フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システム
皮膚を通して有効成分を投与するための経皮治療システムであって、
ａ）裏打ち層、ならびに
ｂ）ｂ１）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第１ポリイソブチレンとを含む第１層；および
ｂ２）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第２ポリイソブチレンとを含む第２層を含む、
該裏打ち層上に設けられたリザーバーを含み、
第１ポリイソブチレンが、第２ポリイソブチレンとは異なる種類のものであり、
少なくとも第１層が、未溶解の有効成分を有効成分粒子の形態で含んでおり、
該有効成分が、フェンタニルまたはその類似化合物であること
を特徴とする経皮治療システム。
ａ）裏打ち層、ならびに
ｂ）ｂ１）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第１ポリイソブチレンとを含む第１層；および
ｂ２）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第２ポリイソブチレンとを含む第２層を含む、
該裏打ち層上に設けられたリザーバーを含み、
第１ポリイソブチレンが、第２ポリイソブチレンとは異なる種類のものであり、
少なくとも第１層が、未溶解の有効成分を有効成分粒子の形態で含んでおり、
該有効成分が、フェンタニルまたはその類似化合物であること
を特徴とする経皮治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、フェンタニルまたはその類似化合物を治療目的で経皮投与するためのシステムを提供することを目的とする。本発明の経皮治療システム（ＴＴＳ）は、有効成分の含量が少ないことおよび小型の貼付剤であること特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルおよびその類似化合物、特に、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルおよびこれらの関連化合物は強力な合成オピオイドである。フェンタニルおよびこれらの類似化合物は有効性が高く、また急速に代謝される。フェンタニルの問題点として、治療係数が比較的小さいことが挙げられる。閾値を超えると望ましくない副作用が起こり、特に、呼吸抑制が起こった場合、適切な処置が取られなければ死に至る。上記の有効成分は比較的高価であり、また乱用される危険性が高いものである。したがって、フェンタニル貼付剤は、有効成分の放出が極めて厳密に制御されている必要があり、乱用を防止するため、有効成分が簡単には取り出せないような製品設計にしておかなければならない。
【０００３】
経皮貼付剤とは、通常、送達される有効成分を含有した小型の粘着包帯を指す。このような粘着包帯には種々の形や大きさのものがある。最も単純なタイプは、担体上に有効成分貯蔵層（リザーバー）を含む、粘着式の一枚ものである。通常、リザーバーは、有効成分を含む薬学的に許容できる感圧粘着剤で形成されているが、適切な粘着剤からなる薄層を皮膚接触面に備えた非粘着性材料で形成することもできる。
【０００４】
より複雑なタイプの貼付剤としては、（必要に応じて液体に溶解していてもよい）有効成分の貯蔵層（リザーバー）と、皮膚に接触する粘着剤およびリザーバーの間に配置された、有効成分の放出を制御する膜とを有する多層積層体または多層貼付剤が挙げられる。この膜は、インビトロおよびインビボにおいて貼付剤からの有効成分の送達速度を低下させることにより、皮膚の透過性のばらつきによる影響を制御し、必要に応じてそれを軽減する。
【０００５】
経皮貼付剤のリザーバーには、完全に溶解した状態の有効成分を含有させることも、あるいは過剰量の未溶解有効成分を飽和濃度を超えて含有させることもできる（デポー貼付剤）。しかしながら、有効成分や他の成分が溶解していない状態で貼付剤に含まれていると、保管時および使用時に安定性に関する問題や他の問題が生じることがある。さらに、送達された有効成分を補うのに十分な速度で固形デポーから有効成分を確実に溶出させることも困難である。当該技術分野において、リザーバーに固形粒子形態の有効成分を含む有効成分含有貼付剤は、不都合を有すると考えられることが多い。
【０００６】
当該技術分野において、フェンタニルを投与するための経皮貼付剤として種々のものが知られている。国際公開第０２／０７４２８６号パンフレットには、リザーバーにフェンタニルを含む経皮貼付剤が記載されており、該リザーバーは、未溶解有効成分を含まない均一な状態のポリマー組成物（好ましくはポリアクリレート）を含む。この場合明らかに、過飽和は避けられなければならない。
【０００７】
ポリイソブチレンからなるマトリックス層を基材とするフェンタニル貼付剤を調製した実験も数多く報告されている。このような実験は、フェンタニル貼付剤に関する基本特許である米国特許第４,５８８,５８０(Ａ)号明細書に記載されている。この文献では、未溶解固形物としてフェンタニルを２％含有する、ポリイソブチレンマトリックスと鉱油とを用いた経皮治療システムが開示されている。しかしながら、実際にはこのようなシステムには不都合があり、ポリイソブチレンマトリックスを用いた開発はなされなくなった。その後、ポリイソブチレンマトリックスを使用する場合は、有効成分をポリイソブチレンマトリックスに完全に溶解する試みがなされてきた。
【０００８】
ポリイソブチレンマトリックスを用いた経皮治療システムは、Royら，Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.85, No.5, May 1996, 491-495に記載されている。この文献によると、ポリイソブチレンマトリックスに含まれるフェンタニルの濃度が４％を上回るとフェンタニルが析出してくるが、この現象はＲｏｙらにより明らかに不都合と考えられた。Ｒｏｙらは、有効成分の含量が少ない貼付剤として、ポリイソブチレンではなく、ポリシリコーンを用いたフェンタニル貼付剤を提案している。
【０００９】
欧州特許第１ ６２５ ８５４号明細書、米国特許第２００７／０００９５８８号明細書、および米国特許第２００６／００１３８６５号明細書には、フェンタニルを含有するポリイソブチレンマトリックスが提案されており、この場合、フェンタニルをポリイソブチレンマトリックスに完全に溶解させるよう注意を払うことが記載されている。このように、マトリックス中に生じる結晶は不都合と考えられている。
【００１０】
独国特許第１９８ ３７ ９０２号明細書には、クロニジン投与に特に適した、ポリイソブチレンを基剤とする経皮治療システムが開示されている。有効成分としてフェンタニルが挙げられているにもかかわらず、本文献にはフェンタニル貼付剤は例示されていない。また、開示されている貼付剤に含まれる有効成分が固体であるべきことも記載されていない。さらに、貼付剤からの有効成分の放出に関するインビボ試験も本文献には記載されていない。なお、本文献記載の貼付剤のポリイソブチレン層には、充填剤が少なくとも５重量％含まれる。
【００１１】
未公開欧州特許出願０８１５５１６７.３号明細書には、有効成分と４重量％以下のゲル形成剤とを含むポリイソブチレン層が裏打ち層上に配置された、フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システムが記載されている。本文献に記載されている経皮治療システムにおいては、粘着層がポリイソブチレン層上に配置されていてもよい。しかしながら、粘着層にはフェンタニルが含まれておらず、粘着層の組成も定義されていない。本文献記載の貼付剤は、公知のフェンタニル貼付剤に比べて、フェンタニルを長期間にわたりより均一に放出することができると考えられる。
【００１２】
米国第２００８／０１７５８９０(Ａ１)号明細書は、経皮吸収促進剤を使用せずに、可能な限り高い透過流束でスフェンタニルが皮膚を通して吸収されるように設計されたスフェンタニル貼付剤に関する。ポリイソブチレンを基剤とする本文献記載の貼付剤は、可塑剤もゲル形成剤も含んでいない。本文献に開示されている貼付剤では、たとえば、良好な接着強度を持ち、非常に小型ながらも有効成分を長期にわたって徐放するといった、市販貼付剤にとって有利な特性は示されていない。
【００１３】
欧州特許第０ ２７２ ９８７号明細書には、特別に設計された支持層が本発明に関連すると考えられる、有効成分を投与するための貼付剤が開示されている。本文献には、一例として、ポリイソブチレン層とポリジメチルシロキサン層との２種の有効成分層を含むフェンタニル貼付剤が開示されている。本文献では、ポリイソブチレン層からの有効成分の透過流束は、ポリジメチルシロキサン層からのそれよりも実質的に低いことが開示されている。
【００１４】
国際公開第０１／６４１４９号パンフレットには、有効成分が部分的に溶解している有効成分層が一層設けられた有効成分貼付剤が開示されている。
【００１５】
今現在、ポリイソブチレンを基剤とするフェンタニル貼付剤は市販されていない。
【００１６】
市販されている公知のフェンタニル貼付剤は、通常、ポリアクリレートを基剤とするマトリックス貼付剤であるが、これらの貼付剤は有効成分含量が多いうえ、８ｃｍ２以上と比較的大きな表面積を有する。患者の皮膚へ貼付する際、大きな表面積は不都合とみなされる。フェンタニルが高価であること、および乱用される危険性のあるものであることから、有効成分の含量が少なく、その残留含量も極めて少ない貼付剤を開発することが有利だと考えられる。
【００１７】
市販されている従来のフェンタニル貼付剤としては、サイズが１０．５ｃｍ２で有効成分を４．２ｍｇ含むＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（登録商標） ＳＭＡＴが挙げられる。より少量の有効成分を含むさらに小型の市販品としては、サイズが８．４ｃｍ２であり、ポリシリコーンを基剤として有効成分を２．７５ｍｇ含むＭＡＴＲＩＦＥＮ（登録商標）が挙げられる。しかしながら、公知の貼付剤と同等のサイズもしくはさらに小型であり、より少量の有効成分を含む貼付剤が求められている。このような貼付剤は、可能な限り良好な接着能を有するべきである。すなわち、意図した使用期間、通常、３日間またはそれ以上にわたって皮膚に接着可能であるが、同時に痛みを伴うことなく容易に除去可能であるべきである。さらに、これらの貼付剤の使用により、公知の市販品、具体的には、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴなどと同等もしくは少なくともかなり類似した血漿中濃度曲線が得られるべきである。特に、市販品であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴと実質的に生物学的に同等なことが好ましい。「生物学的同等性」は、本発明に関連する国際公開第０２／０７４２８６号パンフレットに定義されており、具体的な説明は該パンフレットを参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
先行技術を鑑みると、特に、先行技術でみられた問題点を示さない、皮膚を通してフェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システムを提供することが課題として挙げられる。具体的には、この課題を解決する本発明の貼付剤は、疼痛管理に必要とされる量のフェンタニルまたはその類似化合物を長期間にわたり均一に放出可能であるべきである。また、その血漿中濃度は、可能な限り長期間にわたって一定に保たれるべきであるが、市販品であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴの使用により達成される血漿中濃度に実質的に相当するように、投与後約３０〜７２時間にわたって一定に保たれることが好ましい。好ましい実施形態において、本発明の貼付剤は、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、または７日毎に投与するように設計されている。したがって、本発明の貼付剤を、たとえば、３日用貼付剤、４日用貼付剤、５日用貼付剤、６日用貼付剤、または７日用貼付剤として使用できるように、血漿中濃度は相当する期間において実質的に一定に保たれることが好ましい。本発明によれば、市販品であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴの投与期間に相当する３日用貼付剤が特に好ましい。
【００１９】
さらに、本発明の貼付剤は、本発明の貼付剤の有効成分に相当する有効成分を含む従来の市販貼付剤と比較して、（放出速度が同一の場合において）有効成分含量が顕著に少なく、表面積がより小さいことを特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明は、皮膚を通して有効成分を投与するための経皮治療システムであって、
ａ）裏打ち層、ならびに
ｂ）ｂ１）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第１ポリイソブチレンとを含む第１層；および
ｂ２）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第２ポリイソブチレンとを含む第２層を含む、
該裏打ち層上に設けられたリザーバーを含み、
第１ポリイソブチレンが、第２ポリイソブチレンとは異なる種類のものであり、
少なくとも第１層が、未溶解の有効成分を有効成分粒子の形態で含んでおり、
該有効成分が、フェンタニルまたはその類似化合物であること
を特徴とする経皮治療システムを提供することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明による好ましい経皮治療システムの構造を示す断面図である。
【図２】インビトロにおけるフェンタニルの放出特性を示すグラフである。
【図３】貼付剤により達成されるフェンタニル血中濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明によれば、有効成分は、フェンタニルに加えて、アルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルなどのフェンタニルの類似化合物も好ましく、フェンタニルまたはスフェンタニルであることが特に好ましく、フェンタニルであることがさらに好ましい。以下、有効成分がフェンタニルである場合について本発明を実質的に説明する。しかしながら、それぞれの実施形態は、有効成分がフェンタニルの類似化合物である場合にも同様に適用することができる。
【００２３】
本発明の貼付剤を使用することにより、意図した使用期間（特に好ましくは３日間）にわたって患者に鎮痛効果がもたらされ、かつ、有効成分の利用率が非常に高いことが好ましい。本発明の貼付剤において、有効成分含量に対する表面積の比率は、２〜５の範囲が好ましく、２〜４の範囲がより好ましく、２．２〜３．８の範囲が特に好ましい。
【００２４】
好ましい経皮治療システムの構造の断面図を図１に示す。図１に示される好ましい経皮治療システムにおいて、経皮治療システムは、裏打ち層(１)と、第１層(２)および第２層(４)を含むリザーバーと、剥離層(５)とを含む。貼付剤はさらに膜(３)（任意）を含んでもよいが、含まない方が好ましい。さらに、被覆層を含んでもよく、裏打ち層上に実質的に固定せずに配置し、たとえば静電力によって付着させてもよい。被覆層は公知のものであり、包装から貼付剤を取り出すのを容易にする。被覆層と剥離層(５)は別物である。膜(３)、被覆層、および剥離層(５)は任意に含まれるが、通常、剥離層(５)は貼付剤に含まれる。図１において、第１層(２)中に含まれる未溶解の有効成分は、第１層(２)中の星印で示されている。
【００２５】
本発明によれば、上記の構造を有する経皮治療システムが最も好ましい。しかしながら、また別の実施形態も可能であり、第１層および第２層に加えて、さらなる層（たとえば、有効成分を含まない裏打ち層、さらなるリザーバー層など）を配置してもよい。このような実施形態は下記において詳述されないが、当業者であれば本願の開示により容易にこのような貼付剤を調製することができる。したがって、以下の実施形態は、本発明による経皮治療システムの好ましい実施形態を示し、この実施形態においては、ちょうど２つの有効成分含有層と、任意に膜とが含まれ、さらなる層は含まれないが、この実施形態に関する記載は、有効成分を含んでよいさらなる層を有する、本明細書には記載されていないまた別の実施形態にも同様に適用することができる。
【００２６】
裏打ち層(１)は、使用時に皮膚に向かい合う面とは反対側の、貼付剤の最も外側に位置する。裏打ち層(１)の、使用時にヒトの皮膚に向かい合う側には、第１層(２)および第２層(４)を含むリザーバーが位置する。裏打ち層(１)と接する第１層(２)に含まれる有効成分の含量は、皮膚に接する第２層(４)よりも高いことが好ましい。
【００２７】
本発明によれば、第２層が裏打ち層の機能をも果たすように、第２層(４)の接着能が第１層(２)よりも高いことが好ましい。
【００２８】
本発明によれば、第２層の接着能が、意図した作用期間にわたって経皮治療システムを確実に皮膚に接着させ、また、皮膚に損傷や炎症を与えることなく皮膚から経皮治療システムを取り外すことができるようなものであることが特に好ましい。
【００２９】
少なくとも第１層(２)には、溶解した有効成分と粒子形態の未溶解有効成分とが含まれる。有効成分粒子については後に詳述する。
【００３０】
本願明細書において言及される接着能は、ドイツ工業規格（ＤＩＮ）に従って測定される。本発明において、接着能が、各層の絶対接着能によって決まるのではなく、第２層に対する第１層の相対接着能によって決まるのであれば、第１層の接着能と第２層の接着能とが同一の方法により決定される限り、ＤＩＮに記載の方法とは異なるまた別の一般的な接着能測定方法を使用してもよい。
【００３１】
第２層(４)上には、経皮治療システムを使用する前に剥がされる剥離層(５)がさらに配置されることが好ましい。
【００３２】
第１層と第２層とが互いよりはみ出さないように、第１層の表面積と第２層の表面積とが貼付剤において同一であることが好ましい。
【００３３】
さらなる実施形態において、有効成分の放出を制御する膜(３)が、経皮治療システムの第１層と第２層との間にさらに配置される。この膜は、インビボおよびインビトロにおいて貼付剤からの有効成分の放出速度を低減することを目的として設けられる。このようにして、皮膚における有効成分透過性のばらつきを均一化してもよい。この膜は、微多孔膜であることが好ましい。
【００３４】
適切な膜は当該技術分野において公知である。好ましい実施形態において、この膜は、ポリプロピレンまたはポリエチレン酢酸ビニルを含むことができ、あるいはこれらのうちのいずれかから構成されていてもよい。膜として特に好ましい材料は、微多孔性ポリプロピレンフィルムである。
【００３５】
膜の厚さは特に限定されないが、たとえば、１０〜１００μｍ、好ましくは５０μｍ未満、たとえば約２５μｍとしてもよい。膜孔は、０．００１〜０．０２５μｍ２が好ましく、たとえば、０．００２〜０．０１１μｍ２とすることができ、約０．００５μｍ２が特に好ましい。膜孔の形状も特に限定されないが、長方形が好ましい。
【００３６】
したがって、適切な膜としては、Ｃｅｌｇａｒｄ ＬＬＣ（米国、シャーロット）よりＣｅｌｇａｒｄ ２４００の商品名で販売されている、厚さ約２５μｍ、膜孔約０．１２μｍ×０．０４μｍの微多孔性ポリプロピレンフィルムが代表的なものとして挙げられる。
【００３７】
しかしながら、本発明の貼付剤は膜を含まないことが好ましい。
【００３８】
第２層(４)上には、図１において符号５で示される剥離層（剥離ライナー）が設けられている。剥離層は、高分子材料より調製することが好ましく、該高分子材料を金属で被覆してもよい。好ましい高分子材料としては、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、および、必要に応じこのようなポリマーで表面を被覆してもよい紙類が挙げられる。剥離層の片面または両面をフッ素またはシリコーンで処理することが好ましい。片面をシリコーン処理した商品である、Ｐｒｉｍｅｌｉｎｅｒ １００μｍ（Ｌｏｐａｒｅｘ社（オランダ））、Ｐｅｒｏｌｓｉｃ ＬＦ ７５μｍ（Ｐｅｒｌｅｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ＡＧ（スイス））などのフッ素またはシリコーンで処理した市販ポリエステルフィルムが特に好ましく、片面をフッ素で処理した商品である、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４２（３Ｍ社）などがさらに好ましい。
【００３９】
本発明によれば、第１層と第２層のいずれもが有効成分（好ましくはフェンタニル）を含むことが必須である。本発明によれば、第１層に含まれる有効成分の濃度が、第２層よりも高いことが好ましい。本発明によれば、第１層に含まれる溶解した状態のフェンタニルの濃度は第１層におけるフェンタニルの飽和溶解度に相当するが、第１層中のフェンタニル（溶解状態のもの＋未溶解状態のもの）の総濃度は、第１層におけるフェンタニルの飽和溶解度を上回るため、第１層に含まれるフェンタニルの一部は未溶解の状態で存在する。
【００４０】
第１層中のフェンタニル（溶解したフェンタニルおよび未溶解のフェンタニル）の総濃度は、５〜１５重量％が好ましく、８〜１２重量％が特に好ましく、９〜１１重量％がより好ましい。「重量％」は、有効成分および他の成分を含む第１層の総重量に対するパーセンテージを指す。
【００４１】
第２層に含まれるフェンタニルは、完全に溶解した状態で存在することが好ましい。したがって、第２層に含まれるフェンタニルの濃度は、第２層におけるフェンタニルの飽和溶解度を下回ることが好ましい。しかしながら、本発明によれば、第１層と第２層のいずれにおいてもフェンタニルが部分的に結晶の状態で存在してもよい。
【００４２】
第２層中のフェンタニルの濃度は、０．５〜３重量％が好ましく、１〜２．５重量％がより好ましく、１〜２重量％が特に好ましい。これらの値は、有効成分および他の成分を含む第２層の総重量に対するパーセンテージを指す。
【００４３】
本願明細書において、フェンタニルの飽和溶解度または飽和濃度は、２５℃における値であり、飽和溶解度は以下の手順で決定される。フェンタニル濃度を連続的に増加させた複数の貼付剤を調製し、２５℃で保管する。これらの貼付剤を６ヶ月間にわたり観察する。６か月後に結晶化した（または固体として沈殿した）有効成分がみられない濃度のうち、最も高い濃度を飽和溶解度の下限とする。６か月後に結晶化した（または固体として沈殿した）有効成分がみられる濃度のうち、最も低い濃度を飽和溶解度の上限とする。このように、飽和溶解度は２種の境界よりなる範囲である。この測定法の正確性は、各貼付剤に含まれるフェンタニルの濃度の差を小さくすることによって高めることができる。この観察は視覚的に（肉眼で）行う。
【００４４】
各層におけるフェンタニルの飽和溶解度は、公知の方法で調整することができる。たとえば、飽和溶解度に変化を与える物質を各層に添加することによって、またはこのような物質からなるマトリックスポリマーを選択することによって飽和溶解度を調整することができる。本発明によれば、各層に含まれる可塑剤の種類を変えたり、その濃度を変化させることによって飽和溶解度を調整することが特に好ましい。
【００４５】
本発明によれば、第２層に含まれるフェンタニルの濃度が、第１層に含まれるフェンタニルの濃度よりも低いことが好ましい。第２層中のフェンタニルに対する第１層中のフェンタニルの比率（重量比）は、４〜１２倍が好ましく、６〜１０倍がより好ましく、７〜９倍が特に好ましい。
【００４６】
リザーバー全体（第１層と第２層とを含み、有効成分を含むさらなる層を含んでもよい）における有効成分の濃度は、３〜２０重量％が好ましく、４〜１５重量％がより好ましく、５〜１０重量％が特に好ましい。ここで、「重量％」は、リザーバーの総重量（有効成分および他の成分を含む有効成分含有層をすべて合わせた重量）に対するパーセンテージを示す。
【００４７】
上記の濃度は、単位面積当たりの含量に換算すると、好ましくは２０〜１００ｇ／ｍ２、より好ましくは２５〜８０ｇ／ｍ２、特に好ましくは３０〜７０ｇ／ｍ２となる。リザーバーの厚さ（各層を含み、膜を含んでもよい）（乾燥時）は、２０〜４００μｍが好ましく、３０〜２００μｍがより好ましく、４０〜１００μｍが特に好ましい。
【００４８】
本発明の経皮治療システムにおいて、有効成分含有層はすべてリザーバーに含まれる、すなわち、有効成分含有層はリザーバーにしか含まれない。
【００４９】
可塑剤としては、当技術分野において経皮治療システムの可塑剤として用いられる基本的に公知の化合物を使用することができる。可塑剤は、有効成分の皮膚への透過性を高めるものであることが好ましい。特に好適な実施形態においては、溶液中に溶解した有効成分が一定量で維持されるように、可塑剤を使用してリザーバーにおける有効成分の溶解度を調節する。したがって、上記で定義されているように、可塑剤は、第１層と第２層のいずれにも含まれる。これらの層に含まれる可塑剤は、同一の化合物であることが好ましいが、第２層とは異なる種類の可塑剤を第１層に含有させることも可能である。特に、所望であれば、可塑剤を使用することにより、第１層における有効成分の溶解度が第２層における有効成分の溶解度とは異なるように調整してもよい。
【００５０】
好ましい可塑剤としては、鉱油、アマニ油、パルミチン酸オクチル、スクアレン、スクアラン、シリコーンオイル、ミリスチン酸イソブチル、イソステアリルアルコール、およびオレイルアルコールが挙げられ、特に鉱油が好ましい。流動パラフィンとも称される鉱油は、無色透明の炭化水素である。鉱油は、固形の炭化水素物から遊離した、沸点が３００℃を上回る石油留分を冷却することによって得られ、溶媒を用いた抽出ならびに漂白土および／または硫酸を用いた処理によって精製される。細菌の増殖を抑制し、かつ化学的にも生物学的にも安定した鉱油が好適である。適切な分留により、体温（約３５〜３７℃）に近い温度においては液体で、それよりも低い温度（特に２０℃未満）においては固体である鉱油が得られる。液化点が約３０〜３５℃である鉱油を選択することが好ましい。
【００５１】
第１層における可塑剤の割合が、第２層のそれよりも高いことが好ましい。
【００５２】
第１層中の可塑剤の含量は、（第１層の総重量に対して）好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２５〜５０重量％、特に好ましくは３０〜４０重量％である。
【００５３】
第２層中の可塑剤の含量は、（第２層の総重量に対して）好ましくは１〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％、特に好ましくは３〜８重量％、たとえば約５重量％である。
【００５４】
本発明の経皮治療システムにおいて、ヒトに鎮痛効果をもたらしかつその効果を（貼付剤を投与した時点を基準として）所望の期間、好ましくは少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間維持するのに十分な量のフェンタニルまたはその類似化合物がリザーバーに含まれていなければならない。リザーバーにおけるフェンタニルまたはその類似化合物の含量は、鎮痛効果をもたらしかつその効果を少なくとも３日間、特に３〜７日間、特に好ましくは３日間維持するのに十分な量が好ましい。
【００５５】
本発明による貼付剤の層には、ゲル形成剤も含まれる。このゲル形成剤は、表面に高濃度の極性基を有する粒子構造をもつものであることが好ましい。これらの極性基は、その高い濃度に応じて、上記の油類（可塑剤）に対し高い界面張力を引き起こすが、この界面張力の一部が粒子同士の凝集により打ち消されゲル骨格が形成される。したがって、油類とゲル形成剤表面との間の極性の差が大きくなればなるほど、ゲル骨格はより強固となる。本発明によれば、ゲル形成剤として高分散シリカまたはコロイダルシリカを使用することが好ましい。ゲル形成剤の粒径は、たとえば４００〜１５００ｎｍのナノ領域であることが好ましく、５００〜１０００ｎｍであることが特に好ましい。コロイダルシリカは、たとえば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）の名称で市販されており、鉱油の増粘剤として知られている。また別の適切なゲル形成剤としては、ベントナイトが挙げられる。ゲル形成剤として知られているカルボマーナトリウムも使用することができる。それぞれの層におけるゲル形成剤の使用量は、各層の総重量に対して、０．１〜４．０重量％が好ましく、０．５〜２．０重量％がより好ましい。
【００５６】
可塑剤について述べられたのと同様に、各層（具体的には、第１層よび第２層）に含まれるゲル形成剤は、同一のものであることが好ましいが、それぞれの層に異なる種類のゲル形成剤を使用することもできる。
【００５７】
本発明によれば、第１層のポリイソブチレン（第１ポリイソブチレン）と、第２層のポリイソブチレン（第２ポリイソブチレン）とが異なることは必須である。本発明によれば、第１ポリイソブチレンの平均分子量と、第２ポリイソブチレンの平均分子量とが異なることが好ましい。（本願明細書において、特別に記載があるもしくは本明細書の記載より明らかである場合を除き、平均分子量とは、常に重量平均分子量（Ｍｗ）を指す。当業者に知られているように、通常、重量平均分子量（Ｍｗ）はＧＰＣによって決定される。）
【００５８】
本発明によれば、第１ポリイソブチレンの平均分子量が１００,０００〜１０，０００,０００であり、第２のポリイソブチレンの平均分子量が１５,０００〜５,０００,０００であり、かつ、第２ポリイソブチレンの平均分子量が、第１ポリイソブチレンの平均分子量よりも小さいことが好ましい。
【００５９】
本発明によれば、第１ポリイソブチレンは、平均分子量が異なる少なくとも２種のポリイソブチレンの混合物からなることが好ましい。これは、第１ポリイソブチレンの分子量分布に、少なくとも２つのピークがみられることを意味する。
【００６０】
すなわち、第１ポリイソブチレンが、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンとの混合物であり、第１重量平均分子量が第２重量平均分子量よりも大きいことが好ましい。この実施形態において、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの比率が、１：０．１〜１：１０であることが特に好ましく、１：０．５〜１：２（たとえば１：１）であることがより好ましい。
【００６１】
本発明によれば、第２ポリイソブチレンは、平均分子量が異なる少なくとも２種のポリイソブチレンの混合物からなることが好ましい。これは、第２ポリイソブチレンの分子量分布にも、少なくとも２つのピークがみられることを意味する。
【００６２】
すなわち、第２ポリイソブチレンが、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンとの混合物であり、第１重量平均分子量が第２重量平均分子量よりも大きいことが好ましい。この実施形態において、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの比率が、１：１〜１：１００であることが特に好ましく、１：５〜１：２０（たとえば約１：９または１：１０）であることがより好ましい。
【００６３】
本発明によれば、第１ポリイソブチレンと第２ポリイソブチレンのいずれもが、少なくとも２種のポリイソブチレンの混合物からなることが好ましく、平均分子量が大きいポリイソブチレンと平均分子量が小さいポリイソブチレンとの２種のポリイソブチレンの混合物からなることがより好ましい。
【００６４】
上記混合物に含まれる一方のポリイソブチレン（高分子量ポリイソブチレン、すなわち、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレン）の平均分子量が、１５０,０００〜１０,０００,０００であることが好ましく、５００,０００〜１０,０００,０００であることが特に好ましい。また、上記混合物に含まれる他方のポリイソブチレン（低分子量ポリイソブチレン、すなわち、第２重量平均分子量を有するポリイソブチレン）の平均分子量がより小さく、１５,０００〜１００,０００の範囲であり、２０,０００〜８０,０００であることが好ましい。主に、平均分子量が小さいポリイソブチレンが貼付剤の接着性を担う。
【００６５】
本発明の一実施形態において、第１ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる高分子量ポリイソブチレンの平均分子量と、第２ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる高分子量ポリイソブチレンの平均分子量とが異なり、および／または、第１ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる低分子量ポリイソブチレンの平均分子量と、第２ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる低分子量ポリイソブチレンの平均分子量とが異なる。
【００６６】
しかしながら、本発明によれば、第１ポリイソブチレンを構成する混合物と第２ポリイソブチレンを構成する混合物のそれぞれに含まれる高分子量ポリイソブチレンの平均分子量が実質的に同一であることが好ましい。また、本発明によれば、第１ポリイソブチレンを構成する混合物と第２ポリイソブチレンを構成する混合物のそれぞれに含まれる低分子量ポリイソブチレンの平均分子量が実質的に同一であることが好ましい。したがって、第１ポリイソブチレンと第２ポリイソブチレンとの相違は、それぞれを構成する混合物に含まれる２種のポリイソブチレンの比率（高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの比率、すなわち、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの比率）が異なる点にある。
【００６７】
すなわち、高分子量ポリイソブチレンの占める割合が、第１ポリイソブチレンを構成する混合物と第２ポリイソブチレンを構成する混合物とで異なり、また、それに応じて、低分子量ポリイソブチレンの占める割合が、第１ポリイソブチレンを構成する混合物と第２ポリイソブチレンを構成する混合物とで異なる。
【００６８】
本発明によれば、「実質的に同一」とは、最大値を基準とした、（たとえば、平均分子量の）それぞれの値の差が１０％未満であることを指す。好ましくは、これは、測定精度の範囲内においてそれぞれの値が同一であることを意味する。
【００６９】
第１ポリイソブチレンを構成する混合物において、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの比率は、０．０５：１〜２０：１が好ましく、０．５：１〜２：１（たとえば、約１：１）が特に好ましい。
【００７０】
第２ポリイソブチレンを構成する混合物においては、通常、低分子量ポリイソブチレンの占める割合が、第１ポリイソブチレンを構成する混合物におけるその割合よりも高い。具体的には、低分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリイソブチレンの比率は、１：１〜３０：１が好ましく、２：１〜１５：１が特に好ましく、この範囲内の比率としてたとえば約９：１が挙げられ、この比率においては、低分子量ポリイソブチレンの含量が、高分子量ポリイソブチレンの含量の約９倍である（すべて重量に基づく）。
【００７１】
第１ポリイソブチレンの割合は、第１層の総重量に対して、３０〜８０重量％が好ましく、４０〜６５重量％がより好ましく、５０〜６０重量％が特に好ましい。
【００７２】
第２ポリイソブチレンの割合は、第２層の総重量に対して、５０〜９８重量％が好ましく、６０〜９５重量％がより好ましく、８０〜９５重量％（たとえば、約９３重量％）が特に好ましい。
【００７３】
特定の重量平均分子量を有するポリイソブチレンは市販されており、本発明の記載に従い、これを第１ポリイソブチレンおよび／または第２ポリイソブチレンとして使用してもよい。本発明において特に好ましいとされる、分子量が異なる少なくとも２種のポリイソブチレンの混合物は、たとえば、市販ポリイソブチレンを混合することにより調製してもよい。この混合物の調製は、２種の市販ポリイソブチレンを適切な溶媒（たとえば、ｎ−ヘプタン）に溶解し混合することによって行う。次いで、溶媒は適切に留去することができる。
【００７４】
高分子量ポリイソブチレン（第１重量平均分子量を有するポリイソブチレン）としては、市販品である、オパノールＢ８０、Ｂ１００、Ｂ１５０およびＢ２００が挙げられ、オパノールＢ８０またはＢ１００が好ましく、オパノールＢ１００（Ｍｗ＝１,１００,０００）が特に好ましい。低分子量ポリイソブチレン（第２重量平均分子量を有するポリイソブチレン）としては、オパノールＢ１０ ＳＦＮ〜Ｂ１５ ＳＦＮ、特にオパノールＢ１０ ＳＦＮ（Ｍｗ＝３６,０００）が挙げられる。第１ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ１００とオパノールＢ１０ ＳＦＮとを１：１の割合で混合したものが好ましく、第２ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ１００とオパノールＢ１０ ＳＦＮとを１：９の割合で混合したものが好ましい。
【００７５】
第１ポリイソブチレンを構成する混合物および第２ポリイソブチレンを構成する混合物のさらに好ましい例を以下に挙げる。
【００７６】
【表１】
【００７７】
さらに、上記の混合物において、オパノールＢ１０ ＳＦＮの代わりにオパノールＢ１２ ＳＦＮを使用することも好ましい。
【００７８】
特別に記載があるもしくは本明細書の記載より明らかである場合を除き、本明細書において、「総重量」とは、通常、すべての成分を含んだ乾燥重量、すなわち、すぐに使用できる状態の貼付剤の重量を指す。
【００７９】
本発明の経皮治療システムにおいて、少なくとも第１層が多量の有効成分を含み、その一部が未溶解の状態で含まれること、すなわち、有効成分粒子として存在することが必須である。
【００８０】
本発明の貼付剤の製造において、有効成分は、平均粒径が５０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下の微粒子の形態で使用することが好ましい。貼付剤の第１層には、有効成分が微粒子の形態で含まれるが、貼付剤保管中の再構成反応により粒径にわずかなばらつきが生じる可能性がある。しかしながら、貼付剤に含まれる有効成分粒子の平均粒径は、１００μｍ未満が好ましく、５０μｍ未満がより好ましく、約２０μｍ以下が特に好ましい。本発明の貼付剤の製造において、平均粒径が好ましくは１μｍ以上、より好ましくは２μｍ以上の微粒子化したフェンタニルを使用することが好ましい。さらに、最終製品である貼付剤中に、この平均粒径の粒子が存在することが好ましい。経皮治療システムの層に含まれる有効成分粒子の粒径および粒度分布は、慣用の光学顕微鏡法で測定することができる。測定結果は、一般に、使用する顕微鏡に適した慣用のコンピュータプログラム（画像処理システム）で評価する。特別に記載があるもしくは本明細書の記載より明らかである場合を除き、「粒径」とは粒子直径である。
【００８１】
微粒子化したフェンタニルの出発原料として、それ自体が臨床応用に適した市販のフェンタニルを使用する。通常、このようなフェンタニルは、粒子の１００％が２,５００μｍ未満であり、粒子の約９０％が約１,０００μｍ未満であり、粒子の５０％が約１００μｍ未満である粒度分布を示す。
【００８２】
本発明によれば、所望の粒径が得られる公知の微粒子化方法であればどのような方法を利用してもよい。慣用の「ジェットミル」、たとえば、ホソカワアルピネ社のＡＳ型ジェットミルを用いて微粒子化したフェンタニルを使用することが好ましい。
【００８３】
本発明の記載に従った微粒子化方法によって、フェンタニルの平均粒径を上記の範囲に調整することが好ましい。また、粒子の１００％が５０μｍ未満、特に２０μｍ未満であることが好ましい。微粒子の約９０％が１２μｍ未満であり、約５０％が６μｍ未満であることが好ましい。
【００８４】
有効成分の粒径および粒度分布を決定する方法には種々のものがあり、たとえば、「マルバーン マスターサイザーＸ」などのマルバーン社の機器で使用されている光散乱法（レーザー回折法）；アビセルＰＨ（登録商標）の粒度分布を決定するためにＦＭＣ社で使用されている機械式振動ふるい法；および、アルピネ（登録商標）「エアジェット」２００型を用いて行うことができる「エアジェット」ふるい分析が挙げられる。
【００８５】
特別に記載がある場合を除き、（平均）粒径および粒度分布は、たとえばマルバーン社のマスターサイザー２０００を用いて、レーザー回折法により決定される。
【００８６】
有効成分を平均粒径および粒度分布により定義すると、本発明において使用される微粒子化された有効成分の平均粒径は２０μｍ以下が好ましく、その粒度分布は、２５μｍ以上の粒子が１０％未満であり、かつ１μｍ以下の粒子が１０％未満であることが好ましい。有効成分の平均粒径が１５μｍであることがさらに好ましく、このときの粒度分布としては、２０μｍ以上の粒子が２％未満であり、かつ６μｍ以下の粒子が５０％未満である粒径分布が好ましい。有効成分の粒度分布は可能な限り狭くするべきである。
【００８７】
リザーバーの、使用時にヒトの皮膚の反対側となる面には、裏打ち層が設けられ、好ましい実施形態においては閉塞性または密閉性裏打ち層が設けられる。好ましい実施形態において、このような裏打ち層は、ポリオレフィン、特にポリエチレンで構成することができ、ポリエステルまたはポリウレタンでも構成することができる。あるいは、種々の異なるポリマーを数枚積層させた層を用いると有利である。裏打ち層の材料としては、マイラン・テクノロジーズ社からＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１０００の名称で市販されているポリオレフィンが特に好ましい。他の好適な材料としては、セロファン、酢酸セルロース、エチルセルロース、可塑剤を含む酢酸ビニル／塩化ビニルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、エチレン／メタクリレートコポリマー、必要に応じて被覆した紙類、編織布、およびポリエチレンテレフタレートフィルムなどのポリエステルフィルムが挙げられる。アルミニウムフィルム、およびポリマー／金属複合材料が特に好ましい。裏打ち層の厚さは、たとえば１０〜８０μｍであり、たとえば、当該技術分野において一般的な約５５μｍ（呼び厚さ）である。
【００８８】
貼付剤の裏打ち層上には、特に、ポリイソブチレンまたは粘着剤が少量滲出した場合に貼付剤が包装に付着するのを防ぐための被覆層を設けることが好ましい。被覆層は、裏打ち層上に固定せずに配置し、静電気により付着させることが好ましい。このような被覆層は、当該技術分野において公知であり、たとえば、欧州特許第１ ０９７ ０９０号明細書に記載されており、この明細書に記載の内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。被覆層は非粘着性であり、少なくとも裏打ち層に接する面は、たとえば、シリコーンまたはフッ素で処理されている。
【００８９】
好ましい経皮治療システムは、以下のように調製する。まず、第１層の構成成分のうち、たとえば、フェンタニルとゲル形成剤とを混合し、ヘプタンなどの有機溶媒中に分散させる（フェンタニルの一部は有機溶媒中に溶解させる）。これとは別に、鉱油とポリイソブチレンとを（好ましくは、上記と同一の）有機溶媒中で混合する。次いで、上記のフェンタニルとゲル形成剤との混合物を、ポリイソブチレンと鉱油との混合物中に分散させる。上記混合物の製造における有機溶媒としては、揮発性有機溶媒、たとえばヘプタンを使用するのが好ましい。次に、得られた混合物を均一な層になるように裏打ち層上に塗布し、乾燥させる。膜を配置する場合は、リザーバーの、裏打ち層とは反対側の面に配置する。
【００９０】
別工程において、第２層の構成成分を、上記の第１層の調製と実質的に同様の方法で混合する。ただし、第２層の調製では、フェンタニル全量を溶解させることが好ましい。したがって、フェンタニルの使用量は、第２層におけるフェンタニルの飽和溶解度を下回るべきであり、また、調製する際には、フェンタニルが完全に溶解したことを確認する必要がある。
【００９１】
次いで、第２層の構成成分と溶媒との混合物を、剥離フィルムに塗布し、乾燥させる。
【００９２】
次いで、両工程で得られた層を積層するが、膜を設ける場合、膜上に第２層が配置されるように積層する。膜を使用しない実施形態においては、第１層上に第２層を直接積層する。その後、最終的に得られた積層フィルムを、所望の大きさに打ち抜き、包装することができる。
【００９３】
それぞれの製造工程において、ポリイソブチレンの溶解および他の構成成分の溶解・分散に必要とされた有機溶媒は、通常、製品の温度を上昇させて、必要に応じて減圧下で留去する。
【００９４】
本発明の経皮治療システムにより、公知の貼付剤、特に市販の貼付剤と比較して、有効成分含量がより少なくサイズがより小さい、フェンタニルまたはその類似化合物を投与するのに実用的な貼付剤を提供することができる。具体的には、有効成分含量が顕著に少なく小型であるにもかかわらず、市販品であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣと実質的に生物学的に同等な（国際公開第０２／０７４２８６号パンフレットに記載の定義を参照）、有効成分フェンタニルを投与するための貼付剤を提供することができる。ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴ貼付剤は、サイズが１０．５ｃｍ２で、フェンタニルを４．２ｍｇ含み、その放出速度は２５μｇ／ｈである。これと比較すると、本発明の貼付剤は、わずか６．６ｃｍ２のサイズであり、フェンタニルを２．２３ｍｇしか含んでいないが、その放出速度は上記と同様の２５μｇ／ｈで、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴ貼付剤と実質的に生物学的に同等の機能を有する。加えて、本発明の貼付剤は、現在市販されているポリシリコーン貼付剤、たとえば、サイズが８．４ｃｍ２で、フェンタニルを２．７５ｍｇ含み、その放出速度が２５μｇ／ｈである市販品ＭＡＴＲＩＦＥＮなどよりも、有効成分含量が少なく小型である。
【００９５】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらに限定されない。
【実施例】
【００９６】
実施例１（比較例）
ａ）第１層の調製
経皮貼付剤を調製するために、まず、平均粒径が２０μｍ（たとえば、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｍｉｃｒｏｎｉｓｉｅｒｕｎｇ ｍｂＨ、およびＡＳ型ジェットミル（ホソカワアルピネ社）により微粒子化したもの）のフェンタニルを、ポリイソブチレン（ｎ−ヘプタンに溶解した、オパノールＢ１００とオパノールＢ１０ ＳＦＮとの１：１混合物）、ゲル形成剤としてのシリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ）、および可塑剤としての鉱油「Ｋｌｅａｒｏｌ」とともに、ヘプタン中に分散させた。得られた混合物を、単位面積当たりの重量が約５５ｇ／ｍ２となるように、裏打ち層上に薄層状に塗布し乾燥させた。
【００９７】
ｂ）膜の配置
得られた第１層上に、微多孔性ポリプロピレンフィルム（Ｃｅｌｇａｒｄ ２４００）を膜として配置した。
【００９８】
ｃ）第２層の調製
上記とは別に、ポリイソブチレンのみ（ヘプタンに溶解した、オパノールＢ１００とオパノールＢ１０ ＳＦＮとの１：１混合物）を、単位面積当たりの重量が約３０ｇ／ｍ２となるように、剥離層に薄層状に塗布し乾燥させた。単位面積当たりの重量誤差は１０％であった。
【００９９】
ｄ）貼付剤の調製
上記で得られた２枚の層を乾燥させた後、両者を積層した。膜は、適度な圧力によりリザーバーと接着させた。次いで、１０ｃｍ２の角丸長方形に貼付剤を打ち抜き、被覆フィルムとともに包装した（サイズ：１０ｃｍ２）。最終製品の組成を以下に示す。
【０１００】
【表２】
* 最終製品には含まれない
【０１０１】
上記実施例で使用した構成成分をより詳細に以下に示す。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
実施例２（本発明）
下記の表に記載された構成成分を下記の表に記載の濃度で使用して、実施例１（比較例）と同様の方法で経皮治療システムを調製した。ただし、第１層上には膜を配置せず、第２層の調製においてはフェンタニル全量が完全に溶解するよう注意を払った。したがって、実施例１（比較例）の工程ｂ）は行わず、工程ｄ）においては、第１層を膜で覆うことなく２枚の層を積層した。
【０１０４】
次いで、約７ｃｍ２の角丸長方形に貼付剤を打ち抜き、被覆フィルムとともに包装した（公称放出速度：２５μｇ／ｈ；サイズ：６．６ｃｍ２；フェンタニル総含量：２．２３ｍｇ）。
【０１０５】
【表４】
* 最終製品には含まれない
【０１０６】
実施例３
実施例１（比較例）および実施例２（本発明による実施例）の貼付剤を打ち抜いてサンプルを得た後、インビトロにおけるフェンタニルの放出特性を、一般的なフランツセルに装着したマウス皮膚を用いて決定した。結果を図２に示す。有効成分含量は、実施例２の貼付剤よりも実施例１の貼付剤の方が多かった（０．３３８ｍｇ／ｃｍ２（実施例２）に対し、０．４９５ｍｇ／ｃｍ２（実施例１））にもかかわらず、フェンタニルのインビトロにおける放出速度は、比較例１の貼付剤よりも実施例２の本発明による貼付剤の方が顕著に速かった。
【０１０７】
実施例４
市販貼付剤のＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴを対照として、実施例２の貼付剤により達成されるヒト患者におけるインビボ血中濃度を臨床研究において調査した。なお、市販貼付剤であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴは、サイズが１０．５ｃｍ２であり、有効成分フェンタニルを４．２ｍｇ含む。本発明の経皮治療システムは、サイズが６．６ｃｍ２であり、有効成分フェンタニルを２．２３ｍｇ含む。
【０１０８】
臨床研究の結果を図３に示す。実施例２の貼付剤を「ＦＩＡ−ＴＤＳ Ａｃｉｎｏ」で示す。本発明による貼付剤は、対照である市販品と比較して、サイズが顕著に小さい上にフェンタニルを半分未満しか含まないにもかかわらず、対照である市販品に匹敵するフェンタニル血中濃度を達成できることが確認できた。
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、フェンタニルまたはその類似化合物を治療目的で経皮投与するためのシステムを提供することを目的とする。本発明の経皮治療システム（ＴＴＳ）は、有効成分の含量が少ないことおよび小型の貼付剤であること特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルおよびその類似化合物、特に、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルおよびこれらの関連化合物は強力な合成オピオイドである。フェンタニルおよびこれらの類似化合物は有効性が高く、また急速に代謝される。フェンタニルの問題点として、治療係数が比較的小さいことが挙げられる。閾値を超えると望ましくない副作用が起こり、特に、呼吸抑制が起こった場合、適切な処置が取られなければ死に至る。上記の有効成分は比較的高価であり、また乱用される危険性が高いものである。したがって、フェンタニル貼付剤は、有効成分の放出が極めて厳密に制御されている必要があり、乱用を防止するため、有効成分が簡単には取り出せないような製品設計にしておかなければならない。
【０００３】
経皮貼付剤とは、通常、送達される有効成分を含有した小型の粘着包帯を指す。このような粘着包帯には種々の形や大きさのものがある。最も単純なタイプは、担体上に有効成分貯蔵層（リザーバー）を含む、粘着式の一枚ものである。通常、リザーバーは、有効成分を含む薬学的に許容できる感圧粘着剤で形成されているが、適切な粘着剤からなる薄層を皮膚接触面に備えた非粘着性材料で形成することもできる。
【０００４】
より複雑なタイプの貼付剤としては、（必要に応じて液体に溶解していてもよい）有効成分の貯蔵層（リザーバー）と、皮膚に接触する粘着剤およびリザーバーの間に配置された、有効成分の放出を制御する膜とを有する多層積層体または多層貼付剤が挙げられる。この膜は、インビトロおよびインビボにおいて貼付剤からの有効成分の送達速度を低下させることにより、皮膚の透過性のばらつきによる影響を制御し、必要に応じてそれを軽減する。
【０００５】
経皮貼付剤のリザーバーには、完全に溶解した状態の有効成分を含有させることも、あるいは過剰量の未溶解有効成分を飽和濃度を超えて含有させることもできる（デポー貼付剤）。しかしながら、有効成分や他の成分が溶解していない状態で貼付剤に含まれていると、保管時および使用時に安定性に関する問題や他の問題が生じることがある。さらに、送達された有効成分を補うのに十分な速度で固形デポーから有効成分を確実に溶出させることも困難である。当該技術分野において、リザーバーに固形粒子形態の有効成分を含む有効成分含有貼付剤は、不都合を有すると考えられることが多い。
【０００６】
当該技術分野において、フェンタニルを投与するための経皮貼付剤として種々のものが知られている。国際公開第０２／０７４２８６号パンフレットには、リザーバーにフェンタニルを含む経皮貼付剤が記載されており、該リザーバーは、未溶解有効成分を含まない均一な状態のポリマー組成物（好ましくはポリアクリレート）を含む。この場合明らかに、過飽和は避けられなければならない。
【０００７】
ポリイソブチレンからなるマトリックス層を基材とするフェンタニル貼付剤を調製した実験も数多く報告されている。このような実験は、フェンタニル貼付剤に関する基本特許である米国特許第４,５８８,５８０(Ａ)号明細書に記載されている。この文献では、未溶解固形物としてフェンタニルを２％含有する、ポリイソブチレンマトリックスと鉱油とを用いた経皮治療システムが開示されている。しかしながら、実際にはこのようなシステムには不都合があり、ポリイソブチレンマトリックスを用いた開発はなされなくなった。その後、ポリイソブチレンマトリックスを使用する場合は、有効成分をポリイソブチレンマトリックスに完全に溶解する試みがなされてきた。
【０００８】
ポリイソブチレンマトリックスを用いた経皮治療システムは、Royら，Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.85, No.5, May 1996, 491-495に記載されている。この文献によると、ポリイソブチレンマトリックスに含まれるフェンタニルの濃度が４％を上回るとフェンタニルが析出してくるが、この現象はＲｏｙらにより明らかに不都合と考えられた。Ｒｏｙらは、有効成分の含量が少ない貼付剤として、ポリイソブチレンではなく、ポリシリコーンを用いたフェンタニル貼付剤を提案している。
【０００９】
欧州特許第１ ６２５ ８５４号明細書、米国特許第２００７／０００９５８８号明細書、および米国特許第２００６／００１３８６５号明細書には、フェンタニルを含有するポリイソブチレンマトリックスが提案されており、この場合、フェンタニルをポリイソブチレンマトリックスに完全に溶解させるよう注意を払うことが記載されている。このように、マトリックス中に生じる結晶は不都合と考えられている。
【００１０】
独国特許第１９８ ３７ ９０２号明細書には、クロニジン投与に特に適した、ポリイソブチレンを基剤とする経皮治療システムが開示されている。有効成分としてフェンタニルが挙げられているにもかかわらず、本文献にはフェンタニル貼付剤は例示されていない。また、開示されている貼付剤に含まれる有効成分が固体であるべきことも記載されていない。さらに、貼付剤からの有効成分の放出に関するインビボ試験も本文献には記載されていない。なお、本文献記載の貼付剤のポリイソブチレン層には、充填剤が少なくとも５重量％含まれる。
【００１１】
未公開欧州特許出願０８１５５１６７.３号明細書には、有効成分と４重量％以下のゲル形成剤とを含むポリイソブチレン層が裏打ち層上に配置された、フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システムが記載されている。本文献に記載されている経皮治療システムにおいては、粘着層がポリイソブチレン層上に配置されていてもよい。しかしながら、粘着層にはフェンタニルが含まれておらず、粘着層の組成も定義されていない。本文献記載の貼付剤は、公知のフェンタニル貼付剤に比べて、フェンタニルを長期間にわたりより均一に放出することができると考えられる。
【００１２】
米国第２００８／０１７５８９０(Ａ１)号明細書は、経皮吸収促進剤を使用せずに、可能な限り高い透過流束でスフェンタニルが皮膚を通して吸収されるように設計されたスフェンタニル貼付剤に関する。ポリイソブチレンを基剤とする本文献記載の貼付剤は、可塑剤もゲル形成剤も含んでいない。本文献に開示されている貼付剤では、たとえば、良好な接着強度を持ち、非常に小型ながらも有効成分を長期にわたって徐放するといった、市販貼付剤にとって有利な特性は示されていない。
【００１３】
欧州特許第０ ２７２ ９８７号明細書には、特別に設計された支持層が本発明に関連すると考えられる、有効成分を投与するための貼付剤が開示されている。本文献には、一例として、ポリイソブチレン層とポリジメチルシロキサン層との２種の有効成分層を含むフェンタニル貼付剤が開示されている。本文献では、ポリイソブチレン層からの有効成分の透過流束は、ポリジメチルシロキサン層からのそれよりも実質的に低いことが開示されている。
【００１４】
国際公開第０１／６４１４９号パンフレットには、有効成分が部分的に溶解している有効成分層が一層設けられた有効成分貼付剤が開示されている。
【００１５】
今現在、ポリイソブチレンを基剤とするフェンタニル貼付剤は市販されていない。
【００１６】
市販されている公知のフェンタニル貼付剤は、通常、ポリアクリレートを基剤とするマトリックス貼付剤であるが、これらの貼付剤は有効成分含量が多いうえ、８ｃｍ２以上と比較的大きな表面積を有する。患者の皮膚へ貼付する際、大きな表面積は不都合とみなされる。フェンタニルが高価であること、および乱用される危険性のあるものであることから、有効成分の含量が少なく、その残留含量も極めて少ない貼付剤を開発することが有利だと考えられる。
【００１７】
市販されている従来のフェンタニル貼付剤としては、サイズが１０．５ｃｍ２で有効成分を４．２ｍｇ含むＤＵＲＯＧＥＳＩＣ（登録商標） ＳＭＡＴが挙げられる。より少量の有効成分を含むさらに小型の市販品としては、サイズが８．４ｃｍ２であり、ポリシリコーンを基剤として有効成分を２．７５ｍｇ含むＭＡＴＲＩＦＥＮ（登録商標）が挙げられる。しかしながら、公知の貼付剤と同等のサイズもしくはさらに小型であり、より少量の有効成分を含む貼付剤が求められている。このような貼付剤は、可能な限り良好な接着能を有するべきである。すなわち、意図した使用期間、通常、３日間またはそれ以上にわたって皮膚に接着可能であるが、同時に痛みを伴うことなく容易に除去可能であるべきである。さらに、これらの貼付剤の使用により、公知の市販品、具体的には、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴなどと同等もしくは少なくともかなり類似した血漿中濃度曲線が得られるべきである。特に、市販品であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴと実質的に生物学的に同等なことが好ましい。「生物学的同等性」は、本発明に関連する国際公開第０２／０７４２８６号パンフレットに定義されており、具体的な説明は該パンフレットを参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
先行技術を鑑みると、特に、先行技術でみられた問題点を示さない、皮膚を通してフェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システムを提供することが課題として挙げられる。具体的には、この課題を解決する本発明の貼付剤は、疼痛管理に必要とされる量のフェンタニルまたはその類似化合物を長期間にわたり均一に放出可能であるべきである。また、その血漿中濃度は、可能な限り長期間にわたって一定に保たれるべきであるが、市販品であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴの使用により達成される血漿中濃度に実質的に相当するように、投与後約３０〜７２時間にわたって一定に保たれることが好ましい。好ましい実施形態において、本発明の貼付剤は、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、または７日毎に投与するように設計されている。したがって、本発明の貼付剤を、たとえば、３日用貼付剤、４日用貼付剤、５日用貼付剤、６日用貼付剤、または７日用貼付剤として使用できるように、血漿中濃度は相当する期間において実質的に一定に保たれることが好ましい。本発明によれば、市販品であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴの投与期間に相当する３日用貼付剤が特に好ましい。
【００１９】
さらに、本発明の貼付剤は、本発明の貼付剤の有効成分に相当する有効成分を含む従来の市販貼付剤と比較して、（放出速度が同一の場合において）有効成分含量が顕著に少なく、表面積がより小さいことを特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明は、皮膚を通して有効成分を投与するための経皮治療システムであって、
ａ）裏打ち層、ならびに
ｂ）ｂ１）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第１ポリイソブチレンとを含む第１層；および
ｂ２）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第２ポリイソブチレンとを含む第２層を含む、
該裏打ち層上に設けられたリザーバーを含み、
第１ポリイソブチレンが、第２ポリイソブチレンとは異なる種類のものであり、
少なくとも第１層が、未溶解の有効成分を有効成分粒子の形態で含んでおり、
該有効成分が、フェンタニルまたはその類似化合物であること
を特徴とする経皮治療システムを提供することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明による好ましい経皮治療システムの構造を示す断面図である。
【図２】インビトロにおけるフェンタニルの放出特性を示すグラフである。
【図３】貼付剤により達成されるフェンタニル血中濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明によれば、有効成分は、フェンタニルに加えて、アルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルなどのフェンタニルの類似化合物も好ましく、フェンタニルまたはスフェンタニルであることが特に好ましく、フェンタニルであることがさらに好ましい。以下、有効成分がフェンタニルである場合について本発明を実質的に説明する。しかしながら、それぞれの実施形態は、有効成分がフェンタニルの類似化合物である場合にも同様に適用することができる。
【００２３】
本発明の貼付剤を使用することにより、意図した使用期間（特に好ましくは３日間）にわたって患者に鎮痛効果がもたらされ、かつ、有効成分の利用率が非常に高いことが好ましい。本発明の貼付剤において、有効成分含量に対する表面積の比率は、２〜５の範囲が好ましく、２〜４の範囲がより好ましく、２．２〜３．８の範囲が特に好ましい。
【００２４】
好ましい経皮治療システムの構造の断面図を図１に示す。図１に示される好ましい経皮治療システムにおいて、経皮治療システムは、裏打ち層(１)と、第１層(２)および第２層(４)を含むリザーバーと、剥離層(５)とを含む。貼付剤はさらに膜(３)（任意）を含んでもよいが、含まない方が好ましい。さらに、被覆層を含んでもよく、裏打ち層上に実質的に固定せずに配置し、たとえば静電力によって付着させてもよい。被覆層は公知のものであり、包装から貼付剤を取り出すのを容易にする。被覆層と剥離層(５)は別物である。膜(３)、被覆層、および剥離層(５)は任意に含まれるが、通常、剥離層(５)は貼付剤に含まれる。図１において、第１層(２)中に含まれる未溶解の有効成分は、第１層(２)中の星印で示されている。
【００２５】
本発明によれば、上記の構造を有する経皮治療システムが最も好ましい。しかしながら、また別の実施形態も可能であり、第１層および第２層に加えて、さらなる層（たとえば、有効成分を含まない裏打ち層、さらなるリザーバー層など）を配置してもよい。このような実施形態は下記において詳述されないが、当業者であれば本願の開示により容易にこのような貼付剤を調製することができる。したがって、以下の実施形態は、本発明による経皮治療システムの好ましい実施形態を示し、この実施形態においては、ちょうど２つの有効成分含有層と、任意に膜とが含まれ、さらなる層は含まれないが、この実施形態に関する記載は、有効成分を含んでよいさらなる層を有する、本明細書には記載されていないまた別の実施形態にも同様に適用することができる。
【００２６】
裏打ち層(１)は、使用時に皮膚に向かい合う面とは反対側の、貼付剤の最も外側に位置する。裏打ち層(１)の、使用時にヒトの皮膚に向かい合う側には、第１層(２)および第２層(４)を含むリザーバーが位置する。裏打ち層(１)と接する第１層(２)に含まれる有効成分の含量は、皮膚に接する第２層(４)よりも高いことが好ましい。
【００２７】
本発明によれば、第２層が裏打ち層の機能をも果たすように、第２層(４)の接着能が第１層(２)よりも高いことが好ましい。
【００２８】
本発明によれば、第２層の接着能が、意図した作用期間にわたって経皮治療システムを確実に皮膚に接着させ、また、皮膚に損傷や炎症を与えることなく皮膚から経皮治療システムを取り外すことができるようなものであることが特に好ましい。
【００２９】
少なくとも第１層(２)には、溶解した有効成分と粒子形態の未溶解有効成分とが含まれる。有効成分粒子については後に詳述する。
【００３０】
本願明細書において言及される接着能は、ドイツ工業規格（ＤＩＮ）に従って測定される。本発明において、接着能が、各層の絶対接着能によって決まるのではなく、第２層に対する第１層の相対接着能によって決まるのであれば、第１層の接着能と第２層の接着能とが同一の方法により決定される限り、ＤＩＮに記載の方法とは異なるまた別の一般的な接着能測定方法を使用してもよい。
【００３１】
第２層(４)上には、経皮治療システムを使用する前に剥がされる剥離層(５)がさらに配置されることが好ましい。
【００３２】
第１層と第２層とが互いよりはみ出さないように、第１層の表面積と第２層の表面積とが貼付剤において同一であることが好ましい。
【００３３】
さらなる実施形態において、有効成分の放出を制御する膜(３)が、経皮治療システムの第１層と第２層との間にさらに配置される。この膜は、インビボおよびインビトロにおいて貼付剤からの有効成分の放出速度を低減することを目的として設けられる。このようにして、皮膚における有効成分透過性のばらつきを均一化してもよい。この膜は、微多孔膜であることが好ましい。
【００３４】
適切な膜は当該技術分野において公知である。好ましい実施形態において、この膜は、ポリプロピレンまたはポリエチレン酢酸ビニルを含むことができ、あるいはこれらのうちのいずれかから構成されていてもよい。膜として特に好ましい材料は、微多孔性ポリプロピレンフィルムである。
【００３５】
膜の厚さは特に限定されないが、たとえば、１０〜１００μｍ、好ましくは５０μｍ未満、たとえば約２５μｍとしてもよい。膜孔は、０．００１〜０．０２５μｍ２が好ましく、たとえば、０．００２〜０．０１１μｍ２とすることができ、約０．００５μｍ２が特に好ましい。膜孔の形状も特に限定されないが、長方形が好ましい。
【００３６】
したがって、適切な膜としては、Ｃｅｌｇａｒｄ ＬＬＣ（米国、シャーロット）よりＣｅｌｇａｒｄ ２４００の商品名で販売されている、厚さ約２５μｍ、膜孔約０．１２μｍ×０．０４μｍの微多孔性ポリプロピレンフィルムが代表的なものとして挙げられる。
【００３７】
しかしながら、本発明の貼付剤は膜を含まないことが好ましい。
【００３８】
第２層(４)上には、図１において符号５で示される剥離層（剥離ライナー）が設けられている。剥離層は、高分子材料より調製することが好ましく、該高分子材料を金属で被覆してもよい。好ましい高分子材料としては、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、および、必要に応じこのようなポリマーで表面を被覆してもよい紙類が挙げられる。剥離層の片面または両面をフッ素またはシリコーンで処理することが好ましい。片面をシリコーン処理した商品である、Ｐｒｉｍｅｌｉｎｅｒ １００μｍ（Ｌｏｐａｒｅｘ社（オランダ））、Ｐｅｒｏｌｓｉｃ ＬＦ ７５μｍ（Ｐｅｒｌｅｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ＡＧ（スイス））などのフッ素またはシリコーンで処理した市販ポリエステルフィルムが特に好ましく、片面をフッ素で処理した商品である、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７４２（３Ｍ社）などがさらに好ましい。
【００３９】
本発明によれば、第１層と第２層のいずれもが有効成分（好ましくはフェンタニル）を含むことが必須である。本発明によれば、第１層に含まれる有効成分の濃度が、第２層よりも高いことが好ましい。本発明によれば、第１層に含まれる溶解した状態のフェンタニルの濃度は第１層におけるフェンタニルの飽和溶解度に相当するが、第１層中のフェンタニル（溶解状態のもの＋未溶解状態のもの）の総濃度は、第１層におけるフェンタニルの飽和溶解度を上回るため、第１層に含まれるフェンタニルの一部は未溶解の状態で存在する。
【００４０】
第１層中のフェンタニル（溶解したフェンタニルおよび未溶解のフェンタニル）の総濃度は、５〜１５重量％が好ましく、８〜１２重量％が特に好ましく、９〜１１重量％がより好ましい。「重量％」は、有効成分および他の成分を含む第１層の総重量に対するパーセンテージを指す。
【００４１】
第２層に含まれるフェンタニルは、完全に溶解した状態で存在することが好ましい。したがって、第２層に含まれるフェンタニルの濃度は、第２層におけるフェンタニルの飽和溶解度を下回ることが好ましい。しかしながら、本発明によれば、第１層と第２層のいずれにおいてもフェンタニルが部分的に結晶の状態で存在してもよい。
【００４２】
第２層中のフェンタニルの濃度は、０．５〜３重量％が好ましく、１〜２．５重量％がより好ましく、１〜２重量％が特に好ましい。これらの値は、有効成分および他の成分を含む第２層の総重量に対するパーセンテージを指す。
【００４３】
本願明細書において、フェンタニルの飽和溶解度または飽和濃度は、２５℃における値であり、飽和溶解度は以下の手順で決定される。フェンタニル濃度を連続的に増加させた複数の貼付剤を調製し、２５℃で保管する。これらの貼付剤を６ヶ月間にわたり観察する。６か月後に結晶化した（または固体として沈殿した）有効成分がみられない濃度のうち、最も高い濃度を飽和溶解度の下限とする。６か月後に結晶化した（または固体として沈殿した）有効成分がみられる濃度のうち、最も低い濃度を飽和溶解度の上限とする。このように、飽和溶解度は２種の境界よりなる範囲である。この測定法の正確性は、各貼付剤に含まれるフェンタニルの濃度の差を小さくすることによって高めることができる。この観察は視覚的に（肉眼で）行う。
【００４４】
各層におけるフェンタニルの飽和溶解度は、公知の方法で調整することができる。たとえば、飽和溶解度に変化を与える物質を各層に添加することによって、またはこのような物質からなるマトリックスポリマーを選択することによって飽和溶解度を調整することができる。本発明によれば、各層に含まれる可塑剤の種類を変えたり、その濃度を変化させることによって飽和溶解度を調整することが特に好ましい。
【００４５】
本発明によれば、第２層に含まれるフェンタニルの濃度が、第１層に含まれるフェンタニルの濃度よりも低いことが好ましい。第２層中のフェンタニルに対する第１層中のフェンタニルの比率（重量比）は、４〜１２倍が好ましく、６〜１０倍がより好ましく、７〜９倍が特に好ましい。
【００４６】
リザーバー全体（第１層と第２層とを含み、有効成分を含むさらなる層を含んでもよい）における有効成分の濃度は、３〜２０重量％が好ましく、４〜１５重量％がより好ましく、５〜１０重量％が特に好ましい。ここで、「重量％」は、リザーバーの総重量（有効成分および他の成分を含む有効成分含有層をすべて合わせた重量）に対するパーセンテージを示す。
【００４７】
上記の濃度は、単位面積当たりの含量に換算すると、好ましくは２０〜１００ｇ／ｍ２、より好ましくは２５〜８０ｇ／ｍ２、特に好ましくは３０〜７０ｇ／ｍ２となる。リザーバーの厚さ（各層を含み、膜を含んでもよい）（乾燥時）は、２０〜４００μｍが好ましく、３０〜２００μｍがより好ましく、４０〜１００μｍが特に好ましい。
【００４８】
本発明の経皮治療システムにおいて、有効成分含有層はすべてリザーバーに含まれる、すなわち、有効成分含有層はリザーバーにしか含まれない。
【００４９】
可塑剤としては、当技術分野において経皮治療システムの可塑剤として用いられる基本的に公知の化合物を使用することができる。可塑剤は、有効成分の皮膚への透過性を高めるものであることが好ましい。特に好適な実施形態においては、溶液中に溶解した有効成分が一定量で維持されるように、可塑剤を使用してリザーバーにおける有効成分の溶解度を調節する。したがって、上記で定義されているように、可塑剤は、第１層と第２層のいずれにも含まれる。これらの層に含まれる可塑剤は、同一の化合物であることが好ましいが、第２層とは異なる種類の可塑剤を第１層に含有させることも可能である。特に、所望であれば、可塑剤を使用することにより、第１層における有効成分の溶解度が第２層における有効成分の溶解度とは異なるように調整してもよい。
【００５０】
好ましい可塑剤としては、鉱油、アマニ油、パルミチン酸オクチル、スクアレン、スクアラン、シリコーンオイル、ミリスチン酸イソブチル、イソステアリルアルコール、およびオレイルアルコールが挙げられ、特に鉱油が好ましい。流動パラフィンとも称される鉱油は、無色透明の炭化水素である。鉱油は、固形の炭化水素物から遊離した、沸点が３００℃を上回る石油留分を冷却することによって得られ、溶媒を用いた抽出ならびに漂白土および／または硫酸を用いた処理によって精製される。細菌の増殖を抑制し、かつ化学的にも生物学的にも安定した鉱油が好適である。適切な分留により、体温（約３５〜３７℃）に近い温度においては液体で、それよりも低い温度（特に２０℃未満）においては固体である鉱油が得られる。液化点が約３０〜３５℃である鉱油を選択することが好ましい。
【００５１】
第１層における可塑剤の割合が、第２層のそれよりも高いことが好ましい。
【００５２】
第１層中の可塑剤の含量は、（第１層の総重量に対して）好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２５〜５０重量％、特に好ましくは３０〜４０重量％である。
【００５３】
第２層中の可塑剤の含量は、（第２層の総重量に対して）好ましくは１〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％、特に好ましくは３〜８重量％、たとえば約５重量％である。
【００５４】
本発明の経皮治療システムにおいて、ヒトに鎮痛効果をもたらしかつその効果を（貼付剤を投与した時点を基準として）所望の期間、好ましくは少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも３日間維持するのに十分な量のフェンタニルまたはその類似化合物がリザーバーに含まれていなければならない。リザーバーにおけるフェンタニルまたはその類似化合物の含量は、鎮痛効果をもたらしかつその効果を少なくとも３日間、特に３〜７日間、特に好ましくは３日間維持するのに十分な量が好ましい。
【００５５】
本発明による貼付剤の層には、ゲル形成剤も含まれる。このゲル形成剤は、表面に高濃度の極性基を有する粒子構造をもつものであることが好ましい。これらの極性基は、その高い濃度に応じて、上記の油類（可塑剤）に対し高い界面張力を引き起こすが、この界面張力の一部が粒子同士の凝集により打ち消されゲル骨格が形成される。したがって、油類とゲル形成剤表面との間の極性の差が大きくなればなるほど、ゲル骨格はより強固となる。本発明によれば、ゲル形成剤として高分散シリカまたはコロイダルシリカを使用することが好ましい。ゲル形成剤の粒径は、たとえば４００〜１５００ｎｍのナノ領域であることが好ましく、５００〜１０００ｎｍであることが特に好ましい。コロイダルシリカは、たとえば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）の名称で市販されており、鉱油の増粘剤として知られている。また別の適切なゲル形成剤としては、ベントナイトが挙げられる。ゲル形成剤として知られているカルボマーナトリウムも使用することができる。それぞれの層におけるゲル形成剤の使用量は、各層の総重量に対して、０．１〜４．０重量％が好ましく、０．５〜２．０重量％がより好ましい。
【００５６】
可塑剤について述べられたのと同様に、各層（具体的には、第１層よび第２層）に含まれるゲル形成剤は、同一のものであることが好ましいが、それぞれの層に異なる種類のゲル形成剤を使用することもできる。
【００５７】
本発明によれば、第１層のポリイソブチレン（第１ポリイソブチレン）と、第２層のポリイソブチレン（第２ポリイソブチレン）とが異なることは必須である。本発明によれば、第１ポリイソブチレンの平均分子量と、第２ポリイソブチレンの平均分子量とが異なることが好ましい。（本願明細書において、特別に記載があるもしくは本明細書の記載より明らかである場合を除き、平均分子量とは、常に重量平均分子量（Ｍｗ）を指す。当業者に知られているように、通常、重量平均分子量（Ｍｗ）はＧＰＣによって決定される。）
【００５８】
本発明によれば、第１ポリイソブチレンの平均分子量が１００,０００〜１０，０００,０００であり、第２のポリイソブチレンの平均分子量が１５,０００〜５,０００,０００であり、かつ、第２ポリイソブチレンの平均分子量が、第１ポリイソブチレンの平均分子量よりも小さいことが好ましい。
【００５９】
本発明によれば、第１ポリイソブチレンは、平均分子量が異なる少なくとも２種のポリイソブチレンの混合物からなることが好ましい。これは、第１ポリイソブチレンの分子量分布に、少なくとも２つのピークがみられることを意味する。
【００６０】
すなわち、第１ポリイソブチレンが、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンとの混合物であり、第１重量平均分子量が第２重量平均分子量よりも大きいことが好ましい。この実施形態において、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの比率が、１：０．１〜１：１０であることが特に好ましく、１：０．５〜１：２（たとえば１：１）であることがより好ましい。
【００６１】
本発明によれば、第２ポリイソブチレンは、平均分子量が異なる少なくとも２種のポリイソブチレンの混合物からなることが好ましい。これは、第２ポリイソブチレンの分子量分布にも、少なくとも２つのピークがみられることを意味する。
【００６２】
すなわち、第２ポリイソブチレンが、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンとの混合物であり、第１重量平均分子量が第２重量平均分子量よりも大きいことが好ましい。この実施形態において、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの比率が、１：１〜１：１００であることが特に好ましく、１：５〜１：２０（たとえば約１：９または１：１０）であることがより好ましい。
【００６３】
本発明によれば、第１ポリイソブチレンと第２ポリイソブチレンのいずれもが、少なくとも２種のポリイソブチレンの混合物からなることが好ましく、平均分子量が大きいポリイソブチレンと平均分子量が小さいポリイソブチレンとの２種のポリイソブチレンの混合物からなることがより好ましい。
【００６４】
上記混合物に含まれる一方のポリイソブチレン（高分子量ポリイソブチレン、すなわち、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレン）の平均分子量が、１５０,０００〜１０,０００,０００であることが好ましく、５００,０００〜１０,０００,０００であることが特に好ましい。また、上記混合物に含まれる他方のポリイソブチレン（低分子量ポリイソブチレン、すなわち、第２重量平均分子量を有するポリイソブチレン）の平均分子量がより小さく、１５,０００〜１００,０００の範囲であり、２０,０００〜８０,０００であることが好ましい。主に、平均分子量が小さいポリイソブチレンが貼付剤の接着性を担う。
【００６５】
本発明の一実施形態において、第１ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる高分子量ポリイソブチレンの平均分子量と、第２ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる高分子量ポリイソブチレンの平均分子量とが異なり、および／または、第１ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる低分子量ポリイソブチレンの平均分子量と、第２ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる低分子量ポリイソブチレンの平均分子量とが異なる。
【００６６】
しかしながら、本発明によれば、第１ポリイソブチレンを構成する混合物と第２ポリイソブチレンを構成する混合物のそれぞれに含まれる高分子量ポリイソブチレンの平均分子量が実質的に同一であることが好ましい。また、本発明によれば、第１ポリイソブチレンを構成する混合物と第２ポリイソブチレンを構成する混合物のそれぞれに含まれる低分子量ポリイソブチレンの平均分子量が実質的に同一であることが好ましい。したがって、第１ポリイソブチレンと第２ポリイソブチレンとの相違は、それぞれを構成する混合物に含まれる２種のポリイソブチレンの比率（高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの比率、すなわち、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの比率）が異なる点にある。
【００６７】
すなわち、高分子量ポリイソブチレンの占める割合が、第１ポリイソブチレンを構成する混合物と第２ポリイソブチレンを構成する混合物とで異なり、また、それに応じて、低分子量ポリイソブチレンの占める割合が、第１ポリイソブチレンを構成する混合物と第２ポリイソブチレンを構成する混合物とで異なる。
【００６８】
本発明によれば、「実質的に同一」とは、最大値を基準とした、（たとえば、平均分子量の）それぞれの値の差が１０％未満であることを指す。好ましくは、これは、測定精度の範囲内においてそれぞれの値が同一であることを意味する。
【００６９】
第１ポリイソブチレンを構成する混合物において、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの比率は、０．０５：１〜２０：１が好ましく、０．５：１〜２：１（たとえば、約１：１）が特に好ましい。
【００７０】
第２ポリイソブチレンを構成する混合物においては、通常、低分子量ポリイソブチレンの占める割合が、第１ポリイソブチレンを構成する混合物におけるその割合よりも高い。具体的には、低分子量ポリイソブチレンと高分子量ポリイソブチレンの比率は、１：１〜３０：１が好ましく、２：１〜１５：１が特に好ましく、この範囲内の比率としてたとえば約９：１が挙げられ、この比率においては、低分子量ポリイソブチレンの含量が、高分子量ポリイソブチレンの含量の約９倍である（すべて重量に基づく）。
【００７１】
第１ポリイソブチレンの割合は、第１層の総重量に対して、３０〜８０重量％が好ましく、４０〜６５重量％がより好ましく、５０〜６０重量％が特に好ましい。
【００７２】
第２ポリイソブチレンの割合は、第２層の総重量に対して、５０〜９８重量％が好ましく、６０〜９５重量％がより好ましく、８０〜９５重量％（たとえば、約９３重量％）が特に好ましい。
【００７３】
特定の重量平均分子量を有するポリイソブチレンは市販されており、本発明の記載に従い、これを第１ポリイソブチレンおよび／または第２ポリイソブチレンとして使用してもよい。本発明において特に好ましいとされる、分子量が異なる少なくとも２種のポリイソブチレンの混合物は、たとえば、市販ポリイソブチレンを混合することにより調製してもよい。この混合物の調製は、２種の市販ポリイソブチレンを適切な溶媒（たとえば、ｎ−ヘプタン）に溶解し混合することによって行う。次いで、溶媒は適切に留去することができる。
【００７４】
高分子量ポリイソブチレン（第１重量平均分子量を有するポリイソブチレン）としては、市販品である、オパノールＢ８０、Ｂ１００、Ｂ１５０およびＢ２００が挙げられ、オパノールＢ８０またはＢ１００が好ましく、オパノールＢ１００（Ｍｗ＝１,１００,０００）が特に好ましい。低分子量ポリイソブチレン（第２重量平均分子量を有するポリイソブチレン）としては、オパノールＢ１０ ＳＦＮ〜Ｂ１５ ＳＦＮ、特にオパノールＢ１０ ＳＦＮ（Ｍｗ＝３６,０００）が挙げられる。第１ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ１００とオパノールＢ１０ ＳＦＮとを１：１の割合で混合したものが好ましく、第２ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ１００とオパノールＢ１０ ＳＦＮとを１：９の割合で混合したものが好ましい。
【００７５】
第１ポリイソブチレンを構成する混合物および第２ポリイソブチレンを構成する混合物のさらに好ましい例を以下に挙げる。
【００７６】
【表１】
【００７７】
さらに、上記の混合物において、オパノールＢ１０ ＳＦＮの代わりにオパノールＢ１２ ＳＦＮを使用することも好ましい。
【００７８】
特別に記載があるもしくは本明細書の記載より明らかである場合を除き、本明細書において、「総重量」とは、通常、すべての成分を含んだ乾燥重量、すなわち、すぐに使用できる状態の貼付剤の重量を指す。
【００７９】
本発明の経皮治療システムにおいて、少なくとも第１層が多量の有効成分を含み、その一部が未溶解の状態で含まれること、すなわち、有効成分粒子として存在することが必須である。
【００８０】
本発明の貼付剤の製造において、有効成分は、平均粒径が５０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下の微粒子の形態で使用することが好ましい。貼付剤の第１層には、有効成分が微粒子の形態で含まれるが、貼付剤保管中の再構成反応により粒径にわずかなばらつきが生じる可能性がある。しかしながら、貼付剤に含まれる有効成分粒子の平均粒径は、１００μｍ未満が好ましく、５０μｍ未満がより好ましく、約２０μｍ以下が特に好ましい。本発明の貼付剤の製造において、平均粒径が好ましくは１μｍ以上、より好ましくは２μｍ以上の微粒子化したフェンタニルを使用することが好ましい。さらに、最終製品である貼付剤中に、この平均粒径の粒子が存在することが好ましい。経皮治療システムの層に含まれる有効成分粒子の粒径および粒度分布は、慣用の光学顕微鏡法で測定することができる。測定結果は、一般に、使用する顕微鏡に適した慣用のコンピュータプログラム（画像処理システム）で評価する。特別に記載があるもしくは本明細書の記載より明らかである場合を除き、「粒径」とは粒子直径である。
【００８１】
微粒子化したフェンタニルの出発原料として、それ自体が臨床応用に適した市販のフェンタニルを使用する。通常、このようなフェンタニルは、粒子の１００％が２,５００μｍ未満であり、粒子の約９０％が約１,０００μｍ未満であり、粒子の５０％が約１００μｍ未満である粒度分布を示す。
【００８２】
本発明によれば、所望の粒径が得られる公知の微粒子化方法であればどのような方法を利用してもよい。慣用の「ジェットミル」、たとえば、ホソカワアルピネ社のＡＳ型ジェットミルを用いて微粒子化したフェンタニルを使用することが好ましい。
【００８３】
本発明の記載に従った微粒子化方法によって、フェンタニルの平均粒径を上記の範囲に調整することが好ましい。また、粒子の１００％が５０μｍ未満、特に２０μｍ未満であることが好ましい。微粒子の約９０％が１２μｍ未満であり、約５０％が６μｍ未満であることが好ましい。
【００８４】
有効成分の粒径および粒度分布を決定する方法には種々のものがあり、たとえば、「マルバーン マスターサイザーＸ」などのマルバーン社の機器で使用されている光散乱法（レーザー回折法）；アビセルＰＨ（登録商標）の粒度分布を決定するためにＦＭＣ社で使用されている機械式振動ふるい法；および、アルピネ（登録商標）「エアジェット」２００型を用いて行うことができる「エアジェット」ふるい分析が挙げられる。
【００８５】
特別に記載がある場合を除き、（平均）粒径および粒度分布は、たとえばマルバーン社のマスターサイザー２０００を用いて、レーザー回折法により決定される。
【００８６】
有効成分を平均粒径および粒度分布により定義すると、本発明において使用される微粒子化された有効成分の平均粒径は２０μｍ以下が好ましく、その粒度分布は、２５μｍ以上の粒子が１０％未満であり、かつ１μｍ以下の粒子が１０％未満であることが好ましい。有効成分の平均粒径が１５μｍであることがさらに好ましく、このときの粒度分布としては、２０μｍ以上の粒子が２％未満であり、かつ６μｍ以下の粒子が５０％未満である粒径分布が好ましい。有効成分の粒度分布は可能な限り狭くするべきである。
【００８７】
リザーバーの、使用時にヒトの皮膚の反対側となる面には、裏打ち層が設けられ、好ましい実施形態においては閉塞性または密閉性裏打ち層が設けられる。好ましい実施形態において、このような裏打ち層は、ポリオレフィン、特にポリエチレンで構成することができ、ポリエステルまたはポリウレタンでも構成することができる。あるいは、種々の異なるポリマーを数枚積層させた層を用いると有利である。裏打ち層の材料としては、マイラン・テクノロジーズ社からＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１０００の名称で市販されているポリオレフィンが特に好ましい。他の好適な材料としては、セロファン、酢酸セルロース、エチルセルロース、可塑剤を含む酢酸ビニル／塩化ビニルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、エチレン／メタクリレートコポリマー、必要に応じて被覆した紙類、編織布、およびポリエチレンテレフタレートフィルムなどのポリエステルフィルムが挙げられる。アルミニウムフィルム、およびポリマー／金属複合材料が特に好ましい。裏打ち層の厚さは、たとえば１０〜８０μｍであり、たとえば、当該技術分野において一般的な約５５μｍ（呼び厚さ）である。
【００８８】
貼付剤の裏打ち層上には、特に、ポリイソブチレンまたは粘着剤が少量滲出した場合に貼付剤が包装に付着するのを防ぐための被覆層を設けることが好ましい。被覆層は、裏打ち層上に固定せずに配置し、静電気により付着させることが好ましい。このような被覆層は、当該技術分野において公知であり、たとえば、欧州特許第１ ０９７ ０９０号明細書に記載されており、この明細書に記載の内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。被覆層は非粘着性であり、少なくとも裏打ち層に接する面は、たとえば、シリコーンまたはフッ素で処理されている。
【００８９】
好ましい経皮治療システムは、以下のように調製する。まず、第１層の構成成分のうち、たとえば、フェンタニルとゲル形成剤とを混合し、ヘプタンなどの有機溶媒中に分散させる（フェンタニルの一部は有機溶媒中に溶解させる）。これとは別に、鉱油とポリイソブチレンとを（好ましくは、上記と同一の）有機溶媒中で混合する。次いで、上記のフェンタニルとゲル形成剤との混合物を、ポリイソブチレンと鉱油との混合物中に分散させる。上記混合物の製造における有機溶媒としては、揮発性有機溶媒、たとえばヘプタンを使用するのが好ましい。次に、得られた混合物を均一な層になるように裏打ち層上に塗布し、乾燥させる。膜を配置する場合は、リザーバーの、裏打ち層とは反対側の面に配置する。
【００９０】
別工程において、第２層の構成成分を、上記の第１層の調製と実質的に同様の方法で混合する。ただし、第２層の調製では、フェンタニル全量を溶解させることが好ましい。したがって、フェンタニルの使用量は、第２層におけるフェンタニルの飽和溶解度を下回るべきであり、また、調製する際には、フェンタニルが完全に溶解したことを確認する必要がある。
【００９１】
次いで、第２層の構成成分と溶媒との混合物を、剥離フィルムに塗布し、乾燥させる。
【００９２】
次いで、両工程で得られた層を積層するが、膜を設ける場合、膜上に第２層が配置されるように積層する。膜を使用しない実施形態においては、第１層上に第２層を直接積層する。その後、最終的に得られた積層フィルムを、所望の大きさに打ち抜き、包装することができる。
【００９３】
それぞれの製造工程において、ポリイソブチレンの溶解および他の構成成分の溶解・分散に必要とされた有機溶媒は、通常、製品の温度を上昇させて、必要に応じて減圧下で留去する。
【００９４】
本発明の経皮治療システムにより、公知の貼付剤、特に市販の貼付剤と比較して、有効成分含量がより少なくサイズがより小さい、フェンタニルまたはその類似化合物を投与するのに実用的な貼付剤を提供することができる。具体的には、有効成分含量が顕著に少なく小型であるにもかかわらず、市販品であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣと実質的に生物学的に同等な（国際公開第０２／０７４２８６号パンフレットに記載の定義を参照）、有効成分フェンタニルを投与するための貼付剤を提供することができる。ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴ貼付剤は、サイズが１０．５ｃｍ２で、フェンタニルを４．２ｍｇ含み、その放出速度は２５μｇ／ｈである。これと比較すると、本発明の貼付剤は、わずか６．６ｃｍ２のサイズであり、フェンタニルを２．２３ｍｇしか含んでいないが、その放出速度は上記と同様の２５μｇ／ｈで、ＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴ貼付剤と実質的に生物学的に同等の機能を有する。加えて、本発明の貼付剤は、現在市販されているポリシリコーン貼付剤、たとえば、サイズが８．４ｃｍ２で、フェンタニルを２．７５ｍｇ含み、その放出速度が２５μｇ／ｈである市販品ＭＡＴＲＩＦＥＮなどよりも、有効成分含量が少なく小型である。
【００９５】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらに限定されない。
【実施例】
【００９６】
実施例１（比較例）
ａ）第１層の調製
経皮貼付剤を調製するために、まず、平均粒径が２０μｍ（たとえば、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｍｉｃｒｏｎｉｓｉｅｒｕｎｇ ｍｂＨ、およびＡＳ型ジェットミル（ホソカワアルピネ社）により微粒子化したもの）のフェンタニルを、ポリイソブチレン（ｎ−ヘプタンに溶解した、オパノールＢ１００とオパノールＢ１０ ＳＦＮとの１：１混合物）、ゲル形成剤としてのシリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５Ｐ）、および可塑剤としての鉱油「Ｋｌｅａｒｏｌ」とともに、ヘプタン中に分散させた。得られた混合物を、単位面積当たりの重量が約５５ｇ／ｍ２となるように、裏打ち層上に薄層状に塗布し乾燥させた。
【００９７】
ｂ）膜の配置
得られた第１層上に、微多孔性ポリプロピレンフィルム（Ｃｅｌｇａｒｄ ２４００）を膜として配置した。
【００９８】
ｃ）第２層の調製
上記とは別に、ポリイソブチレンのみ（ヘプタンに溶解した、オパノールＢ１００とオパノールＢ１０ ＳＦＮとの１：１混合物）を、単位面積当たりの重量が約３０ｇ／ｍ２となるように、剥離層に薄層状に塗布し乾燥させた。単位面積当たりの重量誤差は１０％であった。
【００９９】
ｄ）貼付剤の調製
上記で得られた２枚の層を乾燥させた後、両者を積層した。膜は、適度な圧力によりリザーバーと接着させた。次いで、１０ｃｍ２の角丸長方形に貼付剤を打ち抜き、被覆フィルムとともに包装した（サイズ：１０ｃｍ２）。最終製品の組成を以下に示す。
【０１００】
【表２】
* 最終製品には含まれない
【０１０１】
上記実施例で使用した構成成分をより詳細に以下に示す。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
実施例２（本発明）
下記の表に記載された構成成分を下記の表に記載の濃度で使用して、実施例１（比較例）と同様の方法で経皮治療システムを調製した。ただし、第１層上には膜を配置せず、第２層の調製においてはフェンタニル全量が完全に溶解するよう注意を払った。したがって、実施例１（比較例）の工程ｂ）は行わず、工程ｄ）においては、第１層を膜で覆うことなく２枚の層を積層した。
【０１０４】
次いで、約７ｃｍ２の角丸長方形に貼付剤を打ち抜き、被覆フィルムとともに包装した（公称放出速度：２５μｇ／ｈ；サイズ：６．６ｃｍ２；フェンタニル総含量：２．２３ｍｇ）。
【０１０５】
【表４】
* 最終製品には含まれない
【０１０６】
実施例３
実施例１（比較例）および実施例２（本発明による実施例）の貼付剤を打ち抜いてサンプルを得た後、インビトロにおけるフェンタニルの放出特性を、一般的なフランツセルに装着したマウス皮膚を用いて決定した。結果を図２に示す。有効成分含量は、実施例２の貼付剤よりも実施例１の貼付剤の方が多かった（０．３３８ｍｇ／ｃｍ２（実施例２）に対し、０．４９５ｍｇ／ｃｍ２（実施例１））にもかかわらず、フェンタニルのインビトロにおける放出速度は、比較例１の貼付剤よりも実施例２の本発明による貼付剤の方が顕著に速かった。
【０１０７】
実施例４
市販貼付剤のＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴを対照として、実施例２の貼付剤により達成されるヒト患者におけるインビボ血中濃度を臨床研究において調査した。なお、市販貼付剤であるＤＵＲＯＧＥＳＩＣ ＳＭＡＴは、サイズが１０．５ｃｍ２であり、有効成分フェンタニルを４．２ｍｇ含む。本発明の経皮治療システムは、サイズが６．６ｃｍ２であり、有効成分フェンタニルを２．２３ｍｇ含む。
【０１０８】
臨床研究の結果を図３に示す。実施例２の貼付剤を「ＦＩＡ−ＴＤＳ Ａｃｉｎｏ」で示す。本発明による貼付剤は、対照である市販品と比較して、サイズが顕著に小さい上にフェンタニルを半分未満しか含まないにもかかわらず、対照である市販品に匹敵するフェンタニル血中濃度を達成できることが確認できた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚を通して有効成分を投与するための経皮治療システムであって、
ａ）裏打ち層、ならびに
ｂ）ｂ１）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第１ポリイソブチレンとを含む第１層；および
ｂ２）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第２ポリイソブチレンとを含む第２層を含む、
該裏打ち層上に設けられたリザーバーを含み、
第１ポリイソブチレンが、第２ポリイソブチレンとは異なる種類のものであり、
少なくとも第１層が、未溶解の有効成分を有効成分粒子の形態で含んでおり、
該有効成分が、フェンタニルまたはその類似化合物であること
を特徴とする経皮治療システム。
【請求項２】
前記第１ポリイソブチレンが、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンとの混合物であり、第１重量平均分子量が第２重量平均分子量よりも大きいことを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記第２ポリイソブチレンが、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンとの混合物であり、第１重量平均分子量が第２重量平均分子量よりも大きいことを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
前記第１ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる前記第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量が、前記第２ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる前記第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量と実質的に同一であり、前記第１ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる前記第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量が、前記第２ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる前記第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量と実質的に同一であることを特徴とする、請求項３に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
前記第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量が、１５,０００〜１００,０００であること、および前記第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量が、５００,０００〜１０,０００,０００であることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
前記リザーバーに含まれる前記有効成分の濃度が、すべての有効成分含有層を合わせた重量に対して、３〜２０重量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
前記第１層が、前記裏打ち層上に配置されており、前記第２層よりも高濃度の前記有効成分を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
剥離層をさらに有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
前記第２層が前記第１層上に配置されているか、前記第１層上に配置された膜上に前記第２層が配置されていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
前記第２層の接着能が前記第１層よりも高いことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
ヒト患者に鎮痛効果をもたらしかつその効果を３〜７日間維持するのに十分な量のフェンタニルまたはその類似化合物が前記リザーバーに含まれることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
前記可塑剤が鉱油であり、前記ゲル形成剤がコロイダルシリカまたはベントナイトであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
前記リザーバーに含まれる前記有効成分粒子が、平均粒度５０μｍ以下、特に２０μｍ以下の微粒子の形態であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
前記裏打ち層が、閉塞性裏打ち層であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
前記第１層がその総重量に対してポリイソブチレンを３０〜８０重量％含み、前記第２層がその総重量に対してポリイソブチレンを５０〜９８重量％含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
前記第１層がその総重量に対して前記可塑剤を１０〜６０重量％含み、前記第２層がその総重量に対して前記可塑剤を１〜１５重量％含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
前記第１層が、すべての有効成分含有層を合わせた重量に対して前記有効成分を３〜１５重量％含み、前記第２層が、すべての有効成分含有層を合わせた重量に対して前記有効成分を０．５〜５重量％含み、前記第１層中の前記有効成分の濃度が前記第２層よりも高いことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
前記有効成分が、フェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、およびスフェンタニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経皮治療システムの調製方法であって、
第１層の構成成分と任意に１種以上の溶媒とを含む第１混合物を、経皮治療システムの裏打ち層上に塗布し、必要に応じて溶媒を留去すること、
第２層の構成成分と任意に１種以上の溶媒とを含む第２混合物を、剥離層上に塗布し、必要に応じて溶媒を留去すること、
必要に応じて膜を第１層上または第２層上に配置すること、および
得られた層を積層すること
を含む経皮治療システムの調製方法。
【請求項１】
皮膚を通して有効成分を投与するための経皮治療システムであって、
ａ）裏打ち層、ならびに
ｂ）ｂ１）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第１ポリイソブチレンとを含む第１層；および
ｂ２）有効成分と、少なくとも１種のゲル形成剤と、少なくとも１種の可塑剤と、第２ポリイソブチレンとを含む第２層を含む、
該裏打ち層上に設けられたリザーバーを含み、
第１ポリイソブチレンが、第２ポリイソブチレンとは異なる種類のものであり、
少なくとも第１層が、未溶解の有効成分を有効成分粒子の形態で含んでおり、
該有効成分が、フェンタニルまたはその類似化合物であること
を特徴とする経皮治療システム。
【請求項２】
前記第１ポリイソブチレンが、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンとの混合物であり、第１重量平均分子量が第２重量平均分子量よりも大きいことを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記第２ポリイソブチレンが、第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンと第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンとの混合物であり、第１重量平均分子量が第２重量平均分子量よりも大きいことを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
前記第１ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる前記第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量が、前記第２ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる前記第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量と実質的に同一であり、前記第１ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる前記第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量が、前記第２ポリイソブチレンを構成する混合物に含まれる前記第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量と実質的に同一であることを特徴とする、請求項３に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
前記第２重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量が、１５,０００〜１００,０００であること、および前記第１重量平均分子量を有するポリイソブチレンの重量平均分子量が、５００,０００〜１０,０００,０００であることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
前記リザーバーに含まれる前記有効成分の濃度が、すべての有効成分含有層を合わせた重量に対して、３〜２０重量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
前記第１層が、前記裏打ち層上に配置されており、前記第２層よりも高濃度の前記有効成分を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
剥離層をさらに有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
前記第２層が前記第１層上に配置されているか、前記第１層上に配置された膜上に前記第２層が配置されていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
前記第２層の接着能が前記第１層よりも高いことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
ヒト患者に鎮痛効果をもたらしかつその効果を３〜７日間維持するのに十分な量のフェンタニルまたはその類似化合物が前記リザーバーに含まれることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
前記可塑剤が鉱油であり、前記ゲル形成剤がコロイダルシリカまたはベントナイトであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
前記リザーバーに含まれる前記有効成分粒子が、平均粒度５０μｍ以下、特に２０μｍ以下の微粒子の形態であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
前記裏打ち層が、閉塞性裏打ち層であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
前記第１層がその総重量に対してポリイソブチレンを３０〜８０重量％含み、前記第２層がその総重量に対してポリイソブチレンを５０〜９８重量％含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
前記第１層がその総重量に対して前記可塑剤を１０〜６０重量％含み、前記第２層がその総重量に対して前記可塑剤を１〜１５重量％含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
前記第１層が、すべての有効成分含有層を合わせた重量に対して前記有効成分を３〜１５重量％含み、前記第２層が、すべての有効成分含有層を合わせた重量に対して前記有効成分を０．５〜５重量％含み、前記第１層中の前記有効成分の濃度が前記第２層よりも高いことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
前記有効成分が、フェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、およびスフェンタニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経皮治療システムの調製方法であって、
第１層の構成成分と任意に１種以上の溶媒とを含む第１混合物を、経皮治療システムの裏打ち層上に塗布し、必要に応じて溶媒を留去すること、
第２層の構成成分と任意に１種以上の溶媒とを含む第２混合物を、剥離層上に塗布し、必要に応じて溶媒を留去すること、
必要に応じて膜を第１層上または第２層上に配置すること、および
得られた層を積層すること
を含む経皮治療システムの調製方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１３−５０４５４６（Ｐ２０１３−５０４５４６Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８３８７（Ｐ２０１２−５２８３８７）
【出願日】平成２２年９月１４日（２０１０．９．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３４３３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９９４８
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５１０００２３５０）アシノ アーゲー (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１４日（２０１０．９．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３４３３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９９４８
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５１０００２３５０）アシノ アーゲー (7)
【Ｆターム（参考）】
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