．１ミリモル）の水素化ナトリウムを添加した。当該混合物を室温に加温し、そしてアルゴン雰囲気のもと１２時間攪拌した。１００ｍｌの水でクエンチングした後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。シリカ上での精製は、酢酸エチル／ヘプタン１：１による溶出の後、２．２５ｇ（４９％）の−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが薄黄色の油として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.62 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, 7.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.03 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1H)
【０１７３】
ｃ）５−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２９】
【０１７４】
２．２６ｇ（７．８ミリモル）の５−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１５０ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、一滴ずつ、−３０℃で１．７６ｇ（７７％、７．８ミリモル）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸／ジクロロメタンの溶液を添加した。この混合物を一晩加温して、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン（１／１〜１／１０）によるシリカからの溶出により、５−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが白色固体として定量的な収率で生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.78-3.08 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.12 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 5.26 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.08 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, 1.7 Hz, 1H)
【０１７５】
ｄ）４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール
【化３０】
３．８５ｇ（２４．６ミリモル）の１，３−ジメチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン及び０．２８９ｇ（０．２５ミリモル）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム／８０ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、一滴ずつ、２．５０ｇ（８．２１ミリモル）の５−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの溶液を添加し、そして一晩４５℃で攪拌し続けた。この反応混合物を３分割した炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）により、０．５００ｇ（２３％）の４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノールが白色の固体として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.78-3.05 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.06 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.07 (d, 1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, 1.7 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H)
【０１７６】
実施例８
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化３１】
２３ｍｇ（０．９５ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを２０９ｍｇ（０．７９ミリモル）の４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール／３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に添加し、そして３０分間攪拌した。続いて、２４０ｍｇ（０．７９ミリモル）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一晩攪拌し続けた。５ｍｌの水を添加した後、全ての揮発物を真空で除去し、そして残渣をＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）により精製することで、１４０ｍｇ（３３％）の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが無色の固体として生成した（融点１４４−１４６℃）。
MS: M = 532.2 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.80-2.92 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.14 (d, 12.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.08 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.27 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.87 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)
【０１７７】
実施例９
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化３２】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例８に記載の方法と類似の反応により、３７％の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色固体として生成した（融点１７２−１７４℃）。
MS: M = 516.3 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.80-2.92 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.14 (d, 12.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.08 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.62 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H)
【０１７８】
実施例１０
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルホニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化３３】
３２ｍｇ（０．０６ミリモル）の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール／１５ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、０℃で、１３ｍｇ（０．０６ミリモル）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸／ジクロロメタンの溶液を添加した。この混合物を加温し、そして室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８，メタノール−水のグラジエント）により３０ｍｇ（９１％）の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルホニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色固体として生成した（２０４℃の融点）。
MS: M = 532.3 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 3.04 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.35 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.11 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, 8.1 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H)
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピラゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬粗製物及びそれらの製造、並びに医薬的活性物質としてのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖及び分化に関与する種々のタンパク質におけるチロシン残基のリン酸化を触媒する(Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research 2 (1990) 97-111; Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401))。かかるＰＴＫは、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ｃ−ｅｒＢ２／ＨＥＲ−２、ｃ−ｍｅｔ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）及び非受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ）に分類されうる。多数の発癌遺伝子が、細胞形質転換を引き起こすことができる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードしていることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、通常の原癌遺伝子によるチロシンキナーゼの過剰発現も増殖疾患を生じさせうる。
【０００３】
ＨＥＲ−ファミリー、例えばＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体チロシンキナーゼは、通常の癌、例えば、乳癌、消化管癌、例えば結腸、直腸又は胃の癌、白血病並びに卵巣、気管支及び膵臓の癌においてしばしば異常に発現していることが知られている。高レベルのこれらの受容体は予後不良及び処置に対する応答不良と相関している (Wright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳類の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。それ故に、複数の小分子化合物並びにモノクローナル抗体が種々のタイプの癌の処置のために臨床試験にかけられている (Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００５】
幾つかの置換オキサゾールが当業界で知られている。ＷＯ０３／０５９９０７は、抗癌剤として有用な、含窒素複素環に関する。ＷＯ９８／０３５０５，ＥＰ １ ２７０ ５７１、ＷＯ０１／７７１０７及びＷＯ０３／０３１４４２は、チロシンキナーゼ阻害剤として、関連の複素環式化合物を開示している。
【０００６】
しかしながら、治療的特性が向上している新規化合物、例えば、幾つか例を挙げると、活性が増強し、毒性が低下し、可溶性が優れており、そして薬物動態プロファイルが向上している新規化合物についての必要性が残されている。
【０００７】
本発明は、一般式Ｉの化合物
【化１】
（ここで、
Ｒ1はハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ2は水素又はハロゲンであり；
Ｒ3は水素又はアルキルであり；
Ｒ4はアルキルであり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である）及び医薬として許容されるその全ての塩、に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示し、それ故に、抗増殖活性を有する。本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩、鏡像異性体型、ジアステレオマー及びラセミ体、上文で言及した化合物、それらを含む薬物及びそれらの製造並びに疾病の制御又は予防、特に上文で言及した疾病及び障害、一般的なヒトの癌（乳癌、消化管癌（結腸、直腸又は胃の癌）、例えば結腸、直腸又は胃の癌、白血病並びに卵巣、気管支及び膵臓の癌）の制御又は予防における、あるいは相当の医薬組成物の製造における上文で言及した化合物の使用、である。
【０００９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル又は２−メチル−ブチルを意味する。
【００１０】
好ましい態様において、Ｒ3において使用する場合の用語「アルキル」は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、好ましくはメチルを意味し、そしてＲ4において使用する場合の用語「アルキル」は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、好ましくはメチルを意味する。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン化アルキル」は、１又は複数のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されている、上文で定義したアルキルを意味する。例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル等であり、好ましくはトリフルオロメチルである。
【００１２】
用語「ハロゲン化アルコキシ」は、１又は複数回ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されている、上文で定義したアルコキシ基を意味する。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ等があり、好ましくはトリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシであり、特にトリフルオロメトキシである。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素及び臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１４】
好ましい態様において、Ｒ1において使用する場合の用語「ハロゲン」は、フッ素又は塩素、好ましくは塩素を意味し、そしてＲ2において使用する場合の用語「ハロゲン」は、フッ素又は塩素、好ましくはフッ素を意味する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、ＨＥＲ−ファミリー、例えばＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体チロシンキナーゼについて言及しているときの頭字語「ＨＥＲ」は、ヒト表皮受容体を指し、そして頭字語「ＥＧＦＲ」は表皮増殖因子受容体を指す。
【００１６】
本明細書で使用する場合、質量分析（ＭＳ）に関連する用語「ＥＳＩ＋」は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モードを指す。
【００１７】
本明細書で使用する場合、化合物の「治療上有効量」は、疾患の症候を予防し、緩和し又は緩解し、あるいは処置される被験者の生存を延長させるのに有効な量を意味する。治療上有効量の決定は当業者の技術範囲内である。
【００１８】
本発明の化合物の治療上有効量又は投与量は、広い制限の範囲内で変化することがあり、これは、当業界で知られている様式で決定されうる。かかる投与量は、各個別の症例における個々の要件、例えば投与される具体的な化合物、投与経路、処置される症状、並びに処置される患者、に調節される。通常、約70Kgの体重の成人への経口又は非経口投薬の場合に、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの1日投与量が適切なはずであるが、適応があれば、上限を超えてもよい。前記1日投与量は、単回投与又は分割投与で投与されるか、又は非経口投与において、連続点滴として与えることができる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容される担体」とは、医薬の投与に適合するありとあらゆる材料、例えば溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合する他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の常用されている媒体又は物質が前記活性化合物と適合しない場合を除き、本発明の組成物における当該化合物の使用が予期される。補助的な活性化合物も前記組成物に取り込むことができる。
【００２０】
本発明の一態様は、Ｒ2が水素である、式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の別の態様は、Ｒ1がハロゲン化アルコキシである、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；そして
Ｒ2が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｒ3がアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００２５】
前記化合物は、例えば：
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールである。
【００２６】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００２７】
このような化合物は、例えば：４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；及び４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールから成る群から選択してもよい。
【００２８】
本発明の別の態様は、Ｒ1がハロゲン化アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００３０】
このような化合物は、例えば：４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；及び２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾールから成る群から選択してもよい。
【００３１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ2が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００３２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ2がフッ素である、
式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；
Ｒ2がフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００３５】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００３６】
このような化合物は、例えば：４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；及び４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールから成る群から選択してもよい。
【００３７】
本発明の別の態様は、Ｒ1がハロゲンである、式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲンであり；そして
Ｒ2が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００３９】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲンであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００４０】
このような化合物は、例えば：２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾールである。
【００４１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲンであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００４２】
このような化合物は、例えば：２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾールである。
【００４３】
本発明の別の態様は、Ｒ3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素であり；そして
Ｒ3がアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００４５】
本発明の別の態様は、Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素であり；そして
Ｒ3が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００４７】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｏ−である、式Ｉの化合物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｓ−である、式Ｉの化合物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物である。
【００５０】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である、式Ｉの化合物である。
【００５１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ2が水素である、
式Ｉの化合物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である、
式Ｉの化合物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である、式Ｉの化合物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である、
式Ｉの化合物である。
【００５５】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である、
式Ｉの化合物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００５８】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００５９】
本発明の別の態様は、
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００６０】
本発明の別の態様は、Ｒ2が水素又はフッ素である、式Ｉの化合物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、
Ｒ2が水素又はフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）2である、
式Ｉの化合物である。
【００６２】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）2である、
式Ｉの化合物である。
【００６３】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキルであり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）2である、
式Ｉの化合物である。
【００６４】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲンであり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；そして
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）2である、
式Ｉの化合物である。
【００６５】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又は塩素であり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００６６】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００６７】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又は塩素であり；
Ｒ2が水素又はフッ素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００６８】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｏ−である、
式Ｉの化合物である。
【００６９】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又は塩素であり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が水素又はアルキルであり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００７０】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又は塩素であり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3がアルキルであり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００７１】
本発明の別の態様は、
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が水素又はアルキルであり；そして
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−である、
式Ｉの化合物である。
【００７２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であり、
ここで、
（ａ）式Ｖの化合物
【化２】
（ここで、Ｒ3、及びＲ4は、上記式Ｉで示した意味を有し、そして
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である）
を、式ＩＶの化合物
【化３】
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、上記式Ｉで示した意味を有する）と反応させ、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である式Ｉの各化合物を生成させ；
（ｂ）所望により、Ｗが−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である式Ｉの前記化合物を酸化して、Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉの各化合物を生成させ；
（ｃ）前記化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｄ）所望により、医薬として許容される塩に変換する。
【００７３】
本発明の対象である式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが当業者知られている任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、式Ｉの化合物、又は医薬として許容される塩を調製するのに使用する場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下のスキーム１からスキーム４の代表例によって例示される。ここで、特に断らない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＷは、本明細書の前文で示した意味を有する。必要な出発材料は市販のものか、あるいは、有機化学の標準的手順により得ることができるものである。このような出発材料の調製は、以下の実施例又はスキーム１〜４で説明する。あるいは、必要な出発材料は、例示する手順に類似の、有機化学者の通常の技術範囲内にある手順により得られる。
【００７４】
スキーム１
式Ｉの化合物の合成にとって好ましい方法をスキームＩで説明する。
【化４】
【００７５】
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＷは式Ｉについて上文に示した意味を有する。
【００７６】
スキーム１の反応順序において、ステップ１は、式Ｉａのベンズアルデヒドとマロン酸とのクネーフェナーゲル縮合、それに伴う脱炭酸であり、それにより式ＩＩのアクリル酸が生じる。当該反応は、典型的に、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中で最大１４０の温度で実施される。典型的に使用される塩基は、ピペリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００７７】
スキーム１のステップ２において、得られた式ＩＩのアクリル酸は、当業者にとって標準的な方法により、例えば式ＩＩのカルボン酸を、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中で、塩化オキサリルを用い、−３０℃〜４０℃に変化する温度で活性化することにより、式ＩＩＩのそれらの相当のアミドに変換される。アンモニアを添加することで、式ＩＩＩの前記アミドが生成する。
【００７８】
スキーム１のステップ３において、式ＩＶの塩化物は、一般的に知られている方法又はその改良法により合成することができる。式ＩＩＩのアミド及び１，３−時クロロアセトンを縮合／脱水にかけることで、式ＩＶの化合物が生成する。この種の反応にとって典型的な溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。所望により、当該反応は、無溶媒条件下で実施することができる。反応温度は、５０℃〜１５０℃に変更してもよい。
【００７９】
スキーム１のステップ４において、式Ｉの誘導体は、例えば式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物でアルキル化することで得ることができる。典型的に、当該アルキル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのような溶媒中で、場合によって、塩基、例えばナトリウムメチラート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミド等の存在下で実施される。反応温度は、０℃〜１５０℃に変更してもよい。場合によって、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムが反応混合物に添加される。
【００８０】
スキーム２
式Ｖのフェノール中間体がスキーム２に示すように２段階反応で調製されうる。
【化５】
【００８１】
スキーム２において、Ｒ3、Ｒ4及びＷは、式Ｉについて上文で示したような意味を有し、Ａはヒドロキシ保護基、例えばプロペン−３−イル（アリル）、トリフェニルメチル（トリチル）及びシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリオイソプロピル−シリル）等である。
【００８２】
スキーム２のステップ１は、式ＩＶの化合物と式ＶＩＩとのアルキル化反応である。Ｗの性質によって、この反応の異なるバリエーションが知られており、Ｚ及びＹの意味は適宜変化しうる：
【００８３】
Ｗが−Ｏ−である場合、
Ａは、下文で規定するような適当な保護基を意味し、
Ｚ及びＹの一方はヒドロキシ基を意味し、
他方は下文で規定するような適当な脱離基ＬＧを意味し、
そして
Ｗが−Ｓ−である場合、
Ａは、下文で規定するような適当な保護基を意味し、
Ｚはチオール基を意味し、そして
Ｙは下文で規定するような適当な脱離基ＬＧを意味する。
【００８４】
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応は当業界で周知である。典型的に、そのようなアルキル化反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのような溶媒中で実施されうる。この反応にとって典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、２０℃〜１５０℃に変更してもよい。他の好ましいアルキル化手順は、ケトンのような溶媒中で塩基としての炭酸アルカリを利用するものであり、例えば炭酸セシウム／ブタノンを還流温度で、又は水素化ナトリウム／ＤＭＦを室温で利用するものである。適当な脱離基ＬＧは、アルキル化反応で典型的に使用されるものであって、且つ当業者に周知なものである。かかる脱離基ＬＧの例は、中でも、ハロゲンのアニオン、例えばヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）又はアジド基である。
【００８５】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である化合物を得るために、中間体であるチオエーテル（Ｗが−Ｓ−のもの）は、例えば、メタ−クロロ−過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又はオキソン（登録商標）で酸化することができ、その結果、相当のスルホキシド又はスルホン（Ｗが−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であるもの）を生成する。
【００８６】
スキーム２のステップ２において、保護基Ａの除去がその後実施される。本明細書で言及するヒドロキシ保護基Ａは、当業者に知られている慣用の保護基である。例としては、プロペン−３−イル（アリル）、トリフェニルメチル（トリチル）及びシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリオイソプロピル−シリル）がある。
【００８７】
ヘテロ原子上の保護基の除去は、当該基の性質による。典型例は、酸性条件下で、例えば還流下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のギ酸水溶液を用いて、トリチル基の除去すること、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中室温で除去すること、又は置換シリル基をフッ化テトラブチルアンモニウムを用いてＴＨＦ水溶液中室温で除去することである。アリル基は、基質を触媒量のパラジウム錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4／ジクロロメタンでアリル受容体、例えば１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で処理することで速やかに除去することができる。
【００８８】
式Ｖの化合物は新規で且つ本発明の対象でもある。
【００８９】
スキーム３
上記式ＶＩＩのＹはヒドロキシ基又は脱離基ＬＧであり、そして式ＶＩＩの化合物は、スキーム３で概説したように調製される。そのため、これらは、ＶＩＩ−ａ（Ｙの代わりにヒドロキシ基）及びＶＩＩ−ｂ（Ｙの代わりに脱離基ＬＧ）と命名する。
【００９０】
【化６】
【００９１】
スキーム３において、Ｒ4は、式Ｉについて上文で示した意味を有し、ＬＧは上文で定義したような脱離基、例えばヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）又はアジド基であり、そしてＰＧはヒドロキシ保護基、例えばシリル基（例えば、
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリイソプロピル−シリル）、アセタール基（例えば、２−テトラヒドロ−ピラン）又は他の適当な保護基である。
【００９２】
スキーム３のステップ１において、適切にＮ置換されたピラゾールＶＩＩＩは、ｎ−ブチルリチウムによる位置選択的な脱保護及びその後のＯ−保護２−ハロエタノール（例えば（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン又は２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン）による、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中での反応により、式ＩＸの化合物に変換される。温度はリチオ化段階の場合−４０℃〜−８０℃に変化してもよく、そして全ての試薬の添加後は室温にまで加温してもよい。
【００９３】
スキーム３のステップ２により、ヒドロキシル基は一般的に知られている方法を用いて脱保護され、式ＶＩＩ−ａの５−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾールが提供される。ヘテロ原子上の保護基の除去は、その基の性質による。典型例としては、フッ素源、例えばＮａＦ／ＨＢｒ（メタノール／水）又はフッ化テトラブチルアンモニウムを用いた、室温でのシリル基の除去又は酸性条件下でのアセタールの開裂がある。
【００９４】
スキーム３のステップ３において、ヒドロキシル基は、脱離基「ＬＧ」に変換され、式ＶＩＩ−ｂの化合物が生成される。適当な脱離基は、アルキル化反応で典型的に使用され、且つ当業者に周知のものである。かかる脱離基の例には、中でも、ハロゲンのアニオン、例えばヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）又はアジド基である。そのような脱離基は、有機化学の標準的な手順により導入することができ、例えば式ＶＩＩ−ａのアルコールとトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応の場合、相当のトリフラートが生成し、ｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応の場合、相当のトシラートが生成し、あるいは、無機酸のハロゲン化物、例えばＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5又はＰＢｒ3と、塩基、例えばピリジン、ルチジン又はトリエチルアミンの存在下で反応させた場合、相当のハロゲン化物が生成する。ヨウ化物は、上文で表したような脱離基を、当業者に周知のフィンケルシュタイン反応を利用してヨウ化物と交換することで合成することができる。
【００９５】
式ＶＩＩの化合物は新規であり、且つ本発明の対象でもある。
【００９６】
スキーム４
上記式ＶＩのＺはヒドロキシ基、脱離基ＬＧ又はチオール基であり、式ＶＩの化合物はスキーム４で概説したように調製される。従って、これらの化合物は、ＶＩ−ａ（Ｚはヒドロキシ基である）、ＶＩ−ｂ（Ｚは脱離基ＬＧである）及びＶＩ−ｃ（Ｚはチオール基である）と命名される。
【００９７】
【化７】
【００９８】
スキーム４において、Ｒ3は式Ｉについて上文で示した意味を有し、Ａはヒドロキシ保護基、例えばプロペン−３−イル（アリル）、トリフェニルメチル（トリチル）及びシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリオイソプロピル−シリル）等であり、そしてＬＧは上文で定義した脱離基、例えばヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフラート）又はアジド基である。
【００９９】
スキーム４のステップ１において、ヒドロキシ保護基Ａは、当業者に周知の標準的方法によりフェノール性のヒドロキシル基に導入され、例えば、式Ｘの化合物は、臭化アリル又は塩化トリフェニルメチルと、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下反応して相当のエーテルを生成させ、あるいは、塩化シリル、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドと、塩基、例えばピリジン、ルチジン又はイミダゾールの存在下反応して、相当のシリルエーテルを生成させる。
【０１００】
スキーム４のステップ２において、式ＩＸの化合物のカルボニル基は、無機錯体水素化物、特に水素化アルミニウムリチウム又は水素化アルミニウムジブチルにより還元され、ベンジル型のアルコールＶＩ−ａを生成させる。
【０１０１】
スキーム４のステップ３において、式ＶＩ−ａの化合物のヒドロキシル基は、スキーム３のステップ３について記載したのと同じ方法で脱離基に変換され、それにより式ＶＩ−ｂの化合物が生成する。
【０１０２】
スキーム４のステップ４において、式ＶＩ−ｂの化合物は、チオウレアとの反応、そしてその後の塩基性条件下での中間体チオウロニウムクロリドの開裂により相当のチオールへと変換される。
【０１０３】
スキーム１〜４におけるヒドロキシル基の保護及び脱保護にとって、上文で概説したものよりも更に多くの方法が適当なこともある。包括的な概略は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition (1999) Whiley Interscience New York, Chichester, Weinheim, Brisbane,Toronto, Singaporeに示されている。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル中心を含むことがあり、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することがある。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は樟脳スルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。あるいは、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルＨＰＬＣ相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形で存在することがある。用語「医薬として許容される塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸あるいは有機又は無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸等に由来するそれらの塩を包含する。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性の向上を得るためには、薬剤師にとって周知の技法である。それらは、例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)又はBastin, RJ., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435に記載されている。
【０１０６】
好ましい医薬として許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及び塩酸により形成される。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル中心を含むことがあり、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することがある。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばＤ−又はＬ−樟脳スルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。あるいは、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルＨＰＬＣ相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。
【０１０８】
本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として不活性な担体を含む医薬又は医薬組成物も本発明の対象であり、また、本発明の１又は複数の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩、及び、所望により、１又は複数のほかの治療上有益な物質を、１又は複数の治療上不活性な担体と一緒に、生薬の投与形態にすることを含んで成る、それらの製造方法についても同様である。
【０１０９】
本発明により、本発明の化合物並びに医薬として許容されるそれらの塩は、病気の制御又は予防に有用である。それらのＨＥＲシグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づき、前記化合物は、ヒト又は動物における癌のような疾患の処置、及び相当の医薬の製造にとって有用である。投与量は種々の要因、例えば投与方法、種、年齢及び／又は個々の健康状態による。
【０１１０】
本発明の別の態様は、１又は複数の式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物である。
【０１１１】
本発明の更に別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための前記医薬組成物である。
【０１１２】
本発明の更に別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１１３】
本発明の更に別の態様は、癌の治療のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１１４】
本発明の更に別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための相当の医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１１５】
本発明の別の態様は、活性成分としての治療上有効量の式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物である。
【０１１６】
本発明の別の態様は、癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とするヒトに対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与すること、を含んで成る方法である。
【０１１７】
本発明の別の態様は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎臓癌又は腎癌、白血病又はリンパ腫を治療する方法であって、かかる治療を必要とするヒトに対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与すること、を含んで成る方法である。
【０１１８】
薬理活性
式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、有益な薬理学的特性を有している。前記化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路を阻害剤し、且つ、抗増殖活性を示すことが明らかとなっている。その結果、本発明の化合物は、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）のなどのＨＥＲ−ファミリーの受容体チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う病気の治療及び／又は予防、特に上文で言及した病気の治療及び／又は予防において有用である。ＨＥＲ−シグナル伝達経路阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される：
【０１１９】
ＨＥＫ２９３細胞におけるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、存在するＡＴＰ（これは代謝的に活性な細胞の存在を示す）の定量をベースとした培養液中の生存細胞数を決定する均質な方法である。
【０１２０】
ＨＥＫ２９３細胞（アデノウイルス５フラグメントによって形質転換したヒト胚腎細胞系、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３）は、Ｇｌｕｔａｍａｘ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，３１９６６−０２１）、５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ，Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ，Ｆ４１３５（ＦＢＳ））、１００ユニット／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。本アッセイのために、細胞は、３８４ウェルプレートに１ウェル当たり５０００細胞で同一培養液中播種された。次の日、試験化合物を３μＭ〜０．０００１５μＭに及ぶ種々の濃度（１０種類の濃度、１：３希釈）で添加した。７日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを取扱説明書に従い実施した（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ））。要約すると、細胞のプレートを約３０分間室温で平衡化し、続いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。内容物を慎重に１５分間混合して細胞溶解を誘導した。４５分後、発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ２で測定した（マルチウェル分光光度計，Ｗａｌｌａｃでスキャンした）。
【０１２１】
詳細：
１日目
−培地：Ｇｌｕｔａｍａｘ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，３１９６６−０２１）、５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ，Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ，Ｆ４１３５（ＦＢＳ））、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）
−ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３）：５０００細胞／１ウェル当たり６０μｌの３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８１０９９８、ホワイトプレート）
−２４時間３７℃、５％ＣＯ2でインキュベート
【０１２２】
２日目：誘導（物質試験）：
通常、希釈の比率は１：３である。
ａ）８μｌの１０ｍＭストック化合物溶液を７２μｌのＤＭＳＯに添加する。
ｂ）このＤＭＳＯ希釈列９×１：３希釈する（６０μｌのＤＭＳＯに対し常に３０μｌ）
（これは１０００μＭ〜０．０６μＭの濃度を有する１０個のウェルをもたらす）
ｃ）各濃度を１：４．８に希釈する（３８μｌの培地に対し１０μｌの化合物希釈物）
ｄ）各濃度を１：１０に希釈する（９０μｌの培地に対し１０μｌの化合物希釈物）
ｅ）全ての濃度につき１０μｌを細胞プレートにおける６０μｌの培地に添加する。
−結果として、全ウェルにおいてＤＭＳＯの終濃度：０．３％となる。
−そして、化合物の終濃度が３μＭ〜０．０００１５μＭとなる。
−３７℃、５％ＣＯ2で１６８時間（７日）インキュベートする。
【０１２３】
解析：
−１ウェル当たりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加し、
−室温で１５分間振とうし、
−更に４５分間、室温で振とうせずにインキュベートする。
【０１２４】
測定：
−Ｖｉｃｔｏｒ２スキャニングマルチウェル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ）、発光モード
−ＩＣ５０をＸＬ−ｆｉｔ（ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））で決定する。
【０１２５】
ＨＥＫ２９３細胞の有意な阻害が検出され、これは表１に示す化合物により実証される。
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、例えば医薬組成物の形態で薬物として使用され得る。医薬組成物は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射用溶液の形態で非経口的に実施され得る。
【０１２８】
上文で言及した医薬組成物は、本発明の化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体により処理することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、及び同様のものが、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール、及び同様のものである。しかしながら、活性物質の性質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合、常に必要とされるものではない。溶液及びシロップの生成のための適切な担体は、水、ポリオール、グリセロール、植物油及び同様のものである。坐剤のための適切な担体は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１２９】
さらに、医薬組成物は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療上有益な物質も含むことができる。
【０１３０】
好ましい医薬組成物は、以下のものを含んで成る：
ａ）錠剤（湿式造粒）：
【表２】
【０１３１】
製造手順：
１．項目１，２，３及び４を混合し、そして精製水で粒状にする。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．顆粒を適当なミル粉砕装置を通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し；適当なプレス機で圧縮する。
【０１３２】
ｂ）カプセル製剤：
【表３】
【０１３３】
製造手順：
１．項目１，２及び３を適当なミキサー内で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加して３分間混合する。
３．適当なカプセル内に充填する。
【０１３４】
以下の実施例、引用文献は、本発明の理解、特許請求の範囲に記載されているそれらの範囲を助けるために提供されている。本発明の精神を逸脱することなく前述の手順を変更することができることは理解されるであろう。
【実施例】
【０１３５】
中間体１
２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノール
ａ）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化８】
【０１３６】
１０．００ｇ（０．１２２モル）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に対し、窒素雰囲気のもと−６５℃で、５３．６ｍｌ（０．１３４モル）のｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（２．５Ｍ）を添加した。この混合物を１時間−６５℃で攪拌した。続いて、２９．１４ｇ（０．１２２モル）の（２−ブロムエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシランをゆっくり添加した。２時間の攪拌後、これを室温にまで加温して、そして攪拌を一晩実施した。水を添加し、そしてＴＨＦを真空で除去した。水層を１ＮのＨＣｌで中和し、そして複数回酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により、６．３０ｇ（２２％）の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが無色の油として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 0.00 (s, 6 H), 0.85 (s, 9 H), 2.82 (t, 6.5 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.80 (t, 6.5 Hz, 2 H), 6.06 (d, 1.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, 1.5 Hz, 1 H)
【０１３７】
ｂ）２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノール
【化９】
【０１３８】
１２．００ｇ（０．０５モル）の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に対し、６．２９ｇ（０．１５０モル）のフッ化ナトリウム及び１７．０ｍｌ（０．１５０モルの水性４８％ＨＢｒを添加し、そしてこの混合物を一晩室温で攪拌した。全ての揮発物を真空で除去し、そして残渣を酢酸エチル／水に溶解した。水層をＮａ2ＣＯ3で中和し、ＮａＣｌで飽和させ、そして３回酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機層を回収し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により、３．８０ｇ（６１％）の２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノールが黄色の油として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.75 (t, 6.9 Hz, 2 H), 3.61 (t, 6.9 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 6.04 (d, 1.5 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1.5 Hz, 1 H)
【０１３９】
中間体２
３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノール
ａ）４−アリルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド
【化１０】
【０１４０】
３１．７ｇ（２２９ミリモル）の炭酸カリウム及び９．５１ｇ（５７．３ミリモル）のヨウ化カリウムを１５．６ｇ（１１５ミリモル）の４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド及び５５．４ｇ（４５８ミリモル）の臭化アリル／５００ｍｌの２−ブタノンに添加し、そして１６時間６５℃で攪拌した。溶媒を蒸留し、そして残渣を酢酸エチルと１Ｎの水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、そして水溶液を１回酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機層を乾燥させ、そして１９．８ｇ（９８％）の４−アリルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒドが生成した。
1H-NMR(400 MHZ, D6-DMSO): δ= 2.59 (s, 3H), 4.67 (d, 2H), 5.29 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 10.07 (s, 1H).
【０１４１】
ｂ）（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタノール
【化１１】
【０１４２】
８．５０ｇ（２２４ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムを２５０ｍｌのテトラヒドロフランに添加し、そして２０分間攪拌した。１９．４ｇ（１１０ミリモル）の４−アリルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド／１００ｍｌＴＨＦを一滴ずつ添加し、そして３時間攪拌し続けた。反応混合物を０℃に冷却し、４０ｍｌの濃塩化アンモニウム溶液で慎重に加水分解し、６０分間攪拌し、そして濃塩酸でｐＨを５に調整した。形成した塩の沈殿物を濾過で除去し、ＴＨＦで洗浄し、そして一まとめにした有機溶液を蒸発させたシリカ上での残渣のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：３）により、１６．０ｇ（８１％）の（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタノールが薄黄色の油として生成した。
1H-NMR 400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.23 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20 (d, 1H).
【０１４３】
ｃ）４−アリルオキシ−１−クロロメチル−２−メチル−ベンゼン
【化１２】
【０１４４】
１６．０ｇ（８９．６ミリモル）の（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタノール／２７０ｍｌのジクロロメタン及び１．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液を０℃に冷却した。
【０１４５】
７．８０ｍｌ（１２．８ｇ、１０８ミリモル）の塩化チオニルをゆっくり添加し、そして次に１時間室温で攪拌した。ジクロロメタンを蒸留し、３００ｍｌのトルエンを添加し、そして溶媒を真空で除去した。残渣を２００ｍｌのトルエンに溶解させ、そして濃炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させることで、１７．５ｇ（９９％）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−２−メチル−ベンゼンが色のついた油として生成した。
1H-NMR(400 MHZ, D6-DMSO): δ= 2.34 (s, 3H), 4.74 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.29 (d, 1H).
【０１４６】
ｄ）５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１３】
【０１４７】
０．８５６ｇ（０．０３６ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを−５０℃で４．６７７ｇ（０．０２４ミリモル）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−２−メチル−ベンゼン及び３．０００ｇ（０．０２４ミリモル）の２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に添加した。この混合物を室温にゆっくり加温して、５時間攪拌した。当該混合物を真空で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、そして溶媒を減圧下蒸留することで、６．４０ｇ（９４％）の−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが褐色の油として生成し、これを更に精製することなく使用した。
1H-NMR 400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.20 (s, 3 H), 2.88 (t, 6.6 Hz, 2 H), 3.63 (t, 6.6 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 4.51 (m, 2 H), 5.23 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 6.02 (d, 1.8 Hz, 1 H), 6.06 (m, 1 H), 6.71 (dd, 2.6 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, 2.6 Hz, 1 H,), 7.15 (d, 8.3 Hz, 1H,), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1 H)
【０１４８】
ｅ）３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノール
【化１４】
【０１４９】
６．４０ｇ（２２．４ミリモル）の−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルオキシ）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１００ｍｌのジクロロメタンの溶液を、１０．４７ｇ（６７．０ミリモル）の１，３−ジメチルバルビツール酸及び７７４ｍｇ（０．７ミリモル）のＰｄ（ＰＰＨ3）4／３０ｍｌのジクロロメタンの溶液に添加し、そして一晩４０℃で攪拌した。この混合物を３ｘ飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出した。一まとめにした水層をジクロロメタンで抽出した。一まとめにした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で脱水した。溶媒を蒸留し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製することで、１．６０ｇ（２９％）の３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノールが橙色の固体として生成した。
1H-NMRUOOMHZ, D6-DMSO): δ= 2.15 (s, 3 H), 2.86 (t, 6.6 Hz, 2 H), 3.61 (t, 6.6 Hz, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 6.02 (d, 1.8 Hz, 1 H), 6.51 (dd, 2.4 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 6.57 (d, 2.4 Hz, 1 H,), 7.02 (d, 8.1 Hz, 1H,), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1H)
【０１５０】
実施例１
４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化１５】
【０１５１】
５１ｍｇ（２．１１ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを２５９ｍｇ（１．０５ミリモル）の３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノール／２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に添加し、そして１５分間攪拌した。続いて、３２０ｍｇ（１．０５ミリモル）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一晩攪拌し続けた。５ｍｌの水を添加した後、全ての揮発物を真空で除去し、そして残渣をＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）により精製することで、３００ｍｇ（５６％）の４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが無色の固体として生成した（融点７７〜７８℃）。
MS: M = 514.3 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.22 (s, 3H), 2.89 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.64 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.82 (dd, 2.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.40 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.87 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H)
【０１５２】
実施例２
４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化１６】
【０１５３】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例１に記載のものと類似の反応により、７７％の４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色の固体として生成した（融点９６−９７℃）。
MS: M = 498.4 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.21 (s, 3H), 2.89 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.64 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.82 (dd, 2.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.62 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H)
【０１５４】
実施例３
２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール
【化１７】
【０１５５】
４−クロロメチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例１に記載のものと類似の反応により、５０％の４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色の固体として生成した（融点１０６−１０７℃）。
MS: M = 464.6 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.21 (s, 3H), 2.88 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.64 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.04 (d, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.20 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H)
【０１５６】
実施例４
２−［２−（Ｅ）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール
【化１８】
【０１５７】
４−クロロメチル−２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例１に記載のものと類似の反応により、６１％の４−｛３−メチル−４−［２−（Ｅ）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが浅黄色の固体として生成した。
MS: M = 516.4 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.22 (s, 3H), 2.89 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.65 (t, 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.04 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, 2.7 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.59 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.64 (d, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, 10.9 Hz, 1H), 8.15 (t, 7.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)
【０１５８】
中間体３
トルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル
【化１９】
【０１５９】
５．７４ｇ（３０．１ミリモル）のトルエン−４−スルホニルクロリド、３．６９ｇ（３６．５ミリモル）のトリエチルアミン及び０．９２ｇ（７．５ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）／７５ｍｌのジクロロメタンの溶液を一滴ずつ−１０℃で３．８ｇ（３０．１ミリモル）の２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタノール／７５ｍｌのジクロロメタンの溶液に添加し、そして−４℃で一晩攪拌し続けた。１００ｍｌの氷水及び１００ｍｌのジクロロメタンの添加後、相を分離し、そして有機層をリン酸二水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。収量：６．８１ｇ（８１％）のトルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステルが黄色の液体として生成した。これを更に精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.42 (s, 3H), 2.99 (t, 6.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.24 (t, 6.2 Hz, 2H), 5.99 (d, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, 8.3 Hz, 2H)
【０１６０】
中間体４
３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール
ａ）（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタンチオール
【化２０】
【０１６１】
１９．６ｇ（１０７．３ミリモル）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼンと８．９９ｇ（１１８ミリモル）のチオウレア／２５ｍｌのエタノールの混合物を７時間還流し、続いて一晩冷却し、蒸発させ、そして残渣をエタノールで洗浄した。これを加熱して２５ｍｌのエタノール及び７．５ｍｌの２５％アンモニアと一緒に２時間還流し、続いて蒸発させ、そして５ｍｌの６ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥させ、そして蒸発させることで、１３．６５ｇ（７１％）の（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタンチオールがほぼ無色の油として残った。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.30 (s, 3H), 2.60 (t, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (d, 7.1 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.71 (dd, 2.7 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, 8.3 Hz, 1H)
【０１６２】
ｂ）５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
【０１６３】
４．７５ｇ（２４．５ミリモル）の（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニル）−メタンチオールと６．８６ｇ（２４．５ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル／３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に対し、アルゴン雰囲気のもと−３０℃で０．７１ｇ（２９．４ミリモル）の水素化ナトリウムを添加した。この混合物を室温にまで加温し、そしてアルゴン雰囲気のもと１２時間攪拌した。１００ｍｌの水でクエンチングした後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。シリカ上での精製は、酢酸エチル／ヘプタン１：１による溶出の後、５．３０ｇ（７２％）の５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを薄黄色の油として精製させた。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.31 (s, 3H), 2.67 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.04 (d, 1.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, 2.7 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, 1.7 Hz, 1H)
【０１６４】
ｃ）５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２２】
【０１６５】
５．３５ｇ（１７．７ミリモル）の５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１５０ｍｌのジクロロメタン溶液に対し、一滴ずつ、−３０℃で３．０５ｇ（１７．７ミリモル）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸／ジクロロメタンの溶液を添加し、そして１時間攪拌し続けた。この混合物を一晩加温し、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムの溶液、続いて水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン（１／１〜１／１０）によるシリカからの溶出により、４．４４ｇ（７１％）の５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが白色の固体として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.31 (s, 3H), 2.93-3.16 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.15 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.09 (d, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, 2.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, 2.5Hz, 1H), 7.17 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, 1.7 Hz, 1H)
ｄ）３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール
【化２３】
５．８８ｇ（０．０３８モル）の１，３−ジメチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン及び０．４４ｇ（０．３８ミリモル）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム／１００ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、一滴ずつ、４．００ｇ（１２．５６ミリモル）の５−［２−（４−アリルオキシ−２−メチル−ベンジルスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの溶液を添加し、そして一晩４５℃で攪拌し続けた。この反応混合物を３分割した炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）により、２．２０ｇ（６３％）の３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノールが黄色の固体として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D^-DIVISO): δ= 2.26 (s, 3H), 2.91-3.14 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.10 (d, 13.1 Hz, 1H), 6.09 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, 2.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, 1.8 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)
【０１６６】
実施例５
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化２４】
【０１６７】
２２ｍｇ（０．９１ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを２１２ｍｇ（０．７６ミリモル）の４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール／２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に加え、そして３０分間攪拌した。続いて、２３０ｍｇ（０．７６ミリモル）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一晩攪拌し続けた。５ｍｌの水を添加した後、全ての揮発性成分を真空で除去し、そして残渣をＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）によって精製することで、１７０ｍｇ（４１％）の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが無色の固体として生成した（融点１３８−１３９℃）。
MS: M = 546.4 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.33 (s, 3H), 2.93-3.16 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.02 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.17 (d, 13.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.10 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.30 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.87 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H)
【０１６８】
実施例６
２−［２−（Ｅ）−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール
【化２５】
４−クロロメチル−２−［２−（４−クロロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例８に記載のものと類似の反応により、３１％の２−［２−（Ｅ）−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾールが白色固体として生成した（融点１６９−１７１℃）。
MS: M = 496.4 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.33 (s, 3H), 2.93-3.17 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.01 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.16 (d, 12.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.09 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.20 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H)
【０１６９】
実施例７
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化２６】
【０１７０】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例８に記載の方法と類似の反応により、３０％の４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色の固体として生成した（融点１６１−１６２℃）。
MS: M = 530.3 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.33 (s, 3H), 2.91-3.16 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.02 (d, 13.0 Hz, 1H), 4.17 (d, 13.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.89 (dd, 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.62 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.77 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.26 (s, lH)
【０１７１】
中間体５
４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール
ａ）（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール
【化２７】
１９．６ｇ（１０７．３ミリモル）の１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン及び８．９９ｇ（１１８ミリモル）のチオウレア／２５ｍｌエタノールの混合物を７時間還流し、続いて一晩冷却し、蒸発させ、そして残渣をエタノールで洗浄した。これを２５ｍｌのエタノール及び７．５ｍｌの２５％アンモニアと一緒に２時間還流し、続いて蒸発させ、そして５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させることにより、１３．６５ｇ（７１％）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオールがほぼ無色の油として残った。
1H-NMR (400 MHz, D.-DMSO): δ= 2.73 (t, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (d, 7.4 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.88 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, 8.6 Hz, 2H)
【０１７２】
ｂ）５−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２８】
２．８７ｇ（１５．９ミリモル）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール及び４．４６ｇ（１５．９ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル／３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物に対し、アルゴン雰囲気のもと−３０℃で０．４６ｇ（１９．１ミリモル）の水素化ナトリウムを添加した。当該混合物を室温に加温し、そしてアルゴン雰囲気のもと１２時間攪拌した。１００ｍｌの水でクエンチングした後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。シリカ上での精製は、酢酸エチル／ヘプタン１：１による溶出の後、２．２５ｇ（４９％）の−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが薄黄色の油として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.62 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, 7.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 6.03 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1H)
【０１７３】
ｃ）５−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２９】
【０１７４】
２．２６ｇ（７．８ミリモル）の５−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１５０ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、一滴ずつ、−３０℃で１．７６ｇ（７７％、７．８ミリモル）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸／ジクロロメタンの溶液を添加した。この混合物を一晩加温して、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン（１／１〜１／１０）によるシリカからの溶出により、５−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールが白色固体として定量的な収率で生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.78-3.08 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.12 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 5.26 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.08 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, 1.7 Hz, 1H)
【０１７５】
ｄ）４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール
【化３０】
３．８５ｇ（２４．６ミリモル）の１，３−ジメチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン及び０．２８９ｇ（０．２５ミリモル）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム／８０ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、一滴ずつ、２．５０ｇ（８．２１ミリモル）の５−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの溶液を添加し、そして一晩４５℃で攪拌し続けた。この反応混合物を３分割した炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）により、０．５００ｇ（２３％）の４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノールが白色の固体として生成した。
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.78-3.05 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.06 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.07 (d, 1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, 1.7 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H)
【０１７６】
実施例８
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化３１】
２３ｍｇ（０．９５ミリモル）の９５％水素化ナトリウムを２０９ｍｇ（０．７９ミリモル）の４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノール／３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液に添加し、そして３０分間攪拌した。続いて、２４０ｍｇ（０．７９ミリモル）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一晩攪拌し続けた。５ｍｌの水を添加した後、全ての揮発物を真空で除去し、そして残渣をＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８、メタノール−水のグラジエント）により精製することで、１４０ｍｇ（３３％）の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが無色の固体として生成した（融点１４４−１４６℃）。
MS: M = 532.2 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.80-2.92 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.14 (d, 12.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.08 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.27 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.87 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)
【０１７７】
実施例９
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化３２】
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを用いた実施例８に記載の方法と類似の反応により、３７％の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色固体として生成した（融点１７２−１７４℃）。
MS: M = 516.3 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.80-2.92 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.14 (d, 12.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.08 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.62 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H)
【０１７８】
実施例１０
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルホニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
【化３３】
３２ｍｇ（０．０６ミリモル）の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（Ｅ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール／１５ｍｌのジクロロメタンの溶液に対し、０℃で、１３ｍｇ（０．０６ミリモル）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸／ジクロロメタンの溶液を添加した。この混合物を加温し、そして室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＲＰ１８，メタノール−水のグラジエント）により３０ｍｇ（９１％）の４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルホニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールが白色固体として生成した（２０４℃の融点）。
MS: M = 532.3 (ES+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 3.04 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.35 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.11 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, 8.9 Hz, 2H), 7.31 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.76 (d, 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, 8.1 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
（ここで、
Ｒ1はハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ2は水素又はハロゲンであり；
Ｒ3は水素又はアルキルであり；
Ｒ4はアルキルであり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である）及び医薬として許容されるその全ての塩。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；そして
Ｒ2が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール；
２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール；
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール；
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；及び
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルホニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）式Ｖの化合物
【化２】
（ここで、Ｒ3、及びＲ4は、請求項１の式Ｉで示した意味を有し、そして
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である）
を、式ＩＶの化合物
【化３】
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、請求項１の式Ｉで示した意味を有する）と反応させ、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である式Ｉの各化合物を生成させ；
（ｂ）所望により、Ｗが−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である式Ｉの前記化合物を酸化して、Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉの各化合物を生成させ；
（ｃ）前記化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｄ）所望により、医薬として許容される塩に変換する、
請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍増殖の阻害のための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
腫瘍増殖の阻害のための相当の医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
（ここで、
Ｒ1はハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ2は水素又はハロゲンであり；
Ｒ3は水素又はアルキルであり；
Ｒ4はアルキルであり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−である）及び医薬として許容されるその全ての塩。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲン化アルコキシであり；そして
Ｒ2が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール；
２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エトキシメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール；
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−オキサゾール；
４−｛３−メチル−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルフィニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；及び
４−｛４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エタンスルホニルメチル］−フェノキシメチル｝−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）式Ｖの化合物
【化２】
（ここで、Ｒ3、及びＲ4は、請求項１の式Ｉで示した意味を有し、そして
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である）
を、式ＩＶの化合物
【化３】
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、請求項１の式Ｉで示した意味を有する）と反応させ、Ｗが−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である式Ｉの各化合物を生成させ；
（ｂ）所望により、Ｗが−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である式Ｉの前記化合物を酸化して、Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉの各化合物を生成させ；
（ｃ）前記化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｄ）所望により、医薬として許容される塩に変換する、
請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍増殖の阻害のための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
腫瘍増殖の阻害のための相当の医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５０４５８６（Ｐ２００９−５０４５８６Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５４５４（Ｐ２００８−５２５４５４）
【出願日】平成１８年８月７日（２００６．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７７８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７２２２
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月７日（２００６．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７７８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７２２２
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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