ピリジン骨格を有する血液脳関門透過性化合物
【課題】血液脳関門透過性の高い医薬又は造影剤の提供。
【解決手段】下記一般式：
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基等を表し、Ｘは、酸素原子、アルキレン基、Ｎ（Ｒ２）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ又はＳＯ3を表し、Ｒ２は水素原子、等を表し、ｎは１〜３の整数を表し、Strは脳内で薬理作用を発揮する医薬化合物の残基又は造影剤化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【解決手段】下記一般式：
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基等を表し、Ｘは、酸素原子、アルキレン基、Ｎ（Ｒ２）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ又はＳＯ3を表し、Ｒ２は水素原子、等を表し、ｎは１〜３の整数を表し、Strは脳内で薬理作用を発揮する医薬化合物の残基又は造影剤化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液脳関門透過性の高いピリジン骨格を有する化合物を含む医薬又は造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常生体内では、血液中の物質は毛細血管の内皮細胞に存在する細胞間腔や細孔から速やかに組織細胞間液中に移行する。しかし、脳血管の内皮細胞は他の組織のそれとは異なり、細孔が少なく互いに結合織によって隙間無く密着しているため（Ｔｉｇｈｔ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）、物質の移行が厳密に制限されている。このようなフィルター機能を血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）という。また、脳血管内皮細胞にはＰ糖蛋白質（多剤耐性蛋白質）が存在し、毒物や薬物を内皮細胞内から血中へ汲み出す排泄トランスポーターとしての役割を担っていることが知られている。
【０００３】
グルコース、アミノ酸及びヌクレオチド等の神経活動のエネルギー源となる栄養素は選択的に血液脳関門を透過するが、一般に脂溶性の高いもの、血漿蛋白質との結合が少ないもの、若しくは血漿ｐＨにおけるイオン化が低く分子量の小さいもの（２００ダルトン以下）でないと血液脳関門を透過できず、例えば分子量の大きいタンパク質、一定のイオン、水溶性の高い薬物等は通過できない（非特許文献１）。これは脳疾患の治療における大きな障害となっており、血液脳関門透過性が高く、高濃度に脳の疾患部位に送り込むことが可能な治療薬及び診断薬の開発が多々試みられている（特許文献１〜３参照）。
【０００４】
一方、近年進歩した画像診断の１つに磁気共鳴イメージング（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ；ＭＲＩ）がある。これは、核磁気共鳴現象を利用して生体内の内部情報を画像化する検査法である。ＭＲＩは特に脳検査でよく用いられており、脳梗塞や脳動脈瘤の有無の判定等、脳腫瘍や脳血管障害の発見に威力を発揮する。このＭＲＩの普及に伴い、血液脳関門透過性の高い磁気共鳴用造影剤の研究も種々なされている（特許文献４参照）。
【特許文献１】特開２００７−７０３６８号公報
【特許文献２】特開２００２−３３８５６９号公報
【特許文献３】特表２００４−５１３１２３号公報
【特許文献４】特開２００２−８５３７４号公報
【非特許文献１】ジャーナル オブ ニューロバイロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ）１９９９年、５巻、５５６−５６９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、医薬化合物を脳内で作用させるためのドラッグデリバリーに有用な血液脳関門透過性の高い医薬を提供することである。本発明はまた、又は脳内の造影を可能とする血液脳関門透過性の高い造影剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは長年に亙り鋭意研究を行った結果、特定の構造を有するピリジン誘導体が高い血液脳関門透過性を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下（１）〜（８）を提供するものである。
【０００７】
（１）下記一般式（I）：
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はヘテロ環残基を表し、Ｘは、酸素原子、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、Ｎ（Ｒ２）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ又はＳＯ3を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ｎは１〜３の整数を表し、ｎが２以上の場合、複数のＸは同じでも異なっていてもよく、Strpharmは脳内で薬理作用を発揮する医薬化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
（２）Strpharmが、ドーパミン作用薬、鎮痛薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、制がん若しくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、神経伝達物質、ヌクレオシド薬又はホルモン剤から選択される医薬化合物の残基である（１）に記載の医薬。
（３）Strpharmが、ドーパミン又は５−ＦＵの残基である（１）に記載の医薬。
【０００９】
（４）下記一般式（V）：
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Strimageは造影剤化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む造影剤を含む医薬。
（５）下記一般式（VI）で表される化合物と医薬化合物又は造影剤化合物とを反応させ
る工程を含む（１）〜（４）のいずれか一項に記載の医薬の製造方法。
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｙは水酸基、アミノ基、又はハロゲン原子を示す。）
【００１２】
（６）下記一般式（II）：
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はヘテロ環残基を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ｍが２以上の場合、複数のＲ３は同じでも異なっていてもよく、また隣接する２つのＲ３が結合して環を形成していてもよい。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む血液脳関門透過性の医薬。
【００１４】
（７）下記一般式（III）：
【化５】
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子又はヘテロ環残基を表す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む血液脳関門透過性の医薬。
（８）Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基又はハロゲン原子である（７）に記載の医薬。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、血液脳関門透過性の高い医薬又は造影剤が提供される。本発明により種々の医薬組成物を脳内で作用させること、又は脳内の造影が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
フェニルピリジンの還元体が脳関門を通ることは既に証明されている。そして下記に示す例のように、多くの中枢神経系、精神分裂症の治療剤にフェニルピリジン還元体部分構造が含まれていることが知られている。
【００１８】
【化６】
【００１９】
以下の実施例に示すように、
下記式（Ｉ´）：
【化７】
（式中＃は結合部分を表す。）
【００２０】
で表される部分構造をふくむビピリジン還元体（化合物１０２）はフェニルピリジンの還元体（化合物１０１）よりも高い脳関門透過性を示した。従って、公知の医薬化合物の残基と上記部分構造とを含む構造を有する化合物は、高い血液脳関門透過性を有し、結果として脳内に上記の医薬化合物を分布させることが可能となり、脳内でその公知の薬理作用を発揮させることができることが期待できる。
【００２１】
公知の医薬化合物としては、脳内で薬理作用を発揮できる化合物であれば特に限定されず、例としては、ドーパミン作用薬、鎮痛薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、制がん若しくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、神経伝達物質、ヌクレオシド薬、ホルモン剤等が挙げられる。具体的には、ドーパミン、５−ＦＵ等の抗腫瘍薬が挙げられる。
医薬化合物の残基については、個々の医薬化合物の薬理活性部位についての公知の情報を元に当業者が適宜決定することが可能である。
【００２２】
同様に、造影剤化合物の残基と上記式（Ｉ´）で表される部分構造を含む構造で表される化合物は、脳内でその公知の造影効果を発揮する。造影剤化合物とはＸ線造影法、ＭＲＩ造影法、シンチグラフィー造影法などのいずれかの造影において、用いられている造影剤であればよい。このような造影剤としては、例えばトリヨードベンゼン骨格を持ったＣＴ用造影剤や、常磁性金属錯体のＭＲＩ用造影剤が挙げられる。
【００２３】
式（Ｉ´）で表される部分構造が、公知の医薬化合物又は造影剤化合物の残基と結合する際の結合形式は、共有結合であることが好ましい。両者は直接結合していてもよいが、後述のリンカー部分を介して結合していることが好ましい。このような式（Ｉ´）で表される部分構造が、公知の薬剤と結合した化合物は例えば、下記式（ＶＩ）で表される化合物と薬剤化合物の一部を脱離基に変換した化合物との置換反応で得ることができる。
【００２４】
【化８】
式中、Ｙは水酸基、アミノ基、又はハロゲン原子を示す。
【００２５】
また、式（Ｉ´）で表される部分構造を含む化合物として下記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物は、モノアミンオキシダーゼ阻害活性を示す。
【化９】
【００２６】
モノアミンオキシダーゼ（以下、ＭＡＯと略する）は、情報伝達物質であるモノアミン類を酸化的脱アミノ化により分解、代謝して生物活性を消失させる機能を有し、その阻害剤特異性や基質特異性によってA型とB型に分類される（バイオケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１９６８年、１７号、１２８５−１２９７頁参照）。近年脳神経学の分野において、ＭＡＯがアルツハイマー病、パーキンソン病や脳血管性痴呆、うつ病等の神経疾患と強い関連性があることが見いだされ、研究開発が活発に行われている（特開昭６２−１５５４７号公報参照）。例えば、うつ病は感情の憂鬱や意欲抑制を主症状とする気分障害であり、脳内のセロトニン及びノルアドレナリン神経系における機能異常が一因と考えられている。セロトニン及びノルアドレナリンはＭＡＯ−Ａにより分解されることから、ＭＡＯ−Ａ阻害剤は抗うつ薬として有望と考えられ、研究が進められている（特表２００１−５１６７１９号公報、特開平１１−１３９９７５号公報参照）。一方、パーキンソン病は振戦、筋固縮、無動、姿勢反射異常等を主徴とする慢性進行性疾患であり、脳内、特に尾状核と被殻において神経伝達物質ドーパミンの含量が低下することに起因することが明らかにされている。近年、ドーパミン分解酵素であるＭＡＯ−Ｂを阻害しドーパミンの分解を抑制してパーキンソン病を治療する試みが多々行われている（特表２００５−５３９０１５号公報、特開平９−５９２６４号公報参照）。
【００２７】
以下、各置換基について、更に詳しく説明する。
Ｒ１〜Ｒ４が表すアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ４が表すアルキル基としては、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルケニル基としては、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、又は環状の炭素数２〜２０のアルケニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルケニル基としては、それぞれ炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキニル基としては、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル等の直鎖、分岐又は環状の炭素数２〜２０のアルキニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキニル基としては、それぞれ炭素数２〜６のアルキニル基が好ましい。
Ｒ１〜Ｒ４が表すアリール基としては、フェニル、ナフチル等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ４が表すアリール基としては、それぞれフェニル基が好ましい。
【００２９】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０のアルコキシ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアルコキシ基としては、それぞれ炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましい。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、デカノイル、テトラデカノイル等の炭素数1〜２０のアルキル基が置換したカルボニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルカルボニル基としては、それぞれ炭素数1〜６のアルキル基が置換したカルボニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアリールカルボニル基としては、ベンゾイル、ナフトイル等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたアリールカルボニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアリールカルボニル基としては、それぞれベンゾイル基が好ましい。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ３が表すカルバモイル基としては、無置換カルバモイル基；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ドデシルカルバモイル、Ｎ−オクタデシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル等のモノ置換カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジドデシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のジ置換カルバモイル基が挙げられる。。Ｒ１、Ｒ３が表すカルバモイル基としては、無置換又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基が好ましい。
【００３２】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル等の炭素数1〜２０のアルキル基が置換したスルホニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルスルホニル基としては、それぞれ炭素数1〜６のアルキル基が置換したスルホニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたスルホニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアリールスルホニル基としては、それぞれフェニルスルホニル基が好ましい。
【００３３】
Ｒ１、Ｒ３が表すスルファモイル基としては、無置換スルファモイル基；Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−（ｉｓｏ−ヘキシル）スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−デシルスルファモイル、Ｎ−ヘキサデシルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル等のモノ置換スルファモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブトキシスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジオクチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−テトラデシルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のジ置換スルファモイル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すスルファモイル基としては、無置換スルファモイル基、又は炭素数１〜４のアルキル基でモノ置換若しくはジ置換されたアミノ基が好ましい。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアミノ基としては、無置換アミノ基；Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−テトラデシルアミノ、Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ナフチルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ドデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等のジ置換アミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアミノ基としては、無置換アミノ基、又は炭素数１〜４のアルキル基でモノ置換若しくはジ置換されたアミノ基が好ましい。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルカルボニルアミノ基としては、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−オクチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルアミノ等の炭素数１〜２０のアルキル基で置換されたカルボニルアミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルカルボニルアミノ基としては、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルボニルアミノ基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアリールカルボニルアミノ基としては、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたカルボニルアミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアリールカルボニルアミノ基としては、それぞれベンゾイルアミノ基が好ましい。
【００３６】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ、ｉｓｏ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−オクチルスルホニルアミノ、ｎ−オクタデシルスルホニルアミノ等の炭素数１〜２０のアルキル基で置換されたアルキルスルホニルアミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルスルホニルアミノ基としては、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルスルホニルアミノ基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアリールスルホニルアミノ基としては、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたスルホニルアミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアリールスルホニルアミノ基としては、それぞれフェニルスルホニルアミノ基が好ましい。
【００３７】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子であればよい。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
【００３８】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すヘテロ環残基としては、５〜１０員の単環式又はニ環式の窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個の原子を含有するヘテロ環基を表し、例えば、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すヘテロ環残基としては、５〜６員の単環式又はニ環式の窒素又は酸素から選択される１〜３個の原子を含有するヘテロ環基が好ましい。
【００３９】
式（ＩＩ）において、ｍが２以上の場合、隣接する２つのＲ３が結合して環を形成してもよい。形成される環は、不飽和の環であっても飽和の環であってもよい。また、5員環又は6員環であることが好ましく、1個以上のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含んでいてもよい。
【００４０】
なお、Ｒ１〜Ｒ４における上記で述べた置換基は更に置換基を有していてもよく、その種類は特に限定されない。置換基としては、例えばアルキル、アルケニル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン原子、ヘテロ環残基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において、Ｒ１は好ましくは水素原子である。
式（ＩＩ）においてｍは０〜２が好ましく、０〜１がより好ましい。Ｒ３としてはハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。
式（ＩＩＩ）においてＲ４は好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１〜３のアルコキシ基である。
【００４２】
―（Ｘ）ｎ−構造部分は、上記式（Ｉ´）で表される部分構造と医薬化合物又は造影剤化合物の残基とを結びつけるリンカーに該当する。このリンカーの長さを調節することによって血液脳関門透過性又は薬理学的活性を調節することが可能である。リンカーの長さとしては直鎖の炭素鎖の２〜２０個に相当する長さであることが好ましく、２〜１０個に相当する長さであることがさらに好ましい。好ましいリンカーの例としては、炭素数2〜5の直鎖アルキレン基、炭素数１〜5の直鎖アルキレン基にＮ（Ｒ２）及び又はＣＯが結合した基が挙げられる。Ｒ２は好ましくは、水素原子である。
【００４３】
本発明の医薬にかかる化合物は薬学的に許容される塩の形で存在していてもよい。本発明において薬学的に許容される塩とは、安全且つ無毒性であり、生物学的のみならずそれ以外においても無害であって、親化合物の望ましい薬理活性を有している塩を意味する。そのような塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンなどの金属イオンで置換されることによって形成される塩；アンモニウム塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。更に本発明において、本発明の医薬にかかる化合物及びその付加塩には、分子内塩や付加物、各種水和物や溶媒和物、結晶多形の物質も含まれる。
【００４４】
また、本発明の医薬にかかる化合物には、生体内において本発明の化合物やその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て含まれる。
以下に本発明の化合物の具体例を挙げるが、本発明はこれに限定されない。
【００４５】
【化１０】
【００４６】
【化１１】
【００４７】
【化１２】
【００４８】
【化１３】
【００４９】
次に、製造法について説明する。
式（Ｉ´）で表される部分構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩は、その基本骨格や置換基の種類に応じて、従来から知られている種々の反応を組み合わせて合成することが可能である。以下に式（Ｉ´）で表される部分構造の合成法の一例を示すが、本発明はこれに限定されない。
【００５０】
式（Ｉ´）で表される部分構造を有する化合物の出発物質である一般式（ＩＩａ）で表
される化合物（以下、ビピリジン化合物と略記する）は市販の試薬を用いてもよいし、公知のピリジン誘導体の合成法（例えば、特許第３０３２９８０号、特許第３２７２３２６号、特開２００１−１５８７７３号公報、特開２００５−２１３２３９号公報等）によって容易に合成することも可能である。
【００５１】
これらビピリジン化合物を用い、まず公知の方法（例えばＷＯ２００５／１６９１０号；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９９６年、３６９−３８０頁等）で還元反応を行い、一般式（ＩＩｂ）で表される中間体に導く。この還元反応では、目的物に応じて母核の４’−又は３’−ピリジン環を飽和化（以下、ピリジルピペリジン類と略記する）、又は一部飽和化（以下、ピリジルテトラヒドロピリジン類と略記する）させる。
本発明では、ビピリジン化合物を適当な溶媒下、ハロゲン化ベンジル類又はベンジルオキシカルボニルハライド類と反応させ、次いで得られた中間体をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類又はロジウム触媒類の少なくとも１つを用いて水素を添加する方法が好ましい。以下にその反応式の一例として、２，４‘−ジピリジン化合物と臭化ベンジルとを反応した例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５２】
【化１４】
【００５３】
本発明で用いられるハロゲン化ベンジル類としては、具体的にはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド等が挙げられる。またベンジルオキシカルボニルハライド類としては、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルブロミド、ベンジルオキシカルボニルヨージド等が挙げられる。好ましくはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルクロライドであり、より好ましくはベンジルブロミドである。ハロゲン化ベンジル類の使用量はビピリジン化合物１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜２．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは０．９〜１．２倍ｍｏｌである。ベンジルオキシカルボニルバライド類の使用量はビピリジン化合物１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜３．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは１．０〜１．５倍ｍｏｌである。
【００５４】
ビピリジン化合物とハロゲン化ベンジル又はベンジルオキシカルボニルハライド類との反応における反応温度は０〜２００℃で行われ、好ましくは１０〜１００℃の範囲、より好ましくは２０〜８０℃の範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合１０分〜１２時間で原料の消失が確認され、好ましくは１０分〜４時間である。
【００５５】
次に、得られた中間体は水素化触媒存在下、水素接触還元を行う。
本発明で用いられる水素化触媒は、パラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、又はロジウム触媒類である。具体的には、パラジウム触媒類としては、パラジウム炭素、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒等の担持触媒、パラジウムブラック、ラネーパラジウム、パラジウム金属、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。白金触媒類としては、白金炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒等の担持触媒、白金金属、白金ブラック、二酸化白金（アダムス触媒）等が挙げられる。ルテニウム触媒類としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニウム担持炭素等の担持触媒、ルテニウムブラック、塩化ルテニウム、酸化ルテニウム等が挙げられる。ロジウム触媒類としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持アルミナ触媒、ロジウム担持炭素触媒等の担持触媒、ロジウム金属、ロジウムブラック、塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が用いられる。より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素が用いられる。触媒の使用量はビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍質量の範囲で使用されるが、好ましくは０．００５〜１倍質量、より好ましくは０．００８〜０．０８倍質量の範囲である。また２種以上の触媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００５６】
上記触媒中、本発明の化合物でピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素である。また、ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは、パラジウム炭素、白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくはパラジウム炭素、二酸化白金（アダムス触媒）である。
【００５７】
上記触媒の使用量は、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍質量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍質量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．０８倍質量の範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍質量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍質量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．１倍質量の範囲である。
【００５８】
還元反応の反応温度は、通常２０〜２００℃で行われるが、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは３０〜８０℃の範囲である。
【００５９】
水素源は、水素ガスを使用する他、イソプロパノール等の炭素数３〜６の二級アルコール；シクロヘキセン；１，３−シクロヘキサジエン；ヒドラジン；ホスフィン酸；ハイポホスファイトナトリウム、ハイポホスファイトカリウム等のハイポホスファイトアルカリ金属塩；インドリン；ギ酸、及びギ酸アンモニウム等のアンモニア、トリエチルアミン、アルカリ又はアルカリ土類元素、ハロゲン化水素等からなるその塩を用いることができる。これらは２種以上の水素源を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００６０】
還元の際の水素圧は、通常１０〜２０，０００ｋＰａの範囲で行われ、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは１００〜１，０００ｋＰａの範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは３００〜１，０００ｋＰａの範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合、３０分〜１２時間で原料の消失が確認される。
【００６１】
反応で使用する溶媒としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒等、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得る。好ましくは水、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒であり、より好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ルである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はビピリジン誘導体に対して、１〜５０倍質量の範囲で使用されるが、より好ましくは２〜３０倍質量、より好ましくは５〜１０倍質量の範囲である。
【００６２】
反応終了後、ピリジルテトラヒドロピリジン類又はピリジルピペリジン類を精製する方法としては、水と酢酸エチル又はトルエンなどの有機溶媒を用いた抽出、アルコ−ル、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲル、アルミナ等を用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。
【００６３】
次に、前記の還元反応で得られた中間体（ＩＩｂ−１）又は中間体（ＩＩｂ−２）は、
さらにリンカー部分を形成する化合物と反応させればよい。リンカー部分を形成する化合物としてはリンカー部分に脱離基及びY又は脱離基及び薬理学的活性構造などの所望の構造が結合した化合物を用いればよい。脱離基としては特に制限されないが、好ましくはヨウ素、臭素、塩素等のハロゲン原子；メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等の炭素数１〜４の低級アルキルチオ基；ヒドロキシル基；チオール基であり、より好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子又は臭素原子が挙げられる。
【００６４】
得られた化合物は、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いて単離・精製することが出来る。例えば、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アルコール等の溶媒で抽出し、その抽出液を濃縮すれば粗成物が得られる。更にその粗成物は酢酸エチル、トルエン、アルコール、ヘキサン等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留等により精製する。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより目的物を高純度で得ることが可能である。
【００６５】
式（Ｉ´）で表される部分構造は血液脳関門透過性が高いため、医薬化合物の残基と結合させることによって、該医薬化合物が脳に分布することを可能とし、該医薬化合物の作用を脳内で発揮させることができる。すなわち、式（Ｉ´）で表される部分構造を有する化合物を含む本発明の医薬は脳内の損傷に起因する疾患の治療又は予防に有効である。すなわち、本発明の医薬は、ドーパミン作用薬、鎮痛薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、制がん若しくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、神経伝達物質、ヌクレオシド薬又はホルモン剤等を脳内で作用させ、認知症、てんかん、及びパーキンソン病などの中枢神経系疾患、脳感染症、脳腫瘍等の治療及び／又は予防に有効である。
【００６６】
本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）〜（III）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６７】
医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用、好ましくは非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、又は、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。特に、静脈内投与用の注射剤用医薬組成物の形態として調製することが好ましい。
【００６８】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能であり、本発明の医薬に係る薬理学的活性構造部分が由来する薬剤の投与量及び投与回数に準じて適宜選択すればよい。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜３０００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【００６９】
一般式（V）で表される化合物を造影剤として用いる場合には、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用時に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ等輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。一般式（V）で表される化合物を造影剤として用いる場合、投与量は一般式（V）で表される化合物含有量が従来の造影剤の化合物含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
【実施例】
【００７０】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７１】
合成例１：化合物１０２及び１０１の合成
【化１５】
【００７２】
４−フェニルピリジン(５ｇ)とヨ−ドメタン(１０ｇ)をクロロホルム(１０ｍｌ)に溶解させ、この反応液を４時間還流させた。溶媒を留去し、酢酸エチル２０ｍｌを加え、晶析した。析出した結晶を濾過して化合物１０１Ｂを９．７ｇ得た。それをNaBH4で還元して化合物１０１を４．６ｇ得た。
【００７３】
合成例２： 化合物０２の合成
【化１６】
【００７４】
２,４'-ビピリジン４Ｈ体の塩酸塩(０．６０ｇ)をDMF(１５ｍｌ)に溶解し、炭酸カリウム(０．３７ｇ)とブロモアセトニトリル(０．４４ｇ)を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧で留去した。残留物をカラムで精製し、０．２５ｇの中間体を得た。それをTHF(６ｍｌ)に溶解し、０℃でLiAlH4(０．１０ｇ)を添加し、０℃で攪拌した。ＴＬＣより原料が消失したことを確認した後、不溶解物を濾別し、濾液にp-クロロベンゾイルクロライド（０．２１ｇ）を滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチル(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)を加え、分液し、有機層をそれぞれ重曹水と食塩水で洗浄した。減圧で有機溶媒を留去した後、残留物をカラムで精製し、目的物０．１８ｇを得た。
【００７５】
合成例３：化合物０１の合成
【化１７】
【００７６】
４−(２−ピリジル)ピペリジン (０．８１ｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリウム(０．４５ｇ)とブロモアセトニトリル(０．６１ｇ)を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧で留去した。残留物をカラムで精製し、０．６９ｇの中間体を得た。それをＴＨＦ(７ｍｌ)に溶解し、０℃でＬｉＡｌＨ4(０．２１ｇ)を添加し、０℃で攪拌した。ＴＬＣより原料が消失したことを確認した後、不溶解物を濾別し、濾液にｐ−クロロベンゾイルクロライド（０．６０ｇ）を滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチル(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)を加えて分液し、有機層をそれぞれ重曹水と食塩水で洗浄した。減圧で有機溶媒を留去した後、残留物をカラムで精製し、目的物０．４６ｇを得た。
【００７７】
合成例４：化合物０４の合成
【化１８】
【００７８】
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン塩酸塩４８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４２４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の水５ｍｌ溶液を加えて、氷冷した。４−クロロフェニル酢酸クロリド７５６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後室温で７時間攪拌した。反応終了後トルエンで抽出し、抽出液を濃縮後シリカゲルカラムで精製して、目的物の淡褐色結晶４９０ｍｇ（収率５２．２％）を得た。
【００７９】
合成例５：化合物３３の合成
【化１９】
【００８０】
４−フルオロ安息香酸(０．０７ｇ)をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、それに塩化チオニル（０．１８ｇ）を加え、1時間還流した。溶媒を減圧留去し、濃縮物をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解した。１'、２'、３'、６'−テトラヒドロ−２，４'―ビピリジン（０．０８ｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７ｇ）を加えた。溶液を０℃まで冷却した後、上記で得られた４−フルオロ安息香酸クロリドのアセトニトリル溶液を滴下した。室温で４時間反応し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物０．０９６ｇを得た。
【００８１】
合成例６：化合物４５及び４６の合成
【化２０】
【００８２】
２，４'−ビピリジン４Ｈ体の塩酸塩(１０ｇ)と炭酸ナトリウム(１６．２ｇ)のメタノール(１００ｍｌ)ををメタノール(１００ｍｌ)に溶解させ、１時間還流した後、メタノールを留去した。アセトニトリル(１５０ｍｌ)を加え、更に炭酸ナトリウム(１０．８ｇ)と１−ブロモー３−クロロプロパン(１２．０ｇ)を添加し、室温で１５時間反応した。溶媒を留去した後、カラムで精製し、３−クロロプロピル−１−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンを６．８８ｇ(５７．２％)得た。
５−フルオロウラシル(２．０ｇ)にＨＭＤＳ(１０ｍｌ)とＴＭＣＳ（０．８ｍｌ）を加え、１２０℃で４時間反応した。溶媒を留去した後、ＤＭＡｃ(２０ｍｌ)を加え、残留物を溶解させた。ＫＩ(０．１５ｇ)を添加し、窒素雰囲気下で 上述で得られた化合物（３．４３ｇ）のＤＭＡｃ溶液を滴下し、１２０℃で３０時間反応した。減圧で溶媒を留去し、残留物をカラムで精製し、３−[４−(２−ピリジル)−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル]プロピル−５−フルオロウラシルと１−[４−(２−ピリジル)−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル]プロピル−５−フルオロウラシルの混合物を０．３３ｇ得た。
【００８３】
合成例７：化合物４８の合成
【化２１】
【００８４】
６−Bromo-n-hexanoic Acid(１０g)のメタノール(２０ｍｌ)溶液に塩化チオニル(８．０ｇ)を加え、２滴のＤＭＦを滴下し、６時間還流させた。減圧でメタノール溶媒を留去した後、クロロホルムを加え、得られた有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、メチルエステルを１０．６ｇ(９８．９％)得た。
ピペリジン塩酸塩(５．９ｇ)と上述で得られたエステル(７．０ｇ)をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム(６．３６ｇ)とＫＩ(０．５ｇ)を添加し、１００℃で６時間反応させた。無機塩を濾別し、減圧で溶媒を留去した後、残留物をカラムで精製し、メチル ６−[４−(２−ピリジル)−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−ビピリジン−１'−ｙｌ]へキサノエートを４．０２ｇ(６０．３％)得た。それを塩酸で加水分解し、カルボン酸を合成した。
【００８５】
得られたカルボン酸とドーパミンの塩酸塩(０．５ｇ)とを塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、DCC(０．６５ｇ)とHOBｔ(０．３３ｇ)及びトリエチルアミン(１．２ｇ)を加え、室温で２０時間攪拌した。不溶解物を濾別し、カラムで精製して０．６ｇの目的物を得た。
【００８６】
試験例１：血液脳関門透過性モデル試験
ウシの血管内皮細胞とラットの新件膠細胞を用いる共培養系（図１：Cellial社 CT Bovial@4DScreen）を用いて化合物の血液脳関門透過性を調べた。各化合物のＤＭＳＯ溶液を希釈し、濃度５〜１００μＭとした。図１のＡ層に希釈した溶液を添加し、１時間後のＡ層（残層）、Ｂ層（透過）に存在する化合物の量をＬＣＭＳで定量した。血液内皮細胞のあるモデル（２４穴ＢＢＢモデル）とないモデル（比較モデル）での化合物の透過量を比較することにより。血液脳関門透過性（ＢＢＢ透過性）を算出した。
【００８７】
（結果）
化合物１０２と化合物１０１の比較
フェニルピリジン還元体である化合物１０１（Ｎ−メチル置換体）は７２．８％のＢＢＢ透過性を示し、一方で、ビピリジン還元体である化合物１０２（Ｎ−メチル置換体）は８９．２％のＢＢＢ透過性を示した。
化合物４５及び化合物４６の混合物
抗がん剤と抗エイズ薬として開発されているウラシル誘導体とにフェニルピリジン還元体部分構造を有する化合物として、製造した化合物４５及び化合物４６の混合物につき、２８．９２％のＢＢＢ透過性が得られた。
【００８８】
化合物４８
ドーパミンはパーキンソン病の治療に効果があることが知られているが、ドーパミンは血液脳関門透過性を有しない。しかし、ドーパミンのビピリジン誘導体として合成した化合物４８は１３．９％のＢＢＢ透過性を示した。
化合物０１及び０４
化合物０１は７９．８％、化合物０４は７７．８％の良好なＢＢＢ透過性を示した。
【００８９】
試験例２：ＭＡＯ阻害活性試験
化合物０１、化合物０２、化合物０４について、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２８６巻，１−２号，１９９１年，１４２〜１４６頁；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１巻，２号，１９９１年，１５５〜１６２頁に記載の方法で、ＭＤＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社にてＭＡＯ阻害活性を測定した。以下に測定条件を示す。
ｓｏｕｒｃｅ ヒト組換えＨｉ５昆虫細胞；基質 ５０μＭキュヌラミン；
溶媒 １％ジメチルスルホキシド；試験方法 ４−ヒドロキシキノリンを用いた定量蛍光分光法；
標準物質（ＭＡＯ−Ａ）クロルジリン、（ＭＡＯ−Ｂ）Ｒ（−）−デプレニル。
結果を表１に示す。
【００９０】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】血液脳間門透過性モデル試験で用いたウシの血管内皮細胞とラットの新件膠細胞を用いる共培養系を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液脳関門透過性の高いピリジン骨格を有する化合物を含む医薬又は造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常生体内では、血液中の物質は毛細血管の内皮細胞に存在する細胞間腔や細孔から速やかに組織細胞間液中に移行する。しかし、脳血管の内皮細胞は他の組織のそれとは異なり、細孔が少なく互いに結合織によって隙間無く密着しているため（Ｔｉｇｈｔ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）、物質の移行が厳密に制限されている。このようなフィルター機能を血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）という。また、脳血管内皮細胞にはＰ糖蛋白質（多剤耐性蛋白質）が存在し、毒物や薬物を内皮細胞内から血中へ汲み出す排泄トランスポーターとしての役割を担っていることが知られている。
【０００３】
グルコース、アミノ酸及びヌクレオチド等の神経活動のエネルギー源となる栄養素は選択的に血液脳関門を透過するが、一般に脂溶性の高いもの、血漿蛋白質との結合が少ないもの、若しくは血漿ｐＨにおけるイオン化が低く分子量の小さいもの（２００ダルトン以下）でないと血液脳関門を透過できず、例えば分子量の大きいタンパク質、一定のイオン、水溶性の高い薬物等は通過できない（非特許文献１）。これは脳疾患の治療における大きな障害となっており、血液脳関門透過性が高く、高濃度に脳の疾患部位に送り込むことが可能な治療薬及び診断薬の開発が多々試みられている（特許文献１〜３参照）。
【０００４】
一方、近年進歩した画像診断の１つに磁気共鳴イメージング（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ；ＭＲＩ）がある。これは、核磁気共鳴現象を利用して生体内の内部情報を画像化する検査法である。ＭＲＩは特に脳検査でよく用いられており、脳梗塞や脳動脈瘤の有無の判定等、脳腫瘍や脳血管障害の発見に威力を発揮する。このＭＲＩの普及に伴い、血液脳関門透過性の高い磁気共鳴用造影剤の研究も種々なされている（特許文献４参照）。
【特許文献１】特開２００７−７０３６８号公報
【特許文献２】特開２００２−３３８５６９号公報
【特許文献３】特表２００４−５１３１２３号公報
【特許文献４】特開２００２−８５３７４号公報
【非特許文献１】ジャーナル オブ ニューロバイロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ）１９９９年、５巻、５５６−５６９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、医薬化合物を脳内で作用させるためのドラッグデリバリーに有用な血液脳関門透過性の高い医薬を提供することである。本発明はまた、又は脳内の造影を可能とする血液脳関門透過性の高い造影剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは長年に亙り鋭意研究を行った結果、特定の構造を有するピリジン誘導体が高い血液脳関門透過性を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下（１）〜（８）を提供するものである。
【０００７】
（１）下記一般式（I）：
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はヘテロ環残基を表し、Ｘは、酸素原子、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、Ｎ（Ｒ２）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ又はＳＯ3を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ｎは１〜３の整数を表し、ｎが２以上の場合、複数のＸは同じでも異なっていてもよく、Strpharmは脳内で薬理作用を発揮する医薬化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
（２）Strpharmが、ドーパミン作用薬、鎮痛薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、制がん若しくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、神経伝達物質、ヌクレオシド薬又はホルモン剤から選択される医薬化合物の残基である（１）に記載の医薬。
（３）Strpharmが、ドーパミン又は５−ＦＵの残基である（１）に記載の医薬。
【０００９】
（４）下記一般式（V）：
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Strimageは造影剤化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む造影剤を含む医薬。
（５）下記一般式（VI）で表される化合物と医薬化合物又は造影剤化合物とを反応させ
る工程を含む（１）〜（４）のいずれか一項に記載の医薬の製造方法。
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｙは水酸基、アミノ基、又はハロゲン原子を示す。）
【００１２】
（６）下記一般式（II）：
【化４】
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はヘテロ環残基を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ｍが２以上の場合、複数のＲ３は同じでも異なっていてもよく、また隣接する２つのＲ３が結合して環を形成していてもよい。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む血液脳関門透過性の医薬。
【００１４】
（７）下記一般式（III）：
【化５】
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子又はヘテロ環残基を表す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む血液脳関門透過性の医薬。
（８）Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基又はハロゲン原子である（７）に記載の医薬。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、血液脳関門透過性の高い医薬又は造影剤が提供される。本発明により種々の医薬組成物を脳内で作用させること、又は脳内の造影が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
フェニルピリジンの還元体が脳関門を通ることは既に証明されている。そして下記に示す例のように、多くの中枢神経系、精神分裂症の治療剤にフェニルピリジン還元体部分構造が含まれていることが知られている。
【００１８】
【化６】
【００１９】
以下の実施例に示すように、
下記式（Ｉ´）：
【化７】
（式中＃は結合部分を表す。）
【００２０】
で表される部分構造をふくむビピリジン還元体（化合物１０２）はフェニルピリジンの還元体（化合物１０１）よりも高い脳関門透過性を示した。従って、公知の医薬化合物の残基と上記部分構造とを含む構造を有する化合物は、高い血液脳関門透過性を有し、結果として脳内に上記の医薬化合物を分布させることが可能となり、脳内でその公知の薬理作用を発揮させることができることが期待できる。
【００２１】
公知の医薬化合物としては、脳内で薬理作用を発揮できる化合物であれば特に限定されず、例としては、ドーパミン作用薬、鎮痛薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、制がん若しくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、神経伝達物質、ヌクレオシド薬、ホルモン剤等が挙げられる。具体的には、ドーパミン、５−ＦＵ等の抗腫瘍薬が挙げられる。
医薬化合物の残基については、個々の医薬化合物の薬理活性部位についての公知の情報を元に当業者が適宜決定することが可能である。
【００２２】
同様に、造影剤化合物の残基と上記式（Ｉ´）で表される部分構造を含む構造で表される化合物は、脳内でその公知の造影効果を発揮する。造影剤化合物とはＸ線造影法、ＭＲＩ造影法、シンチグラフィー造影法などのいずれかの造影において、用いられている造影剤であればよい。このような造影剤としては、例えばトリヨードベンゼン骨格を持ったＣＴ用造影剤や、常磁性金属錯体のＭＲＩ用造影剤が挙げられる。
【００２３】
式（Ｉ´）で表される部分構造が、公知の医薬化合物又は造影剤化合物の残基と結合する際の結合形式は、共有結合であることが好ましい。両者は直接結合していてもよいが、後述のリンカー部分を介して結合していることが好ましい。このような式（Ｉ´）で表される部分構造が、公知の薬剤と結合した化合物は例えば、下記式（ＶＩ）で表される化合物と薬剤化合物の一部を脱離基に変換した化合物との置換反応で得ることができる。
【００２４】
【化８】
式中、Ｙは水酸基、アミノ基、又はハロゲン原子を示す。
【００２５】
また、式（Ｉ´）で表される部分構造を含む化合物として下記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物は、モノアミンオキシダーゼ阻害活性を示す。
【化９】
【００２６】
モノアミンオキシダーゼ（以下、ＭＡＯと略する）は、情報伝達物質であるモノアミン類を酸化的脱アミノ化により分解、代謝して生物活性を消失させる機能を有し、その阻害剤特異性や基質特異性によってA型とB型に分類される（バイオケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１９６８年、１７号、１２８５−１２９７頁参照）。近年脳神経学の分野において、ＭＡＯがアルツハイマー病、パーキンソン病や脳血管性痴呆、うつ病等の神経疾患と強い関連性があることが見いだされ、研究開発が活発に行われている（特開昭６２−１５５４７号公報参照）。例えば、うつ病は感情の憂鬱や意欲抑制を主症状とする気分障害であり、脳内のセロトニン及びノルアドレナリン神経系における機能異常が一因と考えられている。セロトニン及びノルアドレナリンはＭＡＯ−Ａにより分解されることから、ＭＡＯ−Ａ阻害剤は抗うつ薬として有望と考えられ、研究が進められている（特表２００１−５１６７１９号公報、特開平１１−１３９９７５号公報参照）。一方、パーキンソン病は振戦、筋固縮、無動、姿勢反射異常等を主徴とする慢性進行性疾患であり、脳内、特に尾状核と被殻において神経伝達物質ドーパミンの含量が低下することに起因することが明らかにされている。近年、ドーパミン分解酵素であるＭＡＯ−Ｂを阻害しドーパミンの分解を抑制してパーキンソン病を治療する試みが多々行われている（特表２００５−５３９０１５号公報、特開平９−５９２６４号公報参照）。
【００２７】
以下、各置換基について、更に詳しく説明する。
Ｒ１〜Ｒ４が表すアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ４が表すアルキル基としては、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルケニル基としては、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、又は環状の炭素数２〜２０のアルケニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルケニル基としては、それぞれ炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキニル基としては、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル等の直鎖、分岐又は環状の炭素数２〜２０のアルキニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキニル基としては、それぞれ炭素数２〜６のアルキニル基が好ましい。
Ｒ１〜Ｒ４が表すアリール基としては、フェニル、ナフチル等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ４が表すアリール基としては、それぞれフェニル基が好ましい。
【００２９】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０のアルコキシ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアルコキシ基としては、それぞれ炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましい。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルカルボニル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、デカノイル、テトラデカノイル等の炭素数1〜２０のアルキル基が置換したカルボニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルカルボニル基としては、それぞれ炭素数1〜６のアルキル基が置換したカルボニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアリールカルボニル基としては、ベンゾイル、ナフトイル等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたアリールカルボニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアリールカルボニル基としては、それぞれベンゾイル基が好ましい。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ３が表すカルバモイル基としては、無置換カルバモイル基；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ドデシルカルバモイル、Ｎ−オクタデシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル等のモノ置換カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジドデシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のジ置換カルバモイル基が挙げられる。。Ｒ１、Ｒ３が表すカルバモイル基としては、無置換又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基が好ましい。
【００３２】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル等の炭素数1〜２０のアルキル基が置換したスルホニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルスルホニル基としては、それぞれ炭素数1〜６のアルキル基が置換したスルホニル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたスルホニル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアリールスルホニル基としては、それぞれフェニルスルホニル基が好ましい。
【００３３】
Ｒ１、Ｒ３が表すスルファモイル基としては、無置換スルファモイル基；Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−（ｉｓｏ−ヘキシル）スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−デシルスルファモイル、Ｎ−ヘキサデシルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル等のモノ置換スルファモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブトキシスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジオクチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−テトラデシルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のジ置換スルファモイル基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すスルファモイル基としては、無置換スルファモイル基、又は炭素数１〜４のアルキル基でモノ置換若しくはジ置換されたアミノ基が好ましい。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアミノ基としては、無置換アミノ基；Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−テトラデシルアミノ、Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ナフチルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ドデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等のジ置換アミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すアミノ基としては、無置換アミノ基、又は炭素数１〜４のアルキル基でモノ置換若しくはジ置換されたアミノ基が好ましい。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルカルボニルアミノ基としては、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−オクチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルアミノ等の炭素数１〜２０のアルキル基で置換されたカルボニルアミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルカルボニルアミノ基としては、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基で置換されたカルボニルアミノ基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアリールカルボニルアミノ基としては、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたカルボニルアミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアリールカルボニルアミノ基としては、それぞれベンゾイルアミノ基が好ましい。
【００３６】
Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ、ｉｓｏ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−オクチルスルホニルアミノ、ｎ−オクタデシルスルホニルアミノ等の炭素数１〜２０のアルキル基で置換されたアルキルスルホニルアミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアルキルスルホニルアミノ基としては、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアルキルスルホニルアミノ基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ３が表すアリールスルホニルアミノ基としては、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等の炭素数６〜１０員の単環式又は二環式アリール基で置換されたスルホニルアミノ基が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３が表すアリールスルホニルアミノ基としては、それぞれフェニルスルホニルアミノ基が好ましい。
【００３７】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子であればよい。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
【００３８】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すヘテロ環残基としては、５〜１０員の単環式又はニ環式の窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個の原子を含有するヘテロ環基を表し、例えば、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が表すヘテロ環残基としては、５〜６員の単環式又はニ環式の窒素又は酸素から選択される１〜３個の原子を含有するヘテロ環基が好ましい。
【００３９】
式（ＩＩ）において、ｍが２以上の場合、隣接する２つのＲ３が結合して環を形成してもよい。形成される環は、不飽和の環であっても飽和の環であってもよい。また、5員環又は6員環であることが好ましく、1個以上のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含んでいてもよい。
【００４０】
なお、Ｒ１〜Ｒ４における上記で述べた置換基は更に置換基を有していてもよく、その種類は特に限定されない。置換基としては、例えばアルキル、アルケニル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン原子、ヘテロ環残基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において、Ｒ１は好ましくは水素原子である。
式（ＩＩ）においてｍは０〜２が好ましく、０〜１がより好ましい。Ｒ３としてはハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。
式（ＩＩＩ）においてＲ４は好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１〜３のアルコキシ基である。
【００４２】
―（Ｘ）ｎ−構造部分は、上記式（Ｉ´）で表される部分構造と医薬化合物又は造影剤化合物の残基とを結びつけるリンカーに該当する。このリンカーの長さを調節することによって血液脳関門透過性又は薬理学的活性を調節することが可能である。リンカーの長さとしては直鎖の炭素鎖の２〜２０個に相当する長さであることが好ましく、２〜１０個に相当する長さであることがさらに好ましい。好ましいリンカーの例としては、炭素数2〜5の直鎖アルキレン基、炭素数１〜5の直鎖アルキレン基にＮ（Ｒ２）及び又はＣＯが結合した基が挙げられる。Ｒ２は好ましくは、水素原子である。
【００４３】
本発明の医薬にかかる化合物は薬学的に許容される塩の形で存在していてもよい。本発明において薬学的に許容される塩とは、安全且つ無毒性であり、生物学的のみならずそれ以外においても無害であって、親化合物の望ましい薬理活性を有している塩を意味する。そのような塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンなどの金属イオンで置換されることによって形成される塩；アンモニウム塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。更に本発明において、本発明の医薬にかかる化合物及びその付加塩には、分子内塩や付加物、各種水和物や溶媒和物、結晶多形の物質も含まれる。
【００４４】
また、本発明の医薬にかかる化合物には、生体内において本発明の化合物やその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て含まれる。
以下に本発明の化合物の具体例を挙げるが、本発明はこれに限定されない。
【００４５】
【化１０】
【００４６】
【化１１】
【００４７】
【化１２】
【００４８】
【化１３】
【００４９】
次に、製造法について説明する。
式（Ｉ´）で表される部分構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩は、その基本骨格や置換基の種類に応じて、従来から知られている種々の反応を組み合わせて合成することが可能である。以下に式（Ｉ´）で表される部分構造の合成法の一例を示すが、本発明はこれに限定されない。
【００５０】
式（Ｉ´）で表される部分構造を有する化合物の出発物質である一般式（ＩＩａ）で表
される化合物（以下、ビピリジン化合物と略記する）は市販の試薬を用いてもよいし、公知のピリジン誘導体の合成法（例えば、特許第３０３２９８０号、特許第３２７２３２６号、特開２００１−１５８７７３号公報、特開２００５−２１３２３９号公報等）によって容易に合成することも可能である。
【００５１】
これらビピリジン化合物を用い、まず公知の方法（例えばＷＯ２００５／１６９１０号；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９９６年、３６９−３８０頁等）で還元反応を行い、一般式（ＩＩｂ）で表される中間体に導く。この還元反応では、目的物に応じて母核の４’−又は３’−ピリジン環を飽和化（以下、ピリジルピペリジン類と略記する）、又は一部飽和化（以下、ピリジルテトラヒドロピリジン類と略記する）させる。
本発明では、ビピリジン化合物を適当な溶媒下、ハロゲン化ベンジル類又はベンジルオキシカルボニルハライド類と反応させ、次いで得られた中間体をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類又はロジウム触媒類の少なくとも１つを用いて水素を添加する方法が好ましい。以下にその反応式の一例として、２，４‘−ジピリジン化合物と臭化ベンジルとを反応した例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５２】
【化１４】
【００５３】
本発明で用いられるハロゲン化ベンジル類としては、具体的にはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド等が挙げられる。またベンジルオキシカルボニルハライド類としては、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルブロミド、ベンジルオキシカルボニルヨージド等が挙げられる。好ましくはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルクロライドであり、より好ましくはベンジルブロミドである。ハロゲン化ベンジル類の使用量はビピリジン化合物１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜２．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは０．９〜１．２倍ｍｏｌである。ベンジルオキシカルボニルバライド類の使用量はビピリジン化合物１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜３．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは１．０〜１．５倍ｍｏｌである。
【００５４】
ビピリジン化合物とハロゲン化ベンジル又はベンジルオキシカルボニルハライド類との反応における反応温度は０〜２００℃で行われ、好ましくは１０〜１００℃の範囲、より好ましくは２０〜８０℃の範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合１０分〜１２時間で原料の消失が確認され、好ましくは１０分〜４時間である。
【００５５】
次に、得られた中間体は水素化触媒存在下、水素接触還元を行う。
本発明で用いられる水素化触媒は、パラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、又はロジウム触媒類である。具体的には、パラジウム触媒類としては、パラジウム炭素、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒等の担持触媒、パラジウムブラック、ラネーパラジウム、パラジウム金属、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。白金触媒類としては、白金炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒等の担持触媒、白金金属、白金ブラック、二酸化白金（アダムス触媒）等が挙げられる。ルテニウム触媒類としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニウム担持炭素等の担持触媒、ルテニウムブラック、塩化ルテニウム、酸化ルテニウム等が挙げられる。ロジウム触媒類としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持アルミナ触媒、ロジウム担持炭素触媒等の担持触媒、ロジウム金属、ロジウムブラック、塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が用いられる。より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素が用いられる。触媒の使用量はビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍質量の範囲で使用されるが、好ましくは０．００５〜１倍質量、より好ましくは０．００８〜０．０８倍質量の範囲である。また２種以上の触媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００５６】
上記触媒中、本発明の化合物でピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素である。また、ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは、パラジウム炭素、白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくはパラジウム炭素、二酸化白金（アダムス触媒）である。
【００５７】
上記触媒の使用量は、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍質量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍質量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．０８倍質量の範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍質量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍質量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．１倍質量の範囲である。
【００５８】
還元反応の反応温度は、通常２０〜２００℃で行われるが、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは３０〜８０℃の範囲である。
【００５９】
水素源は、水素ガスを使用する他、イソプロパノール等の炭素数３〜６の二級アルコール；シクロヘキセン；１，３−シクロヘキサジエン；ヒドラジン；ホスフィン酸；ハイポホスファイトナトリウム、ハイポホスファイトカリウム等のハイポホスファイトアルカリ金属塩；インドリン；ギ酸、及びギ酸アンモニウム等のアンモニア、トリエチルアミン、アルカリ又はアルカリ土類元素、ハロゲン化水素等からなるその塩を用いることができる。これらは２種以上の水素源を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００６０】
還元の際の水素圧は、通常１０〜２０，０００ｋＰａの範囲で行われ、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは１００〜１，０００ｋＰａの範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは３００〜１，０００ｋＰａの範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合、３０分〜１２時間で原料の消失が確認される。
【００６１】
反応で使用する溶媒としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒等、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得る。好ましくは水、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒であり、より好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ルである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はビピリジン誘導体に対して、１〜５０倍質量の範囲で使用されるが、より好ましくは２〜３０倍質量、より好ましくは５〜１０倍質量の範囲である。
【００６２】
反応終了後、ピリジルテトラヒドロピリジン類又はピリジルピペリジン類を精製する方法としては、水と酢酸エチル又はトルエンなどの有機溶媒を用いた抽出、アルコ−ル、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲル、アルミナ等を用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。
【００６３】
次に、前記の還元反応で得られた中間体（ＩＩｂ−１）又は中間体（ＩＩｂ−２）は、
さらにリンカー部分を形成する化合物と反応させればよい。リンカー部分を形成する化合物としてはリンカー部分に脱離基及びY又は脱離基及び薬理学的活性構造などの所望の構造が結合した化合物を用いればよい。脱離基としては特に制限されないが、好ましくはヨウ素、臭素、塩素等のハロゲン原子；メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等の炭素数１〜４の低級アルキルチオ基；ヒドロキシル基；チオール基であり、より好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子又は臭素原子が挙げられる。
【００６４】
得られた化合物は、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いて単離・精製することが出来る。例えば、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アルコール等の溶媒で抽出し、その抽出液を濃縮すれば粗成物が得られる。更にその粗成物は酢酸エチル、トルエン、アルコール、ヘキサン等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留等により精製する。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより目的物を高純度で得ることが可能である。
【００６５】
式（Ｉ´）で表される部分構造は血液脳関門透過性が高いため、医薬化合物の残基と結合させることによって、該医薬化合物が脳に分布することを可能とし、該医薬化合物の作用を脳内で発揮させることができる。すなわち、式（Ｉ´）で表される部分構造を有する化合物を含む本発明の医薬は脳内の損傷に起因する疾患の治療又は予防に有効である。すなわち、本発明の医薬は、ドーパミン作用薬、鎮痛薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、制がん若しくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、神経伝達物質、ヌクレオシド薬又はホルモン剤等を脳内で作用させ、認知症、てんかん、及びパーキンソン病などの中枢神経系疾患、脳感染症、脳腫瘍等の治療及び／又は予防に有効である。
【００６６】
本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）〜（III）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６７】
医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用、好ましくは非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、又は、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。特に、静脈内投与用の注射剤用医薬組成物の形態として調製することが好ましい。
【００６８】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能であり、本発明の医薬に係る薬理学的活性構造部分が由来する薬剤の投与量及び投与回数に準じて適宜選択すればよい。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜３０００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【００６９】
一般式（V）で表される化合物を造影剤として用いる場合には、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用時に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ等輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。一般式（V）で表される化合物を造影剤として用いる場合、投与量は一般式（V）で表される化合物含有量が従来の造影剤の化合物含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
【実施例】
【００７０】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７１】
合成例１：化合物１０２及び１０１の合成
【化１５】
【００７２】
４−フェニルピリジン(５ｇ)とヨ−ドメタン(１０ｇ)をクロロホルム(１０ｍｌ)に溶解させ、この反応液を４時間還流させた。溶媒を留去し、酢酸エチル２０ｍｌを加え、晶析した。析出した結晶を濾過して化合物１０１Ｂを９．７ｇ得た。それをNaBH4で還元して化合物１０１を４．６ｇ得た。
【００７３】
合成例２： 化合物０２の合成
【化１６】
【００７４】
２,４'-ビピリジン４Ｈ体の塩酸塩(０．６０ｇ)をDMF(１５ｍｌ)に溶解し、炭酸カリウム(０．３７ｇ)とブロモアセトニトリル(０．４４ｇ)を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧で留去した。残留物をカラムで精製し、０．２５ｇの中間体を得た。それをTHF(６ｍｌ)に溶解し、０℃でLiAlH4(０．１０ｇ)を添加し、０℃で攪拌した。ＴＬＣより原料が消失したことを確認した後、不溶解物を濾別し、濾液にp-クロロベンゾイルクロライド（０．２１ｇ）を滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチル(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)を加え、分液し、有機層をそれぞれ重曹水と食塩水で洗浄した。減圧で有機溶媒を留去した後、残留物をカラムで精製し、目的物０．１８ｇを得た。
【００７５】
合成例３：化合物０１の合成
【化１７】
【００７６】
４−(２−ピリジル)ピペリジン (０．８１ｇ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリウム(０．４５ｇ)とブロモアセトニトリル(０．６１ｇ)を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧で留去した。残留物をカラムで精製し、０．６９ｇの中間体を得た。それをＴＨＦ(７ｍｌ)に溶解し、０℃でＬｉＡｌＨ4(０．２１ｇ)を添加し、０℃で攪拌した。ＴＬＣより原料が消失したことを確認した後、不溶解物を濾別し、濾液にｐ−クロロベンゾイルクロライド（０．６０ｇ）を滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチル(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)を加えて分液し、有機層をそれぞれ重曹水と食塩水で洗浄した。減圧で有機溶媒を留去した後、残留物をカラムで精製し、目的物０．４６ｇを得た。
【００７７】
合成例４：化合物０４の合成
【化１８】
【００７８】
１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン塩酸塩４８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム４２４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の水５ｍｌ溶液を加えて、氷冷した。４−クロロフェニル酢酸クロリド７５６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後室温で７時間攪拌した。反応終了後トルエンで抽出し、抽出液を濃縮後シリカゲルカラムで精製して、目的物の淡褐色結晶４９０ｍｇ（収率５２．２％）を得た。
【００７９】
合成例５：化合物３３の合成
【化１９】
【００８０】
４−フルオロ安息香酸(０．０７ｇ)をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、それに塩化チオニル（０．１８ｇ）を加え、1時間還流した。溶媒を減圧留去し、濃縮物をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解した。１'、２'、３'、６'−テトラヒドロ−２，４'―ビピリジン（０．０８ｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７ｇ）を加えた。溶液を０℃まで冷却した後、上記で得られた４−フルオロ安息香酸クロリドのアセトニトリル溶液を滴下した。室温で４時間反応し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物０．０９６ｇを得た。
【００８１】
合成例６：化合物４５及び４６の合成
【化２０】
【００８２】
２，４'−ビピリジン４Ｈ体の塩酸塩(１０ｇ)と炭酸ナトリウム(１６．２ｇ)のメタノール(１００ｍｌ)ををメタノール(１００ｍｌ)に溶解させ、１時間還流した後、メタノールを留去した。アセトニトリル(１５０ｍｌ)を加え、更に炭酸ナトリウム(１０．８ｇ)と１−ブロモー３−クロロプロパン(１２．０ｇ)を添加し、室温で１５時間反応した。溶媒を留去した後、カラムで精製し、３−クロロプロピル−１−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジンを６．８８ｇ(５７．２％)得た。
５−フルオロウラシル(２．０ｇ)にＨＭＤＳ(１０ｍｌ)とＴＭＣＳ（０．８ｍｌ）を加え、１２０℃で４時間反応した。溶媒を留去した後、ＤＭＡｃ(２０ｍｌ)を加え、残留物を溶解させた。ＫＩ(０．１５ｇ)を添加し、窒素雰囲気下で 上述で得られた化合物（３．４３ｇ）のＤＭＡｃ溶液を滴下し、１２０℃で３０時間反応した。減圧で溶媒を留去し、残留物をカラムで精製し、３−[４−(２−ピリジル)−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル]プロピル−５−フルオロウラシルと１−[４−(２−ピリジル)−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル]プロピル−５−フルオロウラシルの混合物を０．３３ｇ得た。
【００８３】
合成例７：化合物４８の合成
【化２１】
【００８４】
６−Bromo-n-hexanoic Acid(１０g)のメタノール(２０ｍｌ)溶液に塩化チオニル(８．０ｇ)を加え、２滴のＤＭＦを滴下し、６時間還流させた。減圧でメタノール溶媒を留去した後、クロロホルムを加え、得られた有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、メチルエステルを１０．６ｇ(９８．９％)得た。
ピペリジン塩酸塩(５．９ｇ)と上述で得られたエステル(７．０ｇ)をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム(６．３６ｇ)とＫＩ(０．５ｇ)を添加し、１００℃で６時間反応させた。無機塩を濾別し、減圧で溶媒を留去した後、残留物をカラムで精製し、メチル ６−[４−(２−ピリジル)−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−ビピリジン−１'−ｙｌ]へキサノエートを４．０２ｇ(６０．３％)得た。それを塩酸で加水分解し、カルボン酸を合成した。
【００８５】
得られたカルボン酸とドーパミンの塩酸塩(０．５ｇ)とを塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、DCC(０．６５ｇ)とHOBｔ(０．３３ｇ)及びトリエチルアミン(１．２ｇ)を加え、室温で２０時間攪拌した。不溶解物を濾別し、カラムで精製して０．６ｇの目的物を得た。
【００８６】
試験例１：血液脳関門透過性モデル試験
ウシの血管内皮細胞とラットの新件膠細胞を用いる共培養系（図１：Cellial社 CT Bovial@4DScreen）を用いて化合物の血液脳関門透過性を調べた。各化合物のＤＭＳＯ溶液を希釈し、濃度５〜１００μＭとした。図１のＡ層に希釈した溶液を添加し、１時間後のＡ層（残層）、Ｂ層（透過）に存在する化合物の量をＬＣＭＳで定量した。血液内皮細胞のあるモデル（２４穴ＢＢＢモデル）とないモデル（比較モデル）での化合物の透過量を比較することにより。血液脳関門透過性（ＢＢＢ透過性）を算出した。
【００８７】
（結果）
化合物１０２と化合物１０１の比較
フェニルピリジン還元体である化合物１０１（Ｎ−メチル置換体）は７２．８％のＢＢＢ透過性を示し、一方で、ビピリジン還元体である化合物１０２（Ｎ−メチル置換体）は８９．２％のＢＢＢ透過性を示した。
化合物４５及び化合物４６の混合物
抗がん剤と抗エイズ薬として開発されているウラシル誘導体とにフェニルピリジン還元体部分構造を有する化合物として、製造した化合物４５及び化合物４６の混合物につき、２８．９２％のＢＢＢ透過性が得られた。
【００８８】
化合物４８
ドーパミンはパーキンソン病の治療に効果があることが知られているが、ドーパミンは血液脳関門透過性を有しない。しかし、ドーパミンのビピリジン誘導体として合成した化合物４８は１３．９％のＢＢＢ透過性を示した。
化合物０１及び０４
化合物０１は７９．８％、化合物０４は７７．８％の良好なＢＢＢ透過性を示した。
【００８９】
試験例２：ＭＡＯ阻害活性試験
化合物０１、化合物０２、化合物０４について、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２８６巻，１−２号，１９９１年，１４２〜１４６頁；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１巻，２号，１９９１年，１５５〜１６２頁に記載の方法で、ＭＤＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社にてＭＡＯ阻害活性を測定した。以下に測定条件を示す。
ｓｏｕｒｃｅ ヒト組換えＨｉ５昆虫細胞；基質 ５０μＭキュヌラミン；
溶媒 １％ジメチルスルホキシド；試験方法 ４−ヒドロキシキノリンを用いた定量蛍光分光法；
標準物質（ＭＡＯ−Ａ）クロルジリン、（ＭＡＯ−Ｂ）Ｒ（−）−デプレニル。
結果を表１に示す。
【００９０】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】血液脳間門透過性モデル試験で用いたウシの血管内皮細胞とラットの新件膠細胞を用いる共培養系を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はヘテロ環残基を表し、Ｘは、酸素原子、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、Ｎ（Ｒ２）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ又はＳＯ3を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ｎは１〜３の整数を表し、ｎが２以上の場合、複数のＸは同じでも異なっていてもよく、Strpharmは脳内で薬理作用を発揮する医薬化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
Strpharmが、ドーパミン作用薬、鎮痛薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、制がん若しくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、神経伝達物質、ヌクレオシド薬又はホルモン剤から選択される医薬化合物の残基である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Strpharmが、ドーパミン又は５−ＦＵの残基である請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
下記一般式（V）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Strimageは造影剤化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む造影剤を含む医薬。
【請求項５】
下記一般式（VI）で表される化合物と医薬化合物又は造影剤化合物とを反応させる工程
を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬の製造方法。
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｙは水酸基、アミノ基、又はハロゲン原子を示す。）
【請求項６】
下記一般式（II）：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はヘテロ環残基を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ｍが２以上の場合、複数のＲ３は同じでも異なっていてもよく、また隣接する２つのＲ３が結合して環を形成していてもよい。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む血液脳関門透過性の医薬。
【請求項７】
下記一般式（III）：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子又はヘテロ環残基を表す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む血液脳関門透過性の医薬。
【請求項８】
Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基又はハロゲン原子である請求項７に記載の医薬。
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はヘテロ環残基を表し、Ｘは、酸素原子、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、Ｎ（Ｒ２）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ又はＳＯ3を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ｎは１〜３の整数を表し、ｎが２以上の場合、複数のＸは同じでも異なっていてもよく、Strpharmは脳内で薬理作用を発揮する医薬化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
Strpharmが、ドーパミン作用薬、鎮痛薬、精神安定薬、抗うつ薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、制がん若しくは抗腫瘍薬、抗炎症薬、神経伝達物質、ヌクレオシド薬又はホルモン剤から選択される医薬化合物の残基である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Strpharmが、ドーパミン又は５−ＦＵの残基である請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
下記一般式（V）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Strimageは造影剤化合物の残基を示す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む造影剤を含む医薬。
【請求項５】
下記一般式（VI）で表される化合物と医薬化合物又は造影剤化合物とを反応させる工程
を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬の製造方法。
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｙは水酸基、アミノ基、又はハロゲン原子を示す。）
【請求項６】
下記一般式（II）：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、又はヘテロ環残基を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ｍが２以上の場合、複数のＲ３は同じでも異なっていてもよく、また隣接する２つのＲ３が結合して環を形成していてもよい。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む血液脳関門透過性の医薬。
【請求項７】
下記一般式（III）：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは請求項１の一般式（I）における定義とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子又はヘテロ環残基を表す。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む血液脳関門透過性の医薬。
【請求項８】
Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基又はハロゲン原子である請求項７に記載の医薬。
【図１】
【公開番号】特開２００９−２４９３４６（Ｐ２００９−２４９３４６Ａ）
【公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−９９９７２（Ｐ２００８−９９９７２）
【出願日】平成２０年４月８日（２００８．４．８）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【出願人】（０００１７５６０７）富士フイルムファインケミカルズ株式会社 (34)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月８日（２００８．４．８）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【出願人】（０００１７５６０７）富士フイルムファインケミカルズ株式会社 (34)
【Ｆターム（参考）】
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