ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの誘導体、その調製法およびその治療的適用
本発明は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの誘導体、その調製法およびその治療的適用に関する。前記化合物は、細胞増殖障害の治療に潜在的に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体、その調製法およびその治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリド［２、３−ｄ］ピリミジンから誘導される化合物は、特許出願ＷＯ０１／５５１４７およびＷＯ０３／００００１１ならびに特許ＥＰ−Ｂ−７９０９９７およびＵＳ５７３３９１３に記載されている。
【０００３】
これらの化合物は、細胞増殖状態の治療に潜在的に有用である。
【発明の開示】
【０００４】
したがって、および第１の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）に相当する化合物である。
【０００５】
【化１０】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＲ３、フェニルまたは（ヒドロキシルおよび／もしくはハロゲンおよび／もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって）置換されたフェニルを含む群から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基であり；
Ａｒ１は、以下から選択される基であり、
【０００６】
【化１１】
ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５を含む群から選択され、Ｒ’２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される置換基であり、またＲ５は、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であり得；または
Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し、前記基は、非置換であるか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で１回または複数回置換されており；
Ａｒ２は、置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基から選択される同じまたは異なる置換基で１回から５回置換されているフェニル基であり；
ｎは、１、２または３である。）
【０００７】
好ましい形によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される基である置換基Ａｒ１を有し、
【０００８】
【化１２】
ここで、Ｒ２は、ＣＨ３または（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ’２は、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨである。
【０００９】
本発明による生成物は、以下の基である置換基Ａｒ２を有利には有し、
【００１０】
【化１３】
ここで、各Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒを含む群から選択される。Ｒ６およびＲ７は、有利には２−および６−位置にある。
【００１１】
本発明による化合物は、フェニル、２−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジメチルフェニルおよび２，６−ジフルオロフェニルから選択される置換基Ａｒ２を有利には有する。
【００１２】
好ましい変形によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される基である置換基Ａｒ１を有する。
【００１３】
【化１４】
【００１４】
本発明による特に好ましい化合物は、以下のものである。
【００１５】
【化１５】
（Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素）。
【００１６】
以下の例の化合物は、本発明の対象である。
【００１７】
本発明による化合物は、（ｉ）非キラル形、またはラセミ形、または１種の立体異性体に富むもしくは１種の鏡像異性体に富む形にすることができ、（ｉｉ）場合によって塩にすることができ、（ｉｉｉ）場合によって水和物または溶媒和物とすることができる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、更にはラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形で存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸などの遊離酸機能を含む場合、これら酸機能を、塩基を用いて塩化させ、付加塩を形成させることができる。そのような付加塩は、本発明の一部である。
【００２０】
この酸付加塩または塩基付加塩は、それぞれ薬学的に許容される酸または塩基により有利には調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸または塩基の塩も本発明の一部である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形で（すなわち、１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または結合の形）存在することもできる。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部である。
【００２２】
本発明の文脈では、
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することを意図しており；
「アルキル基」という用語は、直鎖または分枝の飽和脂肪族基を意味することを意図しており、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，２，２−トリメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，３，３−トリメチルブチル、２，２，３−トリメチルブチル、２，３，３−トリメチルブチル、１，１，２，２−テトラメチルプロピル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、２−エチル−１−メチルブチル、２−エチル−２−メチルブチル、２−エチル−３−メチルブチル、１−プロピルブチル、１−（１−メチルエチル）ブチルおよび１−（１−メチルエチル）−２−メチルプロピル基について言及することができ；
「シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルを意味することを意図している。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物
【００２４】
【化１６】
（式中、Ｒ１およびＡｒ２は、（Ｉ）の定義の通りである。）と式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、（Ｉ）の定義の通りのＡｒ１でありまたはＡｒ１の前駆体であり；必要に応じて、このように得られた化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換する。）との間の反応により調整する。
【００２５】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物を、以下の
（ｉ）式（ＩＩｂ）の化合物
【００２６】
【化１７】
（式中、Ｒ１０は、（ａ）ハロゲン（特にＣｌもしくはＢｒ）または（ｂ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）などの脱離基であり；Ｒ１１は、ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１である。）；および
（ｉｉ）式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、（Ｉ）の定義の通りのＡｒ１であるりまたはＡｒ１の前駆体であり；必要に応じて、このように得られた化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換する。）を反応させることを特徴とする工程によって調製することができる。
【００２７】
Ｒ１０がハロゲンまたはアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝２）である場合、反応を、溶媒、好ましくは極性溶媒、
（ｉ）例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはエタノール（場合によって、塩酸などの微量の酸の存在下）；または
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ｔＢｕＯＫなどの強塩基の存在下）
の中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で実施する。
【００２８】
Ｒ１０がアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０または１）である場合、反応を、触媒なしに好ましくは約２００℃の温度で、溶融状態のＡｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）により実施することができる。
【００２９】
必要に応じて、化合物（ＩＩＩ）のＡｒ’１基に存在するアミン官能基を、前もって塩化または保護する。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物を、以下のスキーム１に記載のように、欧州特許７９０９９７および米国特許５７３３９１３に記載の以下の手順により調製する。
【００３１】
【化１８】
【００３２】
式（ＩＩＩ）Ａｒ’１ＮＨ２のアミンは、公知であるか、相当する硝酸誘導体Ａｒ’１ＮＯ２（ＩＶ）による公知の方法によって調製する。これは（ｉ）粉末亜鉛もしくは鉄などの金属の存在下の酸性媒質中で、または（ｉｉ）Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下において水素によるかのいずれかの還元によって調製する。Ａｒ’は、ＡｒまたはＡｒの前駆体である。
【００３３】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であるか、公知の方法によって調製する。
【００３４】
本発明による化合物を、ラセミ形で得る。次に、光学的に純粋な異性体を、キラル物質を用いた塩形成による結晶化などの当業者に公知の分解法を用いて調製することができる。また、光学的に純粋な形における本発明による化合物を、非対称的または立体特異的な合成法（キラル相を用いたクロマトグラフィー技術の使用）を用いて調製することができる。さらに、本発明の生成物を、ジアステレオ異性体の形成、その分離、そして薬剤的に有用なジアステレオ異性体の分離を通して、その鏡像異性的に純粋な活性生成物に分離することができる。また酵素的技術を使用することができる。更なる公知の分離技術を使用することができる。これらはＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載の技術を含む。
【００３５】
また、本発明による化合物を、合成中間体の調製があるとすぐに、１種の立体異性体に富む形で調製することができる。したがって、式（ＩＩＩ）のアミンまたは硝酸にされた前駆体（ＩＶ）の鏡像異性体の分離を、上記の方法の１つによって実施することができる。
【００３６】
以下の例では、特定の中間体および本発明による化合物の調製について述べる。これらの例は、本発明を制限するものではなく、単に本発明を例示するものである。
【００３７】
この例では、以下の略語を使用する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＴ：周囲温度
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４：ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４の５％溶液
【００３８】
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６での２００または２５０ＭＨｚで記録する。ＤＭＳＯ−ｄ６シグナルは２．５ｐｐｍで、標準として用いられる。スペクトルの解釈のために、以下の略語を使用する。ｓ：一重線（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ：三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｍ：未解決ピーク（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｐｅａｋ）、ｍｔ：多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｓ：幅広一重線（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄｄ：二重の二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ａ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｑｄ：四重線（ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ）、ｑｔ：五重線（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ）。
【００３９】
Ｍｐ：１℃／分の気温傾度を用いて、Ｂｉｕｃｈｉ Ｂ５４５装置で測定した融点（摂氏温度）。
【００４０】
ＭＨ＋：質量スペクトル。化合物を、ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出−質量分析）の組み合わせによって分析する。使用される装置は、Ａｇｉｌｅｎｔ社により販売され、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＭＳＤ Ｑｕａｄ四重極質量分析計が装備されたＨＰ１１００クロマトグラフから成る。
【００４１】
分析条件は、以下の通りである。
カラム：Ｃ１８シンメトリー（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ（ｐＨ３．１５）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
勾配：
時間（分） ％Ｂ
０ ０
１０ ９０
１５ ９０
１６ ０
２０ ０
カラム温度：３０℃
流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２１０ｎｍ
ｔｒ：保持時間
ｖ：容量。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物の調製法
調製法１
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素。
【００４３】
【化１９】
【００４４】
１．１ エチル４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
２０％ＮＨ４ＯＨ溶液１４０ｍｌを、エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート５０．７ｇのＥｔＯＨ（４００ｍｌ）懸濁液に、約２０℃の温度を維持しながら、２０分間で加える。周囲温度で２０時間撹拌した後、反応媒質を、真空下で、ほぼ乾燥するまで濃縮し、次に、残渣を水３５０ｍｌに溶解し、２０分間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し（３×６０ｍｌ）、次に、Ｐ２Ｏ５の存在下の真空下で乾燥させる。白色の固体を得る（Ｍｐ＝１３４〜１３５℃、ｍ＝３９．９ｇ）。
【００４５】
１．２ ［４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール
１ＭのＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液２１０ｍｌを、ＴＨＦ１Ｌに溶解した前工程で得られたエステル３９．６８ｇに、３０℃未満の温度で維持しながら、４５分間で加える。この混合物を、更に１時間撹拌し、温度を５℃に下げ、水９ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム６．５ｍｌ、次に水３２ｍｌを連続して１滴ずつ加える。１０分間撹拌した後、固体をろ過し、次にＴＨＦですすぐ。ろ液を真空下で乾燥するまで濃縮し、次に煮沸トルエン（６００ｍｌ）で再融解し、生成物を、高温条件下において迅速にろ過し、一部の不溶性物質を除去し、ろ液を終夜放置して冷却する。得られた白色の結晶をろ過し、少量のトルエン、次にエーテルで洗浄し、乾燥させる（Ｍｐ＝１２４〜１２７℃、ｍ＝２３．９ｇ）。
【００４６】
１．３ ４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド
活性ＭｎＯ２７９．５ｇを、前工程で得られたアルコール２３．８ｇのクロロホルム（１６００ｍｌ）懸濁液に２分間で加え、この混合物を周囲温度で終夜撹拌し；固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し（３×７５ｍｌ）、ろ液を真空下で乾燥するまで濃縮し；白色の固形残渣をエーテルに溶解し、ろ過し、乾燥させる（Ｍｐ＝１８４〜１８６℃、ｍ＝２１．０５ｇ）。
【００４７】
１．４ ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
６０％ＮａＨ５．４７ｇを、前工程で得られたアルデヒド２１ｇに５分間で加え、ＤＭＦ２４０ｍｌに溶解し、５℃まで冷却し、引き続き、２，６−ジクロロフェニルアセトニトリル２９．０５ｇを、少量ずつ２０分間で加える。撹拌を５℃で３０分間、次に周囲温度で終夜続ける。反応媒質を５℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液６５ｍｌ、次に水／氷の混合液５００ｍｌを加えて；赤色の沈殿物（ろ過する）を、水で２回洗浄し、最大限ろ過乾燥させ、エーテル、クロロホルム１００ｍｌ、そして再度エーテルで洗浄し；乾燥後、ベージュ色の固体を得る（Ｍｐ＝２５０〜２５３℃、ｍ＝２９．９２ｇ）。
【００４８】
エーテルおよびクロロホルムによる洗浄段階では、乾燥するまで濃縮し、生成物を少量のクロロホルム（エーテルが加えられている）に溶解する。第２の生成物３．１５ｇを得る（総ｍ＝３３．０７ｇ）。
【００４９】
１．５ Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素
６０％ＮａＨ４．６ｇを、上記で得られたアミン２９．９ｇのＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液に、２５℃未満の温度を維持しながら、１０分間で加え；この混合物を更に２０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート１２．２ｍｌを、２０分間で加え、混合物を終夜撹拌する。反応媒質を、水／氷の混合液８００ｍｌ＋６ＮのＨＣＬ１００ｍｌに徐々に注ぎ；形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ろ過乾燥し、次にエーテル３００ｍｌ中で１時間撹拌し、次にろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。ベージュ色の固体を得る（Ｍｐ＝１９５〜１９６℃（分解）、ｍ＝２６．５ｇ）。
【００５０】
１．６ Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素
メタ−クロロ過安息香酸（７７％）２７ｇを、上記で得られた尿素２１．９５ｇのクロロホルム（３００ｍｌ）溶液に、２５℃未満の温度を維持しながら、２５分間で加える。沈殿物が形成する。２時間後、反応媒質を１ＬのジクロロメタンおよびＮａ２ＳＯ４で希釈し、続いてＣａ（ＯＨ）２１４ｇを加える。３０分間撹拌した後、固体をろ過し、ジクロメタンで洗浄し、次にろ液を乾燥するまで濃縮する。残渣を、高温条件下においてエーテル８０ｍｌ中において粉砕し；生成物を冷却するまで放置し、次に白色の固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる（Ｍｐ＝１３８〜１４０℃、ｍ＝２０．５ｇ）。
【００５１】
調製法１に記載の化合物と同じ方法で、以下の式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００５２】
【表１】
【００５３】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製法
使用した調製法の番号は、下文の表２の化合物の番号を指す。
【００５４】
調製法１７および１８
市販製品。
【００５５】
調製法１９
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２３，１６４５−１６４９に従って調製し、塩酸塩の形で分離する。
【００５６】
調製法２０
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２８，１２１に従って調製する。
【００５７】
調製法２１
２１．１
【００５８】
【化２０】
【００５９】
ＮａＢＨ４２．２７ｇを、ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチル５−ニトロベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシレート１．１２ｇに、少量ずつ、８時間にわたり加え、次に混合液を４０時間撹拌する。メタノール５ｍｌ、次に水５ｍｌを加える。反応媒質を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４溶液、水、次にＮａＣｌ溶液で洗浄する。減圧下で、乾燥および濃縮後、予期した生成物０．７４ｇを固形で回収する。
【００６０】
２１．２
【００６１】
【化２１】
【００６２】
工程２１．１で得られた生成物７３０ｍｇを、ＤＣＭ９ｍｌに溶解し、５℃で維持する。トリエチルアミン１ｍｌを、５℃で加え、次に塩化メタンスルホニル５３６ｍｇを１５分間で加える。温度を５℃で１５分間維持し、次に反応媒質を周囲温度に５５分間戻す。次に、反応媒質をＤＣＭおよび水で希釈する。有機相を、沈降させることにより分離し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、減圧下で乾燥および蒸発させる。メシレート（予期した生成物）および塩化物（ベンゾ［ｂ］フランの２位におけるＣＨ２ＯＨのＣＨ２Ｃｌとの置換による生成物）の混合物を含む油０．９８ｇを得る。
【００６３】
２１．３
【００６４】
【化２２】
【００６５】
ＤＭＦ１０ｍｌ中の工程２１．２で得られた生成物０．９７ｇを、ジエチルアミン１．０５ｇで１８時間処理する。反応媒質を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。油０．９３ｇを得る。
【００６６】
２１．４
【００６７】
【化２３】
【００６８】
粉末Ｚｎ４．４８ｇを、ＴＨＦ４０ｍｌ中の工程２１．３で得られた生成物１．１６ｇに加え、続いて、酢酸５ｍｌを−５℃で２５分間にわたり加える。１時間１５分の反応後、残る固体を、ろ過により反応媒質から除去し、固体を少量のＴＨＦで洗浄し、有機相を合わせ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次に１０ＮのＮａＯＨによりｐＨ＝９にする。沈降による分離後、有機相を単離し、１５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥および蒸発させる。油９００ｇを得る。
【００６９】
調製法２２
２２．１
【００７０】
【化２４】
【００７１】
アジ化ナトリウム１．２６ｇを、ＤＭＦ２５ｍｌ中の２−クロロメチル−５−ニトロベンゾキサゾール（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９８９，１９，２９２１−２９２４に従って調製）１．６４ｇに加え、混合液を周囲温度で終夜撹拌する。反応媒質を、ＥｔＯＡｃ１５０ｍｌに注ぎ、氷冷水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および濃縮させる。黒色の油１．４２ｇを回収する。
【００７２】
２２．２
【００７３】
【化２５】
【００７４】
トリフェニルホスフィン２．８４ｇを、ＥｔＯＡｃ３０ｍｌ中の工程２２．１で得られた生成物１．４０ｇに１０分間で加え、次に、１０分後、水１．１６ｍｌを２分間で加える。６０℃で２４時間撹拌した後、次に冷却し、反応媒質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および濃縮させる。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、１ＮのＨＣｌで２回抽出する。酸相を合わせ、ＥｔＯＡｃと接触させ、１０ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１０にする。沈降による分離後、有機相を、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および濃縮させ、油の形で予期した生成物４６８ｍｇを得る。
【００７５】
２２．３
【００７６】
【化２６】
【００７７】
工程２２．２で得られた生成物を、ＤＣＭ１０ｍｌに溶解し、次に０．４当量のトリエチルアミン、続いて１．１当量のＢＯＣ２Ｏを加える。５時間後に、反応媒質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。粗生成物を減圧下で乾燥および蒸発させ、予期した生成物３８８ｇを得る。
【００７８】
２２．４
【００７９】
【化２７】
【００８０】
工程１９．３で得られた生成物を、調製法１８．４に記載の方法に従って、Ｚｎ／ＡｃＯＨにより量的に還元させ、油を得る。
【００８１】
調製法２３
２３．１
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１０，７５５に従って調製する。
【００８２】
２３．２
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５０，４４７４に従ったＳｎ／ＨＢｒ水溶液による、工程２３．１で得られた生成物の還元。
【００８３】
調製法２４
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｉｍ．１９７０，７，１０１９−１０２７に従って調製する。
【００８４】
調製法２５
Ｂｏｌｌ．Ｓｃｉ．Ｆａｃ．Ｃｈｉｍ．Ｉｎｄ．Ｂｏｌｏｇｎａ １９６４ ｖｏｌ．２２ ｐａｇｅｓ ３３−３７に従って調製する。
【００８５】
調製法２６
特許出願ＷＯ９２／０５１６４に記載の手順に従って調製する。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物を下表２において特性決定する。
【００８７】
【表２】
【００８８】
例示される化合物の番号は、下文の表３に記載の番号を指しており、本表では、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的性質を図解している。これらが不斉炭素を含む場合、これらの化合物を、ラセミ形で得る。
【実施例】
【００８９】
実施例１
（化合物番号１）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
ｔ−ＢｕＯＫ３．２１ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ４５ｍｌ中の表２の調製法１７のアミン３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）に１５分間で加え、次に表１の調製法１の尿素７．７１ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を２０分間で加える。２時間後、ｔ−ＢｕＯＫ１ｇを再び加え、２時間後、ｔ−ＢｕＯＫ１ｇを再び加える。６時間の反応後、反応媒質を氷冷水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮させる。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン混合液中で粉砕し、沈殿物をろ過し、次にシリカゲルクロマトグラフィーを行った（溶離剤８８／１２（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ）。予期した生成物５ｇを得る。ＭＨ＋＝５３９。
【００９０】
実施例２
（化合物番号２）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物２を、表２の調製法１８のアミンから始めて、化合物１と同様に調製する。
【００９１】
実施例３
（化合物番号３）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−２，１−ベンジソチアゾール−５−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
表２の調製法１９のアミン４３７ｍｇ（塩酸塩の形）と表１の調製法１の尿素７５０ｍｇの混合物を、エタノール１５ｍｌ中で５時間加熱する。反応媒質を蒸発乾固し、次にＣＨＣｌ３５０ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌに溶解する。有機相を、沈降させることにより分離し、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および飽和させる。残渣を、クロロホルム中のＥｔＯＡｃの０から２０％（ｖ／ｖ）の勾配で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。黄色の固体２７５ｍｇを得る。ＭＨ＋：５７２。
【００９２】
実施例４
（化合物番号４）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−メチル−６−ベンゾキサゾリル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
表２の調製法２０のアミン２１０ｍｇおよび表１の調製法１の尿素５６２ｍｇを、濃縮ＨＣｌ０．０２ｍｌを含むエタノール２０ｍｌ中で、４５℃で８時間加熱する。減圧下で濃縮後、残渣に、シリカゲルクロマトグラフィーを行った（溶離剤ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２（ｖ／ｖ））。黄色の個体の形で、生成物３００ｍｇを分離する。ＭＨ＋：５３６。
【００９３】
実施例５
（化合物番号５）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［［２−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−ベンゾフラニル］アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物５を、表２の調製法２１のアミン２１．４から始めて、化合物４と同様に調製する。
【００９４】
実施例６
（化合物番号６）１、１−ジメチルエチル［［５−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−ベンゾキサゾリル］メチル］カルバメート
化合物６を、表２の調製法２２のアミン２２．４から始めて、化合物４と同様に調製する。
【００９５】
実施例７
（化合物番号７）Ｎ−［２−［［２−（アミノメチル）−５−ベンゾキサゾリル］アミノ］−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
１９０ｍｇの化合物６を、ＤＣＭ２ｍｌ中のＴＦＡ３ｍｌで１時間処理する。減圧下で濃縮後、残渣をＤＣＭ／水混合液に溶解し、次に１５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えることによってｐＨを９にする。沈降による分離後、有機相を、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮させる。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ＤＣＭ中のメタノールの０から１０％（ｖ／ｖ））。黄色の固体１００ｍｇを分離する。ＭＨ＋：５５１。
【００９６】
実施例８
（化合物番号８）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物８を、表２の調製法２３のアミン２３．２から始めて、化合物４と同様に調製する。
【００９７】
実施例９
（化合物番号９）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物９を、表２の調製法２４のアミンから始めて、化合物４と同様に調製する。
【００９８】
実施例１０
（化合物番号１０）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
ｔＢｕＯＫ０．１６８ｇを、ＤＭＳＯ６ｍｌ中の調製法１の生成物０．４６８ｇと表２の調製法２５のアミン（ＩＩＩ）０．２０２ｇの混合物に２５分間で加え、さらに０．１６８ｇを１時間で加える。２時間撹拌した後、反応媒質を酢酸エチルで抽出し、これを水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および酢酸エチルの蒸発後、粗生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの０から８％（ｖ／ｖ）の勾配で、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ベージュ色の粉末を得る（ｍ＝０．２２ｇ）。ＭＨ＋＝５２３。
【００９９】
実施例１１
（化合物番号１１）Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物１１を、表２の調製法２６のアミンから始めて、化合物４と同様に調製する。
【０１００】
実施例１２−２１
（化合物番号１２〜２１）
化合物１２〜２１を、表２の調製法１７のアミン（ＩＩＩ）および表１の調製法の式（ＩＩ）の生成物から選択される適切な尿素から始めて、化合物１と同様に調製する。
実施例１２：（化合物番号１２）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例１３：（化合物番号１３）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−エチル尿素
実施例１４：（化合物番号１４）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジブロモフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例１５：（化合物番号１５）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジブロモフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−エチル尿素
実施例１６：（化合物番号１６）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例１７：（化合物番号１７）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例１８：（化合物番号１８）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例１９：（化合物番号１９）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例２０：（化合物番号２０）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例２１：（化合物番号２１）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ジピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素。
【０１０１】
以下の表３および表４は、本発明によるいくつかの実施例の化学構造および物理的性質を図解している。これらの表では、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒおよびｔＢｕは、それぞれメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｂｏｃ（またはＢＯＣ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
本発明による化合物について、これらの抗癌活性を判定するために薬理学的分析を実施した。
【０１０５】
本発明による式（Ｉ）の化合物を、以下に由来するヒト起源の腫瘍系の一群についてインビトロで試験した。
【０１０６】
乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（米国培養コレクション［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：ＡＴＣＣ］米国メリーランド州ロックビル、ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１またはＭＤＡ−ＡＤＲ（多剤耐性ＭＤＲ系と呼ばれる、Ｅ．Ｃｏｌｌｏｍｂら、ｉｎ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，１２（１）：１５−２５，１９９１に記載）、およびＭＣＦ７（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
前立腺癌：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
大腸癌：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２２５）、
肺癌：Ｈ４６０（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４７（４）：９３６−９４２，１９８７に記載、および米国国立癌研究所［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ］、フレデリック癌研究開発センター［Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ］米国メリーランド州フレデリックにより提供）、
グリア芽細胞腫：ＳＦ２６８（Ｗｅｓｔｐｈａｌ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １３２（１）：２８４−２８９，１９８５に記載、米国国立癌研究所、フレデリック癌研究開発センター、米国メリーランド州フレデリックにより提供）、
白血病：ＣＭＬＴ１（Ｋｕｒｉｙａｍａら、ｉｎ Ｂｌｏｏｄ，７４：１９８９，１３８１−１３８７、Ｓｏｄａら、ｉｎ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，５９：１９８５，６７１−６７９およびＤｒｅｘｌｅｒ，ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８：１９９４，９１９−９２７に記載、ならびにＤＳＭＺ社（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ）ドイツ、ブラウンシュヴァイク、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ Ｗｅｇ １ｂ、３８１２４により提供）、Ｋ−５６２（Ｌｏｚｚｉｏら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ５０：５３５（１９７３）、Ｌｏｚｚｉｏら、Ｂｌｏｏｄ ４５：３２１（１９７５）に記載、およびＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ１０により提供）、ＫＧ−１ａ（Ｋｏｅｆｆｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ ５６：２６５（１９８０）に記載、およびＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ４２１により提供）、およびＫａｓｕｍｉ−１（Ａｓｏｕら、Ｂｌｏｏｄ ７７：２０３１（１９９１）により記載、およびＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ２２０により提供）。
【０１０７】
細胞の増殖および生存率を、Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００３，６４（４），３９９−４０６に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を用いた試験で測定した。本試験では、ＭＴＳを有色の化合物に変換する生細胞のミトコンドリア能力（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｂｉｌｉｔｙ）を、本発明による式（Ｉ）の化合物の７２時間の温置後に測定する。細胞増殖および細胞生存率の５０％の減少（ＩＣ５０）をもたらす、本発明による化合物の濃度は、腫瘍系および試験を行った化合物によって１ｎＭと１０μＭの間である。例えば、化合物番号１では、Ｋ−５６２系に対するＩＣ５０が４０ｎＭ、ＫＧ−１ａ系に対するＩＣ５０が５０ｎＭおよびＫａｓｕｍｉ―１系に対するＩＣ５０が４０ｎＭである。Ｋ−５６２系に対しては、化合物番号５のＩＣ５０は５ｎＭ、化合物番号９のＩＣ５０は１９ｎＭ、および化合物番号１３のＩＣ５０は７４ｎＭである。ＳＦ２６８に対する化合物番号７のＩＣ５０は４３ｎＭである。
【０１０８】
したがって、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存率の減少を引き起こすと思われる。したがって、本発明による化合物は、抗癌活性を有し、ならびに例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症またはＡＩＤＳなどの他の増殖性疾患の治療において、さらに血管平滑筋細胞増殖を引き起こす疾患およびリウマチ様関節炎においても活性を有すると思われる。
【０１０９】
したがって、別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容される酸による後者の付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む、薬物である。
【０１１０】
これらの薬物は、治療学、特に細胞増殖（特に腫瘍細胞増殖）によって引き起こされるか、増悪される疾患の治療または予防において、使用が見出される。本発明による生成物は、病理学的状態の特に癌の治療に有用な薬物の製造に使用することができる。
【０１１１】
腫瘍細胞増殖抑制剤として、これら化合物は、白血病、原発性および転移性充実性腫瘍、癌腫および癌、特に、乳癌；肺癌；小腸癌、大腸癌および直腸癌；気道、中咽頭および下咽頭の癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、膵癌；腎臓、尿路上皮および膀胱を含む尿路癌；子宮癌、子宮頚癌、卵巣癌、絨毛癌および栄養膜腫瘍を含む女性生殖器癌；前立腺癌、精嚢癌、精巣癌、胚細胞腫瘍を含む男性生殖器癌；甲状腺、下垂体および副腎の癌を含む内分泌腺癌；血管腫、黒色腫、肉腫（カポジ肉腫を含む）を含む皮膚癌；脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍、神経膠星状細胞腫を含む髄膜腫瘍、神経膠腫、グリア芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、シュワン腫、髄膜腫；悪性造血器腫瘍；白血病、（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、緑色腫、形質細胞腫、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫、様々な悪性血液疾患の予防および治療に有用である。
【０１１２】
別の態様によれば、本発明は、活性成分としての、本発明による化合物を含む、医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物の有効量、または薬学的に許容される塩、前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形を含む。さらに、医薬組成物は、別の抗癌成分も含むことができる。
【０１１３】
前記賦形は、薬剤形状および所望の投与法によって、当業者に公知の通常の賦形から選択される。
【０１１４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表面、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記の状態または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の活性成分、場合によってこの塩、溶媒和物または水和物を、従来の医薬品賦形剤と混合して、単位投与形態で、動物およびヒトに投与することができる。
【０１１５】
適切な単位投与形態は、経口投与形態（例えば、錠剤、軟もしくは硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶剤または懸濁液など）による形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、表面、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、ならびにインプラントを含む。表面塗布では、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１１６】
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ。
【０１１７】
上記の式（Ｉ）の化合物を、治療する哺乳類の体重のｋｇあたり０．００２〜２０００ｍｇの一日量、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／ｋｇの一日量で使用することができる。ヒトでは、用量は、治療する個人の年齢または治療の種類（予防または治療）によって、好ましくは０．０２〜１００００ｍｇ／日、より好ましくは１〜３０００ｍｇの範囲にすることができる。
【０１１８】
より高用量またはより低用量が適切である特定の症例が存在することがある。そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【０１１９】
また、別の態様によれば、本発明は、上記で示した病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩または水和物もしくは溶媒和物の１つの患者への投与を含む。
【０１２０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を、抗癌活性成分の１種（または複数）と組み合わせて投与することができ、特に、例えば、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、窒素マスタード（クロロメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミド、イホスファミドなどのアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの抗腫瘍アルカロイド；パクリタキセルまたはタキソテールなどのタキサン；アクチノマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；挿入剤、抗腫瘍アンチメタボライト、葉酸拮抗剤、メトトレキセート；プリン合成阻害剤；メルカプトプリン、６−チオグアニンなどのプリン類似体；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害薬、カペシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシドなどのピリミジン類似体；ブレキナル；カンプトセシンまたはエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；抗癌ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト（タモキシフェンなど）；キナーゼ阻害剤、イマチニブ；増殖因子阻害剤；ポリ硫酸ペントサン、コルチコステロイド、プレドニゾン、デキサメサゾンなどの抗炎症薬；エトポシド、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびミトラマイシンなど）などの抗トポイソメラーゼ；抗癌金属複合体、白金複合体、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン；インターフェロンα、トリフェニルチオホスホラミド、アルトレタミン；血管新生阻害剤；サリドマイド；免疫療法アジュバント；ワクチンなどの抗腫瘍化合物と組み合わせて投与することができる。
【０１２１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を、上記に示した病態の１つにおいて有用な１種または複数の他の活性成分、例えば、制吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤または抗悪液質剤（ａｎｔｉ−ｃａｃｈｅｘｉａ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与することもできる。
【０１２２】
本発明の化合物を、放射線治療と組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別にまたは連続して、実施することができる。治療は、治療する疾患によって、実施医師により適応される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体、その調製法およびその治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリド［２、３−ｄ］ピリミジンから誘導される化合物は、特許出願ＷＯ０１／５５１４７およびＷＯ０３／００００１１ならびに特許ＥＰ−Ｂ−７９０９９７およびＵＳ５７３３９１３に記載されている。
【０００３】
これらの化合物は、細胞増殖状態の治療に潜在的に有用である。
【発明の開示】
【０００４】
したがって、および第１の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）に相当する化合物である。
【０００５】
【化１０】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＲ３、フェニルまたは（ヒドロキシルおよび／もしくはハロゲンおよび／もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって）置換されたフェニルを含む群から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基であり；
Ａｒ１は、以下から選択される基であり、
【０００６】
【化１１】
ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５を含む群から選択され、Ｒ’２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される置換基であり、またＲ５は、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であり得；または
Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し、前記基は、非置換であるか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で１回または複数回置換されており；
Ａｒ２は、置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基から選択される同じまたは異なる置換基で１回から５回置換されているフェニル基であり；
ｎは、１、２または３である。）
【０００７】
好ましい形によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される基である置換基Ａｒ１を有し、
【０００８】
【化１２】
ここで、Ｒ２は、ＣＨ３または（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ’２は、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨである。
【０００９】
本発明による生成物は、以下の基である置換基Ａｒ２を有利には有し、
【００１０】
【化１３】
ここで、各Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒを含む群から選択される。Ｒ６およびＲ７は、有利には２−および６−位置にある。
【００１１】
本発明による化合物は、フェニル、２−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジメチルフェニルおよび２，６−ジフルオロフェニルから選択される置換基Ａｒ２を有利には有する。
【００１２】
好ましい変形によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される基である置換基Ａｒ１を有する。
【００１３】
【化１４】
【００１４】
本発明による特に好ましい化合物は、以下のものである。
【００１５】
【化１５】
（Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素）。
【００１６】
以下の例の化合物は、本発明の対象である。
【００１７】
本発明による化合物は、（ｉ）非キラル形、またはラセミ形、または１種の立体異性体に富むもしくは１種の鏡像異性体に富む形にすることができ、（ｉｉ）場合によって塩にすることができ、（ｉｉｉ）場合によって水和物または溶媒和物とすることができる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、更にはラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形で存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸などの遊離酸機能を含む場合、これら酸機能を、塩基を用いて塩化させ、付加塩を形成させることができる。そのような付加塩は、本発明の一部である。
【００２０】
この酸付加塩または塩基付加塩は、それぞれ薬学的に許容される酸または塩基により有利には調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸または塩基の塩も本発明の一部である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形で（すなわち、１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または結合の形）存在することもできる。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部である。
【００２２】
本発明の文脈では、
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することを意図しており；
「アルキル基」という用語は、直鎖または分枝の飽和脂肪族基を意味することを意図しており、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，２，２−トリメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，３，３−トリメチルブチル、２，２，３−トリメチルブチル、２，３，３−トリメチルブチル、１，１，２，２−テトラメチルプロピル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、２−エチル−１−メチルブチル、２−エチル−２−メチルブチル、２−エチル−３−メチルブチル、１−プロピルブチル、１−（１−メチルエチル）ブチルおよび１−（１−メチルエチル）−２−メチルプロピル基について言及することができ；
「シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルを意味することを意図している。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物
【００２４】
【化１６】
（式中、Ｒ１およびＡｒ２は、（Ｉ）の定義の通りである。）と式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、（Ｉ）の定義の通りのＡｒ１でありまたはＡｒ１の前駆体であり；必要に応じて、このように得られた化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換する。）との間の反応により調整する。
【００２５】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物を、以下の
（ｉ）式（ＩＩｂ）の化合物
【００２６】
【化１７】
（式中、Ｒ１０は、（ａ）ハロゲン（特にＣｌもしくはＢｒ）または（ｂ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）などの脱離基であり；Ｒ１１は、ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１である。）；および
（ｉｉ）式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、（Ｉ）の定義の通りのＡｒ１であるりまたはＡｒ１の前駆体であり；必要に応じて、このように得られた化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換する。）を反応させることを特徴とする工程によって調製することができる。
【００２７】
Ｒ１０がハロゲンまたはアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝２）である場合、反応を、溶媒、好ましくは極性溶媒、
（ｉ）例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはエタノール（場合によって、塩酸などの微量の酸の存在下）；または
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ｔＢｕＯＫなどの強塩基の存在下）
の中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で実施する。
【００２８】
Ｒ１０がアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０または１）である場合、反応を、触媒なしに好ましくは約２００℃の温度で、溶融状態のＡｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）により実施することができる。
【００２９】
必要に応じて、化合物（ＩＩＩ）のＡｒ’１基に存在するアミン官能基を、前もって塩化または保護する。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物を、以下のスキーム１に記載のように、欧州特許７９０９９７および米国特許５７３３９１３に記載の以下の手順により調製する。
【００３１】
【化１８】
【００３２】
式（ＩＩＩ）Ａｒ’１ＮＨ２のアミンは、公知であるか、相当する硝酸誘導体Ａｒ’１ＮＯ２（ＩＶ）による公知の方法によって調製する。これは（ｉ）粉末亜鉛もしくは鉄などの金属の存在下の酸性媒質中で、または（ｉｉ）Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下において水素によるかのいずれかの還元によって調製する。Ａｒ’は、ＡｒまたはＡｒの前駆体である。
【００３３】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であるか、公知の方法によって調製する。
【００３４】
本発明による化合物を、ラセミ形で得る。次に、光学的に純粋な異性体を、キラル物質を用いた塩形成による結晶化などの当業者に公知の分解法を用いて調製することができる。また、光学的に純粋な形における本発明による化合物を、非対称的または立体特異的な合成法（キラル相を用いたクロマトグラフィー技術の使用）を用いて調製することができる。さらに、本発明の生成物を、ジアステレオ異性体の形成、その分離、そして薬剤的に有用なジアステレオ異性体の分離を通して、その鏡像異性的に純粋な活性生成物に分離することができる。また酵素的技術を使用することができる。更なる公知の分離技術を使用することができる。これらはＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載の技術を含む。
【００３５】
また、本発明による化合物を、合成中間体の調製があるとすぐに、１種の立体異性体に富む形で調製することができる。したがって、式（ＩＩＩ）のアミンまたは硝酸にされた前駆体（ＩＶ）の鏡像異性体の分離を、上記の方法の１つによって実施することができる。
【００３６】
以下の例では、特定の中間体および本発明による化合物の調製について述べる。これらの例は、本発明を制限するものではなく、単に本発明を例示するものである。
【００３７】
この例では、以下の略語を使用する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＴ：周囲温度
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４：ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４の５％溶液
【００３８】
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６での２００または２５０ＭＨｚで記録する。ＤＭＳＯ−ｄ６シグナルは２．５ｐｐｍで、標準として用いられる。スペクトルの解釈のために、以下の略語を使用する。ｓ：一重線（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ：三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｍ：未解決ピーク（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｐｅａｋ）、ｍｔ：多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｓ：幅広一重線（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄｄ：二重の二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ａ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｑｄ：四重線（ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ）、ｑｔ：五重線（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ）。
【００３９】
Ｍｐ：１℃／分の気温傾度を用いて、Ｂｉｕｃｈｉ Ｂ５４５装置で測定した融点（摂氏温度）。
【００４０】
ＭＨ＋：質量スペクトル。化合物を、ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出−質量分析）の組み合わせによって分析する。使用される装置は、Ａｇｉｌｅｎｔ社により販売され、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器およびＭＳＤ Ｑｕａｄ四重極質量分析計が装備されたＨＰ１１００クロマトグラフから成る。
【００４１】
分析条件は、以下の通りである。
カラム：Ｃ１８シンメトリー（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ（ｐＨ３．１５）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
勾配：
時間（分） ％Ｂ
０ ０
１０ ９０
１５ ９０
１６ ０
２０ ０
カラム温度：３０℃
流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２１０ｎｍ
ｔｒ：保持時間
ｖ：容量。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物の調製法
調製法１
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素。
【００４３】
【化１９】
【００４４】
１．１ エチル４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
２０％ＮＨ４ＯＨ溶液１４０ｍｌを、エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート５０．７ｇのＥｔＯＨ（４００ｍｌ）懸濁液に、約２０℃の温度を維持しながら、２０分間で加える。周囲温度で２０時間撹拌した後、反応媒質を、真空下で、ほぼ乾燥するまで濃縮し、次に、残渣を水３５０ｍｌに溶解し、２０分間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し（３×６０ｍｌ）、次に、Ｐ２Ｏ５の存在下の真空下で乾燥させる。白色の固体を得る（Ｍｐ＝１３４〜１３５℃、ｍ＝３９．９ｇ）。
【００４５】
１．２ ［４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール
１ＭのＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液２１０ｍｌを、ＴＨＦ１Ｌに溶解した前工程で得られたエステル３９．６８ｇに、３０℃未満の温度で維持しながら、４５分間で加える。この混合物を、更に１時間撹拌し、温度を５℃に下げ、水９ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム６．５ｍｌ、次に水３２ｍｌを連続して１滴ずつ加える。１０分間撹拌した後、固体をろ過し、次にＴＨＦですすぐ。ろ液を真空下で乾燥するまで濃縮し、次に煮沸トルエン（６００ｍｌ）で再融解し、生成物を、高温条件下において迅速にろ過し、一部の不溶性物質を除去し、ろ液を終夜放置して冷却する。得られた白色の結晶をろ過し、少量のトルエン、次にエーテルで洗浄し、乾燥させる（Ｍｐ＝１２４〜１２７℃、ｍ＝２３．９ｇ）。
【００４６】
１．３ ４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド
活性ＭｎＯ２７９．５ｇを、前工程で得られたアルコール２３．８ｇのクロロホルム（１６００ｍｌ）懸濁液に２分間で加え、この混合物を周囲温度で終夜撹拌し；固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し（３×７５ｍｌ）、ろ液を真空下で乾燥するまで濃縮し；白色の固形残渣をエーテルに溶解し、ろ過し、乾燥させる（Ｍｐ＝１８４〜１８６℃、ｍ＝２１．０５ｇ）。
【００４７】
１．４ ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
６０％ＮａＨ５．４７ｇを、前工程で得られたアルデヒド２１ｇに５分間で加え、ＤＭＦ２４０ｍｌに溶解し、５℃まで冷却し、引き続き、２，６−ジクロロフェニルアセトニトリル２９．０５ｇを、少量ずつ２０分間で加える。撹拌を５℃で３０分間、次に周囲温度で終夜続ける。反応媒質を５℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液６５ｍｌ、次に水／氷の混合液５００ｍｌを加えて；赤色の沈殿物（ろ過する）を、水で２回洗浄し、最大限ろ過乾燥させ、エーテル、クロロホルム１００ｍｌ、そして再度エーテルで洗浄し；乾燥後、ベージュ色の固体を得る（Ｍｐ＝２５０〜２５３℃、ｍ＝２９．９２ｇ）。
【００４８】
エーテルおよびクロロホルムによる洗浄段階では、乾燥するまで濃縮し、生成物を少量のクロロホルム（エーテルが加えられている）に溶解する。第２の生成物３．１５ｇを得る（総ｍ＝３３．０７ｇ）。
【００４９】
１．５ Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素
６０％ＮａＨ４．６ｇを、上記で得られたアミン２９．９ｇのＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液に、２５℃未満の温度を維持しながら、１０分間で加え；この混合物を更に２０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート１２．２ｍｌを、２０分間で加え、混合物を終夜撹拌する。反応媒質を、水／氷の混合液８００ｍｌ＋６ＮのＨＣＬ１００ｍｌに徐々に注ぎ；形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ろ過乾燥し、次にエーテル３００ｍｌ中で１時間撹拌し、次にろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。ベージュ色の固体を得る（Ｍｐ＝１９５〜１９６℃（分解）、ｍ＝２６．５ｇ）。
【００５０】
１．６ Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素
メタ−クロロ過安息香酸（７７％）２７ｇを、上記で得られた尿素２１．９５ｇのクロロホルム（３００ｍｌ）溶液に、２５℃未満の温度を維持しながら、２５分間で加える。沈殿物が形成する。２時間後、反応媒質を１ＬのジクロロメタンおよびＮａ２ＳＯ４で希釈し、続いてＣａ（ＯＨ）２１４ｇを加える。３０分間撹拌した後、固体をろ過し、ジクロメタンで洗浄し、次にろ液を乾燥するまで濃縮する。残渣を、高温条件下においてエーテル８０ｍｌ中において粉砕し；生成物を冷却するまで放置し、次に白色の固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる（Ｍｐ＝１３８〜１４０℃、ｍ＝２０．５ｇ）。
【００５１】
調製法１に記載の化合物と同じ方法で、以下の式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００５２】
【表１】
【００５３】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製法
使用した調製法の番号は、下文の表２の化合物の番号を指す。
【００５４】
調製法１７および１８
市販製品。
【００５５】
調製法１９
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２３，１６４５−１６４９に従って調製し、塩酸塩の形で分離する。
【００５６】
調製法２０
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２８，１２１に従って調製する。
【００５７】
調製法２１
２１．１
【００５８】
【化２０】
【００５９】
ＮａＢＨ４２．２７ｇを、ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチル５−ニトロベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシレート１．１２ｇに、少量ずつ、８時間にわたり加え、次に混合液を４０時間撹拌する。メタノール５ｍｌ、次に水５ｍｌを加える。反応媒質を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４溶液、水、次にＮａＣｌ溶液で洗浄する。減圧下で、乾燥および濃縮後、予期した生成物０．７４ｇを固形で回収する。
【００６０】
２１．２
【００６１】
【化２１】
【００６２】
工程２１．１で得られた生成物７３０ｍｇを、ＤＣＭ９ｍｌに溶解し、５℃で維持する。トリエチルアミン１ｍｌを、５℃で加え、次に塩化メタンスルホニル５３６ｍｇを１５分間で加える。温度を５℃で１５分間維持し、次に反応媒質を周囲温度に５５分間戻す。次に、反応媒質をＤＣＭおよび水で希釈する。有機相を、沈降させることにより分離し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、減圧下で乾燥および蒸発させる。メシレート（予期した生成物）および塩化物（ベンゾ［ｂ］フランの２位におけるＣＨ２ＯＨのＣＨ２Ｃｌとの置換による生成物）の混合物を含む油０．９８ｇを得る。
【００６３】
２１．３
【００６４】
【化２２】
【００６５】
ＤＭＦ１０ｍｌ中の工程２１．２で得られた生成物０．９７ｇを、ジエチルアミン１．０５ｇで１８時間処理する。反応媒質を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。油０．９３ｇを得る。
【００６６】
２１．４
【００６７】
【化２３】
【００６８】
粉末Ｚｎ４．４８ｇを、ＴＨＦ４０ｍｌ中の工程２１．３で得られた生成物１．１６ｇに加え、続いて、酢酸５ｍｌを−５℃で２５分間にわたり加える。１時間１５分の反応後、残る固体を、ろ過により反応媒質から除去し、固体を少量のＴＨＦで洗浄し、有機相を合わせ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次に１０ＮのＮａＯＨによりｐＨ＝９にする。沈降による分離後、有機相を単離し、１５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥および蒸発させる。油９００ｇを得る。
【００６９】
調製法２２
２２．１
【００７０】
【化２４】
【００７１】
アジ化ナトリウム１．２６ｇを、ＤＭＦ２５ｍｌ中の２−クロロメチル−５−ニトロベンゾキサゾール（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９８９，１９，２９２１−２９２４に従って調製）１．６４ｇに加え、混合液を周囲温度で終夜撹拌する。反応媒質を、ＥｔＯＡｃ１５０ｍｌに注ぎ、氷冷水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および濃縮させる。黒色の油１．４２ｇを回収する。
【００７２】
２２．２
【００７３】
【化２５】
【００７４】
トリフェニルホスフィン２．８４ｇを、ＥｔＯＡｃ３０ｍｌ中の工程２２．１で得られた生成物１．４０ｇに１０分間で加え、次に、１０分後、水１．１６ｍｌを２分間で加える。６０℃で２４時間撹拌した後、次に冷却し、反応媒質をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および濃縮させる。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、１ＮのＨＣｌで２回抽出する。酸相を合わせ、ＥｔＯＡｃと接触させ、１０ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１０にする。沈降による分離後、有機相を、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および濃縮させ、油の形で予期した生成物４６８ｍｇを得る。
【００７５】
２２．３
【００７６】
【化２６】
【００７７】
工程２２．２で得られた生成物を、ＤＣＭ１０ｍｌに溶解し、次に０．４当量のトリエチルアミン、続いて１．１当量のＢＯＣ２Ｏを加える。５時間後に、反応媒質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。粗生成物を減圧下で乾燥および蒸発させ、予期した生成物３８８ｇを得る。
【００７８】
２２．４
【００７９】
【化２７】
【００８０】
工程１９．３で得られた生成物を、調製法１８．４に記載の方法に従って、Ｚｎ／ＡｃＯＨにより量的に還元させ、油を得る。
【００８１】
調製法２３
２３．１
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１０，７５５に従って調製する。
【００８２】
２３．２
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５０，４４７４に従ったＳｎ／ＨＢｒ水溶液による、工程２３．１で得られた生成物の還元。
【００８３】
調製法２４
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｉｍ．１９７０，７，１０１９−１０２７に従って調製する。
【００８４】
調製法２５
Ｂｏｌｌ．Ｓｃｉ．Ｆａｃ．Ｃｈｉｍ．Ｉｎｄ．Ｂｏｌｏｇｎａ １９６４ ｖｏｌ．２２ ｐａｇｅｓ ３３−３７に従って調製する。
【００８５】
調製法２６
特許出願ＷＯ９２／０５１６４に記載の手順に従って調製する。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物を下表２において特性決定する。
【００８７】
【表２】
【００８８】
例示される化合物の番号は、下文の表３に記載の番号を指しており、本表では、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的性質を図解している。これらが不斉炭素を含む場合、これらの化合物を、ラセミ形で得る。
【実施例】
【００８９】
実施例１
（化合物番号１）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
ｔ−ＢｕＯＫ３．２１ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ４５ｍｌ中の表２の調製法１７のアミン３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）に１５分間で加え、次に表１の調製法１の尿素７．７１ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を２０分間で加える。２時間後、ｔ−ＢｕＯＫ１ｇを再び加え、２時間後、ｔ−ＢｕＯＫ１ｇを再び加える。６時間の反応後、反応媒質を氷冷水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮させる。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン混合液中で粉砕し、沈殿物をろ過し、次にシリカゲルクロマトグラフィーを行った（溶離剤８８／１２（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ）。予期した生成物５ｇを得る。ＭＨ＋＝５３９。
【００９０】
実施例２
（化合物番号２）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物２を、表２の調製法１８のアミンから始めて、化合物１と同様に調製する。
【００９１】
実施例３
（化合物番号３）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−２，１−ベンジソチアゾール−５−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
表２の調製法１９のアミン４３７ｍｇ（塩酸塩の形）と表１の調製法１の尿素７５０ｍｇの混合物を、エタノール１５ｍｌ中で５時間加熱する。反応媒質を蒸発乾固し、次にＣＨＣｌ３５０ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌに溶解する。有機相を、沈降させることにより分離し、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、減圧下で乾燥および飽和させる。残渣を、クロロホルム中のＥｔＯＡｃの０から２０％（ｖ／ｖ）の勾配で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。黄色の固体２７５ｍｇを得る。ＭＨ＋：５７２。
【００９２】
実施例４
（化合物番号４）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−メチル−６−ベンゾキサゾリル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
表２の調製法２０のアミン２１０ｍｇおよび表１の調製法１の尿素５６２ｍｇを、濃縮ＨＣｌ０．０２ｍｌを含むエタノール２０ｍｌ中で、４５℃で８時間加熱する。減圧下で濃縮後、残渣に、シリカゲルクロマトグラフィーを行った（溶離剤ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２（ｖ／ｖ））。黄色の個体の形で、生成物３００ｍｇを分離する。ＭＨ＋：５３６。
【００９３】
実施例５
（化合物番号５）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［［２−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−ベンゾフラニル］アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物５を、表２の調製法２１のアミン２１．４から始めて、化合物４と同様に調製する。
【００９４】
実施例６
（化合物番号６）１、１−ジメチルエチル［［５−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−ベンゾキサゾリル］メチル］カルバメート
化合物６を、表２の調製法２２のアミン２２．４から始めて、化合物４と同様に調製する。
【００９５】
実施例７
（化合物番号７）Ｎ−［２−［［２−（アミノメチル）−５−ベンゾキサゾリル］アミノ］−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
１９０ｍｇの化合物６を、ＤＣＭ２ｍｌ中のＴＦＡ３ｍｌで１時間処理する。減圧下で濃縮後、残渣をＤＣＭ／水混合液に溶解し、次に１５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えることによってｐＨを９にする。沈降による分離後、有機相を、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮させる。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ＤＣＭ中のメタノールの０から１０％（ｖ／ｖ））。黄色の固体１００ｍｇを分離する。ＭＨ＋：５５１。
【００９６】
実施例８
（化合物番号８）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物８を、表２の調製法２３のアミン２３．２から始めて、化合物４と同様に調製する。
【００９７】
実施例９
（化合物番号９）Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物９を、表２の調製法２４のアミンから始めて、化合物４と同様に調製する。
【００９８】
実施例１０
（化合物番号１０）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
ｔＢｕＯＫ０．１６８ｇを、ＤＭＳＯ６ｍｌ中の調製法１の生成物０．４６８ｇと表２の調製法２５のアミン（ＩＩＩ）０．２０２ｇの混合物に２５分間で加え、さらに０．１６８ｇを１時間で加える。２時間撹拌した後、反応媒質を酢酸エチルで抽出し、これを水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および酢酸エチルの蒸発後、粗生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの０から８％（ｖ／ｖ）の勾配で、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ベージュ色の粉末を得る（ｍ＝０．２２ｇ）。ＭＨ＋＝５２３。
【００９９】
実施例１１
（化合物番号１１）Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
化合物１１を、表２の調製法２６のアミンから始めて、化合物４と同様に調製する。
【０１００】
実施例１２−２１
（化合物番号１２〜２１）
化合物１２〜２１を、表２の調製法１７のアミン（ＩＩＩ）および表１の調製法の式（ＩＩ）の生成物から選択される適切な尿素から始めて、化合物１と同様に調製する。
実施例１２：（化合物番号１２）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例１３：（化合物番号１３）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−エチル尿素
実施例１４：（化合物番号１４）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジブロモフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例１５：（化合物番号１５）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジブロモフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−エチル尿素
実施例１６：（化合物番号１６）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−フェニル尿素
実施例１７：（化合物番号１７）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例１８：（化合物番号１８）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例１９：（化合物番号１９）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例２０：（化合物番号２０）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
実施例２１：（化合物番号２１）Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ジピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素。
【０１０１】
以下の表３および表４は、本発明によるいくつかの実施例の化学構造および物理的性質を図解している。これらの表では、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒおよびｔＢｕは、それぞれメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｂｏｃ（またはＢＯＣ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
本発明による化合物について、これらの抗癌活性を判定するために薬理学的分析を実施した。
【０１０５】
本発明による式（Ｉ）の化合物を、以下に由来するヒト起源の腫瘍系の一群についてインビトロで試験した。
【０１０６】
乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（米国培養コレクション［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：ＡＴＣＣ］米国メリーランド州ロックビル、ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１またはＭＤＡ−ＡＤＲ（多剤耐性ＭＤＲ系と呼ばれる、Ｅ．Ｃｏｌｌｏｍｂら、ｉｎ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，１２（１）：１５−２５，１９９１に記載）、およびＭＣＦ７（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
前立腺癌：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
大腸癌：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２２５）、
肺癌：Ｈ４６０（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４７（４）：９３６−９４２，１９８７に記載、および米国国立癌研究所［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ］、フレデリック癌研究開発センター［Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ］米国メリーランド州フレデリックにより提供）、
グリア芽細胞腫：ＳＦ２６８（Ｗｅｓｔｐｈａｌ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １３２（１）：２８４−２８９，１９８５に記載、米国国立癌研究所、フレデリック癌研究開発センター、米国メリーランド州フレデリックにより提供）、
白血病：ＣＭＬＴ１（Ｋｕｒｉｙａｍａら、ｉｎ Ｂｌｏｏｄ，７４：１９８９，１３８１−１３８７、Ｓｏｄａら、ｉｎ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，５９：１９８５，６７１−６７９およびＤｒｅｘｌｅｒ，ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８：１９９４，９１９−９２７に記載、ならびにＤＳＭＺ社（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ）ドイツ、ブラウンシュヴァイク、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ Ｗｅｇ １ｂ、３８１２４により提供）、Ｋ−５６２（Ｌｏｚｚｉｏら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ５０：５３５（１９７３）、Ｌｏｚｚｉｏら、Ｂｌｏｏｄ ４５：３２１（１９７５）に記載、およびＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ１０により提供）、ＫＧ−１ａ（Ｋｏｅｆｆｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ ５６：２６５（１９８０）に記載、およびＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ４２１により提供）、およびＫａｓｕｍｉ−１（Ａｓｏｕら、Ｂｌｏｏｄ ７７：２０３１（１９９１）により記載、およびＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ２２０により提供）。
【０１０７】
細胞の増殖および生存率を、Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００３，６４（４），３９９−４０６に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を用いた試験で測定した。本試験では、ＭＴＳを有色の化合物に変換する生細胞のミトコンドリア能力（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｂｉｌｉｔｙ）を、本発明による式（Ｉ）の化合物の７２時間の温置後に測定する。細胞増殖および細胞生存率の５０％の減少（ＩＣ５０）をもたらす、本発明による化合物の濃度は、腫瘍系および試験を行った化合物によって１ｎＭと１０μＭの間である。例えば、化合物番号１では、Ｋ−５６２系に対するＩＣ５０が４０ｎＭ、ＫＧ−１ａ系に対するＩＣ５０が５０ｎＭおよびＫａｓｕｍｉ―１系に対するＩＣ５０が４０ｎＭである。Ｋ−５６２系に対しては、化合物番号５のＩＣ５０は５ｎＭ、化合物番号９のＩＣ５０は１９ｎＭ、および化合物番号１３のＩＣ５０は７４ｎＭである。ＳＦ２６８に対する化合物番号７のＩＣ５０は４３ｎＭである。
【０１０８】
したがって、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存率の減少を引き起こすと思われる。したがって、本発明による化合物は、抗癌活性を有し、ならびに例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症またはＡＩＤＳなどの他の増殖性疾患の治療において、さらに血管平滑筋細胞増殖を引き起こす疾患およびリウマチ様関節炎においても活性を有すると思われる。
【０１０９】
したがって、別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容される酸による後者の付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む、薬物である。
【０１１０】
これらの薬物は、治療学、特に細胞増殖（特に腫瘍細胞増殖）によって引き起こされるか、増悪される疾患の治療または予防において、使用が見出される。本発明による生成物は、病理学的状態の特に癌の治療に有用な薬物の製造に使用することができる。
【０１１１】
腫瘍細胞増殖抑制剤として、これら化合物は、白血病、原発性および転移性充実性腫瘍、癌腫および癌、特に、乳癌；肺癌；小腸癌、大腸癌および直腸癌；気道、中咽頭および下咽頭の癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、膵癌；腎臓、尿路上皮および膀胱を含む尿路癌；子宮癌、子宮頚癌、卵巣癌、絨毛癌および栄養膜腫瘍を含む女性生殖器癌；前立腺癌、精嚢癌、精巣癌、胚細胞腫瘍を含む男性生殖器癌；甲状腺、下垂体および副腎の癌を含む内分泌腺癌；血管腫、黒色腫、肉腫（カポジ肉腫を含む）を含む皮膚癌；脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍、神経膠星状細胞腫を含む髄膜腫瘍、神経膠腫、グリア芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、シュワン腫、髄膜腫；悪性造血器腫瘍；白血病、（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、緑色腫、形質細胞腫、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫、様々な悪性血液疾患の予防および治療に有用である。
【０１１２】
別の態様によれば、本発明は、活性成分としての、本発明による化合物を含む、医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物の有効量、または薬学的に許容される塩、前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形を含む。さらに、医薬組成物は、別の抗癌成分も含むことができる。
【０１１３】
前記賦形は、薬剤形状および所望の投与法によって、当業者に公知の通常の賦形から選択される。
【０１１４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表面、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記の状態または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の活性成分、場合によってこの塩、溶媒和物または水和物を、従来の医薬品賦形剤と混合して、単位投与形態で、動物およびヒトに投与することができる。
【０１１５】
適切な単位投与形態は、経口投与形態（例えば、錠剤、軟もしくは硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶剤または懸濁液など）による形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、表面、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、ならびにインプラントを含む。表面塗布では、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１１６】
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ。
【０１１７】
上記の式（Ｉ）の化合物を、治療する哺乳類の体重のｋｇあたり０．００２〜２０００ｍｇの一日量、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／ｋｇの一日量で使用することができる。ヒトでは、用量は、治療する個人の年齢または治療の種類（予防または治療）によって、好ましくは０．０２〜１００００ｍｇ／日、より好ましくは１〜３０００ｍｇの範囲にすることができる。
【０１１８】
より高用量またはより低用量が適切である特定の症例が存在することがある。そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【０１１９】
また、別の態様によれば、本発明は、上記で示した病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩または水和物もしくは溶媒和物の１つの患者への投与を含む。
【０１２０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を、抗癌活性成分の１種（または複数）と組み合わせて投与することができ、特に、例えば、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、窒素マスタード（クロロメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミド、イホスファミドなどのアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの抗腫瘍アルカロイド；パクリタキセルまたはタキソテールなどのタキサン；アクチノマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；挿入剤、抗腫瘍アンチメタボライト、葉酸拮抗剤、メトトレキセート；プリン合成阻害剤；メルカプトプリン、６−チオグアニンなどのプリン類似体；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害薬、カペシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシドなどのピリミジン類似体；ブレキナル；カンプトセシンまたはエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；抗癌ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト（タモキシフェンなど）；キナーゼ阻害剤、イマチニブ；増殖因子阻害剤；ポリ硫酸ペントサン、コルチコステロイド、プレドニゾン、デキサメサゾンなどの抗炎症薬；エトポシド、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびミトラマイシンなど）などの抗トポイソメラーゼ；抗癌金属複合体、白金複合体、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン；インターフェロンα、トリフェニルチオホスホラミド、アルトレタミン；血管新生阻害剤；サリドマイド；免疫療法アジュバント；ワクチンなどの抗腫瘍化合物と組み合わせて投与することができる。
【０１２１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を、上記に示した病態の１つにおいて有用な１種または複数の他の活性成分、例えば、制吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤または抗悪液質剤（ａｎｔｉ−ｃａｃｈｅｘｉａ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与することもできる。
【０１２２】
本発明の化合物を、放射線治療と組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別にまたは連続して、実施することができる。治療は、治療する疾患によって、実施医師により適応される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に相当する化合物
【化１】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＲ３、フェニルまたは（ヒドロキシルおよび／もしくはハロゲンおよび／もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって）置換されたフェニルを含む群から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基であり；
Ａｒ１は、以下から選択される基であり、
【化２】
ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５を含む群から選択され、Ｒ’２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される置換基であり、またＲ５は、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であり得；または
Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し、前記基は、非置換であるか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で１回または複数回置換されており；
Ａｒ２は、置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基から選択される同じまたは異なる置換基で１回から５回置換されているフェニル基であり；
ｎは、１、２または３を表す。）。
【請求項２】
Ａｒ１が以下から選択される基であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
【化３】
（ここで、Ｒ２は、ＣＨ３または（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ’２は、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨである。）。
【請求項３】
Ａｒ２が以下であることを特徴とする、請求項１および２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
【化４】
（ここで、各Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを含む群から選択される。）。
【請求項４】
Ａｒ２が以下であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物
【化５】
（ここで、各Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを含む群から選択される。）。
【請求項５】
Ａｒ１が以下であることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化６】
【請求項６】
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
【請求項７】
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−２，１−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−メチル−６−ベンゾオキサゾリル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［［２−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−ベンゾフラニル］アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
［［５−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］カルボニル］アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−ベンゾオキサゾリル］メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ−［２−［［２−（アミノメチル）−５−ベンゾオキサゾリル］アミノ］−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジブロモフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジブロモフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素
であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
非キラル形、または
ラミセ形、または
１種の立体異性体に富む形、または
１種の鏡像異性体に富む形であること；および
場合によって塩にされていること；および
場合によって水和または溶媒和されていること
を特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の他の抗癌活性成分も含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される酸との前記化合物の付加塩さもなければ式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１２】
細胞増殖によって引き起こされるまたは増悪される疾患の治療および予防用薬物の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
白血病、原発性および転移性充実性腫瘍、癌腫および癌の予防および治療のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
次式の化合物
【化８】
（式中、Ｒ１およびＡｒ２は、（Ｉ）の定義の通りである。）を、式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、（Ｉ）の定義の通りのＡｒ１でありまたはＡｒ１の前駆体である。）と反応させ；必要に応じて、このように得られた化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法。
【請求項１５】
（ｉ）次式の化合物
【化９】
（式中、Ｒ１０は、（ａ）ハロゲン、特にＣｌもしくはＢｒまたは（ｂ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）などの脱離基であり；Ｒ１１は、ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１である。）；および
（ｉｉ）式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、（Ｉ）の定義の通りのＡｒ１でありまたはＡｒ１の前駆体であり；必要に応じて、このように得られた前記化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換し；
ここで、
（ａ）Ｒ１０がハロゲンまたはアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝２）である場合、反応を、溶媒、好ましくは極性溶媒：
（ｉ）例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはエタノール（場合によって、塩酸などの微量の酸の存在下）；または
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ｔＢｕＯＫなどの強塩基の存在下）；
中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で実施し；
（ｂ）Ｒ１０がアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０または１）である場合、反応を、溶融状態のＡｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）により２００℃で実施する。）；
を反応させ、必要に応じて、化合物（ＩＩＩ）のＡｒ’１基に存在するアミン官能基を、前もって塩にしまたは保護することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法。
【請求項１】
式（Ｉ）に相当する化合物
【化１】
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＲ３、フェニルまたは（ヒドロキシルおよび／もしくはハロゲンおよび／もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって）置換されたフェニルを含む群から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基であり；
Ａｒ１は、以下から選択される基であり、
【化２】
ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５を含む群から選択され、Ｒ’２は、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、およびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される置換基であり、またＲ５は、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であり得；または
Ｒ４およびＲ５は、結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を構成し、前記基は、非置換であるか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で１回または複数回置換されており；
Ａｒ２は、置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基から選択される同じまたは異なる置換基で１回から５回置換されているフェニル基であり；
ｎは、１、２または３を表す。）。
【請求項２】
Ａｒ１が以下から選択される基であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
【化３】
（ここで、Ｒ２は、ＣＨ３または（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ’２は、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｙは、ＣＨ２またはＮＨである。）。
【請求項３】
Ａｒ２が以下であることを特徴とする、請求項１および２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
【化４】
（ここで、各Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを含む群から選択される。）。
【請求項４】
Ａｒ２が以下であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物
【化５】
（ここで、各Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを含む群から選択される。）。
【請求項５】
Ａｒ１が以下であることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化６】
【請求項６】
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
【請求項７】
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−２，１−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（２−メチル−６−ベンゾオキサゾリル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［［２−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−ベンゾフラニル］アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
［［５−［［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］カルボニル］アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−ベンゾオキサゾリル］メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ−［２−［［２−（アミノメチル）−５−ベンゾオキサゾリル］アミノ］−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジブロモフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジブロモフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−エチル尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素；
Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素
であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
非キラル形、または
ラミセ形、または
１種の立体異性体に富む形、または
１種の鏡像異性体に富む形であること；および
場合によって塩にされていること；および
場合によって水和または溶媒和されていること
を特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の他の抗癌活性成分も含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される酸との前記化合物の付加塩さもなければ式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１２】
細胞増殖によって引き起こされるまたは増悪される疾患の治療および予防用薬物の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
白血病、原発性および転移性充実性腫瘍、癌腫および癌の予防および治療のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
次式の化合物
【化８】
（式中、Ｒ１およびＡｒ２は、（Ｉ）の定義の通りである。）を、式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、（Ｉ）の定義の通りのＡｒ１でありまたはＡｒ１の前駆体である。）と反応させ；必要に応じて、このように得られた化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法。
【請求項１５】
（ｉ）次式の化合物
【化９】
（式中、Ｒ１０は、（ａ）ハロゲン、特にＣｌもしくはＢｒまたは（ｂ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０、１または２）などの脱離基であり；Ｒ１１は、ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１である。）；および
（ｉｉ）式Ａｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ａｒ’１は、（Ｉ）の定義の通りのＡｒ１でありまたはＡｒ１の前駆体であり；必要に応じて、このように得られた前記化合物のＡｒ’１基をＡｒ１基に変換し；
ここで、
（ａ）Ｒ１０がハロゲンまたはアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝２）である場合、反応を、溶媒、好ましくは極性溶媒：
（ｉ）例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドもしくはエタノール（場合によって、塩酸などの微量の酸の存在下）；または
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ｔＢｕＯＫなどの強塩基の存在下）；
中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で実施し；
（ｂ）Ｒ１０がアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍ＝０または１）である場合、反応を、溶融状態のＡｒ’１ＮＨ２（ＩＩＩ）により２００℃で実施する。）；
を反応させ、必要に応じて、化合物（ＩＩＩ）のＡｒ’１基に存在するアミン官能基を、前もって塩にしまたは保護することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法。
【公表番号】特表２００８−５４４９７５（Ｐ２００８−５４４９７５Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８９１８（Ｐ２００８−５１８９１８）
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００１５１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００３７６５
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００１５１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００３７６５
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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