ピリダジノン誘導体の純粋なエナンチオマーの取得方法
【課題】ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの光学分割法、および光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの新規結晶状多形体の提供。
【解決手段】ａ）前記ラセミ混合物を酢酸エチル溶媒中でＤ−またはＬ−酒石酸と接触させる工程、ｂ）結晶状塩を回収する工程；およびｃ）任意に前記塩を塩基化して対応する遊離塩基を形成する工程を含むラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの光学分割法。特定のピーク位置を有するＸ線回折図によって特徴づけられる（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの結晶状多形体Ｉ。
【解決手段】ａ）前記ラセミ混合物を酢酸エチル溶媒中でＤ−またはＬ−酒石酸と接触させる工程、ｂ）結晶状塩を回収する工程；およびｃ）任意に前記塩を塩基化して対応する遊離塩基を形成する工程を含むラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの光学分割法。特定のピーク位置を有するＸ線回折図によって特徴づけられる（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの結晶状多形体Ｉ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（II）の光学分割法に関する。さらに本発明は、［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）の（−）エナンチオマーの新規な結晶状多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）のラセミ混合物は、本出願人の欧州特許第３８３４４９号明細書にすでに記載されている。化合物（Ｉ）は、うっ血性心不全の治療に効果があり、有意にカルシウムに依存してトロポニンと結合することが示された。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（Ｉ）の光学活性なエナンチオマーは、本出願人の欧州特許第５６５５４６号明細書にすでに記載されている。（Ｉ）の強心効果は、その（−）エナンチオマーによるところが大きいということが示された。中間体化合物として６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（II）の光学的に純粋な（−）エナンチオマーを用いた（Ｉ）の純粋な（−）エナンチオマーの製造法も開示された。
【０００５】
【化２】
【０００６】
ラセミ化合物（II）は文献（J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)）中で知られている方法で合成され得る。しかしながら、ラセミ化合物（II）の分割は、分子内の４位のアミノ基が弱塩基性であるがゆえに非常に困難であるということが示されている。光学活性な酸との６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの塩は、結晶化中に加水分解し、容易に化合物（II）に戻り、また分割に用いる化合物（resolving compound）に戻って分割手順を妨げたり分割手順を全体的に不可能にする。
【０００７】
キラルＨＰＬＣカラムにおける化合物（II）の純粋なエナンチオマーの分離は、欧州特許出願第２０８５１８号明細書に記載されている。しかしながら、この方法は工業的規模には応用できない。（＋）−２−クロロプロピオン酸から開始される（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのエナンチオ選択的７工程合成は文献（J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)）にも記載されている。この方法における全体の収率は、９７．２％の光学純度を有する（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンについてはわずか１２％である。
【０００８】
前記欧州特許第５６５５４６号明細書において、ラセミ中間体（II）は、２−プロパノール中の過剰のＬ−またはＤ−酒石酸で処理し、ジアステレオマー結晶状塩を回収することにより分割され得るということが見出された。この生成物の光学純度は、回収された塩基化生成物をジオキサン中に溶解させることによりさらに高められた。このラセミ残留物をジオキサンから結晶化し、その濾液を蒸発乾固して中間体（II）の目的とする純粋なエナンチオマーを得た。前記欧州特許第３８３４４９号明細書に記載されているように、（Ｉ）の純粋な（−）エナンチオマーは、中間体（II）の（−）エナンチオマーをさらに酸性条件下で硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルで処理することにより製造した。
【０００９】
たとえこの方法によって（Ｉ）の純粋な（−）エナンチオマーが得られるとしても、有害なジオキサンを用いる必要性は、大幅にその適応性を制限する。したがって、（Ｉ）の純粋な（−）エナンチオマーを製造するための改良された方法が必要なのである。
【発明の開示】
【００１０】
今や、（Ｉ）の実質的に純粋な（−）エナンチオマーは、分割を２つの異なった合成段階で行なえば、より簡便に、かつジオキサンを使うことなく製造しうることが見出された。最初の分割工程は、ラセミ中間体（II）を分割することからなり、また、最後の分割工程は光学純度が高められた最終生成物（Ｉ）を分割することからなる。溶媒として２−プロパノールのかわりに酢酸エチルを用いると、最初の分割工程はより光学純度の高い中間体（II）を生じることも見出された。さらに、最終生成物（Ｉ）の部分濃縮された（partly enriched）エナンチオマー混合物におけるマイナーな成分をアセトンから結晶化し得ることも見出された。
【００１１】
したがって、本発明は、光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの製造法を提供するものであり、前記製造法は、
ａ）溶媒の存在下、分割に用いる酸（resolving acid）を使用して沈殿させることによってラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを分割する工程、
ｂ）回収された（−）エナンチオマーの豊富な６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルで処理する工程、
ｃ）得られた（−）エナンチオマーの豊富な［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルをアセトンと接触させる工程、
ｄ）沈殿物を除去する工程、
ｅ）工程ｄ）の母液から結晶化により光学的に実質上純粋な、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを回収する工程
を含む。
【００１２】
さらに本発明は、光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの製造法を提供するものであり、前記製造法は
ａ）アセトン溶媒中に（−）エナンチオマーの豊富な［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを懸濁させる工程、
ｂ）沈殿物を除去する工程、
ｃ）工程ｂ）の母液から結晶化により光学的に実質上純粋な、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを回収する工程
を含む。
【００１３】
本発明はまた、ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの光学分割法を提供するものであり、かかる分割法は、
ａ）前記ラセミ混合物を酢酸エチル溶媒中でＤ−またはＬ−酒石酸と接触させる工程、
ｂ）結晶状塩を回収する工程；および
ｃ）任意に前記塩を塩基化して対応する遊離塩基を形成する工程
を含む。
【００１４】
さらに本発明は、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの新規な結晶状多形体Ｉおよびその製造法を提供するものである。
【００１５】
［発明の効果］
本発明の光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、強心剤として有用である。また、この（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの新規な結晶状多形体Ｉは、その水に対する高い溶解度から医薬製剤の製造に特に有用になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
「光学的に実質上純粋な」という用語は、ここでは、エナンチオマー過剰率を百分率で表わした光学純度が約９０％をこえる、好ましくは９５％をこえる、さらに好ましくは９９％をこえることを意味するものである。「分割する」および「分割」という用語は、２つの光学的エナンチオマーを完全にまたは部分的に分離することを包含するものである。
【００１７】
本発明によれば、ラセミ化合物（II）は、酢酸エチル溶媒中で（II）のラセミ混合物をＤ−またはＬ−酒石酸とともに反応させることで好ましく分割される。有利には、酢酸エチル溶媒は、水を０〜約６重量％、好ましくは２〜４重量％、さらに好ましくは約３重量％含有する。Ｄ−またはＬ−酒石酸と化合物（II）はほぼ等モル量で用いるのが好ましい。Ｄ−酒石酸との（−）６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのジアステレオマー塩またはＬ−酒石酸との対応する（＋）６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのジアステレオマー塩は、酢酸エチルから高収率で結晶化する。結晶状ジアステレオマー塩を濾過し、たとえば炭酸カリウム溶液またはアンモニアを用いて前記塩を塩基化することで遊離塩基を遊離しうる。その母液は濾過ののちに回収されうるし、沈殿によって予め除かれなかったエナンチオマーの回収のためにさらに処理されうる。その処理は、たとえば母液を冷却し、生じた結晶状ジアステレオマー塩を回収することからなっていてもよい。
【００１８】
典型的には、前記方法により得られた生成物は、目的の（II）のエナンチオマーを約９０重量％含有する。生成物の純度は、再結晶によって約９６重量％まで上げることができる。アセトニトリルは再結晶に好ましい溶媒である。たとえば、（−）エナンチオマーの豊富な生成物は、生成物をアセトニトリル溶媒に加え、その混合物を還流し、沈殿物を濾過することによって再結晶化される。濾液を、（II）の（−）エナンチオマーを結晶化させるために要すれば、濃縮し、冷却する。
【００１９】
比較手段として、２−プロパノール中の過剰のＬ−またはＤ−酒石酸を用いた（II）の処理からなる欧州特許第５６５５４６号明細書の分割法では、生成物をさらにジオキサンで処理しなければ、目的の（II）のエナンチオマーは７０重量％未満しか含まない生成物しか得られないことが言及しうる。
【００２０】
化合物（II）の部分分割は、実施例で示されているように、酢酸エチル以外の溶媒系を用いても得られうる。かような溶媒としては、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトンおよびアセトニトリルなどがあげられる。また、Ｄ−またはＬ−酒石酸以外の分割に用いる酸を用いても、たとえば安息香酸または硫酸などを用いても、化合物（II）の部分分割を生じうる。しかしながら、酢酸エチル中の、または水性酢酸エチル溶媒中のＤ−もしくはＬ−酒石酸を用いた方法は、本発明にしたがって最も高い光学純度を有する化合物（II）を提供する。
【００２１】
最終生成物である（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）は、（−）エナンチオマーの豊富な６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの中間体（II）から、欧州特許第３８３４４９号明細書に記載されているように、酸性条件下で、この中間体を硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルと反応せしめることにより製造される。（−）エナンチオマーの豊富な化合物（Ｉ）はそののち回収される。
【００２２】
部分濃縮された化合物（Ｉ）のエナンチオマー混合物中のマイナー成分は、溶液中に主成分の残留物（ｒｅｓｔ）を残したまま、アセトンから濾別されうる。このようにして、母液から（Ｉ）の実質上純粋な（−）エナンチオマーを再結晶によって回収せしめるのである。
【００２３】
したがって、（Ｉ）の実質上純粋な（−）エナンチオマーを製造するために、（−）エナンチオマーが豊富な、前もって回収された化合物（Ｉ）を、アセトン溶媒中で懸濁する。前記アセトン溶媒は水を２重量％まで含有するのが好ましい。この混合物を還流し、沈殿物を濾過する。濾液をついで要すれば、濃縮し、約０〜（−５）℃まで冷却する。沈殿した（Ｉ）の結晶状（−）エナンチオマーを回収する。この生成物は、典型的には、目的物である（Ｉ）の（−）エナンチオマーを９９重量％より多く含有し、そのため、医薬として使用するのに適している。
【００２４】
生成物のエナンチオマー純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。化合物（II）のエナンチオマーは、セルロース系キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５×０．４６ｃｍ）を用いて分離した。流動相はエタノールであり、流速は０．５ｍｌ／ｍｉｎであった。化合物（Ｉ）のエナンチオマーは、β−シクロデキストリンカラム（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ Ｂｅｔａ，４．６×２５０ｍｍ）を用いて分離した。流動相は１％酢酸トリエチルアンモニウムでｐＨ６．０に緩衝化した３６％メタノール水溶液であり、流速は０．８ｍｌ／ｍｉｎであった。
【００２５】
さらに、前記の実質上純粋な（Ｉ）の（−）エナンチオマーの製造法により、新規で結晶学上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの多形体（ここでは便宜上、多形体Ｉと呼ぶ）が得られることが発見された。多形体Ｉの重要な利点は、水に対する高い溶解度である。この高い溶解度により、多形体Ｉは、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの医薬製剤の製造にとくに有用となる。
【００２６】
多形体Ｉの結晶学的な純度は、要すれば、結晶学上純粋な多形体Ｉの形成に必要な時間、約７０℃以上の温度で、得られた（−）エナンチオマー生成物を加熱することで上げうるということも見出された。適切な温度は、典型的には、７０〜１６０℃の範囲内、好ましくは８０〜１３０℃の範囲内にある。時間は、典型的には、１〜４８時間の範囲内、好ましくは４〜２４時間の範囲内にある。この処理は、生成物の乾燥過程の一部になりうるし、また、減圧下で行なってもよい。
【００２７】
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの多形体Ｉは、Ｘ線結晶学によって特徴づけられる。多形体Ｉの２θが３〜３３°である範囲におけるＸ線粉末回折図を図１に、また、結晶学的データを表１に示す。
【００２８】
この回折図は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）装置、シーメンスＤ５００（Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＧ、カールスルエ（Karlsruhe）、ドイツ連邦共和国）によって測定した。銅標的のＸ線（copper target X-ray）（波長０．１５４１ｎｍ）管は、４０ｋＶ×４０ｍＡの出力で操作した。Ｘ線回折分析のために、試料は直径が２０ｍｍで高さが約２ｍｍの特殊な円柱状試料台に約５００ｍｇの粉末を軽く圧縮してのせた。回折図の数学的評価はＤｉｆｆｒａｃ ＡＴ Ｖ３．１ソフトウェア・パッケージを用いて行なった。２θ値と相対的ピーク強度としての回折図の主な特徴は、出力データとして示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】
相対的強度の値は、結晶の異なった配向性により著しく変化しうる。したがって、図１に示された相対的強度の値は、たとえば微小化していない粉末のみにかわる代表的なものとして見なされうる。
【００３１】
以下の実施例は、本発明をさらに説明しようとするものである。
【００３２】
実施例１
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１００ｇを酢酸エチル２９９７ｍｌ、水９４．４ｍｌ、Ｄ−酒石酸７７．８ｇおよび（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのＤ−酒石酸塩１．０ｇに窒素雰囲気下（under nitrogen）で加えた。この混合物を、室温で１．５時間攪拌した。そののち、この混合物を６５℃まで加熱し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を熱いうちに濾過し、酢酸エチル５６１ｍｌで洗った。得られた沈殿物を水４００ｍｌと混合し、混合物のｐＨをアンモニアで９〜１０に調整した。この混合物を０℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷水３２２ｍｌで３回洗い、５０℃、減圧下で乾燥した。収量は３５ｇであり、（−／＋）エナンチオマーの比率は９３／７％であった。生成物（３５ｇ）を、さらにアセトニトリル７７７ｍｌとセライト２．０ｇに窒素雰囲気下で加えた。沈殿物を熱いうちに濾過し、アセトニトリル３３ｍｌで洗い、洗液も濾液に加えた。アセトニトリル２５３ｍｌを得られた濾液から蒸留し、残留混合物を−５℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル７６ｍｌで洗い、５０℃、減圧下で乾燥した。収量は２４．５ｇであった。（−／＋）エナンチオマーの比率は９６／４％であった。
【００３３】
実施例２
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５０ｇを酢酸エチル１５００ｍｌ、水４６ｍｌ、Ｄ−酒石酸３７．５ｇおよび（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのＤ−酒石酸塩１．０ｇに加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。そののち、この混合物を６５±３℃まで加熱し、３時間攪拌した。得られた沈殿物を熱いうちに濾過し、室温の酢酸エチル１１６ｍｌで洗った。得られた沈殿物を室温の水２００ｍｌと混合し、水９０ｍｌ中の炭酸水素カリウム４４ｇをゆっくりと加えた。ｐＨが９．０をこえていることを確認した。この混合物を０±３℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷水１２０ｍｌで３回洗い、５０±５℃、減圧下で乾燥した。収量は１７．８７ｇであった。（−／＋）エナンチオマーの比率は９０．７／８．６％であった。
【００３４】
実施例３
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５０ｇを酢酸エチル１５００ｍｌ、水４５ｍｌ、Ｌ−酒石酸３７．３ｇに加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を−１０℃まで冷却し、２時間この温度に保った。濾液から結晶化した沈殿物を濾過し、５０℃、減圧下で乾燥した。得られた沈殿物を室温で水２００ｍｌと混合し、水９０ｍｌ中の炭酸水素カリウム４３ｇをゆっくりと加えた。ｐＨが９．０をこえていることを確認した。この混合物を０℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷水１２０ｍｌで３回洗い、５０±５℃、減圧下で乾燥した。収量は２０．６１ｇであった。（−／＋）エナンチオマーの比率は７８．７／２１．２％であった。
【００３５】
実施例４
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをイソプロパノール３０ｍｌおよび安息香酸０．６ｇに加えた。この混合物を溶解するまで煮沸し、室温まで冷却し、そののち生成物を結晶化した。この結晶状の生成物を濾過し、エナンチオマーの安息香酸塩の比率を決定した。（−／＋）エナンチオマーの比率は７４．１／２５．５％であった。
【００３６】
実施例５
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをイソプロパノール３０ｍｌおよび濃硫酸０．４８ｇに加えた。この混合物を煮沸したのち、室温まで冷却した。得られた結晶状の生成物を濾過し、エナンチオマーの硫酸塩の比率を決定した。（−／＋）エナンチオマーの比率は６５．１／３４．９％であった。
【００３７】
実施例６
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５ｇを酢酸エチル７５ｍｌ、水３．１ｍｌおよびＬ−酒石酸３．７３ｇに加えた。この混合物を３．５時間煮沸し、得られた沈殿物を濾過し、濾液を−１０℃まで冷却した。濾液から結晶化した沈殿物を濾過し、５０℃、減圧下で乾燥した。収量は２．８６ｇであった。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は７２／２７％であった。
【００３８】
実施例７
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをイソブタノール２０ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を煮沸したのち、冷却した。（６４℃で）結晶化が始まるとすぐに試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は５３／４６％であった。水０．６ｍｌをこの混合物に加え、その混合物を煮沸したのち冷却し、（６４℃で）結晶化が始まったときに試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は６０／４０％であった。再び水０．６ｍｌをこの混合物に加え、先ほどの手順をくり返した。生成物は４６℃で結晶化を始めた。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は５６／４４％であった。
【００３９】
実施例８
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇを酢酸イソプロピル６０ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を煮沸し、不溶な沈殿物から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は４４／５６％であった。水１．２ｍｌをこの混合物に加えると、沈殿物は溶解した。この混合物を冷却し、（６８℃で）結晶化が始まったときに試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は２４／７６％であった。
【００４０】
実施例９
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇを酢酸エチル５０ｍｌ、Ｌ−酒石酸０．７５ｇおよび水Ａ）０．５ｍｌ、Ｂ）１．０ｍｌまたはＣ）１．５ｍｌに加えた。この混合物を煮沸したのち、冷却した。この混合物を濾過し、得られた沈殿物および結晶化が始まったときの濾液から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率（％）は以下のとおりであった。
沈殿物 濾 液 結晶化温度、℃
Ａ） ２９／７１ ６６／３０ ５２
Ｂ） ２２／７７ ６５／３２ ５４
Ｃ） ２０／８０ ８５／１３ ５０
【００４１】
実施例１０
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇを酢酸ブチル５０ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を煮沸したのち、冷却した。この混合物を濾過し、（６４℃で）結晶化が始まったときに沈殿物から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は４４／５５％であった。
【００４２】
実施例１１
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをアセトン１０ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を溶解するまで加温したのち（５４℃）、０℃まで冷却した。得られた沈殿物から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は４９／４２％であった。
【００４３】
実施例１２
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをアセトニトリル４４ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を煮沸したのち、冷却した。結晶化が始まったときに沈殿物から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は４３／５０％であった。
【００４４】
実施例１３
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル
欧州特許第３８３４４９号明細書に記載されているように、（−／＋）分割％が９６／４である実施例２で得られた６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルで処理した。（−／＋）分割％が９６／４である回収された［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル１０ｇを、アセトン１５０ｍｌ、水０．９ｍｌ、活性炭０．２ｇおよびセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）０．４ｇに加えた。この混合物を１時間還流し、熱いうちに濾過した。沈殿物を、熱いアセトン（hot acetone）１０ｍｌで洗い、その洗液も濾液に加えた。得られた濾液を３０分間還流した。アセトン６１ｍｌをこの濾液から蒸留し、残留混合物を０〜（−５）℃まで冷却した。この混合物を濾過し、冷却したアセトン１０ｍｌで洗った。この結晶状の生成物を５０℃、減圧下で乾燥した。得られた生成物は、９９％をこえる目的の（−）エナンチオマーを含有しており、収量は６．８ｍｇであった。得られた生成物は実質上純粋な結晶状多形体Ｉであった。
【００４５】
実施例１４
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル
表題の生成物を、１００℃で５時間乾燥を行った以外は実施例１３と同様に製造した。得られた生成物は純粋な結晶状多形体Ｉであった。
【００４６】
実施例１５
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル
表題の生成物を、１２０℃で１８時間乾燥を行った以外は実施例１３と同様に製造した。得られた生成物は純粋な結晶状多形体Ｉであった。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの多形体Ｉの２θが３〜３３°の範囲内のＸ線粉末回折図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（II）の光学分割法に関する。さらに本発明は、［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）の（−）エナンチオマーの新規な結晶状多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）のラセミ混合物は、本出願人の欧州特許第３８３４４９号明細書にすでに記載されている。化合物（Ｉ）は、うっ血性心不全の治療に効果があり、有意にカルシウムに依存してトロポニンと結合することが示された。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（Ｉ）の光学活性なエナンチオマーは、本出願人の欧州特許第５６５５４６号明細書にすでに記載されている。（Ｉ）の強心効果は、その（−）エナンチオマーによるところが大きいということが示された。中間体化合物として６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（II）の光学的に純粋な（−）エナンチオマーを用いた（Ｉ）の純粋な（−）エナンチオマーの製造法も開示された。
【０００５】
【化２】
【０００６】
ラセミ化合物（II）は文献（J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)）中で知られている方法で合成され得る。しかしながら、ラセミ化合物（II）の分割は、分子内の４位のアミノ基が弱塩基性であるがゆえに非常に困難であるということが示されている。光学活性な酸との６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの塩は、結晶化中に加水分解し、容易に化合物（II）に戻り、また分割に用いる化合物（resolving compound）に戻って分割手順を妨げたり分割手順を全体的に不可能にする。
【０００７】
キラルＨＰＬＣカラムにおける化合物（II）の純粋なエナンチオマーの分離は、欧州特許出願第２０８５１８号明細書に記載されている。しかしながら、この方法は工業的規模には応用できない。（＋）−２−クロロプロピオン酸から開始される（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのエナンチオ選択的７工程合成は文献（J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)）にも記載されている。この方法における全体の収率は、９７．２％の光学純度を有する（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンについてはわずか１２％である。
【０００８】
前記欧州特許第５６５５４６号明細書において、ラセミ中間体（II）は、２−プロパノール中の過剰のＬ−またはＤ−酒石酸で処理し、ジアステレオマー結晶状塩を回収することにより分割され得るということが見出された。この生成物の光学純度は、回収された塩基化生成物をジオキサン中に溶解させることによりさらに高められた。このラセミ残留物をジオキサンから結晶化し、その濾液を蒸発乾固して中間体（II）の目的とする純粋なエナンチオマーを得た。前記欧州特許第３８３４４９号明細書に記載されているように、（Ｉ）の純粋な（−）エナンチオマーは、中間体（II）の（−）エナンチオマーをさらに酸性条件下で硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルで処理することにより製造した。
【０００９】
たとえこの方法によって（Ｉ）の純粋な（−）エナンチオマーが得られるとしても、有害なジオキサンを用いる必要性は、大幅にその適応性を制限する。したがって、（Ｉ）の純粋な（−）エナンチオマーを製造するための改良された方法が必要なのである。
【発明の開示】
【００１０】
今や、（Ｉ）の実質的に純粋な（−）エナンチオマーは、分割を２つの異なった合成段階で行なえば、より簡便に、かつジオキサンを使うことなく製造しうることが見出された。最初の分割工程は、ラセミ中間体（II）を分割することからなり、また、最後の分割工程は光学純度が高められた最終生成物（Ｉ）を分割することからなる。溶媒として２−プロパノールのかわりに酢酸エチルを用いると、最初の分割工程はより光学純度の高い中間体（II）を生じることも見出された。さらに、最終生成物（Ｉ）の部分濃縮された（partly enriched）エナンチオマー混合物におけるマイナーな成分をアセトンから結晶化し得ることも見出された。
【００１１】
したがって、本発明は、光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの製造法を提供するものであり、前記製造法は、
ａ）溶媒の存在下、分割に用いる酸（resolving acid）を使用して沈殿させることによってラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを分割する工程、
ｂ）回収された（−）エナンチオマーの豊富な６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルで処理する工程、
ｃ）得られた（−）エナンチオマーの豊富な［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルをアセトンと接触させる工程、
ｄ）沈殿物を除去する工程、
ｅ）工程ｄ）の母液から結晶化により光学的に実質上純粋な、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを回収する工程
を含む。
【００１２】
さらに本発明は、光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの製造法を提供するものであり、前記製造法は
ａ）アセトン溶媒中に（−）エナンチオマーの豊富な［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを懸濁させる工程、
ｂ）沈殿物を除去する工程、
ｃ）工程ｂ）の母液から結晶化により光学的に実質上純粋な、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを回収する工程
を含む。
【００１３】
本発明はまた、ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの光学分割法を提供するものであり、かかる分割法は、
ａ）前記ラセミ混合物を酢酸エチル溶媒中でＤ−またはＬ−酒石酸と接触させる工程、
ｂ）結晶状塩を回収する工程；および
ｃ）任意に前記塩を塩基化して対応する遊離塩基を形成する工程
を含む。
【００１４】
さらに本発明は、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの新規な結晶状多形体Ｉおよびその製造法を提供するものである。
【００１５】
［発明の効果］
本発明の光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、強心剤として有用である。また、この（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの新規な結晶状多形体Ｉは、その水に対する高い溶解度から医薬製剤の製造に特に有用になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
「光学的に実質上純粋な」という用語は、ここでは、エナンチオマー過剰率を百分率で表わした光学純度が約９０％をこえる、好ましくは９５％をこえる、さらに好ましくは９９％をこえることを意味するものである。「分割する」および「分割」という用語は、２つの光学的エナンチオマーを完全にまたは部分的に分離することを包含するものである。
【００１７】
本発明によれば、ラセミ化合物（II）は、酢酸エチル溶媒中で（II）のラセミ混合物をＤ−またはＬ−酒石酸とともに反応させることで好ましく分割される。有利には、酢酸エチル溶媒は、水を０〜約６重量％、好ましくは２〜４重量％、さらに好ましくは約３重量％含有する。Ｄ−またはＬ−酒石酸と化合物（II）はほぼ等モル量で用いるのが好ましい。Ｄ−酒石酸との（−）６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのジアステレオマー塩またはＬ−酒石酸との対応する（＋）６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのジアステレオマー塩は、酢酸エチルから高収率で結晶化する。結晶状ジアステレオマー塩を濾過し、たとえば炭酸カリウム溶液またはアンモニアを用いて前記塩を塩基化することで遊離塩基を遊離しうる。その母液は濾過ののちに回収されうるし、沈殿によって予め除かれなかったエナンチオマーの回収のためにさらに処理されうる。その処理は、たとえば母液を冷却し、生じた結晶状ジアステレオマー塩を回収することからなっていてもよい。
【００１８】
典型的には、前記方法により得られた生成物は、目的の（II）のエナンチオマーを約９０重量％含有する。生成物の純度は、再結晶によって約９６重量％まで上げることができる。アセトニトリルは再結晶に好ましい溶媒である。たとえば、（−）エナンチオマーの豊富な生成物は、生成物をアセトニトリル溶媒に加え、その混合物を還流し、沈殿物を濾過することによって再結晶化される。濾液を、（II）の（−）エナンチオマーを結晶化させるために要すれば、濃縮し、冷却する。
【００１９】
比較手段として、２−プロパノール中の過剰のＬ−またはＤ−酒石酸を用いた（II）の処理からなる欧州特許第５６５５４６号明細書の分割法では、生成物をさらにジオキサンで処理しなければ、目的の（II）のエナンチオマーは７０重量％未満しか含まない生成物しか得られないことが言及しうる。
【００２０】
化合物（II）の部分分割は、実施例で示されているように、酢酸エチル以外の溶媒系を用いても得られうる。かような溶媒としては、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトンおよびアセトニトリルなどがあげられる。また、Ｄ−またはＬ−酒石酸以外の分割に用いる酸を用いても、たとえば安息香酸または硫酸などを用いても、化合物（II）の部分分割を生じうる。しかしながら、酢酸エチル中の、または水性酢酸エチル溶媒中のＤ−もしくはＬ−酒石酸を用いた方法は、本発明にしたがって最も高い光学純度を有する化合物（II）を提供する。
【００２１】
最終生成物である（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）は、（−）エナンチオマーの豊富な６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの中間体（II）から、欧州特許第３８３４４９号明細書に記載されているように、酸性条件下で、この中間体を硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルと反応せしめることにより製造される。（−）エナンチオマーの豊富な化合物（Ｉ）はそののち回収される。
【００２２】
部分濃縮された化合物（Ｉ）のエナンチオマー混合物中のマイナー成分は、溶液中に主成分の残留物（ｒｅｓｔ）を残したまま、アセトンから濾別されうる。このようにして、母液から（Ｉ）の実質上純粋な（−）エナンチオマーを再結晶によって回収せしめるのである。
【００２３】
したがって、（Ｉ）の実質上純粋な（−）エナンチオマーを製造するために、（−）エナンチオマーが豊富な、前もって回収された化合物（Ｉ）を、アセトン溶媒中で懸濁する。前記アセトン溶媒は水を２重量％まで含有するのが好ましい。この混合物を還流し、沈殿物を濾過する。濾液をついで要すれば、濃縮し、約０〜（−５）℃まで冷却する。沈殿した（Ｉ）の結晶状（−）エナンチオマーを回収する。この生成物は、典型的には、目的物である（Ｉ）の（−）エナンチオマーを９９重量％より多く含有し、そのため、医薬として使用するのに適している。
【００２４】
生成物のエナンチオマー純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。化合物（II）のエナンチオマーは、セルロース系キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５×０．４６ｃｍ）を用いて分離した。流動相はエタノールであり、流速は０．５ｍｌ／ｍｉｎであった。化合物（Ｉ）のエナンチオマーは、β−シクロデキストリンカラム（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ Ｂｅｔａ，４．６×２５０ｍｍ）を用いて分離した。流動相は１％酢酸トリエチルアンモニウムでｐＨ６．０に緩衝化した３６％メタノール水溶液であり、流速は０．８ｍｌ／ｍｉｎであった。
【００２５】
さらに、前記の実質上純粋な（Ｉ）の（−）エナンチオマーの製造法により、新規で結晶学上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの多形体（ここでは便宜上、多形体Ｉと呼ぶ）が得られることが発見された。多形体Ｉの重要な利点は、水に対する高い溶解度である。この高い溶解度により、多形体Ｉは、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの医薬製剤の製造にとくに有用となる。
【００２６】
多形体Ｉの結晶学的な純度は、要すれば、結晶学上純粋な多形体Ｉの形成に必要な時間、約７０℃以上の温度で、得られた（−）エナンチオマー生成物を加熱することで上げうるということも見出された。適切な温度は、典型的には、７０〜１６０℃の範囲内、好ましくは８０〜１３０℃の範囲内にある。時間は、典型的には、１〜４８時間の範囲内、好ましくは４〜２４時間の範囲内にある。この処理は、生成物の乾燥過程の一部になりうるし、また、減圧下で行なってもよい。
【００２７】
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの多形体Ｉは、Ｘ線結晶学によって特徴づけられる。多形体Ｉの２θが３〜３３°である範囲におけるＸ線粉末回折図を図１に、また、結晶学的データを表１に示す。
【００２８】
この回折図は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）装置、シーメンスＤ５００（Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＧ、カールスルエ（Karlsruhe）、ドイツ連邦共和国）によって測定した。銅標的のＸ線（copper target X-ray）（波長０．１５４１ｎｍ）管は、４０ｋＶ×４０ｍＡの出力で操作した。Ｘ線回折分析のために、試料は直径が２０ｍｍで高さが約２ｍｍの特殊な円柱状試料台に約５００ｍｇの粉末を軽く圧縮してのせた。回折図の数学的評価はＤｉｆｆｒａｃ ＡＴ Ｖ３．１ソフトウェア・パッケージを用いて行なった。２θ値と相対的ピーク強度としての回折図の主な特徴は、出力データとして示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】
相対的強度の値は、結晶の異なった配向性により著しく変化しうる。したがって、図１に示された相対的強度の値は、たとえば微小化していない粉末のみにかわる代表的なものとして見なされうる。
【００３１】
以下の実施例は、本発明をさらに説明しようとするものである。
【００３２】
実施例１
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１００ｇを酢酸エチル２９９７ｍｌ、水９４．４ｍｌ、Ｄ−酒石酸７７．８ｇおよび（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのＤ−酒石酸塩１．０ｇに窒素雰囲気下（under nitrogen）で加えた。この混合物を、室温で１．５時間攪拌した。そののち、この混合物を６５℃まで加熱し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を熱いうちに濾過し、酢酸エチル５６１ｍｌで洗った。得られた沈殿物を水４００ｍｌと混合し、混合物のｐＨをアンモニアで９〜１０に調整した。この混合物を０℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷水３２２ｍｌで３回洗い、５０℃、減圧下で乾燥した。収量は３５ｇであり、（−／＋）エナンチオマーの比率は９３／７％であった。生成物（３５ｇ）を、さらにアセトニトリル７７７ｍｌとセライト２．０ｇに窒素雰囲気下で加えた。沈殿物を熱いうちに濾過し、アセトニトリル３３ｍｌで洗い、洗液も濾液に加えた。アセトニトリル２５３ｍｌを得られた濾液から蒸留し、残留混合物を−５℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル７６ｍｌで洗い、５０℃、減圧下で乾燥した。収量は２４．５ｇであった。（−／＋）エナンチオマーの比率は９６／４％であった。
【００３３】
実施例２
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５０ｇを酢酸エチル１５００ｍｌ、水４６ｍｌ、Ｄ−酒石酸３７．５ｇおよび（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンのＤ−酒石酸塩１．０ｇに加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。そののち、この混合物を６５±３℃まで加熱し、３時間攪拌した。得られた沈殿物を熱いうちに濾過し、室温の酢酸エチル１１６ｍｌで洗った。得られた沈殿物を室温の水２００ｍｌと混合し、水９０ｍｌ中の炭酸水素カリウム４４ｇをゆっくりと加えた。ｐＨが９．０をこえていることを確認した。この混合物を０±３℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷水１２０ｍｌで３回洗い、５０±５℃、減圧下で乾燥した。収量は１７．８７ｇであった。（−／＋）エナンチオマーの比率は９０．７／８．６％であった。
【００３４】
実施例３
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５０ｇを酢酸エチル１５００ｍｌ、水４５ｍｌ、Ｌ−酒石酸３７．３ｇに加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、濾液を−１０℃まで冷却し、２時間この温度に保った。濾液から結晶化した沈殿物を濾過し、５０℃、減圧下で乾燥した。得られた沈殿物を室温で水２００ｍｌと混合し、水９０ｍｌ中の炭酸水素カリウム４３ｇをゆっくりと加えた。ｐＨが９．０をこえていることを確認した。この混合物を０℃まで冷却し、２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、冷水１２０ｍｌで３回洗い、５０±５℃、減圧下で乾燥した。収量は２０．６１ｇであった。（−／＋）エナンチオマーの比率は７８．７／２１．２％であった。
【００３５】
実施例４
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをイソプロパノール３０ｍｌおよび安息香酸０．６ｇに加えた。この混合物を溶解するまで煮沸し、室温まで冷却し、そののち生成物を結晶化した。この結晶状の生成物を濾過し、エナンチオマーの安息香酸塩の比率を決定した。（−／＋）エナンチオマーの比率は７４．１／２５．５％であった。
【００３６】
実施例５
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをイソプロパノール３０ｍｌおよび濃硫酸０．４８ｇに加えた。この混合物を煮沸したのち、室温まで冷却した。得られた結晶状の生成物を濾過し、エナンチオマーの硫酸塩の比率を決定した。（−／＋）エナンチオマーの比率は６５．１／３４．９％であった。
【００３７】
実施例６
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５ｇを酢酸エチル７５ｍｌ、水３．１ｍｌおよびＬ−酒石酸３．７３ｇに加えた。この混合物を３．５時間煮沸し、得られた沈殿物を濾過し、濾液を−１０℃まで冷却した。濾液から結晶化した沈殿物を濾過し、５０℃、減圧下で乾燥した。収量は２．８６ｇであった。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は７２／２７％であった。
【００３８】
実施例７
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをイソブタノール２０ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を煮沸したのち、冷却した。（６４℃で）結晶化が始まるとすぐに試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は５３／４６％であった。水０．６ｍｌをこの混合物に加え、その混合物を煮沸したのち冷却し、（６４℃で）結晶化が始まったときに試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は６０／４０％であった。再び水０．６ｍｌをこの混合物に加え、先ほどの手順をくり返した。生成物は４６℃で結晶化を始めた。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は５６／４４％であった。
【００３９】
実施例８
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇを酢酸イソプロピル６０ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を煮沸し、不溶な沈殿物から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は４４／５６％であった。水１．２ｍｌをこの混合物に加えると、沈殿物は溶解した。この混合物を冷却し、（６８℃で）結晶化が始まったときに試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は２４／７６％であった。
【００４０】
実施例９
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇを酢酸エチル５０ｍｌ、Ｌ−酒石酸０．７５ｇおよび水Ａ）０．５ｍｌ、Ｂ）１．０ｍｌまたはＣ）１．５ｍｌに加えた。この混合物を煮沸したのち、冷却した。この混合物を濾過し、得られた沈殿物および結晶化が始まったときの濾液から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率（％）は以下のとおりであった。
沈殿物 濾 液 結晶化温度、℃
Ａ） ２９／７１ ６６／３０ ５２
Ｂ） ２２／７７ ６５／３２ ５４
Ｃ） ２０／８０ ８５／１３ ５０
【００４１】
実施例１０
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇを酢酸ブチル５０ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を煮沸したのち、冷却した。この混合物を濾過し、（６４℃で）結晶化が始まったときに沈殿物から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は４４／５５％であった。
【００４２】
実施例１１
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをアセトン１０ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を溶解するまで加温したのち（５４℃）、０℃まで冷却した。得られた沈殿物から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は４９／４２％であった。
【００４３】
実施例１２
（−）−６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１ｇをアセトニトリル４４ｍｌおよびＬ−酒石酸０．７５ｇに加えた。この混合物を煮沸したのち、冷却した。結晶化が始まったときに沈殿物から試料を取り出した。（−／＋）エナンチオマーのＬ−酒石酸塩の比率は４３／５０％であった。
【００４４】
実施例１３
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル
欧州特許第３８３４４９号明細書に記載されているように、（−／＋）分割％が９６／４である実施例２で得られた６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルで処理した。（−／＋）分割％が９６／４である回収された［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル１０ｇを、アセトン１５０ｍｌ、水０．９ｍｌ、活性炭０．２ｇおよびセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）０．４ｇに加えた。この混合物を１時間還流し、熱いうちに濾過した。沈殿物を、熱いアセトン（hot acetone）１０ｍｌで洗い、その洗液も濾液に加えた。得られた濾液を３０分間還流した。アセトン６１ｍｌをこの濾液から蒸留し、残留混合物を０〜（−５）℃まで冷却した。この混合物を濾過し、冷却したアセトン１０ｍｌで洗った。この結晶状の生成物を５０℃、減圧下で乾燥した。得られた生成物は、９９％をこえる目的の（−）エナンチオマーを含有しており、収量は６．８ｍｇであった。得られた生成物は実質上純粋な結晶状多形体Ｉであった。
【００４５】
実施例１４
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル
表題の生成物を、１００℃で５時間乾燥を行った以外は実施例１３と同様に製造した。得られた生成物は純粋な結晶状多形体Ｉであった。
【００４６】
実施例１５
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル
表題の生成物を、１２０℃で１８時間乾燥を行った以外は実施例１３と同様に製造した。得られた生成物は純粋な結晶状多形体Ｉであった。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの多形体Ｉの２θが３〜３３°の範囲内のＸ線粉末回折図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの光学分割法であって、
ａ）前記ラセミ混合物を酢酸エチル溶媒中でＤ−またはＬ−酒石酸と接触させる工程、
ｂ）結晶状塩を回収する工程；および
ｃ）任意に前記塩を塩基化して対応する遊離塩基を形成する工程
を含む光学分割法。
【請求項２】
溶媒が６重量％以下、好ましくは２〜４重量％、さらに好ましくは約３重量％の水を含む請求項１記載の光学分割法。
【請求項３】
つぎのピーク位置を有するＸ線回折図によって特徴づけられる（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの結晶状多形体Ｉ。
【請求項４】
光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを、
ａ）溶媒の存在下、分割に用いる酸を使用して沈殿させることによってラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを分割する工程、
ｂ）回収された（−）エナンチオマーの豊富な６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルで処理する工程、
ｃ）得られた（−）エナンチオマーの豊富な［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルをアセトンと接触させる工程、
ｄ）沈殿物を除去する工程、
ｅ）工程ｄ）の母液から結晶化により光学的に実質上純粋な、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを回収する工程
を含む製造方法により製造し、要すれば、生成物を７０℃以上の温度で加熱することを含む請求項３記載の結晶状多形体Ｉの取得方法。
【請求項５】
光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを、
ａ）アセトン溶媒中に（−）エナンチオマーの豊富な［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを懸濁させる工程、
ｂ）沈殿物を除去する工程、
ｃ）工程ｂ）の母液から結晶化により光学的に実質上純粋な、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを回収する工程
を含む製造方法により製造し、要すれば、生成物を７０℃以上の温度で加熱することを含む請求項３記載の結晶状多形体Ｉの取得方法。
【請求項６】
多形体Ｉと他の多形体との混合物である光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを純粋な多形体Ｉの形成に必要な時間７０℃以上の温度で加熱することを含む請求項３記載の結晶状多形体Ｉの取得方法。
【請求項１】
ラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの光学分割法であって、
ａ）前記ラセミ混合物を酢酸エチル溶媒中でＤ−またはＬ−酒石酸と接触させる工程、
ｂ）結晶状塩を回収する工程；および
ｃ）任意に前記塩を塩基化して対応する遊離塩基を形成する工程
を含む光学分割法。
【請求項２】
溶媒が６重量％以下、好ましくは２〜４重量％、さらに好ましくは約３重量％の水を含む請求項１記載の光学分割法。
【請求項３】
つぎのピーク位置を有するＸ線回折図によって特徴づけられる（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの結晶状多形体Ｉ。
【請求項４】
光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを、
ａ）溶媒の存在下、分割に用いる酸を使用して沈殿させることによってラセミ体の６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを分割する工程、
ｂ）回収された（−）エナンチオマーの豊富な６−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを硝酸ナトリウムおよびマロノニトリルで処理する工程、
ｃ）得られた（−）エナンチオマーの豊富な［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルをアセトンと接触させる工程、
ｄ）沈殿物を除去する工程、
ｅ）工程ｄ）の母液から結晶化により光学的に実質上純粋な、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを回収する工程
を含む製造方法により製造し、要すれば、生成物を７０℃以上の温度で加熱することを含む請求項３記載の結晶状多形体Ｉの取得方法。
【請求項５】
光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを、
ａ）アセトン溶媒中に（−）エナンチオマーの豊富な［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを懸濁させる工程、
ｂ）沈殿物を除去する工程、
ｃ）工程ｂ）の母液から結晶化により光学的に実質上純粋な、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを回収する工程
を含む製造方法により製造し、要すれば、生成物を７０℃以上の温度で加熱することを含む請求項３記載の結晶状多形体Ｉの取得方法。
【請求項６】
多形体Ｉと他の多形体との混合物である光学的に実質上純粋な（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルを純粋な多形体Ｉの形成に必要な時間７０℃以上の温度で加熱することを含む請求項３記載の結晶状多形体Ｉの取得方法。
【図１】
【公開番号】特開２００８−１７９６４５（Ｐ２００８−１７９６４５Ａ）
【公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３４８６０（Ｐ２００８−３４８６０）
【出願日】平成２０年２月１５日（２００８．２．１５）
【分割の表示】特願平９−５３４０６３の分割
【原出願日】平成９年３月２７日（１９９７．３．２７）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１５日（２００８．２．１５）
【分割の表示】特願平９−５３４０６３の分割
【原出願日】平成９年３月２７日（１９９７．３．２７）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
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