フマル酸と３−（２−ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）フェノールとの塩及びその結晶形
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は極めて良好な作用を有する鎮痛薬である。結晶質の形状Ｂは、化学的及び物理的に極めて安定であることが証明され、そして有効物質及び医薬組成物の製造のために特に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは１：１の組成の、フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）−フェノールとの塩、上記塩の安定した結晶形並びにその製造方法、医薬組成物及び組成物中での医薬有効物質としての上記塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書には、鎮痛作用を有する３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールが記載されている。上記明細書中では、遊離塩基から塩を製造することもできることも述べられていて、その際、フマル酸も可能なアニオンとして述べられている。この実施例中では、もっぱら塩酸塩、つまり一価のアニオンとの塩が製造されている。この欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書は、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールが二価のアニオンとどのような化学量論で存在できるのか、例えばヘミ塩又は１：１塩として存在するのかは示唆されていない。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩のより詳細な研究により、その結晶質の固体物質が特徴的な多形を特徴とし、複数の準安定の結晶形を形成することが明らかとなった。さらに、この塩酸塩は水和物及び溶媒和物を形成する傾向が著しく強く、このことは特別な結晶形を適切に製造するために重大な欠点である。この結晶質の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩は、さらに極めて吸湿性であることが明らかである。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩の上記の特性プロフィールは、この有効物質を用いて、貯蔵の期間にわたって維持される再現可能な特性を有する医薬組成物を提供することが極めて難しいことを明らかにしている。この目的を達成するために、少なくとも費用のかかる保護手段が必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
驚くべきことに、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールがフマル酸と、結晶質の固体物質としてフマル酸塩を形成すること、好ましくは組成においてフマル酸塩と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの１：１の割合の結晶性の固体物質として形成することが見出された。さらに意外にも、フマル酸塩は吸湿性ではなく、空気中でも安定であり、水和物又は溶媒和物を形成しないことが見出された。さらに意外にも、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は、低温でも又は高温でも安定な若干の形態を形成することができ、その際、形態Ｂが室温で安定な形状であることも見出された。高温で安定な形態Ａは、同様に形態Ｂに転移することができ、この場合、両方の形態は低温で混合した形で存在することもできる。この結晶形Ｂは、１００℃より低い温度で高い化学的耐性により特徴付けられる。さらに、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は有用な生物学的特性、例えば水を含めた極性及びプロトン性の溶媒中で良好な可溶性、及び良好なバイオアベライビリティを有する。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は、その特性プロフィールに基づいて、医薬組成物の調製のために極めて良好に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の対象は、フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩、好ましくは式Ｉ
【０００５】
【化１】
で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩である。
【０００６】
式Ｉで表わされる化合物のような本発明による化合物は、シクロヘキサン環の１位及び２位にそれぞれキラルＣ原子を有している。式Ｉで表わされる化合物のような本発明による化合物は、全ての立体異性体及び立体異性体の混合物を含む。フェニル環とジメチルアミノメチル基とのトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）が有利であり、その際、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有する上記エナンチオマーがさらに特に好ましい。
【０００７】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマーの構造を次に記載する：
【０００８】
【化２】
式Ｉで表わされる化合物は、欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書中に一般に塩の製造について記載された方法と同様に、遊離塩基から及び水の存在でのフマル酸との反応から得ることができる。遊離塩基の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールは、例えば欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書の実施例９及び１０に記載された塩酸塩から単離することができる。このために塩酸塩は有機溶媒中に溶かされ、水性無機塩基、例えばアルカリ金属塩基又はアルカリ金属炭酸水素塩（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３及びＫＨＣＯ３）を添加し、有機相を分離する。この有機相を乾燥し、この塩基を通常のように単離するか又は場合により溶媒の濃縮による濃縮後に塩形成のために直接使用することができる。
【０００９】
本発明による他の対象は、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとフマル酸を一緒にし、その際、好ましくは上記成分の少なくとも１種を溶解した形で又は懸濁した形で存在させる、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の製造方法である。
【００１０】
本発明による他の対象は、次の工程を有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の製造方法である：
ａ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ 、
ｂ） 上記溶液、懸濁液又は固体 をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、低温で維持し、
ｃ） 式Ｉで表わされる化合物を単離し、
その際、好ましくは、処理工程において温度は９０℃を超えず、そして工程ａ）とｂ）を交換してもよい。
【００１１】
意外にも、温度を制御し、かつ９０℃を超える温度、好ましくは６０℃を超える温度、特に好ましくは４０℃を超える温度を適用しない場合に、上記塩形成は一方だけの結晶形、つまり形態Ｂが生じることが見出された。
【００１２】
本発明の他の対象は、従って、次の工程を有する、結晶形Ｂの形の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の製造方法である：
ａ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ 、
ｂ） 上記溶液、懸濁液又は固体 をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、結晶形Ｂが完全に形成されるまで、低温で維持し、ついで
ｃ） 結晶形Ｂの形の式Ｉで表わされる化合物を単離し、
その際、処理工程において温度は９０℃を超えず、そして工程ａ）とｂ）を交換してもよい。
【００１３】
この温度は、処理工程ｂ）中で混合の際に好ましくは７０℃を上回らず、好ましくは６０℃を上回らず、さらに好ましくは４０℃を上回らない。冷却は、約−２０℃までの、好ましくは−１０℃までの、特に好ましくは０℃までの温度を意味することができる。処理工程ａ）による溶解の場合のこの温度は、一般に処理工程ｂ）による混合の場合の温度よりも高い。溶解の際に４０℃を超える温度を適用する場合に、上記溶液は混合の前に４０℃以下に冷却され、場合によりこの温度で数時間維持する。
【００１４】
遊離塩基とフマル酸とは１：１のモル比で使用することができるか、又はフマル酸は過剰量で使用することもでき、例えば１．３までのモル比で、好ましくは１．１までのモル比で使用することもできる。遊離塩基の過剰量を使用する場合に、塩基対フマル酸のモル比を２：１に調節する場合であってもヘミフマル酸塩は形成されない。
【００１５】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの溶液中の量は、例えば溶液に対して５〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％、特に１０〜５０質量％、特に好ましくは１５〜４０質量％であることができる。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの溶液を加熱し、引き続き、場合によりフマル酸との混合のために望ましい温度に冷却することができる。
【００１６】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール及びフマル酸のための不活性の（適合した）溶媒は、例えば、脂肪族、環式脂肪族及び芳香族の炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン又はテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ケトン（アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸エチルエステル又は酢酸メチルエステル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボン酸アミド、（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（ジメチルイミダゾリン）、及びスルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）及びアルコール（メタノール、エタノール、１−又は２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル又はジエチレングリコールモノエチルエーテル）及び水である。この溶媒は単独で又は少なくとも２種の溶媒の混合物の形で使用することもできる。好ましくは、当業者に周知である生理学的に問題のない溶媒が使用される。
【００１７】
処理工程ｂ）中での混合は、一方の溶液を他方の溶液にゆっくりと添加するか又は迅速に添加することによって行うことができる。一方又は両方の溶液を加熱することもできる。しかしながら、この混合は、一方の溶液又は両方の溶液を室温で存在させるか、又は冷却して、例えば−２０℃まで、好ましくは−１０〜＋１０℃、さらに好ましくは５〜＋５℃に冷却して行うこともできる。混合の後に、加熱及び再び冷却することができ、これを所定の時間の間にさらに撹拌することができる。結晶の形成は種結晶の添加によって促進することもできる。
【００１８】
原則として、混合の間に既に白色の沈殿物が形成され、この沈殿物は結晶質で良好に濾過することができる。この単離は、デカンテーション、濾過又は遠心分離によって行うことができる。この結晶質の残留物は次いでさらに、例えば加熱、真空乾燥又は真空中での加熱、又は場合により加熱された不活性のガス流（空気、窒素、希ガス）を用いて乾燥することができる。式Ｉで表わされる化合物は高収率でかつ高純度で得られる。原則として、ほかの精製工程は必要ないか又はわずかな精製工程、例えば再結晶だけが必要であり、かつ上記生成物は医薬組成物の製造のために直接使用することができる。
【００１９】
本発明による他の対象は、上記の方法のいずれか１つにより得られる、フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩、特に式Ｉの塩である。
【００２０】
式Ｉで表わされる化合物及び本発明による製造方法は、相応する塩酸塩と比べて著しい及び部分的に予期しない利点を提供する。水和物及び溶媒和物はキャラクタリゼーションされないため、使用可能な溶媒の選択は広範囲でありかつ重要ではない。空気中での及び水分に対するこの安定性は、特別な保護措置なしで開放状態で取り扱うことができる。自発的な塩形成及び結晶質の沈殿物の形成並びにその良好な濾過適性は、工業的規模での方法を可能にする。
【００２１】
式Ｉで表わされる化合物は、結晶質の固体としての塩形成の本発明による方法の場合に、一方の多形の形態で優先的に得られ、これは以後、形態Ｂと表す。式Ｉで表わされる化合物の非晶質の形態は、簡単に、例えば凍結乾燥により又は溶液の急速な冷却によって得られる。式Ｉの非晶質の化合物は極めて不安定であり、水分の存在で結晶化する傾向がある。４０℃を超える温度では、結晶形Ｂと、高温で熱力学的に安定の結晶形Ａとからなる混合物を形成することができる。この非晶質の形態は、結晶形の適切な製造のための出発材料として特に適している。
【００２２】
一般式Ｉで表わされる化合物が結晶質の固体として多形の形態で形成され、これは３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩から適切に製造することができ、その安定性に基づいて特に医薬組成物の調製のための有効物質として適していることが見出された。エナンチオマーは同じＸ線回折図及びラマンスペクトルを生じ、従って同じ多形の形態を形成することは公知である［例えばＺ． Ｊａｎｅ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．著、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， Ｖｏｌ． ８８（３）， 第３３７ 〜 ３４６頁 （１９９９）参照］。従って、本発明の範囲内で、全てのエナンチオマーの多形の形態が含まれる。
【００２３】
本発明による他の対象は、次の特有の反射を有する特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂである：
【００２４】
【表１】
上記の表中にはピーク位置（２シータでの）並びに上記ピークの相対強度が示されている。この場合に最も強いピークを１００の相対強度に標準化した。
【００２５】
本発明による他の対象は、ｄ値（オングストローム）で表わされる 、次の特有の特徴的な曲線：
９，３（ｖｓ）， ７，０（ｍ）， ６．７（ｓ）， ５，３７（ｓ）， ５，２１（ｓ）， ４，６４（ｓ）， ４，５２（ｓ）， ４，２８（ｖｓ）， ４，２３（ｓ）， ４，１９（ｓ）， ３，９４（ｍ） ３，７８（ｍ）， ３，５２ ｍ）， ３，４９（ｍ）， ３，３３（ｓ）， ３，３０（ｍ）， ３，０６（ｓ）， ２，８３（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である（以後、形態Ｂと表す）。
【００２６】
上記及び後記の括弧内の省略形は次の意味を表す：（ｖｓ）＝極めて強い強度、（ｓ）＝強い強度、（ｍ）＝平均的な強度、（ｗ）＝弱い強度、及び（ｖｗ）＝極めて弱い強度。ラマンスペクトルの表中での省略形の「ｓｈ」は、ショルダーを意味する。
【００２７】
本発明による他の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、次の特徴的な極性を有する特徴的なラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である：
【００２８】
【表２】
（以後、形態Ｂと表す）。
【００２９】
他の本発明の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、ラマンスペクトルにおいて１７１（ｍ）で特徴的なバンドを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂである。
【００３０】
本発明の対象は、図１に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂでもある。
【００３１】
本発明の対象は、図２に図示されたようなラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂでもある。
【００３２】
この結晶形Ｂは、例えば約４０℃までの低い温度で熱力学的に最も安定な形態であり、かつ付加的に優れた化学的及び物理的安定性を示す。多形Ｂは、そればかりか９０％までの高い相対空気湿度での空気湿度の影響に対して敏感でなくかつ長期間にわたっても安定である。この多形は、吸水性、水和物の形成及び標準状態で他の結晶形への転移は観察されない。多形Ｂは空気中で及び水分の存在で相転移も示さない。しかしながら、多形Ｂは高めた圧力下で又は粉砕時に変化し、かつ高めた圧力の作用下で結晶形Ａへの転移が観察される。多形Ｂは吸湿性でもなく、少量の表面水だけを吸収する。多形Ｂはこの条件下で溶媒和物も形成せず、溶媒と接触した場合でも転移は観察されない。極性溶媒中での可溶性は極めて良好である。融点は約１７６℃であり、溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約１１３Ｊ／ｇである。結晶形Ａへの転移温度は約４０℃より高い。多形Ｂは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は原則として１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。結晶形Ｂはその特性のために薬学的調製物の製造のために最良に適している。
【００３３】
式Ｉで表わされる化合物は、結晶形Ｂに極めて類似した他の結晶形Ｂ′を形成し、これは再現可能に製造することができ、かつ例えばＸ線回折パターンにおいて主に１９〜１９．４゜の２θでのピークの強度及び位置により区別される。この特性はほとんど形態Ｂに一致する。
【００３４】
式Ｉで表わされる化合物は、高温での熱力学的に安定の他の結晶形Ａを形成し、これは標準状態で空気中で及び空気湿度の遮断下で同様に安定である。この結晶形Ａも取扱可能であり、これは薬学的調製物の製造のために使用することができる。
【００３５】
本発明の他の対象は、次の特有の反射を有する特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａである：
【００３６】
【表３】
上記の表中にはピーク位置（２シータでの）並びに上記ピークの相対強度が示されている。この場合に最も強いピークを１００の相対強度に標準化した。
【００３７】
本発明の他の対象は、ｄ値（オングストローム）で表わされる 、次の特有の特徴的な曲線：
９，３（ｖｓ）， ７，０（ｍ）， ６，７（ｓ）， ５，３６（ｖｓ）， ５，２０（ｍ） ４，６４（ｖｓ）， ４，５３（ｓ）， ４，２６（ｖｓ）， ４，１８（ｓ）， ３，９５（ｍ）， ３，７８（ｍ）， ３，５７（ｍ）， ３，５０（ｓ）， ３，４６（ｍ）， ３，３３（ｓ）， ３，０５（ｍ）， ２，８３（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である（以後、形態Ａと表す）。
【００３８】
本発明の他の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、次の特徴的な曲線を有する特徴的なラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である：
【００３９】
【表４】
（以後、形態Ａと表す）。
【００４０】
他の本発明の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、ラマンスペクトルにおいて１６４４（ｗ）及び１７０５（ｓｈ，ｍ）で特徴的なバンドの一方又は両方を有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａである。
【００４１】
本発明の対象は、図３に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａでもある。
【００４２】
本発明の対象は、さらに図４に図示されたようなラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａでもある。
【００４３】
この結晶形Ａは、高めた温度で、例えば少なくとも約４０℃又はそれ以上で熱力学的に安定な形である。多形Ａはさらに空気湿度の存在でも高めた温度で優れた化学的安定性を示す。この物理的安定性は比較的低い、それというのも高めた圧力で、既に室温でも、水分の影響あり又はなしで、多形Ｂへの転移が生じるためである。しかしながら、吸水性も水和物の形成も観察されない。多形Ａは溶媒和物も形成しない。溶媒との接触の際に、結晶形Ｂへの転移は生じることがある。極性溶媒中での可溶性は極めて良好であり、多形Ｂの可溶性と同等である。融点は約１７５．５℃であり、溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約１１１Ｊ／ｇである。多形Ａは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は原則として１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。この結晶形Ａの乾燥した保護ガス下（例えば窒素）での貯蔵が推奨される。
【００４４】
この多形の形態Ａを結晶形Ｂ（Ｂ′）に転移させることも、その逆も可能である。この形態ＡとＢとは、約４０〜６０℃の転移温度又は転移温度範囲で互変系を形成する。本発明の対象は、従って、この結晶形ＡとＢとの任意の混合比での混合物でもある。形態Ａ及びＢの結晶格子は極めて類似していて、例えば、ラマンスペクトル及びＸ線回折パターンがわずかな相違だけを有することから明らかである。同じ位置のピークの異なる強度の他に、形態Ａは２１゜の２θの領域で２つのピークを示し、形態Ｂは３つのピークを示す。
【００４５】
記載された融点及び溶融エンタルピーに関しては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で異なる結晶形に対して極めて類似の値が見られたことを補足して述べておく。形態Ｂから出発するＸ線回折パターンの温度依存する記録の場合に、温度が上昇する場合にまず結晶形Ａへの完全な転移が行われ（約５０℃）、次いで約１５０℃で新たな、高温でも及び融点まで安定の形態Ｃへの転移が観察されることが見られた。従って、この形態Ｃの融点及び溶融エンタルピーについての値を特定することはあり得ないわけではない。
【００４６】
この多形の形態は、塩の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩から公知の結晶化プロセス、例えば懸濁液（相平衡の調節）の撹拌、沈殿、再結晶、又は溶媒の蒸発によりにより製造することができる。結晶核形成剤を用いた種結晶添加あり又はなしで、希釈された、飽和された又は過飽和の溶液を使用することもでき。溶液を形成させる温度は、１００℃までであることができる。この結晶化は、約−１００℃〜３０℃、好ましくは−３０℃〜２０℃に冷却することにより開始させることができ、その際、冷却を連続的又は段階的に行うことができる。溶液又は懸濁液の製造のために、非晶質の又は結晶質の出発材料を使用することができ、溶液中で高い濃度を達成しかつ他の結晶形が得られる。
【００４７】
本発明の対象は、
ａ） 粉末状の、固体の、非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで、結晶形Ｂが完全に形成されるまで処理するか；又は
ｂ） 非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌するか；又は
ｃ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、場合により結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌し；
その際、工程ａ）、ｂ）及びｃ）中の温度は、高くても９０℃、好ましくは高くても６０℃、特に好ましくは高くても４０℃であることを特徴とする、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の結晶形Ｂの製造方法である。
【００４８】
工程ａ）及びｂ）中での温度は好ましくは高くても４０℃であり、この方法は特に好ましくは室温で実施される。不活性ガスは、例えば空気、窒素及び希ガスであり、その際、空気は経済的な理由から特に好ましい。上記ガスの相対湿度は、例えば４０〜９０％、好ましくは６０〜９０％である。処理工程ａ）中の処理時間は、主に粒径及び相対湿度に依存し、例えば５〜１００時間であることができる。処理工程ａ）において、相対空気湿度が低すぎ及び（又は）処理時間が短すぎる場合には、形態Ａの他に多形Ｂも形成することができる。単離の後に、結晶質の残留物を通常のように乾燥することができ、その際、好ましくは４０℃を超える温度は避けられる。
【００４９】
処理工程ｂ）は、好ましくは、約−２０℃〜４０℃で、特に好ましくは５℃〜２５℃（ほぼ室温）で実施される。挙げることができる溶媒は上記されている。処理工程ｂ）における処理時間は、５〜１００時間であることができる。単離の後に、使用された溶媒又は溶媒混合物は通常のように公知の乾燥方法で除去することができる。
【００５０】
処理工程ｃ）において、結晶形Ａ、Ｂ又は非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、溶液の製造のために使用することができる。溶液中の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の濃度は、選択された温度及び溶媒に依存する。溶解した量は、例えば溶媒に対して０．５〜５０、好ましくは０．５〜３０、さらに好ましくは０．５〜２０、特に好ましくは１〜１５質量％であることができる。溶解させるための温度は、７０℃まで、好ましくは６０℃まで、さらに好ましくは４０℃までであることができる。この溶液は、高い溶解能を有する溶媒、例えば水、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン及びプロピレングリコールが使用される場合に、室温でも製造することができる。沈殿は、冷却、部分的又は完全な溶媒の除去、沈殿剤の添加（非溶媒、例えばヘプタン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル）又はこれらの手段の組み合わせにより行うことができる。冷却は、−２０℃までの、好ましくは０℃までのゆっくりとした冷却又は急冷を意味することができる。上記溶媒の除去は、加熱により、ガス流中に置くことにより、真空をかけることにより又は上記の手段の組み合わせにより行うことができる。溶媒を除去するための加熱は、処理工程ｃ）において、高くても４０℃、好ましくは高くても３０℃の温度を意味する。処理工程ｃ）による沈殿方法の場合には、好ましくは得られる懸濁液は、長時間にわたり−２０℃の温度で、好ましくは０℃〜１０℃の温度で後撹拌され、できる限り形成された結晶形Ａを多形の形態Ｂに転移させる。
【００５１】
多形の形態Ｂの製造は相対的にあまり重要ではない。この製造のために蒸発方法も使用することができる。この方法の場合に、溶媒の選択及び特に蒸発温度を留意しなければならない。室温付近での温度の場合に、主に多形の形態Ｂが形成される。４０℃を超える温度、好ましくは５０℃からの温度では、主に多形の形態Ａが形成される。さらに、結晶形Ａ及びＢの混合物の形成を室温でも観察することができる。
【００５２】
結晶形Ａの適切な製造のために、基本的に結晶形Ｂの製造のためと同じ方法を使用することができるが、その際に個々の処理工程中の温度は４０℃を超えるように維持される。この温度は、例えば５０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であることができる。冷却の後でより低温で維持することは、好ましくは２日を超えない、好ましくは１日を超えない。
【００５３】
本発明の他の対象は、
ａ） 粉末状の、固体の、非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで、結晶形Ａが完全に形成されるまで処理するか；又は
ｂ） 非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌するか；又は
ｃ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、場合により結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌し；
その際、処理工程ａ）、ｂ）及びｃ）中で温度は９０℃より高く、好ましくは６０℃より高く、特に好ましくは４０℃より高く、結晶形を冷却の後に単離することを特徴とする、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法である。
【００５４】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は、有利な全体の特性プロフィールに基づき、医薬組成物のための、さらに特に鎮痛する医薬のための有効物質として特に優れている。従って、本発明の対象は、医薬中の有効物質としての、好ましくは鎮痛剤中の有効物質としての式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の使用でもある。この全体の出願明細書においてと同様に、ここでも、フェニル環とジメチルアミノメチル基とのトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）が有利であり、その際、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有する上記エナンチオマーがさらに特に好ましい。
【００５５】
本発明による他の対象は、有効量の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩及び薬学的担体又は薬学的希釈剤を含有する、医薬組成物である。
【００５６】
この有効物質中で、式Ｉで表わされる化合物は結晶形Ａ、結晶形Ｂ又は形態ＡとＢとの混合物として存在することができる。結晶形Ｂが含まれているのが好ましい。
【００５７】
式Ｉで表わされる化合物の量は、主に製剤のタイプ及び投与の期間の間の所望の薬用量に依存する。本発明による塩のそれぞれの患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重さの度合に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような化合物０．００５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇが適用される。
【００５８】
経口の製剤は固形製剤、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤であることができる。経口の製剤は液状製剤、例えば溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤であることができる。液状及び固形製剤は、式Ｉで表わされる化合物を固形又は液状食品中に混入することも含む。さらに、液体は腸管外適用のための、例えば注入又は注射用の溶液剤をも含む。
【００５９】
式Ｉで表わされる化合物及び結晶形は、粉末（微粉化した粒子）、顆粒、懸濁剤又は溶液剤として直接使用することができるか、又は他の薬学的に許容し得る添加剤又は成分と混合し、次いで粉末化し、この粉末を、硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンからなるカプセル内へ充填するか、錠剤、丸剤又はトローチ剤に圧縮成形するか、又はこの粉末を担体中に懸濁させるか、又は懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤の製造のために溶かすことができる。錠剤、丸剤又はトローチ剤は、圧縮成形の後に被覆を設けることができる。
【００６０】
多様な製剤タイプのための薬学的に許容し得る添加物及び成分は、それ自体公知である。これは、例えば、結合剤、例えば合成又は天然のポリマー、医薬用担体、離型剤、界面活性剤、甘味剤及び香料、被覆剤、保存剤、着色剤、増粘剤、助剤、抗菌剤及び多様な製剤タイプのための担体であることができる。
【００６１】
結合剤の例は、アラビアゴム、トラガカントゴム、アカシアゴム及び生分解性ポリマー、例えばジカルボン酸、アルキレンジオール、ポリアルキレングリコール及び（又は）脂肪族ヒドロキシカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル、ジカルボン酸、アルキレンジアミン及び（又は）脂肪族アミノカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド；相応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。この生分解性ポリマーは、線状でも、分枝状でも又は架橋されていてもよい。特別な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリ−ｄ，ｌ−乳酸／グリコール酸である。ポリマーの他の例は、水溶性ポリマー、例えばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びこれらのコポリマー）、ポリアクリルアミド及びヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリフマル酸及びそのエステル又はそのアミド、ポリアクリル酸及びそのエステル又はそのアミド、ポリビニルアルコール及びそのエステル又はそのエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン及び天然のポリマー、例えばキトサンである。
【００６２】
医薬用担体の例は、リン酸塩、例えばリン酸二カルシウムである。
【００６３】
滑剤の例は、天然油又は合成油、脂肪、ワックス又は脂肪酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムである。
【００６４】
界面活性剤（表面活性剤）は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であることができる。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチルスルファート、オクチルスルファート、デシルスルファート、ドデシルスルファート、テトラデシルスルファート、ヘキサデシルスルファート及びオクタデシルスルファート、オレイン酸ナトリウム又はカプリン酸ナトリウム、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、胆汁酸、その塩及びその誘導体、例えばコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、グリセリンモノステアラート又はグリセリンジステアラート、グリセリンモノオレアート又はグリセリンジオレアート、グリセリンモノパルミタート又はグリセリンジパルミタート、及びポリオキシエチレンステアラートである。
【００６５】
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。
【００６６】
香料の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン油又は果実アロマ、例えばチェリーアロマ又はオレンジアロマである。
【００６７】
被覆剤の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖又は生分解性ポリマーである。
【００６８】
保存剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール及びフェノールである。
【００６９】
助剤の例は、香料である。
【００７０】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル及び脂肪アルコールである。
【００７１】
液体担体の例は、水、アルコール（エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、ポリトリアジン及び油である。固体担体の例は、タルク、アルミナ、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム及び類似の固体である。
【００７２】
本発明による組成物は、等張剤、例えば糖、生理学的緩衝剤及び塩化ナトリウムを含有することができる。
【００７３】
本発明による組成物は、水性環境中で分解して飲用溶液又は飲用懸濁液を形成する発泡錠剤又は発泡粉末として調製することもできる。
【００７４】
シロップ剤又はエリキシル剤は、式Ｉで表わされる化合物、甘味剤としての糖、例えばスクロース又はフルクトース、保存剤（例えばメチルパラベン）、着色剤及び矯味剤（例えば香料）を含有することができる。
【００７５】
本発明による組成物は、胃腸管の体液との接触で遅延されかつ制御された有効物質放出を示す製剤であることもでき、血清中での有効物質のほぼ一定でかつ有効なレベルが維持される。式Ｉで表わされる化合物は、この目的で生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方のポリマーのポリマーマトリックス中に、場合により適当な界面活性剤と一緒に埋め込むことができる。埋め込みとは、この関連において、ポリマーマトリックス中での微小粒子の混入を意味する。遅延されかつ制御された有効物質放出を示す製剤は、分散液及びエマルションの公知の被覆技術による分散可能な微小粒子又は乳化された微小液滴のカプセル化によっても得ることができる。
【００７６】
式Ｉで表わされる化合物は、混合療法のために少なくとも１種の他の医薬有効物質と一緒に使用することもできる。このために、少なくとも１種の他の有効物質を、本発明による組成物中に付加的に分散又は溶解させることができる。
【００７７】
本発明の対象は、医薬組成物の製造のための、特に疼痛状態の治療のための、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の使用でもある。
【００７８】
本発明による他の対象は、疼痛を患う患者に有効量の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩を投与する、疼痛状態の治療方法である。
【００７９】
好ましくは本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛及び内臓性疼痛からなるグループから選択される疼痛、偏頭痛、鬱病、神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び多発性硬化症からなるグループから選択される神経変性性疾患、認識疾患、好ましくは認識不足状態、特に好ましくは注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、パニック発作、てんかん、咳、尿失禁、下痢、掻痒、精神分裂症、脳虚血、筋肉痙攣、痙攣、摂食障害、好ましくは多食症、悪液質、拒食症及び肥満症からなるグループから選択される摂食障害、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状、薬物に対する、特にオピオイドに対する耐性現象の発生、胃食道逆流症候群の予防及び（又は）防止のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系の影響のため、不安解消のため、覚醒向上のため、性欲増進のため、運動能力の調節のため及び局部麻酔のために適している。
【００８０】
好ましくは本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛又は内臓性疼痛、鬱病、てんかん、パーキンソン病、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状の予防及び（又は）防止のため、薬物に対する、特にオピオイドに対する耐性現象の発生の予防及び（又は）防止のため、又は不安解消のために特に適している。
【００８１】
本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛又は内臓性疼痛の予防及び（又は）治療のためにさらに特に適している。
【００８２】
特に有利なのは、それぞれ場合により純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形で又は上記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形での少なくとも１種の本発明による塩、並びに場合により１種又は数種の薬学的に許容される助剤の、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛及び内臓性疼痛からなるグループから選択される疼痛、偏頭痛、鬱病、神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び多発性硬化症からなるグループから選択される神経変性性疾患、認識疾患、好ましくは認識不足状態、特に好ましくは注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、パニック発作、てんかん、咳、尿失禁、下痢、掻痒、精神分裂症、脳虚血、筋肉痙攣、痙攣、摂食障害、好ましくは多食症、悪液質、拒食症及び肥満症からなるグループから選択される摂食障害、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状、ドラッグ及び（又は）医薬に対する耐性現象の発生、特にオピオイドに対する耐性現象の発生、胃食道逆流症候群の予防及び（又は）防止のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系の影響のため、不安解消のため、覚醒向上のため、性欲増進のため、運動能力の調節のため及び局部麻酔のための医薬の製造のための使用である。
【００８３】
本発明による医薬は、液状、半固体又は固体の医薬剤形として、例えば注射溶液、滴剤、液剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、エアロゾルの形で又は多粒子の形で、例えばペレット又は顆粒剤の形、場合によりタブレットに圧縮成形され、カプセルに充填され又は液体中に懸濁されて存在しかつそれ自体も投与することができる。
【００８４】
場合により純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形の又は上記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形の、少なくとも１種の本発明による塩の他に、本発明による医薬は、通常の他の生理学的に許容される薬学的助剤を含有し、上記薬学的助剤は好ましくは担持材料、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性剤、着色剤、保存剤、崩壊剤、離型剤、潤滑剤、香料及び結合剤からなるグループから選択することができる。
【００８５】
生理学的に許容される助剤の選択並びにその使用されるべき量は、上記医薬が、経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目の感染に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、好ましくは錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。
【００８６】
適当な経皮適用製剤は、溶解した形又はプラスターの形のデポー製剤でもあり、場合により皮膚浸透を促進する薬剤が添加されている。
【００８７】
経口又は経皮適用することができる製剤形は、それぞれ本発明による塩を遅延放出することができる。
【００８８】
本発明による医薬の製造は、従来の技術から周知の通常の手段、装置、手法及び方法を用いて、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”， 編者Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， 第１７版， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ， １９８５， 特に第８部、第７６章〜第９３章に記載されているように行われる。相応する記載はこれにより本願明細書に援用され、この開示の一部と見なされる。
【００８９】
本発明による塩のそれぞれの患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重度に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような化合物０．００５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇが適用される。
【００９０】
次の実施例は本発明をより詳細に説明する。
【００９１】
全てのＤＳＣ測定の場合に（他に記載がない場合には）加熱速度は１０℃／分であり；この記載された温度はピーク最大値である。
【００９２】
Ａ） （＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の製造
実施例Ａ１：結晶形Ｂとしての製造
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール０．０６９４ｇを酢酸エチル０．５０ｍｌ中に溶かす。並行してフマル酸０．０３５６ｇｎｏ酢酸エチル２０ｍｌ中の第２の溶液を調製する。上記第２の溶液を４０℃で第１の溶液に滴加し、撹拌しながら混合し、その際、すぐに白色の沈殿物が形成される。この混合物を撹拌しながら２３℃に冷却し、その際、粘性の残留物が形成される。この残留物を４０℃に数回加熱し、その後で白色の固体が残留するまで５℃に冷却する。次いで、上記沈殿物をガラスフリットを通して濾別し、２分間の間に空気を十分に吸わせることにより上記残留物を乾燥させる。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩０．０８１０ｍｇ（理論値の７８％）が、融点約１７６℃の白色の結晶質の固体として得られ、溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定して約１１３Ｊ／ｇである。この結晶質の固体は多形の形態Ｂであり、このＸ線回折パターンは図１に示されている。このラマンスペクトルは図２に示されている。
【００９３】
二倍量の（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを使用する場合でも、同様に１：１−フマル酸塩だけが形成される。
【００９４】
実施例Ａ２：結晶形Ｂとしての製造
フマル酸０．８１ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール１．６４ｇ（７ｍｍｏｌ）の酢酸エチルエステル１０ｍｌ中の溶液中に滴下する。滴下箇所で白濁が生じる。しかしながら固体の沈殿物は生じない。まず最初に油状物が堆積し、これがゆっくりと結晶化する。上記油状物をガラスフラスコの壁部から掻き落とし、油状の懸濁液を５０〜６０℃で回転蒸発器で維持し、この場合に結晶化が進行する。冷蔵庫中での冷却の際に、白色の、粘性の沈殿物が堆積する。この混合物を新たに５０℃で回転蒸発器で維持し、次いで冷蔵庫中で３日間貯蔵する。次いでこの懸濁液を再度回転蒸発器で５０℃に加熱し、次いで室温に冷却する。結晶質の沈殿物を濾別し、酢酸エチルエステルで洗浄し、次いで空気流中で乾燥させる。棒状の結晶の収率は、理論値の９５．３％である。このＤＳＣ分析は、吸熱シグナル（ピーク）を１７５．６℃で示す。５０℃で真空（１００ｍｂａｒ）での乾燥の後に、次の特性が得られる：１５６．６及び１７４．５℃でＤＳＣピーク、Ｘ線回折パターンは形態Ｂに一致する。
【００９５】
実施例Ａ３：結晶形Ｂとしての製造
フマル酸８．９２ｇを酢酸エチルエステル１２０ｍｌ中に懸濁し、この懸濁液を５５〜６０℃に加熱する。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール１７．９６ｇを酢酸エチルエステル１０８ｍｌ中に６０℃で溶かし、ゆっくりと懸濁液に滴下する。滴下箇所ではすぐに固体が生じる。この懸濁液を、溶液の完全な添加の後に、さらに４時間６０℃で、７００ｒｐｍの撹拌機の回転数でさらに撹拌する。次いで、さらに１時間７０℃に加熱し、その後でこの懸濁液を撹拌しながら室温に冷却する。結晶質の固体を濾別し、酢酸エチルエステルで洗浄し、もう１回酢酸エチルエステル中に懸濁し、次いで濾別し、空気中で乾燥させる。この収量は２６．６９ｇである（理論値の９９．３％）。このＸ線回折パターンは形状Ｂに一致する。このＤＳＣ分析は、吸熱シグナル（ピーク）を１７５．１℃で示す。
【００９６】
実施例Ａ４：３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の製造
ａ） 製造
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール（ＨＰＬＣ分析による純度は７５．９％）２３．１６ｇを、１Ｌのフラスコ中で酢酸エチルエステル５８８ｍｌ中に溶かし、この溶液を５５℃に加熱する。次いで、撹拌しながらフマル酸８．７５ｇを１回で添加する。生成したフマル酸のアグロメレートをスパチュラで破砕する。次いで５５℃で４時間、冷却後にさらに２時間２０℃で撹拌する。その後、結晶質の沈殿物をフィルターフリットで濾別し、酢酸エチルエステル２０ｍｌで１回洗浄し、空気の十分な吸収で乾燥させる。熱分析（ＤＳＣ）で、幅広の吸熱シグナルが１５３．８℃で見られる。この純度（フェノールに対する）はＨＰＬＣ分析により８９．４％である。この収量は１８．４ｇである（理論値の７０．０％）。
【００９７】
ｂ） 撹拌洗浄による精製
Ａ４ａ）により製造された粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、４０℃で９０分間超音波（１００％音波周波数）で処理する。次いで４℃で１時間貯蔵し、次いで生成された固体を吸引濾過する。空気中で乾燥された残留物を収率の測定のために秤量し、この純度をＨＰＬＣ分析により決定する。この結果を次の表１に示す。次の省略形を使用する：ＥｔＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＰｒＯＨはｉ−プロパノール、ＡｃＮｉはアセトニトリル、Ｔｏｌはトルエン、Ｈｅｘはｎ−ヘキサン、ＤｉＥｔはジエチルエーテル、ＢｕＭｅはｔ−ブチルメチルエーテル、Ａｃｅはアセトン、ＭｅＥｔはメチルエチルケトン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン。
【００９８】
表１：
【００９９】
【表５】
ｃ）撹拌洗浄による精製
Ａ４ａ）により得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで５０℃で６時間振盪する。次いで、この溶液を一晩中２３℃で貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒２．５ｍｌで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度（ＨＰＬＣ）を決定する。更なる結果を次の表２に示す。
【０１００】
表２：
【０１０１】
【表６】
ｄ） 撹拌洗浄による精製
Ａ４ａ）により得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで５０℃で６時間振盪する。次いで、この溶液を一晩中４℃で貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒２．５ｍｌで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度（ＨＰＬＣ）を決定する。更なる結果を次の表３に示す。
【０１０２】
表３：
【０１０３】
【表７】
ｅ） 撹拌洗浄による精製
こうして得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで５０℃で６時間振盪する。次いで、この試料を約１７分間で約５℃〜２０℃に冷却し、引き続きこの試料を４℃で３日間貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒２．５ｍｌで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度（ＨＰＬＣ）を決定する。更なる結果を次の表４に示す。
【０１０４】
表４：
【０１０５】
【表８】
ｆ） 再結晶による精製
Ａ４ａ）により得られた粗製生成物５００ｍｇをガラスフラスコ中に入れ、次いでＡｃｅ８０体積％及びＰｒＯＨ２０体積％からなる溶媒混合物１６ｍｌを添加する。回転蒸発器で加熱還流させ、さらに上記溶媒混合物３０ｍｌを添加し、回転蒸発器で透明な溶液が形成されるまで維持する。この溶液を一晩中ゆっくりと２３℃に冷却し、結晶質の沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させる。結晶質の生成物３０８．８ｍｇ（６１．８％）が純度９７．３％で得られる。
【０１０６】
結晶質の生成物２６０ｍｇを新たにＡｃｅ８０体積％とＰｒＯＨ２０体積％からなる溶媒混合物２０ｍｌ中に懸濁させ、次いで３時間加熱還流させる。引き続きゆっくりと２３℃に冷却する。結晶質の沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させる。結晶質の生成物２１０．８ｍｇ（４２．２％）が純度９９．０５％で得られる。
【０１０７】
ｇ）再結晶による精製
Ａ４ａ）により得られた粗製生成物５００ｍｇをガラスフラスコ中に入れ、次いでＡｃｅ６０体積％及びＰｒＯＨ４０体積％からなる溶媒混合物３０ｍｌを添加する。透明な溶液が生成されるまで加熱還流し、ヒータのスイッチを切り、この溶液を次いで一晩中室温に冷却する。結晶質の沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させる。結晶質の生成物１９７．９ｍｇ（３９．６％）が純度９７．７％で得られる。
【０１０８】
実施例Ａ５：３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の製造
ガラスフラスコ中に３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール（表５の冒頭部では塩基と表す）及びフマル酸を装入し、次いで溶媒又は溶媒混合物を添加する。次いで、６時間加熱振盪器中で５５℃で振盪させる。次いで１時間内で３０℃に冷却し、室温で一晩中放置する。結晶質の沈殿物を濾別し、次いで空気中で乾燥させる。空気中で乾燥された残留物を収率の測定のために秤量し、この純度をＨＰＬＣ分析により決定する。この結果を次の表５に示す。ＥｔＡｃは酢酸エチルである。最良の純度は、１／２当量のフマル酸（８９．７ｍｇ）の添加の場合に観察されるが、もちろん低い収率の場合である。
【０１０９】
表５：
【０１１０】
【表９】
Ｂ）非晶質の（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の製造
実施例Ｂ１：凍結乾燥
実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩６０１．２ｍｇを水８ｍｌ中に溶かし、その後で−８５℃に急冷する。次いで、この温度でかつ０．２５０ｍｂａｒの圧力で２１時間の間に凍結乾燥させる。定量で固体の白色の残留物が得られ、この残留物は２２％の相対空気湿度の存在で２５℃で２ヶ月後にもなお非晶質である。示差走査熱量測定（ＤＳＣ、加熱速度１０℃／分）を用いて、５５℃付近のガラス転移温度が測定される。１１８℃の発熱性のピークは結晶化に起因する。この形成れた結晶質の材料は約１７５．５℃で溶融し、これは多形の形態Ａの形成を示唆する。
【０１１１】
実施例Ｂ２：凍結乾燥
実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩５００．７ｍｇを水８ｍｌ中に溶かし、その後で−８０℃に急冷する。次いで、この温度でかつ０．５７０ｍｂａｒの圧力で２０時間の間に凍結乾燥させる。定量的に固体の白色の残留物が得られ、この残留物は非晶質である。
【０１１２】
Ｃ）結晶形Ａの製造
この結晶形は、他に記載がない場合に、ラマンスペクトルの比較により決定される。
【０１１３】
実施例Ｃ１：酢酸エチル中での懸濁液の相平衡
例１Ａにより製造されたフマル酸塩１０１ｍｇに酢酸エチル２５ｍｌを添加し、撹拌しながら７０℃に加熱する。次いで、この温度で２時間撹拌する。その後に、室温に冷却し、濾別し、空気流中で室温で乾燥する。結晶形Ａ８７ｍｇが白色粉末として得られる。
【０１１４】
実施例Ｃ２：酢酸エチルからの結晶化
例Ａ１により製造されたフマル酸塩８０ｍｇを６５℃で酢酸エチル６０ｍｌ中に溶かす。得られたこの透明な溶液をまず室温に冷却し、この温度で２時間維持する。白色の沈殿物が形成される。この懸濁液を５℃でさらに１８時間放置する。次いで、この沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ５５ｍｇが白色粉末の形で得られる。この結晶質の固体は１７５．５℃の融点を示し、かつ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により１０℃／分の加熱速度で測定して１１１Ｊ／ｇの溶融エンタルピーを示す。この結晶質の固体は多形の形態Ａであり、このＸ線回折パターンは図３に示されている。このラマンスペクトルは図４に示されている。
【０１１５】
実施例Ｃ３：酢酸エチルからの結晶化
例Ａ１により製造されたフマル酸塩４００ｍｇを６５℃で２時間の間に酢酸エチル４５０ｍｌ中に溶かす。得られたこの透明な溶液をまず室温に冷却し、この温度で２．５時間維持し、その際、沈殿物は形成されない。この溶液を５℃でさらに４日間放置する。次いで、形成された白色の沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ３０１ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１１６】
実施例Ｃ４：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から結晶化
例Ａ１により製造されたフマル酸塩５０ｍｇを６０℃で４５分間にＴＨＦ４ｍｌ中に溶かす。次いで、ドライアイスで冷却するが、その際、沈殿物は形成されない。さらに−１８℃で１８日間放置する。次いで、形成された白色の沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ１２ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１１７】
実施例Ｃ５：蒸発によるイソプロパノールからの結晶化
実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩２９ｍｇを、室温でイソプロパノール６ｍｌ中に溶かし、０．２２μｍのフィルターで濾過する。その後に、この溶液を５０℃で２日間開放した容器中で撹拌する。次いで、室温に冷却し、残りの溶媒を窒素流中で蒸発させる。この固体の残留物は結晶形Ａである。
【０１１８】
Ｄ）結晶形Ｂの製造
実施例Ｄ１：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０．１ｍｇをアセトン２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ５０ｍｇが白色粉末の形で得られる。融点、溶融エンタルピー、Ｘ線回折パターン及びラマンスペクトルは、実施例Ａ１に記載した値、パターン及びスペクトルに一致する。
【０１１９】
実施例Ｄ２：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇをジオキサン２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ３５ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２０】
実施例Ｄ３：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ５０ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２１】
実施例Ｄ４：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇをイソプロパノール２．５ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ３６ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２２】
実施例Ｄ５：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ４４ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２３】
実施例Ｄ６：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇを第三ブチルメチルエーテル２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ５８ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２４】
実施例Ｄ７：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩４０ｍｇを水０．０２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ１８ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２５】
実施例Ｄ８：
実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩２５ｍｇ及び実施例Ｃ３により製造されたフマル酸塩２５ｍｇをイソプロパノール１ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ３１ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２６】
実施例Ｄ９：
実施例Ｄ２により製造されたフマル酸塩２４ｍｇ及び実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩２０ｍｇをイソプロパノール５ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で１９時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ３．３ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２７】
実施例Ｄ１０：
実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩２０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で１ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ１２ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２８】
実施例Ｄ１１：
実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩２０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌ中に懸濁させ、４０℃で１ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ１１ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２９】
実施例Ｄ１２：
実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩２０ｍｇをトルエン２ｍｌ中に懸濁させ、４０℃で１ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ６ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３０】
実施例Ｄ１３：イソプロパノールからの再結晶
撹拌フラスコ中に、実施例Ａ４ａにより製造されたフマル酸塩２．０ｇをイソプロパノール３０ｍｌ中に懸濁させ、１０分間に約６００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）の攪拌機の回転数で８０℃に加熱して、透明な溶液を形成させる。上記回転数を８００ｒｐｍに高め、この温度で１０分間撹拌し、その際、終わり頃に短期間上記回転数を１０００ｒｐｍに高める。次いで、１５５分間の間にこの温度を冷却速度を速めながら１０℃に冷却する。白色の固体を濾別し、空気中で乾燥させる（１．３１５ｇ、６５．８％）。Ｘ線粉末回折パターンにより、結晶形Ｂの曲線だけが測定される。熱量測定（ＤＳＣ）は、１５２．４℃及び１７４．０℃で発熱性のシグナルを示す。熱重量分析の場合に、有意な重量損失は観察されないため、溶媒和された形態は存在しない。この純度は、ＨＰＬＣで測定して、９７．９％である。
【０１３１】
実施例Ｄ１３：イソプロパノールからの再結晶
撹拌フラスコ中に、実施例Ａ４ａにより製造されたフマル酸塩２．０ｇをイソプロパノール３０ｍｌ中に懸濁させ、１０分間に約６００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）の攪拌機の回転数で８０℃に加熱して、透明な溶液を形成させる。上記回転数を８００ｒｐｍに高め、この温度で１０分間撹拌し、その際、終わり頃に短期間上記回転数を１０００ｒｐｍに高める。次いでこの温度を１４０分間の間に０．２Ｋ／ｍｉｎの線形の冷却速度で１０℃に冷却する。白色の固体を濾別し、空気中で乾燥させる（１．３１８ｇ、６５．９％）。Ｘ線粉末回折パターンにより、結晶形Ｂの曲線だけが測定された。熱量測定（ＤＳＣ）は、１５１．９℃及び１７４．２℃で発熱性のシグナルを示す。熱重量分析の場合に、有意な重量損失は観察されないため、溶媒和された形態は存在しない。この純度は、ＨＰＬＣで測定して、９８．０％である。
【０１３２】
Ｅ）安定性試験
実施例Ｅ１：高い空気湿度及び低い空気湿度での非晶質の形態の貯蔵
ａ） 実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩３０ｍｇを室温及び７５％の相対空気湿度で５日間貯蔵する。その後、非晶質の生成物は完全に結晶形Ｂに転移されている。
【０１３３】
ｂ） 実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩３０ｍｇを室温及び９０％の相対空気湿度で３日間貯蔵する。その後、非晶質の生成物は完全に結晶形Ｂに転移されている。
【０１３４】
ｃ） 実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩３０ｍｇを室温及び５３％の相対空気湿度で２ヶ月間貯蔵する。その後、非晶質の生成物は完全に結晶形Ｂに転移されている。
【０１３５】
ｄ） 実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩３０ｍｇを室温及び２２％の相対空気湿度で２ヶ月間貯蔵する。その後でもなお非晶質の生成物が存在する。
【０１３６】
実施例Ｅ２：高い空気湿度での結晶形Ａの貯蔵
実施例Ｃ３により製造されたフマル酸塩を室温及び７５％の相対空気湿度で貯蔵し、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後及び８週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。結晶形Ａは３日後に結晶形Ｂに転移し、８週間後でもなお結晶形Ｂが存在する。
【０１３７】
実施例Ｅ３：高い空気湿度での結晶形Ｂの貯蔵
実施例Ａ１により製造された結晶形Ｂを室温及び７５％の相対空気湿度で貯蔵し、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後及び８週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。この試料は８週間後でもなお実際に変化しない。
【０１３８】
実施例Ｅ４：磨砕条件下での安定性
ａ） 磨り潰しの際の結晶形Ａ
実施例Ｃ３により製造されたフマル酸塩を、乳鉢中で乳棒で５分間磨り潰す。その後で、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１３９】
ｂ） 磨り潰しの際の結晶形Ｂ
実施例Ａ１による結晶形Ｂを、乳鉢中で乳棒で５分間磨り潰す。その後で結晶形Ｂは変化せずに存在する。
【０１４０】
ｃ） 磨砕の際の結晶形Ａ
実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩を、メノウ製ボールミル中に装填し（５ｍｍのメノウボールを用いるＲｅｔｓｃｈ ＭＭ２００混合ミル）、２０Ｈｚで室温で１８０分間磨砕する。その後で、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１４１】
ｃ） 磨砕の際の結晶形Ａ
実施例Ａ１による結晶形Ｂを用いて、実施例Ｅ４ｃ）に従って実施する。１８０分後に、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１４２】
実施例Ｅ５：加圧下での安定性
ａ） 錠剤の圧縮加工時の結晶形Ａ
実施例Ｃ３により製造されたフマル酸塩を、錠剤圧縮加工機中に装填し、真空中で１００ＭＰａの圧力で６０分間圧縮して錠剤にする。その後で、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１４３】
ｂ） 錠剤の圧縮加工時の結晶形Ｂ
実施例Ａ１による結晶形Ｂを用いて、実施例Ｅ５ａ）に従って実施する。６０分後に、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１４４】
実施例Ｅ６：吸水性
吸水性を、動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ， ＤＶＳ）によりＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．社の装置ＤＶＳ−１で測定する。この試料を白金坩堝中で微量天秤の先端に配置する。次いで、この試料をまず５０％の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は２５℃である。試料の質量変化が測定される。
【０１４５】
ａ） 非晶質の形態
この非晶質の形態は、約７７％の相対空気湿度まで約６．５質量％の顕著な吸水量を示す。より高い空気湿度の場合にはこの質量は再び低下し、これは結晶化に起因する。試験の完了後に、結晶形Ａが存在する。
【０１４６】
ｂ） 結晶形Ａ
この結晶形Ａは、単に約０．２質量％の吸水性を示す。測定サイクルの完了時に、主に結晶形Ｂが存在する。
【０１４７】
ｃ） 結晶形Ｂ
この結晶形Ｂは、単に約０．２質量％の吸水性を示す。測定サイクルの完了時に、変化せずに結晶形Ｂが存在する。
【０１４８】
実施例Ｅ７：高めた温度での安定性
この結晶質の形状は、開放型の又は閉鎖型の容器中で貯蔵され、所定の時間の後の可能な変化はクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により安定パラメータとして測定する。この結晶形Ａは化学的安定性及び結晶性に関して極めて安定であることが判明する。この結晶形Ｂは化学的安定性に関して極めて安定であることが判明する。この結果は、次の表６に記載されている。
【０１４９】
表６：
【０１５０】
【表１０】
１） 結晶形の測定
実施例Ｅ８：フマル酸塩及び塩酸塩（比較例）の吸水性
吸水性を、動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ， ＤＶＳ）によりＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．社の装置ＤＶＳ−１で測定する。この試料を白金坩堝中で微量計の先端に配置する。次いで、この試料をまず５０％の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は２５℃である。試料の質量変化を、相対空気湿度のそれぞれ１０％〜９０％までの段階的な上昇により測定する。
【０１５１】
ａ） （＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩（形態Ｂ）
０．１３％の明らかにわずかな吸水率が見られる。吸収された湿分は約１０％の相対空気湿度で再び完全に放出される。
【０１５２】
ｂ） （＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩（形態Ｄ）
相対空気湿度が約７５％にまで向上する場合に、約２質量％の吸水率が観察される。９０％までの相対空気湿度の更なる向上により、全体で約５質量％の吸水率が生じる。約１０％の相対空気湿度の段階的な低減による脱着の際に、あらかじめ吸水された、つまり全体で８．５％の量よりも多くの水が放出される。可変の水和物が存在することが予想される。
【０１５３】
実施例Ｅ９：フマル酸塩及び塩酸塩（比較例）の湿潤貯蔵及び乾燥
実施例Ｅ８によるフマル酸塩及び塩酸塩を、まず２５℃及び７５％及び９５％の相対空気湿度で７日間貯蔵し、その後７日間乾燥庫中で真空中で５０℃で乾燥させる。貯蔵を開始する前に、Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）、転移温度（Ｔｐ）、の測定のためのＤＳＣ、乾燥重量（ＴＧ）及びＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒによる含水量（ＷＧ）を測定し、及び同じ値を湿潤貯蔵及び乾燥の後に測定する。Ｘ線回折パターンは、湿潤貯蔵及び乾燥後の結晶形Ａ及びＤの変化を示さない。塩酸塩についての出発値はＴｐ＝１１６．２７℃、ＴＧ＝６．３５％及びＷＧ８．００％である。フマル酸塩についての出発値はＴｐ＝９３．１１℃及び１７５．１４℃、ＴＧ＝０及びＷＧ＝０．２％である。この結果は、表７（７５％の相対空気湿度）及び表８（９５％の相対空気湿度）中に示されている。
【０１５４】
表７（７５％）：
【０１５５】
【表１１】
表８（９５％）：
【０１５６】
【表１２】
装置、方法：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：装置の名称Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７又はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １。金坩堝又はアルミニウム坩堝中で可変測定（加熱速度）。
【０１５７】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）：
ＰＸＲＤは、Ｐｈｉｌｉｐｓ １７１０粉末Ｘ線回折計を用いて実施し、その際、ＣｕＫα放射線を使用する。Ｄ間隔は、２θ値から計算し、その際１．５４０６０オングストロームの波長を基本にする。一般にこの２θ値は±０．１〜０．２゜のエラー率を有する。従って、このｄ間隔値における実験的なエラーは、曲線（ピーク）の位置に依存する。
【０１５８】
ラマンスペクトル分析：
ＦＴラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００ ＦＴ−ラマンシステムを用いて記録され、これはＮｄ：ＹＡＧレーザー（波長１０６４ｎｍ）及び液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器を用いて運転される。それぞれの試料は２ｃｍ−１の分解で６４の走査を累算される。一般に、１００ｍＷのレーザー出力を使用する。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】図１は多形の形態ＢのＸ線回折パターンを示す。
【図２】図２は多形の形態Ｂのラマンスペクトルを示す。
【図３】図３は多形の形態ＡのＸ線回折パターンを示す。
【図４】図４は多形の形態Ａのラマンスペクトルを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは１：１の組成の、フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）−フェノールとの塩、上記塩の安定した結晶形並びにその製造方法、医薬組成物及び組成物中での医薬有効物質としての上記塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書には、鎮痛作用を有する３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールが記載されている。上記明細書中では、遊離塩基から塩を製造することもできることも述べられていて、その際、フマル酸も可能なアニオンとして述べられている。この実施例中では、もっぱら塩酸塩、つまり一価のアニオンとの塩が製造されている。この欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書は、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールが二価のアニオンとどのような化学量論で存在できるのか、例えばヘミ塩又は１：１塩として存在するのかは示唆されていない。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩のより詳細な研究により、その結晶質の固体物質が特徴的な多形を特徴とし、複数の準安定の結晶形を形成することが明らかとなった。さらに、この塩酸塩は水和物及び溶媒和物を形成する傾向が著しく強く、このことは特別な結晶形を適切に製造するために重大な欠点である。この結晶質の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩は、さらに極めて吸湿性であることが明らかである。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩の上記の特性プロフィールは、この有効物質を用いて、貯蔵の期間にわたって維持される再現可能な特性を有する医薬組成物を提供することが極めて難しいことを明らかにしている。この目的を達成するために、少なくとも費用のかかる保護手段が必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
驚くべきことに、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールがフマル酸と、結晶質の固体物質としてフマル酸塩を形成すること、好ましくは組成においてフマル酸塩と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの１：１の割合の結晶性の固体物質として形成することが見出された。さらに意外にも、フマル酸塩は吸湿性ではなく、空気中でも安定であり、水和物又は溶媒和物を形成しないことが見出された。さらに意外にも、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は、低温でも又は高温でも安定な若干の形態を形成することができ、その際、形態Ｂが室温で安定な形状であることも見出された。高温で安定な形態Ａは、同様に形態Ｂに転移することができ、この場合、両方の形態は低温で混合した形で存在することもできる。この結晶形Ｂは、１００℃より低い温度で高い化学的耐性により特徴付けられる。さらに、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は有用な生物学的特性、例えば水を含めた極性及びプロトン性の溶媒中で良好な可溶性、及び良好なバイオアベライビリティを有する。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は、その特性プロフィールに基づいて、医薬組成物の調製のために極めて良好に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の対象は、フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩、好ましくは式Ｉ
【０００５】
【化１】
で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩である。
【０００６】
式Ｉで表わされる化合物のような本発明による化合物は、シクロヘキサン環の１位及び２位にそれぞれキラルＣ原子を有している。式Ｉで表わされる化合物のような本発明による化合物は、全ての立体異性体及び立体異性体の混合物を含む。フェニル環とジメチルアミノメチル基とのトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）が有利であり、その際、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有する上記エナンチオマーがさらに特に好ましい。
【０００７】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの（１Ｒ，２Ｒ）エナンチオマーの構造を次に記載する：
【０００８】
【化２】
式Ｉで表わされる化合物は、欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書中に一般に塩の製造について記載された方法と同様に、遊離塩基から及び水の存在でのフマル酸との反応から得ることができる。遊離塩基の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールは、例えば欧州特許公開（ＥＰ−Ａ１）第０７５３５０６号明細書の実施例９及び１０に記載された塩酸塩から単離することができる。このために塩酸塩は有機溶媒中に溶かされ、水性無機塩基、例えばアルカリ金属塩基又はアルカリ金属炭酸水素塩（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３及びＫＨＣＯ３）を添加し、有機相を分離する。この有機相を乾燥し、この塩基を通常のように単離するか又は場合により溶媒の濃縮による濃縮後に塩形成のために直接使用することができる。
【０００９】
本発明による他の対象は、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとフマル酸を一緒にし、その際、好ましくは上記成分の少なくとも１種を溶解した形で又は懸濁した形で存在させる、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の製造方法である。
【００１０】
本発明による他の対象は、次の工程を有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の製造方法である：
ａ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ 、
ｂ） 上記溶液、懸濁液又は固体 をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、低温で維持し、
ｃ） 式Ｉで表わされる化合物を単離し、
その際、好ましくは、処理工程において温度は９０℃を超えず、そして工程ａ）とｂ）を交換してもよい。
【００１１】
意外にも、温度を制御し、かつ９０℃を超える温度、好ましくは６０℃を超える温度、特に好ましくは４０℃を超える温度を適用しない場合に、上記塩形成は一方だけの結晶形、つまり形態Ｂが生じることが見出された。
【００１２】
本発明の他の対象は、従って、次の工程を有する、結晶形Ｂの形の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の製造方法である：
ａ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ 、
ｂ） 上記溶液、懸濁液又は固体 をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、結晶形Ｂが完全に形成されるまで、低温で維持し、ついで
ｃ） 結晶形Ｂの形の式Ｉで表わされる化合物を単離し、
その際、処理工程において温度は９０℃を超えず、そして工程ａ）とｂ）を交換してもよい。
【００１３】
この温度は、処理工程ｂ）中で混合の際に好ましくは７０℃を上回らず、好ましくは６０℃を上回らず、さらに好ましくは４０℃を上回らない。冷却は、約−２０℃までの、好ましくは−１０℃までの、特に好ましくは０℃までの温度を意味することができる。処理工程ａ）による溶解の場合のこの温度は、一般に処理工程ｂ）による混合の場合の温度よりも高い。溶解の際に４０℃を超える温度を適用する場合に、上記溶液は混合の前に４０℃以下に冷却され、場合によりこの温度で数時間維持する。
【００１４】
遊離塩基とフマル酸とは１：１のモル比で使用することができるか、又はフマル酸は過剰量で使用することもでき、例えば１．３までのモル比で、好ましくは１．１までのモル比で使用することもできる。遊離塩基の過剰量を使用する場合に、塩基対フマル酸のモル比を２：１に調節する場合であってもヘミフマル酸塩は形成されない。
【００１５】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの溶液中の量は、例えば溶液に対して５〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％、特に１０〜５０質量％、特に好ましくは１５〜４０質量％であることができる。３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールの溶液を加熱し、引き続き、場合によりフマル酸との混合のために望ましい温度に冷却することができる。
【００１６】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール及びフマル酸のための不活性の（適合した）溶媒は、例えば、脂肪族、環式脂肪族及び芳香族の炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン又はテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ケトン（アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸エチルエステル又は酢酸メチルエステル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボン酸アミド、（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（ジメチルイミダゾリン）、及びスルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）及びアルコール（メタノール、エタノール、１−又は２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル又はジエチレングリコールモノエチルエーテル）及び水である。この溶媒は単独で又は少なくとも２種の溶媒の混合物の形で使用することもできる。好ましくは、当業者に周知である生理学的に問題のない溶媒が使用される。
【００１７】
処理工程ｂ）中での混合は、一方の溶液を他方の溶液にゆっくりと添加するか又は迅速に添加することによって行うことができる。一方又は両方の溶液を加熱することもできる。しかしながら、この混合は、一方の溶液又は両方の溶液を室温で存在させるか、又は冷却して、例えば−２０℃まで、好ましくは−１０〜＋１０℃、さらに好ましくは５〜＋５℃に冷却して行うこともできる。混合の後に、加熱及び再び冷却することができ、これを所定の時間の間にさらに撹拌することができる。結晶の形成は種結晶の添加によって促進することもできる。
【００１８】
原則として、混合の間に既に白色の沈殿物が形成され、この沈殿物は結晶質で良好に濾過することができる。この単離は、デカンテーション、濾過又は遠心分離によって行うことができる。この結晶質の残留物は次いでさらに、例えば加熱、真空乾燥又は真空中での加熱、又は場合により加熱された不活性のガス流（空気、窒素、希ガス）を用いて乾燥することができる。式Ｉで表わされる化合物は高収率でかつ高純度で得られる。原則として、ほかの精製工程は必要ないか又はわずかな精製工程、例えば再結晶だけが必要であり、かつ上記生成物は医薬組成物の製造のために直接使用することができる。
【００１９】
本発明による他の対象は、上記の方法のいずれか１つにより得られる、フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩、特に式Ｉの塩である。
【００２０】
式Ｉで表わされる化合物及び本発明による製造方法は、相応する塩酸塩と比べて著しい及び部分的に予期しない利点を提供する。水和物及び溶媒和物はキャラクタリゼーションされないため、使用可能な溶媒の選択は広範囲でありかつ重要ではない。空気中での及び水分に対するこの安定性は、特別な保護措置なしで開放状態で取り扱うことができる。自発的な塩形成及び結晶質の沈殿物の形成並びにその良好な濾過適性は、工業的規模での方法を可能にする。
【００２１】
式Ｉで表わされる化合物は、結晶質の固体としての塩形成の本発明による方法の場合に、一方の多形の形態で優先的に得られ、これは以後、形態Ｂと表す。式Ｉで表わされる化合物の非晶質の形態は、簡単に、例えば凍結乾燥により又は溶液の急速な冷却によって得られる。式Ｉの非晶質の化合物は極めて不安定であり、水分の存在で結晶化する傾向がある。４０℃を超える温度では、結晶形Ｂと、高温で熱力学的に安定の結晶形Ａとからなる混合物を形成することができる。この非晶質の形態は、結晶形の適切な製造のための出発材料として特に適している。
【００２２】
一般式Ｉで表わされる化合物が結晶質の固体として多形の形態で形成され、これは３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩から適切に製造することができ、その安定性に基づいて特に医薬組成物の調製のための有効物質として適していることが見出された。エナンチオマーは同じＸ線回折図及びラマンスペクトルを生じ、従って同じ多形の形態を形成することは公知である［例えばＺ． Ｊａｎｅ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．著、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， Ｖｏｌ． ８８（３）， 第３３７ 〜 ３４６頁 （１９９９）参照］。従って、本発明の範囲内で、全てのエナンチオマーの多形の形態が含まれる。
【００２３】
本発明による他の対象は、次の特有の反射を有する特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂである：
【００２４】
【表１】
上記の表中にはピーク位置（２シータでの）並びに上記ピークの相対強度が示されている。この場合に最も強いピークを１００の相対強度に標準化した。
【００２５】
本発明による他の対象は、ｄ値（オングストローム）で表わされる 、次の特有の特徴的な曲線：
９，３（ｖｓ）， ７，０（ｍ）， ６．７（ｓ）， ５，３７（ｓ）， ５，２１（ｓ）， ４，６４（ｓ）， ４，５２（ｓ）， ４，２８（ｖｓ）， ４，２３（ｓ）， ４，１９（ｓ）， ３，９４（ｍ） ３，７８（ｍ）， ３，５２ ｍ）， ３，４９（ｍ）， ３，３３（ｓ）， ３，３０（ｍ）， ３，０６（ｓ）， ２，８３（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である（以後、形態Ｂと表す）。
【００２６】
上記及び後記の括弧内の省略形は次の意味を表す：（ｖｓ）＝極めて強い強度、（ｓ）＝強い強度、（ｍ）＝平均的な強度、（ｗ）＝弱い強度、及び（ｖｗ）＝極めて弱い強度。ラマンスペクトルの表中での省略形の「ｓｈ」は、ショルダーを意味する。
【００２７】
本発明による他の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、次の特徴的な極性を有する特徴的なラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である：
【００２８】
【表２】
（以後、形態Ｂと表す）。
【００２９】
他の本発明の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、ラマンスペクトルにおいて１７１（ｍ）で特徴的なバンドを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂである。
【００３０】
本発明の対象は、図１に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂでもある。
【００３１】
本発明の対象は、図２に図示されたようなラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂでもある。
【００３２】
この結晶形Ｂは、例えば約４０℃までの低い温度で熱力学的に最も安定な形態であり、かつ付加的に優れた化学的及び物理的安定性を示す。多形Ｂは、そればかりか９０％までの高い相対空気湿度での空気湿度の影響に対して敏感でなくかつ長期間にわたっても安定である。この多形は、吸水性、水和物の形成及び標準状態で他の結晶形への転移は観察されない。多形Ｂは空気中で及び水分の存在で相転移も示さない。しかしながら、多形Ｂは高めた圧力下で又は粉砕時に変化し、かつ高めた圧力の作用下で結晶形Ａへの転移が観察される。多形Ｂは吸湿性でもなく、少量の表面水だけを吸収する。多形Ｂはこの条件下で溶媒和物も形成せず、溶媒と接触した場合でも転移は観察されない。極性溶媒中での可溶性は極めて良好である。融点は約１７６℃であり、溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約１１３Ｊ／ｇである。結晶形Ａへの転移温度は約４０℃より高い。多形Ｂは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は原則として１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。結晶形Ｂはその特性のために薬学的調製物の製造のために最良に適している。
【００３３】
式Ｉで表わされる化合物は、結晶形Ｂに極めて類似した他の結晶形Ｂ′を形成し、これは再現可能に製造することができ、かつ例えばＸ線回折パターンにおいて主に１９〜１９．４゜の２θでのピークの強度及び位置により区別される。この特性はほとんど形態Ｂに一致する。
【００３４】
式Ｉで表わされる化合物は、高温での熱力学的に安定の他の結晶形Ａを形成し、これは標準状態で空気中で及び空気湿度の遮断下で同様に安定である。この結晶形Ａも取扱可能であり、これは薬学的調製物の製造のために使用することができる。
【００３５】
本発明の他の対象は、次の特有の反射を有する特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａである：
【００３６】
【表３】
上記の表中にはピーク位置（２シータでの）並びに上記ピークの相対強度が示されている。この場合に最も強いピークを１００の相対強度に標準化した。
【００３７】
本発明の他の対象は、ｄ値（オングストローム）で表わされる 、次の特有の特徴的な曲線：
９，３（ｖｓ）， ７，０（ｍ）， ６，７（ｓ）， ５，３６（ｖｓ）， ５，２０（ｍ） ４，６４（ｖｓ）， ４，５３（ｓ）， ４，２６（ｖｓ）， ４，１８（ｓ）， ３，９５（ｍ）， ３，７８（ｍ）， ３，５７（ｍ）， ３，５０（ｓ）， ３，４６（ｍ）， ３，３３（ｓ）， ３，０５（ｍ）， ２，８３（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である（以後、形態Ａと表す）。
【００３８】
本発明の他の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、次の特徴的な曲線を有する特徴的なラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形である：
【００３９】
【表４】
（以後、形態Ａと表す）。
【００４０】
他の本発明の対象は、波数（ｃｍ−１）で表わされる 、ラマンスペクトルにおいて１６４４（ｗ）及び１７０５（ｓｈ，ｍ）で特徴的なバンドの一方又は両方を有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａである。
【００４１】
本発明の対象は、図３に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａでもある。
【００４２】
本発明の対象は、さらに図４に図示されたようなラマンスペクトルを有する、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａでもある。
【００４３】
この結晶形Ａは、高めた温度で、例えば少なくとも約４０℃又はそれ以上で熱力学的に安定な形である。多形Ａはさらに空気湿度の存在でも高めた温度で優れた化学的安定性を示す。この物理的安定性は比較的低い、それというのも高めた圧力で、既に室温でも、水分の影響あり又はなしで、多形Ｂへの転移が生じるためである。しかしながら、吸水性も水和物の形成も観察されない。多形Ａは溶媒和物も形成しない。溶媒との接触の際に、結晶形Ｂへの転移は生じることがある。極性溶媒中での可溶性は極めて良好であり、多形Ｂの可溶性と同等である。融点は約１７５．５℃であり、溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度でＤＳＣで測定して約１１１Ｊ／ｇである。多形Ａは所望の平均粒径を有する固体粉末として製造することができ、この平均粒径は原則として１μｍ〜約５００μｍの範囲内にある。この結晶形Ａの乾燥した保護ガス下（例えば窒素）での貯蔵が推奨される。
【００４４】
この多形の形態Ａを結晶形Ｂ（Ｂ′）に転移させることも、その逆も可能である。この形態ＡとＢとは、約４０〜６０℃の転移温度又は転移温度範囲で互変系を形成する。本発明の対象は、従って、この結晶形ＡとＢとの任意の混合比での混合物でもある。形態Ａ及びＢの結晶格子は極めて類似していて、例えば、ラマンスペクトル及びＸ線回折パターンがわずかな相違だけを有することから明らかである。同じ位置のピークの異なる強度の他に、形態Ａは２１゜の２θの領域で２つのピークを示し、形態Ｂは３つのピークを示す。
【００４５】
記載された融点及び溶融エンタルピーに関しては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で異なる結晶形に対して極めて類似の値が見られたことを補足して述べておく。形態Ｂから出発するＸ線回折パターンの温度依存する記録の場合に、温度が上昇する場合にまず結晶形Ａへの完全な転移が行われ（約５０℃）、次いで約１５０℃で新たな、高温でも及び融点まで安定の形態Ｃへの転移が観察されることが見られた。従って、この形態Ｃの融点及び溶融エンタルピーについての値を特定することはあり得ないわけではない。
【００４６】
この多形の形態は、塩の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩から公知の結晶化プロセス、例えば懸濁液（相平衡の調節）の撹拌、沈殿、再結晶、又は溶媒の蒸発によりにより製造することができる。結晶核形成剤を用いた種結晶添加あり又はなしで、希釈された、飽和された又は過飽和の溶液を使用することもでき。溶液を形成させる温度は、１００℃までであることができる。この結晶化は、約−１００℃〜３０℃、好ましくは−３０℃〜２０℃に冷却することにより開始させることができ、その際、冷却を連続的又は段階的に行うことができる。溶液又は懸濁液の製造のために、非晶質の又は結晶質の出発材料を使用することができ、溶液中で高い濃度を達成しかつ他の結晶形が得られる。
【００４７】
本発明の対象は、
ａ） 粉末状の、固体の、非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで、結晶形Ｂが完全に形成されるまで処理するか；又は
ｂ） 非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌するか；又は
ｃ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、場合により結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌し；
その際、工程ａ）、ｂ）及びｃ）中の温度は、高くても９０℃、好ましくは高くても６０℃、特に好ましくは高くても４０℃であることを特徴とする、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の結晶形Ｂの製造方法である。
【００４８】
工程ａ）及びｂ）中での温度は好ましくは高くても４０℃であり、この方法は特に好ましくは室温で実施される。不活性ガスは、例えば空気、窒素及び希ガスであり、その際、空気は経済的な理由から特に好ましい。上記ガスの相対湿度は、例えば４０〜９０％、好ましくは６０〜９０％である。処理工程ａ）中の処理時間は、主に粒径及び相対湿度に依存し、例えば５〜１００時間であることができる。処理工程ａ）において、相対空気湿度が低すぎ及び（又は）処理時間が短すぎる場合には、形態Ａの他に多形Ｂも形成することができる。単離の後に、結晶質の残留物を通常のように乾燥することができ、その際、好ましくは４０℃を超える温度は避けられる。
【００４９】
処理工程ｂ）は、好ましくは、約−２０℃〜４０℃で、特に好ましくは５℃〜２５℃（ほぼ室温）で実施される。挙げることができる溶媒は上記されている。処理工程ｂ）における処理時間は、５〜１００時間であることができる。単離の後に、使用された溶媒又は溶媒混合物は通常のように公知の乾燥方法で除去することができる。
【００５０】
処理工程ｃ）において、結晶形Ａ、Ｂ又は非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、溶液の製造のために使用することができる。溶液中の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の濃度は、選択された温度及び溶媒に依存する。溶解した量は、例えば溶媒に対して０．５〜５０、好ましくは０．５〜３０、さらに好ましくは０．５〜２０、特に好ましくは１〜１５質量％であることができる。溶解させるための温度は、７０℃まで、好ましくは６０℃まで、さらに好ましくは４０℃までであることができる。この溶液は、高い溶解能を有する溶媒、例えば水、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン及びプロピレングリコールが使用される場合に、室温でも製造することができる。沈殿は、冷却、部分的又は完全な溶媒の除去、沈殿剤の添加（非溶媒、例えばヘプタン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル）又はこれらの手段の組み合わせにより行うことができる。冷却は、−２０℃までの、好ましくは０℃までのゆっくりとした冷却又は急冷を意味することができる。上記溶媒の除去は、加熱により、ガス流中に置くことにより、真空をかけることにより又は上記の手段の組み合わせにより行うことができる。溶媒を除去するための加熱は、処理工程ｃ）において、高くても４０℃、好ましくは高くても３０℃の温度を意味する。処理工程ｃ）による沈殿方法の場合には、好ましくは得られる懸濁液は、長時間にわたり−２０℃の温度で、好ましくは０℃〜１０℃の温度で後撹拌され、できる限り形成された結晶形Ａを多形の形態Ｂに転移させる。
【００５１】
多形の形態Ｂの製造は相対的にあまり重要ではない。この製造のために蒸発方法も使用することができる。この方法の場合に、溶媒の選択及び特に蒸発温度を留意しなければならない。室温付近での温度の場合に、主に多形の形態Ｂが形成される。４０℃を超える温度、好ましくは５０℃からの温度では、主に多形の形態Ａが形成される。さらに、結晶形Ａ及びＢの混合物の形成を室温でも観察することができる。
【００５２】
結晶形Ａの適切な製造のために、基本的に結晶形Ｂの製造のためと同じ方法を使用することができるが、その際に個々の処理工程中の温度は４０℃を超えるように維持される。この温度は、例えば５０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であることができる。冷却の後でより低温で維持することは、好ましくは２日を超えない、好ましくは１日を超えない。
【００５３】
本発明の他の対象は、
ａ） 粉末状の、固体の、非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで、結晶形Ａが完全に形成されるまで処理するか；又は
ｂ） 非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌するか；又は
ｃ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、場合により結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌し；
その際、処理工程ａ）、ｂ）及びｃ）中で温度は９０℃より高く、好ましくは６０℃より高く、特に好ましくは４０℃より高く、結晶形を冷却の後に単離することを特徴とする、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法である。
【００５４】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩は、有利な全体の特性プロフィールに基づき、医薬組成物のための、さらに特に鎮痛する医薬のための有効物質として特に優れている。従って、本発明の対象は、医薬中の有効物質としての、好ましくは鎮痛剤中の有効物質としての式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の使用でもある。この全体の出願明細書においてと同様に、ここでも、フェニル環とジメチルアミノメチル基とのトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ−又は１Ｓ，２Ｓ−配置）が有利であり、その際、絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有する上記エナンチオマーがさらに特に好ましい。
【００５５】
本発明による他の対象は、有効量の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩及び薬学的担体又は薬学的希釈剤を含有する、医薬組成物である。
【００５６】
この有効物質中で、式Ｉで表わされる化合物は結晶形Ａ、結晶形Ｂ又は形態ＡとＢとの混合物として存在することができる。結晶形Ｂが含まれているのが好ましい。
【００５７】
式Ｉで表わされる化合物の量は、主に製剤のタイプ及び投与の期間の間の所望の薬用量に依存する。本発明による塩のそれぞれの患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重さの度合に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような化合物０．００５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇが適用される。
【００５８】
経口の製剤は固形製剤、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤であることができる。経口の製剤は液状製剤、例えば溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤であることができる。液状及び固形製剤は、式Ｉで表わされる化合物を固形又は液状食品中に混入することも含む。さらに、液体は腸管外適用のための、例えば注入又は注射用の溶液剤をも含む。
【００５９】
式Ｉで表わされる化合物及び結晶形は、粉末（微粉化した粒子）、顆粒、懸濁剤又は溶液剤として直接使用することができるか、又は他の薬学的に許容し得る添加剤又は成分と混合し、次いで粉末化し、この粉末を、硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンからなるカプセル内へ充填するか、錠剤、丸剤又はトローチ剤に圧縮成形するか、又はこの粉末を担体中に懸濁させるか、又は懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤の製造のために溶かすことができる。錠剤、丸剤又はトローチ剤は、圧縮成形の後に被覆を設けることができる。
【００６０】
多様な製剤タイプのための薬学的に許容し得る添加物及び成分は、それ自体公知である。これは、例えば、結合剤、例えば合成又は天然のポリマー、医薬用担体、離型剤、界面活性剤、甘味剤及び香料、被覆剤、保存剤、着色剤、増粘剤、助剤、抗菌剤及び多様な製剤タイプのための担体であることができる。
【００６１】
結合剤の例は、アラビアゴム、トラガカントゴム、アカシアゴム及び生分解性ポリマー、例えばジカルボン酸、アルキレンジオール、ポリアルキレングリコール及び（又は）脂肪族ヒドロキシカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル、ジカルボン酸、アルキレンジアミン及び（又は）脂肪族アミノカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド；相応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。この生分解性ポリマーは、線状でも、分枝状でも又は架橋されていてもよい。特別な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリ−ｄ，ｌ−乳酸／グリコール酸である。ポリマーの他の例は、水溶性ポリマー、例えばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びこれらのコポリマー）、ポリアクリルアミド及びヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリフマル酸及びそのエステル又はそのアミド、ポリアクリル酸及びそのエステル又はそのアミド、ポリビニルアルコール及びそのエステル又はそのエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン及び天然のポリマー、例えばキトサンである。
【００６２】
医薬用担体の例は、リン酸塩、例えばリン酸二カルシウムである。
【００６３】
滑剤の例は、天然油又は合成油、脂肪、ワックス又は脂肪酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムである。
【００６４】
界面活性剤（表面活性剤）は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であることができる。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチルスルファート、オクチルスルファート、デシルスルファート、ドデシルスルファート、テトラデシルスルファート、ヘキサデシルスルファート及びオクタデシルスルファート、オレイン酸ナトリウム又はカプリン酸ナトリウム、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、胆汁酸、その塩及びその誘導体、例えばコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、グリセリンモノステアラート又はグリセリンジステアラート、グリセリンモノオレアート又はグリセリンジオレアート、グリセリンモノパルミタート又はグリセリンジパルミタート、及びポリオキシエチレンステアラートである。
【００６５】
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。
【００６６】
香料の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン油又は果実アロマ、例えばチェリーアロマ又はオレンジアロマである。
【００６７】
被覆剤の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖又は生分解性ポリマーである。
【００６８】
保存剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール及びフェノールである。
【００６９】
助剤の例は、香料である。
【００７０】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル及び脂肪アルコールである。
【００７１】
液体担体の例は、水、アルコール（エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、ポリトリアジン及び油である。固体担体の例は、タルク、アルミナ、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム及び類似の固体である。
【００７２】
本発明による組成物は、等張剤、例えば糖、生理学的緩衝剤及び塩化ナトリウムを含有することができる。
【００７３】
本発明による組成物は、水性環境中で分解して飲用溶液又は飲用懸濁液を形成する発泡錠剤又は発泡粉末として調製することもできる。
【００７４】
シロップ剤又はエリキシル剤は、式Ｉで表わされる化合物、甘味剤としての糖、例えばスクロース又はフルクトース、保存剤（例えばメチルパラベン）、着色剤及び矯味剤（例えば香料）を含有することができる。
【００７５】
本発明による組成物は、胃腸管の体液との接触で遅延されかつ制御された有効物質放出を示す製剤であることもでき、血清中での有効物質のほぼ一定でかつ有効なレベルが維持される。式Ｉで表わされる化合物は、この目的で生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方のポリマーのポリマーマトリックス中に、場合により適当な界面活性剤と一緒に埋め込むことができる。埋め込みとは、この関連において、ポリマーマトリックス中での微小粒子の混入を意味する。遅延されかつ制御された有効物質放出を示す製剤は、分散液及びエマルションの公知の被覆技術による分散可能な微小粒子又は乳化された微小液滴のカプセル化によっても得ることができる。
【００７６】
式Ｉで表わされる化合物は、混合療法のために少なくとも１種の他の医薬有効物質と一緒に使用することもできる。このために、少なくとも１種の他の有効物質を、本発明による組成物中に付加的に分散又は溶解させることができる。
【００７７】
本発明の対象は、医薬組成物の製造のための、特に疼痛状態の治療のための、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の使用でもある。
【００７８】
本発明による他の対象は、疼痛を患う患者に有効量の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩を投与する、疼痛状態の治療方法である。
【００７９】
好ましくは本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛及び内臓性疼痛からなるグループから選択される疼痛、偏頭痛、鬱病、神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び多発性硬化症からなるグループから選択される神経変性性疾患、認識疾患、好ましくは認識不足状態、特に好ましくは注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、パニック発作、てんかん、咳、尿失禁、下痢、掻痒、精神分裂症、脳虚血、筋肉痙攣、痙攣、摂食障害、好ましくは多食症、悪液質、拒食症及び肥満症からなるグループから選択される摂食障害、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状、薬物に対する、特にオピオイドに対する耐性現象の発生、胃食道逆流症候群の予防及び（又は）防止のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系の影響のため、不安解消のため、覚醒向上のため、性欲増進のため、運動能力の調節のため及び局部麻酔のために適している。
【００８０】
好ましくは本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛又は内臓性疼痛、鬱病、てんかん、パーキンソン病、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状の予防及び（又は）防止のため、薬物に対する、特にオピオイドに対する耐性現象の発生の予防及び（又は）防止のため、又は不安解消のために特に適している。
【００８１】
本発明による医薬（本発明による医薬組成物）は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛又は内臓性疼痛の予防及び（又は）治療のためにさらに特に適している。
【００８２】
特に有利なのは、それぞれ場合により純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形で又は上記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形での少なくとも１種の本発明による塩、並びに場合により１種又は数種の薬学的に許容される助剤の、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー性疼痛及び内臓性疼痛からなるグループから選択される疼痛、偏頭痛、鬱病、神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び多発性硬化症からなるグループから選択される神経変性性疾患、認識疾患、好ましくは認識不足状態、特に好ましくは注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、パニック発作、てんかん、咳、尿失禁、下痢、掻痒、精神分裂症、脳虚血、筋肉痙攣、痙攣、摂食障害、好ましくは多食症、悪液質、拒食症及び肥満症からなるグループから選択される摂食障害、アルコール乱用及び（又は）ドラッグ乱用（特にニコチン乱用及び（又は）コカイン乱用）及び（又は）薬物乱用、アルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の予防及び（又は）治療のため、好ましくはアルコール依存症及び（又は）ドラッグ依存症（特にニコチン依存症及び（又は）コカイン依存症）及び（又は）薬物依存症の場合の禁断症状、ドラッグ及び（又は）医薬に対する耐性現象の発生、特にオピオイドに対する耐性現象の発生、胃食道逆流症候群の予防及び（又は）防止のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系の影響のため、不安解消のため、覚醒向上のため、性欲増進のため、運動能力の調節のため及び局部麻酔のための医薬の製造のための使用である。
【００８３】
本発明による医薬は、液状、半固体又は固体の医薬剤形として、例えば注射溶液、滴剤、液剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、エアロゾルの形で又は多粒子の形で、例えばペレット又は顆粒剤の形、場合によりタブレットに圧縮成形され、カプセルに充填され又は液体中に懸濁されて存在しかつそれ自体も投与することができる。
【００８４】
場合により純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形の又は上記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形の、少なくとも１種の本発明による塩の他に、本発明による医薬は、通常の他の生理学的に許容される薬学的助剤を含有し、上記薬学的助剤は好ましくは担持材料、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性剤、着色剤、保存剤、崩壊剤、離型剤、潤滑剤、香料及び結合剤からなるグループから選択することができる。
【００８５】
生理学的に許容される助剤の選択並びにその使用されるべき量は、上記医薬が、経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目の感染に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、好ましくは錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。
【００８６】
適当な経皮適用製剤は、溶解した形又はプラスターの形のデポー製剤でもあり、場合により皮膚浸透を促進する薬剤が添加されている。
【００８７】
経口又は経皮適用することができる製剤形は、それぞれ本発明による塩を遅延放出することができる。
【００８８】
本発明による医薬の製造は、従来の技術から周知の通常の手段、装置、手法及び方法を用いて、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”， 編者Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， 第１７版， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ， １９８５， 特に第８部、第７６章〜第９３章に記載されているように行われる。相応する記載はこれにより本願明細書に援用され、この開示の一部と見なされる。
【００８９】
本発明による塩のそれぞれの患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重度に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような化合物０．００５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇが適用される。
【００９０】
次の実施例は本発明をより詳細に説明する。
【００９１】
全てのＤＳＣ測定の場合に（他に記載がない場合には）加熱速度は１０℃／分であり；この記載された温度はピーク最大値である。
【００９２】
Ａ） （＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の製造
実施例Ａ１：結晶形Ｂとしての製造
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール０．０６９４ｇを酢酸エチル０．５０ｍｌ中に溶かす。並行してフマル酸０．０３５６ｇｎｏ酢酸エチル２０ｍｌ中の第２の溶液を調製する。上記第２の溶液を４０℃で第１の溶液に滴加し、撹拌しながら混合し、その際、すぐに白色の沈殿物が形成される。この混合物を撹拌しながら２３℃に冷却し、その際、粘性の残留物が形成される。この残留物を４０℃に数回加熱し、その後で白色の固体が残留するまで５℃に冷却する。次いで、上記沈殿物をガラスフリットを通して濾別し、２分間の間に空気を十分に吸わせることにより上記残留物を乾燥させる。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩０．０８１０ｍｇ（理論値の７８％）が、融点約１７６℃の白色の結晶質の固体として得られ、溶融エンタルピーは１０℃／分の加熱速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定して約１１３Ｊ／ｇである。この結晶質の固体は多形の形態Ｂであり、このＸ線回折パターンは図１に示されている。このラマンスペクトルは図２に示されている。
【００９３】
二倍量の（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを使用する場合でも、同様に１：１−フマル酸塩だけが形成される。
【００９４】
実施例Ａ２：結晶形Ｂとしての製造
フマル酸０．８１ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール１．６４ｇ（７ｍｍｏｌ）の酢酸エチルエステル１０ｍｌ中の溶液中に滴下する。滴下箇所で白濁が生じる。しかしながら固体の沈殿物は生じない。まず最初に油状物が堆積し、これがゆっくりと結晶化する。上記油状物をガラスフラスコの壁部から掻き落とし、油状の懸濁液を５０〜６０℃で回転蒸発器で維持し、この場合に結晶化が進行する。冷蔵庫中での冷却の際に、白色の、粘性の沈殿物が堆積する。この混合物を新たに５０℃で回転蒸発器で維持し、次いで冷蔵庫中で３日間貯蔵する。次いでこの懸濁液を再度回転蒸発器で５０℃に加熱し、次いで室温に冷却する。結晶質の沈殿物を濾別し、酢酸エチルエステルで洗浄し、次いで空気流中で乾燥させる。棒状の結晶の収率は、理論値の９５．３％である。このＤＳＣ分析は、吸熱シグナル（ピーク）を１７５．６℃で示す。５０℃で真空（１００ｍｂａｒ）での乾燥の後に、次の特性が得られる：１５６．６及び１７４．５℃でＤＳＣピーク、Ｘ線回折パターンは形態Ｂに一致する。
【００９５】
実施例Ａ３：結晶形Ｂとしての製造
フマル酸８．９２ｇを酢酸エチルエステル１２０ｍｌ中に懸濁し、この懸濁液を５５〜６０℃に加熱する。（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール１７．９６ｇを酢酸エチルエステル１０８ｍｌ中に６０℃で溶かし、ゆっくりと懸濁液に滴下する。滴下箇所ではすぐに固体が生じる。この懸濁液を、溶液の完全な添加の後に、さらに４時間６０℃で、７００ｒｐｍの撹拌機の回転数でさらに撹拌する。次いで、さらに１時間７０℃に加熱し、その後でこの懸濁液を撹拌しながら室温に冷却する。結晶質の固体を濾別し、酢酸エチルエステルで洗浄し、もう１回酢酸エチルエステル中に懸濁し、次いで濾別し、空気中で乾燥させる。この収量は２６．６９ｇである（理論値の９９．３％）。このＸ線回折パターンは形状Ｂに一致する。このＤＳＣ分析は、吸熱シグナル（ピーク）を１７５．１℃で示す。
【００９６】
実施例Ａ４：３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の製造
ａ） 製造
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール（ＨＰＬＣ分析による純度は７５．９％）２３．１６ｇを、１Ｌのフラスコ中で酢酸エチルエステル５８８ｍｌ中に溶かし、この溶液を５５℃に加熱する。次いで、撹拌しながらフマル酸８．７５ｇを１回で添加する。生成したフマル酸のアグロメレートをスパチュラで破砕する。次いで５５℃で４時間、冷却後にさらに２時間２０℃で撹拌する。その後、結晶質の沈殿物をフィルターフリットで濾別し、酢酸エチルエステル２０ｍｌで１回洗浄し、空気の十分な吸収で乾燥させる。熱分析（ＤＳＣ）で、幅広の吸熱シグナルが１５３．８℃で見られる。この純度（フェノールに対する）はＨＰＬＣ分析により８９．４％である。この収量は１８．４ｇである（理論値の７０．０％）。
【００９７】
ｂ） 撹拌洗浄による精製
Ａ４ａ）により製造された粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、４０℃で９０分間超音波（１００％音波周波数）で処理する。次いで４℃で１時間貯蔵し、次いで生成された固体を吸引濾過する。空気中で乾燥された残留物を収率の測定のために秤量し、この純度をＨＰＬＣ分析により決定する。この結果を次の表１に示す。次の省略形を使用する：ＥｔＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＰｒＯＨはｉ−プロパノール、ＡｃＮｉはアセトニトリル、Ｔｏｌはトルエン、Ｈｅｘはｎ−ヘキサン、ＤｉＥｔはジエチルエーテル、ＢｕＭｅはｔ−ブチルメチルエーテル、Ａｃｅはアセトン、ＭｅＥｔはメチルエチルケトン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン。
【００９８】
表１：
【００９９】
【表５】
ｃ）撹拌洗浄による精製
Ａ４ａ）により得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで５０℃で６時間振盪する。次いで、この溶液を一晩中２３℃で貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒２．５ｍｌで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度（ＨＰＬＣ）を決定する。更なる結果を次の表２に示す。
【０１００】
表２：
【０１０１】
【表６】
ｄ） 撹拌洗浄による精製
Ａ４ａ）により得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで５０℃で６時間振盪する。次いで、この溶液を一晩中４℃で貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒２．５ｍｌで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度（ＨＰＬＣ）を決定する。更なる結果を次の表３に示す。
【０１０２】
表３：
【０１０３】
【表７】
ｅ） 撹拌洗浄による精製
こうして得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで５０℃で６時間振盪する。次いで、この試料を約１７分間で約５℃〜２０℃に冷却し、引き続きこの試料を４℃で３日間貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒２．５ｍｌで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度（ＨＰＬＣ）を決定する。更なる結果を次の表４に示す。
【０１０４】
表４：
【０１０５】
【表８】
ｆ） 再結晶による精製
Ａ４ａ）により得られた粗製生成物５００ｍｇをガラスフラスコ中に入れ、次いでＡｃｅ８０体積％及びＰｒＯＨ２０体積％からなる溶媒混合物１６ｍｌを添加する。回転蒸発器で加熱還流させ、さらに上記溶媒混合物３０ｍｌを添加し、回転蒸発器で透明な溶液が形成されるまで維持する。この溶液を一晩中ゆっくりと２３℃に冷却し、結晶質の沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させる。結晶質の生成物３０８．８ｍｇ（６１．８％）が純度９７．３％で得られる。
【０１０６】
結晶質の生成物２６０ｍｇを新たにＡｃｅ８０体積％とＰｒＯＨ２０体積％からなる溶媒混合物２０ｍｌ中に懸濁させ、次いで３時間加熱還流させる。引き続きゆっくりと２３℃に冷却する。結晶質の沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させる。結晶質の生成物２１０．８ｍｇ（４２．２％）が純度９９．０５％で得られる。
【０１０７】
ｇ）再結晶による精製
Ａ４ａ）により得られた粗製生成物５００ｍｇをガラスフラスコ中に入れ、次いでＡｃｅ６０体積％及びＰｒＯＨ４０体積％からなる溶媒混合物３０ｍｌを添加する。透明な溶液が生成されるまで加熱還流し、ヒータのスイッチを切り、この溶液を次いで一晩中室温に冷却する。結晶質の沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させる。結晶質の生成物１９７．９ｍｇ（３９．６％）が純度９７．７％で得られる。
【０１０８】
実施例Ａ５：３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の製造
ガラスフラスコ中に３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール（表５の冒頭部では塩基と表す）及びフマル酸を装入し、次いで溶媒又は溶媒混合物を添加する。次いで、６時間加熱振盪器中で５５℃で振盪させる。次いで１時間内で３０℃に冷却し、室温で一晩中放置する。結晶質の沈殿物を濾別し、次いで空気中で乾燥させる。空気中で乾燥された残留物を収率の測定のために秤量し、この純度をＨＰＬＣ分析により決定する。この結果を次の表５に示す。ＥｔＡｃは酢酸エチルである。最良の純度は、１／２当量のフマル酸（８９．７ｍｇ）の添加の場合に観察されるが、もちろん低い収率の場合である。
【０１０９】
表５：
【０１１０】
【表９】
Ｂ）非晶質の（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の製造
実施例Ｂ１：凍結乾燥
実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩６０１．２ｍｇを水８ｍｌ中に溶かし、その後で−８５℃に急冷する。次いで、この温度でかつ０．２５０ｍｂａｒの圧力で２１時間の間に凍結乾燥させる。定量で固体の白色の残留物が得られ、この残留物は２２％の相対空気湿度の存在で２５℃で２ヶ月後にもなお非晶質である。示差走査熱量測定（ＤＳＣ、加熱速度１０℃／分）を用いて、５５℃付近のガラス転移温度が測定される。１１８℃の発熱性のピークは結晶化に起因する。この形成れた結晶質の材料は約１７５．５℃で溶融し、これは多形の形態Ａの形成を示唆する。
【０１１１】
実施例Ｂ２：凍結乾燥
実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩５００．７ｍｇを水８ｍｌ中に溶かし、その後で−８０℃に急冷する。次いで、この温度でかつ０．５７０ｍｂａｒの圧力で２０時間の間に凍結乾燥させる。定量的に固体の白色の残留物が得られ、この残留物は非晶質である。
【０１１２】
Ｃ）結晶形Ａの製造
この結晶形は、他に記載がない場合に、ラマンスペクトルの比較により決定される。
【０１１３】
実施例Ｃ１：酢酸エチル中での懸濁液の相平衡
例１Ａにより製造されたフマル酸塩１０１ｍｇに酢酸エチル２５ｍｌを添加し、撹拌しながら７０℃に加熱する。次いで、この温度で２時間撹拌する。その後に、室温に冷却し、濾別し、空気流中で室温で乾燥する。結晶形Ａ８７ｍｇが白色粉末として得られる。
【０１１４】
実施例Ｃ２：酢酸エチルからの結晶化
例Ａ１により製造されたフマル酸塩８０ｍｇを６５℃で酢酸エチル６０ｍｌ中に溶かす。得られたこの透明な溶液をまず室温に冷却し、この温度で２時間維持する。白色の沈殿物が形成される。この懸濁液を５℃でさらに１８時間放置する。次いで、この沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ５５ｍｇが白色粉末の形で得られる。この結晶質の固体は１７５．５℃の融点を示し、かつ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により１０℃／分の加熱速度で測定して１１１Ｊ／ｇの溶融エンタルピーを示す。この結晶質の固体は多形の形態Ａであり、このＸ線回折パターンは図３に示されている。このラマンスペクトルは図４に示されている。
【０１１５】
実施例Ｃ３：酢酸エチルからの結晶化
例Ａ１により製造されたフマル酸塩４００ｍｇを６５℃で２時間の間に酢酸エチル４５０ｍｌ中に溶かす。得られたこの透明な溶液をまず室温に冷却し、この温度で２．５時間維持し、その際、沈殿物は形成されない。この溶液を５℃でさらに４日間放置する。次いで、形成された白色の沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ３０１ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１１６】
実施例Ｃ４：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から結晶化
例Ａ１により製造されたフマル酸塩５０ｍｇを６０℃で４５分間にＴＨＦ４ｍｌ中に溶かす。次いで、ドライアイスで冷却するが、その際、沈殿物は形成されない。さらに−１８℃で１８日間放置する。次いで、形成された白色の沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ａ１２ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１１７】
実施例Ｃ５：蒸発によるイソプロパノールからの結晶化
実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩２９ｍｇを、室温でイソプロパノール６ｍｌ中に溶かし、０．２２μｍのフィルターで濾過する。その後に、この溶液を５０℃で２日間開放した容器中で撹拌する。次いで、室温に冷却し、残りの溶媒を窒素流中で蒸発させる。この固体の残留物は結晶形Ａである。
【０１１８】
Ｄ）結晶形Ｂの製造
実施例Ｄ１：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０．１ｍｇをアセトン２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ５０ｍｇが白色粉末の形で得られる。融点、溶融エンタルピー、Ｘ線回折パターン及びラマンスペクトルは、実施例Ａ１に記載した値、パターン及びスペクトルに一致する。
【０１１９】
実施例Ｄ２：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇをジオキサン２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ３５ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２０】
実施例Ｄ３：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ５０ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２１】
実施例Ｄ４：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇをイソプロパノール２．５ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ３６ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２２】
実施例Ｄ５：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ４４ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２３】
実施例Ｄ６：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩８０ｍｇを第三ブチルメチルエーテル２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ５８ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２４】
実施例Ｄ７：
実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩４０ｍｇを水０．０２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ１８ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２５】
実施例Ｄ８：
実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩２５ｍｇ及び実施例Ｃ３により製造されたフマル酸塩２５ｍｇをイソプロパノール１ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で２４時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ３１ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２６】
実施例Ｄ９：
実施例Ｄ２により製造されたフマル酸塩２４ｍｇ及び実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩２０ｍｇをイソプロパノール５ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で１９時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ３．３ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２７】
実施例Ｄ１０：
実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩２０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌ中に懸濁させ、２３℃で１ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ１２ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２８】
実施例Ｄ１１：
実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩２０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌ中に懸濁させ、４０℃で１ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ１１ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１２９】
実施例Ｄ１２：
実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩２０ｍｇをトルエン２ｍｌ中に懸濁させ、４０℃で１ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形Ｂ６ｍｇが白色粉末の形で得られる。
【０１３０】
実施例Ｄ１３：イソプロパノールからの再結晶
撹拌フラスコ中に、実施例Ａ４ａにより製造されたフマル酸塩２．０ｇをイソプロパノール３０ｍｌ中に懸濁させ、１０分間に約６００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）の攪拌機の回転数で８０℃に加熱して、透明な溶液を形成させる。上記回転数を８００ｒｐｍに高め、この温度で１０分間撹拌し、その際、終わり頃に短期間上記回転数を１０００ｒｐｍに高める。次いで、１５５分間の間にこの温度を冷却速度を速めながら１０℃に冷却する。白色の固体を濾別し、空気中で乾燥させる（１．３１５ｇ、６５．８％）。Ｘ線粉末回折パターンにより、結晶形Ｂの曲線だけが測定される。熱量測定（ＤＳＣ）は、１５２．４℃及び１７４．０℃で発熱性のシグナルを示す。熱重量分析の場合に、有意な重量損失は観察されないため、溶媒和された形態は存在しない。この純度は、ＨＰＬＣで測定して、９７．９％である。
【０１３１】
実施例Ｄ１３：イソプロパノールからの再結晶
撹拌フラスコ中に、実施例Ａ４ａにより製造されたフマル酸塩２．０ｇをイソプロパノール３０ｍｌ中に懸濁させ、１０分間に約６００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）の攪拌機の回転数で８０℃に加熱して、透明な溶液を形成させる。上記回転数を８００ｒｐｍに高め、この温度で１０分間撹拌し、その際、終わり頃に短期間上記回転数を１０００ｒｐｍに高める。次いでこの温度を１４０分間の間に０．２Ｋ／ｍｉｎの線形の冷却速度で１０℃に冷却する。白色の固体を濾別し、空気中で乾燥させる（１．３１８ｇ、６５．９％）。Ｘ線粉末回折パターンにより、結晶形Ｂの曲線だけが測定された。熱量測定（ＤＳＣ）は、１５１．９℃及び１７４．２℃で発熱性のシグナルを示す。熱重量分析の場合に、有意な重量損失は観察されないため、溶媒和された形態は存在しない。この純度は、ＨＰＬＣで測定して、９８．０％である。
【０１３２】
Ｅ）安定性試験
実施例Ｅ１：高い空気湿度及び低い空気湿度での非晶質の形態の貯蔵
ａ） 実施例Ｂ１により製造された非晶質のフマル酸塩３０ｍｇを室温及び７５％の相対空気湿度で５日間貯蔵する。その後、非晶質の生成物は完全に結晶形Ｂに転移されている。
【０１３３】
ｂ） 実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩３０ｍｇを室温及び９０％の相対空気湿度で３日間貯蔵する。その後、非晶質の生成物は完全に結晶形Ｂに転移されている。
【０１３４】
ｃ） 実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩３０ｍｇを室温及び５３％の相対空気湿度で２ヶ月間貯蔵する。その後、非晶質の生成物は完全に結晶形Ｂに転移されている。
【０１３５】
ｄ） 実施例Ｂ２により製造された非晶質のフマル酸塩３０ｍｇを室温及び２２％の相対空気湿度で２ヶ月間貯蔵する。その後でもなお非晶質の生成物が存在する。
【０１３６】
実施例Ｅ２：高い空気湿度での結晶形Ａの貯蔵
実施例Ｃ３により製造されたフマル酸塩を室温及び７５％の相対空気湿度で貯蔵し、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後及び８週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。結晶形Ａは３日後に結晶形Ｂに転移し、８週間後でもなお結晶形Ｂが存在する。
【０１３７】
実施例Ｅ３：高い空気湿度での結晶形Ｂの貯蔵
実施例Ａ１により製造された結晶形Ｂを室温及び７５％の相対空気湿度で貯蔵し、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後及び８週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。この試料は８週間後でもなお実際に変化しない。
【０１３８】
実施例Ｅ４：磨砕条件下での安定性
ａ） 磨り潰しの際の結晶形Ａ
実施例Ｃ３により製造されたフマル酸塩を、乳鉢中で乳棒で５分間磨り潰す。その後で、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１３９】
ｂ） 磨り潰しの際の結晶形Ｂ
実施例Ａ１による結晶形Ｂを、乳鉢中で乳棒で５分間磨り潰す。その後で結晶形Ｂは変化せずに存在する。
【０１４０】
ｃ） 磨砕の際の結晶形Ａ
実施例Ａ１により製造されたフマル酸塩を、メノウ製ボールミル中に装填し（５ｍｍのメノウボールを用いるＲｅｔｓｃｈ ＭＭ２００混合ミル）、２０Ｈｚで室温で１８０分間磨砕する。その後で、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１４１】
ｃ） 磨砕の際の結晶形Ａ
実施例Ａ１による結晶形Ｂを用いて、実施例Ｅ４ｃ）に従って実施する。１８０分後に、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１４２】
実施例Ｅ５：加圧下での安定性
ａ） 錠剤の圧縮加工時の結晶形Ａ
実施例Ｃ３により製造されたフマル酸塩を、錠剤圧縮加工機中に装填し、真空中で１００ＭＰａの圧力で６０分間圧縮して錠剤にする。その後で、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１４３】
ｂ） 錠剤の圧縮加工時の結晶形Ｂ
実施例Ａ１による結晶形Ｂを用いて、実施例Ｅ５ａ）に従って実施する。６０分後に、結晶形Ａ及びＢの混合物が存在する。
【０１４４】
実施例Ｅ６：吸水性
吸水性を、動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ， ＤＶＳ）によりＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．社の装置ＤＶＳ−１で測定する。この試料を白金坩堝中で微量天秤の先端に配置する。次いで、この試料をまず５０％の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は２５℃である。試料の質量変化が測定される。
【０１４５】
ａ） 非晶質の形態
この非晶質の形態は、約７７％の相対空気湿度まで約６．５質量％の顕著な吸水量を示す。より高い空気湿度の場合にはこの質量は再び低下し、これは結晶化に起因する。試験の完了後に、結晶形Ａが存在する。
【０１４６】
ｂ） 結晶形Ａ
この結晶形Ａは、単に約０．２質量％の吸水性を示す。測定サイクルの完了時に、主に結晶形Ｂが存在する。
【０１４７】
ｃ） 結晶形Ｂ
この結晶形Ｂは、単に約０．２質量％の吸水性を示す。測定サイクルの完了時に、変化せずに結晶形Ｂが存在する。
【０１４８】
実施例Ｅ７：高めた温度での安定性
この結晶質の形状は、開放型の又は閉鎖型の容器中で貯蔵され、所定の時間の後の可能な変化はクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により安定パラメータとして測定する。この結晶形Ａは化学的安定性及び結晶性に関して極めて安定であることが判明する。この結晶形Ｂは化学的安定性に関して極めて安定であることが判明する。この結果は、次の表６に記載されている。
【０１４９】
表６：
【０１５０】
【表１０】
１） 結晶形の測定
実施例Ｅ８：フマル酸塩及び塩酸塩（比較例）の吸水性
吸水性を、動的水蒸気吸収（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ， ＤＶＳ）によりＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．社の装置ＤＶＳ−１で測定する。この試料を白金坩堝中で微量計の先端に配置する。次いで、この試料をまず５０％の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は２５℃である。試料の質量変化を、相対空気湿度のそれぞれ１０％〜９０％までの段階的な上昇により測定する。
【０１５１】
ａ） （＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩（形態Ｂ）
０．１３％の明らかにわずかな吸水率が見られる。吸収された湿分は約１０％の相対空気湿度で再び完全に放出される。
【０１５２】
ｂ） （＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−塩酸塩（形態Ｄ）
相対空気湿度が約７５％にまで向上する場合に、約２質量％の吸水率が観察される。９０％までの相対空気湿度の更なる向上により、全体で約５質量％の吸水率が生じる。約１０％の相対空気湿度の段階的な低減による脱着の際に、あらかじめ吸水された、つまり全体で８．５％の量よりも多くの水が放出される。可変の水和物が存在することが予想される。
【０１５３】
実施例Ｅ９：フマル酸塩及び塩酸塩（比較例）の湿潤貯蔵及び乾燥
実施例Ｅ８によるフマル酸塩及び塩酸塩を、まず２５℃及び７５％及び９５％の相対空気湿度で７日間貯蔵し、その後７日間乾燥庫中で真空中で５０℃で乾燥させる。貯蔵を開始する前に、Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）、転移温度（Ｔｐ）、の測定のためのＤＳＣ、乾燥重量（ＴＧ）及びＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒによる含水量（ＷＧ）を測定し、及び同じ値を湿潤貯蔵及び乾燥の後に測定する。Ｘ線回折パターンは、湿潤貯蔵及び乾燥後の結晶形Ａ及びＤの変化を示さない。塩酸塩についての出発値はＴｐ＝１１６．２７℃、ＴＧ＝６．３５％及びＷＧ８．００％である。フマル酸塩についての出発値はＴｐ＝９３．１１℃及び１７５．１４℃、ＴＧ＝０及びＷＧ＝０．２％である。この結果は、表７（７５％の相対空気湿度）及び表８（９５％の相対空気湿度）中に示されている。
【０１５４】
表７（７５％）：
【０１５５】
【表１１】
表８（９５％）：
【０１５６】
【表１２】
装置、方法：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：装置の名称Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７又はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １。金坩堝又はアルミニウム坩堝中で可変測定（加熱速度）。
【０１５７】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）：
ＰＸＲＤは、Ｐｈｉｌｉｐｓ １７１０粉末Ｘ線回折計を用いて実施し、その際、ＣｕＫα放射線を使用する。Ｄ間隔は、２θ値から計算し、その際１．５４０６０オングストロームの波長を基本にする。一般にこの２θ値は±０．１〜０．２゜のエラー率を有する。従って、このｄ間隔値における実験的なエラーは、曲線（ピーク）の位置に依存する。
【０１５８】
ラマンスペクトル分析：
ＦＴラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００ ＦＴ−ラマンシステムを用いて記録され、これはＮｄ：ＹＡＧレーザー（波長１０６４ｎｍ）及び液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器を用いて運転される。それぞれの試料は２ｃｍ−１の分解で６４の走査を累算される。一般に、１００ｍＷのレーザー出力を使用する。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】図１は多形の形態ＢのＸ線回折パターンを示す。
【図２】図２は多形の形態Ｂのラマンスペクトルを示す。
【図３】図３は多形の形態ＡのＸ線回折パターンを示す。
【図４】図４は多形の形態Ａのラマンスペクトルを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩、好ましくは式Ｉ
【化１】
で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩。
【請求項２】
式Ｉで表わされる化合物が、フェニル環及びジメチルアミノメチル基のトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ配置又は１Ｓ，２Ｓ配置）として、好ましくは絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有するエナンチオマーとして存在する、請求項１記載の塩。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の製造方法において、成分３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとフマル酸を一緒にし、その際、好ましくは上記成分の少なくとも１種を溶解した形で又は懸濁した形で存在させることを含む、上記式Ｉで表わされるフマル酸塩の製造方法。
【請求項４】
次の工程：
ａ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ、
ｂ） 上記溶液、懸濁液又は固体をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、低温で維持し、ついで
ｃ） 式Ｉで表わされる化合物を単離する工程を含み、
その際、好ましくは、この処理工程で、温度は９０℃を超えず、そして工程ａ）とｂ）を交換してもよい、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩を製造するための、請求項３記載の方法。
【請求項５】
請求項３又は４記載の方法にしたがって得られる、フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩。
【請求項６】
ｄ値（オングストローム）で表わされる、次の特有の特徴的な曲線：９，３（ｖｓ）， ７，０（ｍ）， ６．７（ｓ）， ５，３７（ｓ）， ５，２１（ｓ）， ４，６４（ｓ）， ４，５２（ｓ）， ４，２８（ｖｓ）， ４，２３（ｓ）， ４，１９（ｓ）， ３，９４（ｍ） ３，７８（ｍ）， ３，５２（ｍ）， ３，４９（ｍ）， ３，３３（ｓ）， ３，３０（ｍ）， ３，０６（ｓ）， ２，８３（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項７】
図１に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項８】
波数（ｃｍ-1）で表わされる、次のバンド：１７１（ｍ）を有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項９】
図２に図示されたようなラマンスペクトルを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１０】
ｄ値（オングストローム）で表わされる、次の特有の特徴的な曲線：９，３（ｖｓ）， ７，０（ｍ）， ６，７（ｓ）， ５，３６（ｖｓ）， ５，２０（ｍ） ４，６４（ｖｓ）， ４，５３（ｓ）， ４，２６（ｖｓ）， ４，１８（ｓ）， ３，９５（ｍ）， ３，７８（ｍ）， ３，５７（ｍ）， ３，５０（ｓ）， ３，４６（ｍ）， ３，３３（ｓ）， ３，０５（ｍ）， ２，８３（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１１】
図３に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１２】
それぞれ波数（ｃｍ-1）で表わされる、次の一方又は両方のバンド：１６４４（ｗ）及び１７０５（ｓｈ，ｍ）を有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１３】
図４に図示されたようなラマンスペクトルを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１４】
次の工程
ａ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ 、
ｂ） 上記溶液、懸濁液又は固体をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、結晶形Ｂが完全に形成されるまで低温で維持し、ついで
ｃ） 式Ｉで表わされる化合物を単離する工程を含み、
その際、この処理工程で、温度は９０℃を超ない、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項１５】
ａ） 粉末状の、固体の、非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで、結晶形Ｂが完全に形成されるまで処理するか、又は
ｂ） 非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、そして結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌するか、又は
ｃ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、そして場合により結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌し、
この場合、処理工程ａ）、ｂ）及びｃ）において、温度は高くても９０℃である、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項１６】
請求項１４又は１５記載の方法にしたがって得られる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１７】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩が配置（１Ｒ，２Ｒ）で存在する、請求項６〜９又は請求項１６のいずれか１つに記載の結晶形Ｂ。
【請求項１８】
ａ） 粉末状、固形の、非晶質形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、結晶形Ａが完全に形成されるまで、水蒸気を含む不活性ガスで処理するか、又は
ｂ） 非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌するか、又は
ｃ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、場合により結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌し、
この場合、処理工程ａ）、ｂ）及びｃ）において、温度は９０℃より高く、そして上記結晶形は冷却後に単離される、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法にしたがって得られる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項２０】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩が配置（１Ｒ，２Ｒ）で存在する、請求項１０〜１３又は請求項１９のいずれか１つに記載の結晶形Ａ。
【請求項２１】
有効量の、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩及び薬学的担体又は薬学的希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
式Ｉで表わされる化合物が結晶形Ａ、結晶形Ｂ、又は形態ＡとＢの混合物として存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
式Ｉで表わされる化合物が結晶形Ｂとして含まれている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
医薬組成物、特に疼痛状態の治療のための医薬組成物の製造への、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の使用。
【請求項２５】
医薬中の有効物質としての、好ましくは鎮痛剤中の有効物質としての、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の使用。
【請求項２６】
疼痛を患う患者に、有効量の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩を投与する、疼痛状態の治療方法。
【請求項１】
フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩、好ましくは式Ｉ
【化１】
で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩。
【請求項２】
式Ｉで表わされる化合物が、フェニル環及びジメチルアミノメチル基のトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物（１Ｒ，２Ｒ配置又は１Ｓ，２Ｓ配置）として、好ましくは絶対配置（１Ｒ，２Ｒ）を有するエナンチオマーとして存在する、請求項１記載の塩。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の製造方法において、成分３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとフマル酸を一緒にし、その際、好ましくは上記成分の少なくとも１種を溶解した形で又は懸濁した形で存在させることを含む、上記式Ｉで表わされるフマル酸塩の製造方法。
【請求項４】
次の工程：
ａ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ、
ｂ） 上記溶液、懸濁液又は固体をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、低温で維持し、ついで
ｃ） 式Ｉで表わされる化合物を単離する工程を含み、
その際、好ましくは、この処理工程で、温度は９０℃を超えず、そして工程ａ）とｂ）を交換してもよい、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩を製造するための、請求項３記載の方法。
【請求項５】
請求項３又は４記載の方法にしたがって得られる、フマル酸と３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールとの塩。
【請求項６】
ｄ値（オングストローム）で表わされる、次の特有の特徴的な曲線：９，３（ｖｓ）， ７，０（ｍ）， ６．７（ｓ）， ５，３７（ｓ）， ５，２１（ｓ）， ４，６４（ｓ）， ４，５２（ｓ）， ４，２８（ｖｓ）， ４，２３（ｓ）， ４，１９（ｓ）， ３，９４（ｍ） ３，７８（ｍ）， ３，５２（ｍ）， ３，４９（ｍ）， ３，３３（ｓ）， ３，３０（ｍ）， ３，０６（ｓ）， ２，８３（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項７】
図１に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項８】
波数（ｃｍ-1）で表わされる、次のバンド：１７１（ｍ）を有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項９】
図２に図示されたようなラマンスペクトルを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１０】
ｄ値（オングストローム）で表わされる、次の特有の特徴的な曲線：９，３（ｖｓ）， ７，０（ｍ）， ６，７（ｓ）， ５，３６（ｖｓ）， ５，２０（ｍ） ４，６４（ｖｓ）， ４，５３（ｓ）， ４，２６（ｖｓ）， ４，１８（ｓ）， ３，９５（ｍ）， ３，７８（ｍ）， ３，５７（ｍ）， ３，５０（ｓ）， ３，４６（ｍ）， ３，３３（ｓ）， ３，０５（ｍ）， ２，８３（ｍ）を有する、２゜〜３５゜の２θの範囲内での特徴的なＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１１】
図３に図示されたようなＸ線回折パターンを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１２】
それぞれ波数（ｃｍ-1）で表わされる、次の一方又は両方のバンド：１６４４（ｗ）及び１７０５（ｓｈ，ｍ）を有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１３】
図４に図示されたようなラマンスペクトルを有する、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１４】
次の工程
ａ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールを固体として存在させ 、
ｂ） 上記溶液、懸濁液又は固体をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、結晶形Ｂが完全に形成されるまで低温で維持し、ついで
ｃ） 式Ｉで表わされる化合物を単離する工程を含み、
その際、この処理工程で、温度は９０℃を超ない、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項１５】
ａ） 粉末状の、固体の、非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで、結晶形Ｂが完全に形成されるまで処理するか、又は
ｂ） 非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、そして結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌するか、又は
ｃ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、そして場合により結晶形Ｂが完全に形成されるまで撹拌し、
この場合、処理工程ａ）、ｂ）及びｃ）において、温度は高くても９０℃である、３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項１６】
請求項１４又は１５記載の方法にしたがって得られる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１７】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩が配置（１Ｒ，２Ｒ）で存在する、請求項６〜９又は請求項１６のいずれか１つに記載の結晶形Ｂ。
【請求項１８】
ａ） 粉末状、固形の、非晶質形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を、結晶形Ａが完全に形成されるまで、水蒸気を含む不活性ガスで処理するか、又は
ｂ） 非晶質の形態の３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌するか、又は
ｃ） ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、場合により結晶形Ａが完全に形成されるまで撹拌し、
この場合、処理工程ａ）、ｂ）及びｃ）において、温度は９０℃より高く、そして上記結晶形は冷却後に単離される、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法にしたがって得られる、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の結晶形Ａ。
【請求項２０】
３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノール−フマル酸塩が配置（１Ｒ，２Ｒ）で存在する、請求項１０〜１３又は請求項１９のいずれか１つに記載の結晶形Ａ。
【請求項２１】
有効量の、請求項１記載の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩及び薬学的担体又は薬学的希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
式Ｉで表わされる化合物が結晶形Ａ、結晶形Ｂ、又は形態ＡとＢの混合物として存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
式Ｉで表わされる化合物が結晶形Ｂとして含まれている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
医薬組成物、特に疼痛状態の治療のための医薬組成物の製造への、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の使用。
【請求項２５】
医薬中の有効物質としての、好ましくは鎮痛剤中の有効物質としての、式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩の使用。
【請求項２６】
疼痛を患う患者に、有効量の式Ｉで表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールフマル酸塩を投与する、疼痛状態の治療方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５０２７５８（Ｐ２００９−５０２７５８Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２１８９５（Ｐ２００８−５２１８９５）
【出願日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７１６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９７９３
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７１６１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９７９３
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
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