フェキソフェナジン一塩酸塩の取得方法
【課題】より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得すること。
【解決手段】以下の工程を有するフェキソフェナジン一塩酸塩の取得方法：
工程１：粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する工程；
工程２：工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する工程；
工程３：工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する工程；
工程４：工程３で回収した水層と塩酸とを混合する工程；および
工程５：工程４で得られた混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を回収する工程。
【解決手段】以下の工程を有するフェキソフェナジン一塩酸塩の取得方法：
工程１：粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する工程；
工程２：工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する工程；
工程３：工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する工程；
工程４：工程３で回収した水層と塩酸とを混合する工程；および
工程５：工程４で得られた混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を回収する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン一塩酸塩（２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩）の取得方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩（以下、フェキソフェナジン一塩酸塩と記すこともある）は、アレルギー性疾患治療薬の有効成分として知られている（例えば、特許文献１参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−２５５９３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬品に用いられるフェキソフェナジン一塩酸塩の製造には、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得できる方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、かかる状況下、上記課題を解決し得る方法について検討した結果、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得できる方法を見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］以下の工程を有する、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の取得方法：
工程１：粗製の２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する工程；
工程２：工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する工程；
工程３：工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する工程；
工程４：工程３で回収した水層と塩酸とを混合する工程；および
工程５：工程４で得られた混合物から２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩を回収する工程。
［２］工程１で得られた混合物のｐＨが１１．５〜１２．５である、上記［１］記載の取得方法。
［３］水に非混和性の有機溶媒がエーテル溶媒である、上記［１］または［２］記載の取得方法。
［４］工程４で得られた混合物のｐＨが２．８〜３．５である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の取得方法。
［５］工程４における水層と塩酸との混合が、３５℃〜４５℃の範囲内で行われる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の取得方法。
［６］工程５が、工程４で得られた混合物から、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩を晶析させた後、固液分離することにより行われる、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の取得方法。
［７］工程５において、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、水を滴下する、上記［６］記載の取得方法。
［８］工程５において、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、２５℃〜３５℃の範囲内で０．５〜５時間かけて水を滴下する、上記［６］記載の取得方法。
［９］晶析開始後の混合物に水を滴下して得られた混合物を、０℃〜５℃の範囲内に温度調整する、上記［７］または［８］記載の取得方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得できる方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明では、以下の工程１〜５により、フェキソフェナジン一塩酸塩を取得する。
工程１：粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する工程；
工程２：工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する工程；
工程３：工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する工程；
工程４：工程３で回収した水層と塩酸とを混合する工程；および
工程５：工程４で得られた混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を回収する工程。
【００１０】
以下、各工程について説明する。
まず、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステルを加水分解および還元した後、塩酸で処理することにより合成できる。
【００１１】
加水分解および還元工程において、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステルとしては、そのメチルエステルまたはエチルエステルが好適に使用できる。
加水分解および還元工程は、加水分解工程を行った後、得られた加水分解生成物を単離し、次いで還元工程を行う；加水分解工程を行った後、得られた加水分解生成物を単離せず、還元工程を行う；還元工程を行った後、得られた還元生成物を単離し、次いで加水分解工程を行う；還元工程を行った後、得られた還元生成物を単離せず、加水分解工程を行う；のいずれでもよいが、加水分解工程を行った後、得られた加水分解生成物を単離せず、還元工程を行うことが好ましい。
【００１２】
加水分解工程で使用する試薬としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が使用でき、水酸化ナトリウムが好適に使用できる。
当該試薬の使用量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１モルに対して、例えば１〜１０モルであり、好ましくは１．２〜２モルである。
【００１３】
加水分解工程で使用する反応溶媒としては、例えば、水と、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられ、水とメタノールまたはエタノールとの混合溶媒が好適に使用できる。
溶媒の使用量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１ｇに対して、水は、例えば０．１〜１ｇ、好ましくは０．１〜０．５ｇ、アルコール溶媒は、例えば０．１〜５ｇ、好ましくは１〜３ｇである。
【００１４】
加水分解工程の反応は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステルを反応溶媒に懸濁した溶液に、加水分解工程で使用する試薬を添加することにより行うことが好ましい。この添加は、例えば０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは５℃〜３５℃の範囲内で行う。
当該工程の反応温度は、溶媒、試薬の種類にもよるが、例えば５０℃〜１００℃であり、好ましくは６０℃〜８０℃である。
当該工程の反応時間は、溶媒、試薬の種類および反応温度にもよるが、例えば３０分〜１０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００１５】
還元工程で使用する試薬としては、水素化ホウ素ナトリウムが好適に使用できる。
当該試薬の使用量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１モルに対して、例えば０．２５〜３モル、好ましくは０．３〜０．８モルである。
【００１６】
還元工程で使用する反応溶媒としては、例えば、水と、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられ、水とメタノールまたはエタノールとの混合溶媒が好適に使用できる。加水分解工程で使用する反応溶媒と同じものを使用することにより、生産性を向上させることができる。
溶媒の使用量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１ｇに対して、水は、例えば０．１〜１ｇ、好ましくは０．１〜０．５ｇ、アルコール溶媒は、例えば０．１〜５ｇ、好ましくは１〜３ｇである。
【００１７】
還元工程の反応は、上述の加水分解工程で得られた反応混合物に、還元工程で使用する試薬を添加することにより行うことが好ましい。この添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
当該工程の反応温度は、溶媒、試薬の種類にもよるが、例えば１０℃〜６００℃であり、好ましくは２０℃〜４０℃である。
当該工程の反応時間は、溶媒、試薬の種類および反応温度にもよるが、例えば３０分〜１０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００１８】
反応終了後、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒を添加することにより、残存する還元工程で使用した試薬を分解する。ケトン溶媒の添加は、滴下により行うことが好ましい。
ケトン溶媒の使用量は、還元工程で使用した試薬１モルに対して、例えば０．５〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。
ケトン溶媒の添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲内で行う。
【００１９】
次いで、このようにして得られたフェキソフェナジンを含む反応混合物に、塩酸を添加して、反応混合物のｐＨを例えば２〜４、好ましくは２．８〜３．５に調整する。これにより、反応混合物中のフェキソフェナジンは一塩酸塩に変換される。塩酸の添加は、滴下により行うことが好ましい。
塩酸の添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲内で行う。
【００２０】
その後、上記混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を晶析させた後、固液分離することで、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得する。
晶析は、上記混合物に貧溶媒としての水を添加（好ましくは滴下）および／または、フェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶の添加により行われる。好ましくは、以下の方法により行われる。
【００２１】
晶析は、まず、上記混合物に貧溶媒としての水を添加して、フェキソフェナジン一塩酸塩の溶解度を下げて飽和状態に近づける。
水の添加は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
水の添加量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１ｇに対して、例えば０．１〜２ｇ、好ましくは０．２〜１．０ｇである。
水の添加後に、フェキソフェナジン一塩酸塩の晶析を促進させるために、必要により、フェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶を添加してもよい。種結晶の添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
混合物からのフェキソフェナジン一塩酸塩の晶析の開始を確認した後、フェキソフェナジン一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、水を滴下する。
水の滴下量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１ｇに対して、例えば０．５〜３ｇ、好ましくは１．０〜２．０ｇである。
水の滴下は、例えば０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間かけて滴下することが好ましい。
水の滴下は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
前記晶析開始後の混合物に水を滴下して得られた混合物を、例えば０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜５℃に温度調整し、例えば５分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間保持して、フェキソフェナジン一塩酸塩を晶析させる。
【００２２】
晶析した粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩は、通常の固液分離の手法に従って取得する。
具体的には、ろ過、デカンテーションなどの固液分離操作が挙げられる。必要により、溶媒による洗浄、再結晶を行ってもよい。
このようにして取得した粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩の純度は、例えば９５％以上である。
上記の製造方法により取得した粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩には、以下の構造の化合物（以下、脱カルボン酸体ともいう）に代表される不純物が含まれていることがある。
【００２３】
【化２】
【００２４】
上記の製造方法により取得した粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩中の脱カルボン酸体の含有量は、フェキソフェナジン一塩酸塩に対して、例えば０．０２〜０．５％である。
本発明においては、以下の方法により脱カルボン酸体等の不純物を除去して、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得することができる。
【００２５】
工程１
工程１では、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する。これにより、フェキソフェナジンはアルカリ塩に変換される。
アルカリとしては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム）；アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）等が使用でき、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）が好適に使用できる。アルカリは水溶液として使用されることが好ましく、その濃度は、例えば１〜１０％、好ましくは２〜５％である。
アルカリの使用量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１モルに対して、例えば２〜３モル、好ましくは２．０〜２．５モルである。
混合は、操作性の観点から、アルカリを水に溶解した溶液に粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩を添加することにより行うことが好ましい。
混合物のｐＨは、例えば１１〜１３、好ましくは１１．５〜１２．５となる。
上記混合は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３５℃〜４５℃の範囲内で行う。
【００２６】
工程２
当該工程では、工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する。
水に非混和性の有機溶媒としては、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンおよび石油エーテル）；芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼンおよび１，２，４−トリクロロベンゼン）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールおよびジフェニルエーテル）；エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミルおよび酢酸イソアミル）；塩素化脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン）等が使用でき、エーテル溶媒（特に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）が好適に使用できる。
水に非混和性の有機溶媒の使用量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１ｇに対して、例えば０．１〜４ｇ、好ましくは０．５〜１．５ｇである。
上記混合は、操作性の観点から、工程１で得られた混合物に水に非混和性の有機溶媒を添加することにより行うことが好ましい。
上記混合は、使用する水に非混和性の有機溶媒と水との共沸点にもよるが、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３０℃〜５０℃の範囲内で行う。
混合物は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは４０℃〜４５℃の範囲内で、例えば１分〜２時間、好ましくは５分〜１時間攪拌される。
【００２７】
工程３
当該工程では、工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する。
工程２で得られた混合物を静置後、分液し、有機層を除去することにより水層を回収する。
回収した水層に対して、必要により、工程２および工程３を繰り返して行ってもよい。
粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩に含まれる脱カルボン酸体の大半は、除去した有機層に抽出され、水層に含まれる脱カルボン酸体は、水層に含まれるフェキソフェナジンに対して０．０２％以下に低減される。当該含有量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
【００２８】
工程４
当該工程では、工程３で回収した水層と塩酸とを混合する。これにより、フェキソフェナジンは一塩酸塩に変換される。
塩酸の使用量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１モルに対して、例えば２〜３モル、好ましくは２．０〜２．５モルである。
混合は、操作性の観点から、工程３で回収した水層に塩酸を添加することにより行うことが好ましい。塩酸の添加は、滴下により行うことが好ましい。
混合物のｐＨは、例えば２．５〜３．５、好ましくは２．８〜３．５となる。
上記混合は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３５℃〜４５℃の範囲内で行う。
塩酸の添加前に、アルコール溶媒（好ましくは、メタノールまたはエタノール）を水層に添加してもよい。
【００２９】
工程５
当該工程では、工程４で得られた混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を回収する。
回収は、工程４で得られた混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を晶析させた後、固液分離して取得することによりに行われる。
晶析は、まず、上記混合物に貧溶媒としての水を添加して、フェキソフェナジン一塩酸塩の溶解度を下げて飽和状態に近づける。
水の添加は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３０℃〜４５℃の範囲内で行う。
水の添加量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１ｇに対して、例えば０．５〜１．５ｇ、好ましくは０．８〜１．２６ｇである。
水の添加後に、フェキソフェナジン一塩酸塩の晶析を促進させるために、必要により、フェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶を添加してもよい。種結晶の添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
【００３０】
混合物からのフェキソフェナジン一塩酸塩の晶析の開始を確認した後、フェキソフェナジン一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、水を滴下する。
水の滴下量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１ｇに対して、例えば０．５〜１．５ｇ、好ましくは０．８〜１．２６ｇである。
水の滴下は、例えば５分〜１０時間、好ましくは１０分〜３時間かけて滴下することが好ましい。
水の滴下は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
【００３１】
前記晶析開始後の混合物に水を滴下して得られた混合物を、例えば０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜５℃に温度調整し、例えば５分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間保持して、フェキソフェナジン一塩酸塩を晶析させる。
晶析したフェキソフェナジン一塩酸塩は、固液分離の手法に従って取得する。
具体的には、ろ過、デカンテーションなどの固液分離操作が挙げられる。必要により、溶媒による洗浄を行う。洗浄溶媒としては、水とアルコール溶媒（好ましくは、メタノールまたはエタノール）との混合溶媒（好ましくは５〜５０％水溶液）が使用される。
このようにして取得したフェキソフェナジン一塩酸塩の純度は、例えば９８％以上であり、脱カルボン酸体の含有量は、フェキソフェナジン一塩酸塩に対して、例えば０．０２％以下である。
【実施例】
【００３２】
参考例１ 粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、約６℃でメタノール（２．０重量部）中に、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１．０重量部）を添加した。そこへ、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２−４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル１モルに対して１．５モル）を加え、得られた混合物を６８℃〜７１℃で約５時間保温した後、水（０．２５重量部）を加えた。２５℃〜３５℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル１モルに対して０．４モル）を添加して約４時間保温した。２５℃〜３５℃でアセトン（２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル１モルに対して１．０モル）を滴下し、約１時間保温した後、同温度で水（０．２５重量部）を加え、同温度で濃塩酸を滴下し、ｐＨ３．０〜３．５とした。同温度で水（０．４重量部）を加え、同温度でフェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶を少量加えると、フェキソフェナジン一塩酸塩の結晶が析出した。さらに、同温度で水（１．６重量部）を約１時間かけて滴下し、約１時間保温した。０℃〜５℃へ冷却し、約３時間保温した後、結晶をろ過し、２０％メタノール水（４重量部）で洗浄した。結晶を８０℃以下で減圧乾燥し、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩を得た。収率は約９４％で、脱カルボン酸体はフェキソフェナジン一塩酸塩に対して約０．０４％であった。
【００３３】
実施例１ フェキソフェナジン一塩酸塩の精製
窒素雰囲気下、３５℃〜４５℃で、３．８％水酸化ナトリウム水溶液（フェキソフェナジン一塩酸塩１モルに対して２．２モル）に、粗製フェキソフェナジン一塩酸塩（１．０重量部）を添加した（ｐＨ１２）。同温度でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０重量部）を加え、４０℃〜４５℃で約１０分攪拌した。静置後分液し、有機層を除去した。水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０重量部）を加え、４０℃〜４５℃で約１０分攪拌した。静置後分液し有機層を除去した。得られた水層にメタノール（４．０重量部）を加え、３５℃〜４５℃で濃塩酸を滴下してｐＨ３．０〜３．５とした。３０℃〜４５℃で水（１．０重量部）を加え、２５℃〜３５℃でフェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶を少量加えて保温すると、フェキソフェナジン一塩酸塩の結晶が析出した。２５℃〜３５℃で水（１．０重量部）を約３０分かけて滴下し、約３０分保温した。０℃〜５℃へ冷却し、約３時間保温した後、結晶をろ過し、２０％メタノール水（２．０重量部）で洗浄した。結晶を８０℃以下で減圧乾燥し、フェキソフェナジン一塩酸塩を得た。収率は約９４％で、脱カルボン酸体はフェキソフェナジン一塩酸塩に対して０．０１％以下であった。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明によれば、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得することができる。従って、医薬品に用いられるフェキソフェナジン一塩酸塩にとっては、本発明の取得方法は、産業上非常に有用な方法である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン一塩酸塩（２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩）の取得方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩（以下、フェキソフェナジン一塩酸塩と記すこともある）は、アレルギー性疾患治療薬の有効成分として知られている（例えば、特許文献１参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−２５５９３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬品に用いられるフェキソフェナジン一塩酸塩の製造には、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得できる方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、かかる状況下、上記課題を解決し得る方法について検討した結果、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得できる方法を見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］以下の工程を有する、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の取得方法：
工程１：粗製の２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する工程；
工程２：工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する工程；
工程３：工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する工程；
工程４：工程３で回収した水層と塩酸とを混合する工程；および
工程５：工程４で得られた混合物から２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩を回収する工程。
［２］工程１で得られた混合物のｐＨが１１．５〜１２．５である、上記［１］記載の取得方法。
［３］水に非混和性の有機溶媒がエーテル溶媒である、上記［１］または［２］記載の取得方法。
［４］工程４で得られた混合物のｐＨが２．８〜３．５である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の取得方法。
［５］工程４における水層と塩酸との混合が、３５℃〜４５℃の範囲内で行われる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の取得方法。
［６］工程５が、工程４で得られた混合物から、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩を晶析させた後、固液分離することにより行われる、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の取得方法。
［７］工程５において、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、水を滴下する、上記［６］記載の取得方法。
［８］工程５において、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、２５℃〜３５℃の範囲内で０．５〜５時間かけて水を滴下する、上記［６］記載の取得方法。
［９］晶析開始後の混合物に水を滴下して得られた混合物を、０℃〜５℃の範囲内に温度調整する、上記［７］または［８］記載の取得方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得できる方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明では、以下の工程１〜５により、フェキソフェナジン一塩酸塩を取得する。
工程１：粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する工程；
工程２：工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する工程；
工程３：工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する工程；
工程４：工程３で回収した水層と塩酸とを混合する工程；および
工程５：工程４で得られた混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を回収する工程。
【００１０】
以下、各工程について説明する。
まず、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステルを加水分解および還元した後、塩酸で処理することにより合成できる。
【００１１】
加水分解および還元工程において、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステルとしては、そのメチルエステルまたはエチルエステルが好適に使用できる。
加水分解および還元工程は、加水分解工程を行った後、得られた加水分解生成物を単離し、次いで還元工程を行う；加水分解工程を行った後、得られた加水分解生成物を単離せず、還元工程を行う；還元工程を行った後、得られた還元生成物を単離し、次いで加水分解工程を行う；還元工程を行った後、得られた還元生成物を単離せず、加水分解工程を行う；のいずれでもよいが、加水分解工程を行った後、得られた加水分解生成物を単離せず、還元工程を行うことが好ましい。
【００１２】
加水分解工程で使用する試薬としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が使用でき、水酸化ナトリウムが好適に使用できる。
当該試薬の使用量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１モルに対して、例えば１〜１０モルであり、好ましくは１．２〜２モルである。
【００１３】
加水分解工程で使用する反応溶媒としては、例えば、水と、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられ、水とメタノールまたはエタノールとの混合溶媒が好適に使用できる。
溶媒の使用量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１ｇに対して、水は、例えば０．１〜１ｇ、好ましくは０．１〜０．５ｇ、アルコール溶媒は、例えば０．１〜５ｇ、好ましくは１〜３ｇである。
【００１４】
加水分解工程の反応は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステルを反応溶媒に懸濁した溶液に、加水分解工程で使用する試薬を添加することにより行うことが好ましい。この添加は、例えば０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは５℃〜３５℃の範囲内で行う。
当該工程の反応温度は、溶媒、試薬の種類にもよるが、例えば５０℃〜１００℃であり、好ましくは６０℃〜８０℃である。
当該工程の反応時間は、溶媒、試薬の種類および反応温度にもよるが、例えば３０分〜１０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００１５】
還元工程で使用する試薬としては、水素化ホウ素ナトリウムが好適に使用できる。
当該試薬の使用量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１モルに対して、例えば０．２５〜３モル、好ましくは０．３〜０．８モルである。
【００１６】
還元工程で使用する反応溶媒としては、例えば、水と、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられ、水とメタノールまたはエタノールとの混合溶媒が好適に使用できる。加水分解工程で使用する反応溶媒と同じものを使用することにより、生産性を向上させることができる。
溶媒の使用量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１ｇに対して、水は、例えば０．１〜１ｇ、好ましくは０．１〜０．５ｇ、アルコール溶媒は、例えば０．１〜５ｇ、好ましくは１〜３ｇである。
【００１７】
還元工程の反応は、上述の加水分解工程で得られた反応混合物に、還元工程で使用する試薬を添加することにより行うことが好ましい。この添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
当該工程の反応温度は、溶媒、試薬の種類にもよるが、例えば１０℃〜６００℃であり、好ましくは２０℃〜４０℃である。
当該工程の反応時間は、溶媒、試薬の種類および反応温度にもよるが、例えば３０分〜１０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００１８】
反応終了後、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒を添加することにより、残存する還元工程で使用した試薬を分解する。ケトン溶媒の添加は、滴下により行うことが好ましい。
ケトン溶媒の使用量は、還元工程で使用した試薬１モルに対して、例えば０．５〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。
ケトン溶媒の添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲内で行う。
【００１９】
次いで、このようにして得られたフェキソフェナジンを含む反応混合物に、塩酸を添加して、反応混合物のｐＨを例えば２〜４、好ましくは２．８〜３．５に調整する。これにより、反応混合物中のフェキソフェナジンは一塩酸塩に変換される。塩酸の添加は、滴下により行うことが好ましい。
塩酸の添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲内で行う。
【００２０】
その後、上記混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を晶析させた後、固液分離することで、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得する。
晶析は、上記混合物に貧溶媒としての水を添加（好ましくは滴下）および／または、フェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶の添加により行われる。好ましくは、以下の方法により行われる。
【００２１】
晶析は、まず、上記混合物に貧溶媒としての水を添加して、フェキソフェナジン一塩酸塩の溶解度を下げて飽和状態に近づける。
水の添加は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
水の添加量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１ｇに対して、例えば０．１〜２ｇ、好ましくは０．２〜１．０ｇである。
水の添加後に、フェキソフェナジン一塩酸塩の晶析を促進させるために、必要により、フェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶を添加してもよい。種結晶の添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
混合物からのフェキソフェナジン一塩酸塩の晶析の開始を確認した後、フェキソフェナジン一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、水を滴下する。
水の滴下量は、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸エステル１ｇに対して、例えば０．５〜３ｇ、好ましくは１．０〜２．０ｇである。
水の滴下は、例えば０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間かけて滴下することが好ましい。
水の滴下は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
前記晶析開始後の混合物に水を滴下して得られた混合物を、例えば０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜５℃に温度調整し、例えば５分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間保持して、フェキソフェナジン一塩酸塩を晶析させる。
【００２２】
晶析した粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩は、通常の固液分離の手法に従って取得する。
具体的には、ろ過、デカンテーションなどの固液分離操作が挙げられる。必要により、溶媒による洗浄、再結晶を行ってもよい。
このようにして取得した粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩の純度は、例えば９５％以上である。
上記の製造方法により取得した粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩には、以下の構造の化合物（以下、脱カルボン酸体ともいう）に代表される不純物が含まれていることがある。
【００２３】
【化２】
【００２４】
上記の製造方法により取得した粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩中の脱カルボン酸体の含有量は、フェキソフェナジン一塩酸塩に対して、例えば０．０２〜０．５％である。
本発明においては、以下の方法により脱カルボン酸体等の不純物を除去して、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得することができる。
【００２５】
工程１
工程１では、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する。これにより、フェキソフェナジンはアルカリ塩に変換される。
アルカリとしては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム）；アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）等が使用でき、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）が好適に使用できる。アルカリは水溶液として使用されることが好ましく、その濃度は、例えば１〜１０％、好ましくは２〜５％である。
アルカリの使用量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１モルに対して、例えば２〜３モル、好ましくは２．０〜２．５モルである。
混合は、操作性の観点から、アルカリを水に溶解した溶液に粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩を添加することにより行うことが好ましい。
混合物のｐＨは、例えば１１〜１３、好ましくは１１．５〜１２．５となる。
上記混合は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３５℃〜４５℃の範囲内で行う。
【００２６】
工程２
当該工程では、工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する。
水に非混和性の有機溶媒としては、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンおよび石油エーテル）；芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼンおよび１，２，４−トリクロロベンゼン）；エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールおよびジフェニルエーテル）；エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミルおよび酢酸イソアミル）；塩素化脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン）等が使用でき、エーテル溶媒（特に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）が好適に使用できる。
水に非混和性の有機溶媒の使用量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１ｇに対して、例えば０．１〜４ｇ、好ましくは０．５〜１．５ｇである。
上記混合は、操作性の観点から、工程１で得られた混合物に水に非混和性の有機溶媒を添加することにより行うことが好ましい。
上記混合は、使用する水に非混和性の有機溶媒と水との共沸点にもよるが、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３０℃〜５０℃の範囲内で行う。
混合物は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは４０℃〜４５℃の範囲内で、例えば１分〜２時間、好ましくは５分〜１時間攪拌される。
【００２７】
工程３
当該工程では、工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する。
工程２で得られた混合物を静置後、分液し、有機層を除去することにより水層を回収する。
回収した水層に対して、必要により、工程２および工程３を繰り返して行ってもよい。
粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩に含まれる脱カルボン酸体の大半は、除去した有機層に抽出され、水層に含まれる脱カルボン酸体は、水層に含まれるフェキソフェナジンに対して０．０２％以下に低減される。当該含有量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
【００２８】
工程４
当該工程では、工程３で回収した水層と塩酸とを混合する。これにより、フェキソフェナジンは一塩酸塩に変換される。
塩酸の使用量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１モルに対して、例えば２〜３モル、好ましくは２．０〜２．５モルである。
混合は、操作性の観点から、工程３で回収した水層に塩酸を添加することにより行うことが好ましい。塩酸の添加は、滴下により行うことが好ましい。
混合物のｐＨは、例えば２．５〜３．５、好ましくは２．８〜３．５となる。
上記混合は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３５℃〜４５℃の範囲内で行う。
塩酸の添加前に、アルコール溶媒（好ましくは、メタノールまたはエタノール）を水層に添加してもよい。
【００２９】
工程５
当該工程では、工程４で得られた混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を回収する。
回収は、工程４で得られた混合物からフェキソフェナジン一塩酸塩を晶析させた後、固液分離して取得することによりに行われる。
晶析は、まず、上記混合物に貧溶媒としての水を添加して、フェキソフェナジン一塩酸塩の溶解度を下げて飽和状態に近づける。
水の添加は、例えば２０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３０℃〜４５℃の範囲内で行う。
水の添加量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１ｇに対して、例えば０．５〜１．５ｇ、好ましくは０．８〜１．２６ｇである。
水の添加後に、フェキソフェナジン一塩酸塩の晶析を促進させるために、必要により、フェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶を添加してもよい。種結晶の添加は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
【００３０】
混合物からのフェキソフェナジン一塩酸塩の晶析の開始を確認した後、フェキソフェナジン一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、水を滴下する。
水の滴下量は、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩１ｇに対して、例えば０．５〜１．５ｇ、好ましくは０．８〜１．２６ｇである。
水の滴下は、例えば５分〜１０時間、好ましくは１０分〜３時間かけて滴下することが好ましい。
水の滴下は、例えば１０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは２５℃〜３５℃の範囲内で行う。
【００３１】
前記晶析開始後の混合物に水を滴下して得られた混合物を、例えば０℃〜１０℃、好ましくは０℃〜５℃に温度調整し、例えば５分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間保持して、フェキソフェナジン一塩酸塩を晶析させる。
晶析したフェキソフェナジン一塩酸塩は、固液分離の手法に従って取得する。
具体的には、ろ過、デカンテーションなどの固液分離操作が挙げられる。必要により、溶媒による洗浄を行う。洗浄溶媒としては、水とアルコール溶媒（好ましくは、メタノールまたはエタノール）との混合溶媒（好ましくは５〜５０％水溶液）が使用される。
このようにして取得したフェキソフェナジン一塩酸塩の純度は、例えば９８％以上であり、脱カルボン酸体の含有量は、フェキソフェナジン一塩酸塩に対して、例えば０．０２％以下である。
【実施例】
【００３２】
参考例１ 粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、約６℃でメタノール（２．０重量部）中に、２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１．０重量部）を添加した。そこへ、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２−４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル１モルに対して１．５モル）を加え、得られた混合物を６８℃〜７１℃で約５時間保温した後、水（０．２５重量部）を加えた。２５℃〜３５℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル１モルに対して０．４モル）を添加して約４時間保温した。２５℃〜３５℃でアセトン（２−（４−｛４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル１モルに対して１．０モル）を滴下し、約１時間保温した後、同温度で水（０．２５重量部）を加え、同温度で濃塩酸を滴下し、ｐＨ３．０〜３．５とした。同温度で水（０．４重量部）を加え、同温度でフェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶を少量加えると、フェキソフェナジン一塩酸塩の結晶が析出した。さらに、同温度で水（１．６重量部）を約１時間かけて滴下し、約１時間保温した。０℃〜５℃へ冷却し、約３時間保温した後、結晶をろ過し、２０％メタノール水（４重量部）で洗浄した。結晶を８０℃以下で減圧乾燥し、粗製のフェキソフェナジン一塩酸塩を得た。収率は約９４％で、脱カルボン酸体はフェキソフェナジン一塩酸塩に対して約０．０４％であった。
【００３３】
実施例１ フェキソフェナジン一塩酸塩の精製
窒素雰囲気下、３５℃〜４５℃で、３．８％水酸化ナトリウム水溶液（フェキソフェナジン一塩酸塩１モルに対して２．２モル）に、粗製フェキソフェナジン一塩酸塩（１．０重量部）を添加した（ｐＨ１２）。同温度でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０重量部）を加え、４０℃〜４５℃で約１０分攪拌した。静置後分液し、有機層を除去した。水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０重量部）を加え、４０℃〜４５℃で約１０分攪拌した。静置後分液し有機層を除去した。得られた水層にメタノール（４．０重量部）を加え、３５℃〜４５℃で濃塩酸を滴下してｐＨ３．０〜３．５とした。３０℃〜４５℃で水（１．０重量部）を加え、２５℃〜３５℃でフェキソフェナジン一塩酸塩の種結晶を少量加えて保温すると、フェキソフェナジン一塩酸塩の結晶が析出した。２５℃〜３５℃で水（１．０重量部）を約３０分かけて滴下し、約３０分保温した。０℃〜５℃へ冷却し、約３時間保温した後、結晶をろ過し、２０％メタノール水（２．０重量部）で洗浄した。結晶を８０℃以下で減圧乾燥し、フェキソフェナジン一塩酸塩を得た。収率は約９４％で、脱カルボン酸体はフェキソフェナジン一塩酸塩に対して０．０１％以下であった。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明によれば、より高純度のフェキソフェナジン一塩酸塩を取得することができる。従って、医薬品に用いられるフェキソフェナジン一塩酸塩にとっては、本発明の取得方法は、産業上非常に有用な方法である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を有する、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の取得方法：
工程１：粗製の２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する工程；
工程２：工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する工程；
工程３：工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する工程；
工程４：工程３で回収した水層と塩酸とを混合する工程；および
工程５：工程４で得られた混合物から２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩を回収する工程。
【請求項２】
工程１で得られた混合物のｐＨが１１．５〜１２．５である、請求項１記載の取得方法。
【請求項３】
水に非混和性の有機溶媒がエーテル溶媒である、請求項１または２記載の取得方法。
【請求項４】
工程４で得られた混合物のｐＨが２．８〜３．５である、請求項１〜３のいずれかに記載の取得方法。
【請求項５】
工程４における水層と塩酸との混合が、３５℃〜４５℃の範囲内で行われる、請求項１〜４のいずれかに記載の取得方法。
【請求項６】
工程５が、工程４で得られた混合物から、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩を晶析させた後、固液分離することにより行われる、請求項１〜５のいずれかに記載の取得方法。
【請求項７】
工程５において、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、水を滴下する、請求項６記載の取得方法。
【請求項８】
工程５において、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、２５℃〜３５℃の範囲内で０．５〜５時間かけて水を滴下する、請求項６記載の取得方法。
【請求項９】
晶析開始後の混合物に水を滴下して得られた混合物を、０℃〜５℃の範囲内に温度調整する、請求項７または８記載の取得方法。
【請求項１】
以下の工程を有する、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の取得方法：
工程１：粗製の２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩とアルカリとを水中で混合する工程；
工程２：工程１で得られた混合物と、水に非混和性の有機溶媒とを混合する工程；
工程３：工程２で得られた混合物から、分液により水層を回収する工程；
工程４：工程３で回収した水層と塩酸とを混合する工程；および
工程５：工程４で得られた混合物から２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩を回収する工程。
【請求項２】
工程１で得られた混合物のｐＨが１１．５〜１２．５である、請求項１記載の取得方法。
【請求項３】
水に非混和性の有機溶媒がエーテル溶媒である、請求項１または２記載の取得方法。
【請求項４】
工程４で得られた混合物のｐＨが２．８〜３．５である、請求項１〜３のいずれかに記載の取得方法。
【請求項５】
工程４における水層と塩酸との混合が、３５℃〜４５℃の範囲内で行われる、請求項１〜４のいずれかに記載の取得方法。
【請求項６】
工程５が、工程４で得られた混合物から、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩を晶析させた後、固液分離することにより行われる、請求項１〜５のいずれかに記載の取得方法。
【請求項７】
工程５において、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、水を滴下する、請求項６記載の取得方法。
【請求項８】
工程５において、２−（４−｛（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸一塩酸塩の晶析開始後の混合物に、２５℃〜３５℃の範囲内で０．５〜５時間かけて水を滴下する、請求項６記載の取得方法。
【請求項９】
晶析開始後の混合物に水を滴下して得られた混合物を、０℃〜５℃の範囲内に温度調整する、請求項７または８記載の取得方法。
【公開番号】特開２０１２−６７０１９（Ｐ２０１２−６７０１９Ａ）
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２１１２６６（Ｐ２０１０−２１１２６６）
【出願日】平成２２年９月２１日（２０１０．９．２１）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２１日（２０１０．９．２１）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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