ブプレノルフィンとナルトレキソンを含む改良医薬組成物
非経口単位剤形又は真皮若しくは粘膜を経由した送達に適した単位剤形の鎮痛組成物は、ブプレノルフィンと、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が１００：１〜５０００：１の範囲となるような量のナルトレキソンとを含む。ブプレノルフィンの鎮痛作用を、低用量のナルトキソンにより増強する。痛みを治療するための方法及び薬物を製造するためのブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）と組み合わせてブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）を含有する医薬組成物並びにこのような組成物の製造及び、鎮痛剤としての、診療におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドは中等度から激しい痛みの処置に特に効果的だが、不快で危険性のある有害作用により、その使用は限られている。このような有害作用には、鎮静、呼吸抑制、悪心及び胃腸障害が含まれる。このため、有害作用を最小限に抑えるための努力がなされている。
【０００３】
多くのオピオイドがあり、一部のオピオイドは他のものより大きな有害作用をもたらす。従って、鎮痛組成物に用いるオピオイドを慎重に選択するだけで、有害作用の発生と重症度が軽減される場合がある。特に適したオピオイドの１つがブプレノルフィンであり、大きな身体的依存をもたらすことなく、アゴニスト（モルヒネ様）及びアンタゴニスト特性の両方を有することが判明している。
【０００４】
ブプレノルフィン（Ｎ−シクロプロピルメチル−７［アルファ］−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチルプロピル］６，１４−エンドエタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロノルオリパビンの国際一般名称）は、他のアヘン系鎮痛剤に見られる精神異常発現作用のない、強力なアヘン系部分アゴニスト鎮痛剤である。しかしながら、ブプレノルフィンは、患者によっては、アヘン系アゴニストに典型的な悪心、嘔吐、便秘、（その部分アゴニスト特性の直接的な結果としての呼吸抑制作用には上限があるものの）呼吸抑制等の副作用をもたらす。
【０００５】
オピオイドによる治療とその他の薬剤とを組み合わせることにより、有害作用の発生と重症度を最小限に抑えながらオピオイドの鎮痛効果を強化する試みもなされている。
【０００６】
１つのアプローチが、オピオイドによる治療に非オピオイド系鎮痛剤を加えることである。抗侵害受容を達成するのに低レベルのオピオイドしか必要としないため、有害作用が軽減されるというのがその論拠である。
【０００７】
別のアプローチは、オピオイド系アゴニストと低用量のオピオイド系アンタゴニストとを同時投与することである。このようなアンタゴニストの１つがナルトレキソン（１−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルジヒドロモルヒノンの国際一般名称）であり、純粋なアヘン系アンタゴニストである。自己投与されたアヘンの作用を阻害して薬剤への渇望を断ち切らせるために、ナルトレキソンをアヘン中毒者用の中毒治療用薬として経口投与（５０ｍｇ／日）することも知られている。
【０００８】
英国特許出願公開第２１６７６６３Ａ号明細書（ＧＢ２１６７６６３Ａ）においては、有効用量のブプレノルフィンと、非経口投与により麻薬中毒者への嫌悪刺激となるには十分だがブプレノルフィンの鎮痛作用を損なうには不十分な量のナルトレキソンとを含む非経口又は舌下形態の鎮痛組成物が開示されている。非経口剤形では、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを質量比１２：１〜３：１内で含有し得、舌下剤形では、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを比４：１〜１：１内で含有し得る。英国特許出願公開第２１６７６６３Ａ号明細書（ＧＢ−Ａ−２１６７６６３Ａ）において、試験はラットで行われた。
【０００９】
欧州特許出願公開第１２４２０８７Ａ号明細書（ＥＰ１２４２０８７Ａ）においては、非経口及び舌下剤形のブプレノルフィンを低用量のナルトレキソンで増強及び強化することが開示されている。ラットでの試験に基づき、ブプレノルフィン対ナルトレキソンの適切な質量比１２．５：１〜２２．５：１、好ましくは１５：１〜２０：１が記載されている。
【００１０】
現在、ヒトでの研究が行われており、オピオイド系アゴニストとしてのブプレノルフィンとオピオイド系アンタゴニストとしてのナルトレキソンとを組み合わせた使用について新しい発見がなされている。これらの新しい発見により、ヒトにおいて効果的な痛覚脱失をもたらす治療用量についての我々の理解が深まる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】英国特許出願公開第２１６７６６３Ａ号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２４２０８７Ａ号明細書
【発明の概要】
【００１２】
本発明の第１の態様により、非経口単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）又は粘膜若しくは真皮を経由した送達に適した単位剤形の鎮痛組成物が提供され、本組成物は、ブプレノルフィンと、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が１００：１〜５０００：１の範囲となるような量のナルトレキソンとを含む。
【００１３】
ブプレノルフィンの鎮痛作用は、比較的低レベルのナルトレキソンによって増強されると考えられている。
【００１４】
本願で使用のブプレノルフィン、ナルトレキソンという用語は、エステル、塩基、塩（例えば酸付加塩）等の単純な関連医薬化合物にも及ぶことを意図したものであると理解されたい。特に好ましい塩は、塩酸塩である。しかしながら、本願に記載の比及び質量はブプレノルフィン及びナルトレキソンそれ自体についてのものであり、塩、塩基又はエステルではない。
【００１５】
非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）という用語は、消化管経由以外の全ての経路による組成物の投与を網羅することを意図したものである。
【００１６】
粘膜（ｍｕｃｏｓａ）又は「粘膜の」（ｍｕｃｏｓａｌ）という用語は全ての粘膜を網羅することを意図したものであり、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、鼻粘膜を含む。「真皮の」（ｄｅｒｍａｌ）という用語は、粘膜ではない皮膚を意味する。
【００１７】
投与には数分かかる場合がある。好ましくは、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、好ましくは少なくとも３分かかる。好ましくは、最高１０分、好ましくは最高７分、好ましくは最高５分かかる。
【００１８】
経皮又は経粘膜投与のための単位剤形は、例えば、錠剤、フィルム、噴霧剤、パッチ、擦り込み組成物（ｒｕｂ−ｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）又は薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）である。第２の態様で詳しく説明するが、投与は、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを含む薬物を好ましくはこのような形態で送達することを含み得る。
【００１９】
経皮投与は、真皮を介した全ての投与様式を網羅し得る。経粘膜投与は、粘膜を介した全ての投与様式を網羅し得、投与部位には、例えば、膣粘膜及び直腸粘膜、好ましくは口腔・鼻腔粘膜、例えば、鼻、咽喉、頬、舌下部位が含まれる。経鼻及び舌下投与が特に好ましい。
【００２０】
好ましくは、規定のブプレノルフィン対ナルトレキソン比は、投与から６０分以内に達成される。ここで投与から６０分以内とは、投与が完了してから６０分以内、つまり、好ましくは、投与が完了してから６０分以内のある時点で、血漿中で規定の薬剤比が達成されることを意味している。
【００２１】
好ましい組成物は、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が少なくともＸ：１（Ｘ対１。Ｘは１２０、好ましくは１４０、好ましくは１６０）となるようにブプレノルフィンとナルトレキソンとを含む。
【００２２】
好ましい組成物は、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比がＹ：１（Ｙ対１。Ｙは１０００、好ましくは５００、好ましくは１８０）以下となるようにブプレノルフィンとナルトレキソンとを含む。
【００２３】
組成物は非経口単位剤形を構成し得、非経口組成物中のブプレノルフィン対ナルトレキソン比は、適用時に患者の血漿中にもたらされる比と実質的に同じであってよい。このため、非経口剤形は、血漿中の質量比に関して上記した質量比のいずれでもってブプレノルフィンとナルトレキソンとを含んでいてもよい。
【００２４】
ヒトにおいては、欧州特許第１２４２０８７Ｂ号明細書（ＥＰ１２４２０８７Ｂ）に記載されるように、増強することなく十分な痛みの緩和を得るには、適切には、体重１ｋｇあたり約４０μｇの用量のブプレノルフィンが必要とされる。このため、５０〜８０ｋｇの一般的な体重の場合、ブプレノルフィンの用量は、１日あたりブプレノルフィン２ｍｇ〜３．２ｍｇとなる。この用量を、便利よく４単位用量として投与する。
【００２５】
本発明の組成物において有効とするのに必要とされるブプレノルフィンの量は、ナルトキレソンの増強効果なくして有効とするのに必要とされる量よりも少ない。
【００２６】
重要なことには、同用量のブプレノルフィンをナルトレキソンの増強効果がある場合とない場合とで比較した場合、前者の組成物（すなわち、ナルトレキソンも含有する）によって得られる痛覚脱失の強度及び時間は著しく上昇する。従って、ナルトレキソンと組み合わせた場合、より少ないブプレノルフィン用量で同じ鎮痛作用を達成することができる。治療域内又は治療域全体で、より高い鎮痛効果を達成することができる及び／又はより低濃度のブプレノルフィンを用いることができると言える。
【００２７】
適切には、本発明の組成物（ナルトレキソンを含有する）の単位用量は、ナルトレキソンなくしてある単位用量のブプレノルフィンで同じように痛みを緩和するのに必要とされるより少ない量のブプレノルフィンを含有する。
【００２８】
適切には、本発明の組成物は、１単位用量あたり少なくとも１０μｇ、好ましくは少なくとも１５μｇ、好ましくは少なくとも２０μｇ、好ましくは少なくとも３０μｇ、最も好ましくは少なくとも４０μｇのブプレノルフィンを含む。これらの値は、低用量で痛覚脱失を達成するにあたっての本発明の利点を反映している。
【００２９】
適切には、本発明の組成物が含有するブプレノルフィンの量はいずれであってもよく、最高で通常の診療の上限量である。適切には、本発明の組成物は、１単位用量あたりブプレノルフィンを最高３２ｍｇ、好ましくは最高１６ｍｇ、好ましくは８ｍｇ、好ましくは最高４ｍｇ、好ましくは最高２ｍｇ、好ましくは最高１ｍｇ、好ましくは最高６００μｇ、好ましくは最高４００μｇ、好ましくは最高２００μｇ、好ましくは最高１６０μｇ、好ましくは最高１００μｇ含有し得る。
【００３０】
適切には、本発明においては、患者に、２４時間あたり（体重）１ｋｇにつきブプレノルフィンを少なくとも０．２５μｇ投与する。好ましくは、投与量は少なくとも０．５μｇ、好ましくは少なくとも１μｇ、好ましくは少なくとも１．５μｇ、最も好ましくは少なくとも２μｇである。
【００３１】
適切には、本発明においては、患者に、２４時間あたり１ｋｇにつきブプレノルフィンを最高６４０μｇ投与する。好ましくは、投与量は最高３２０μｇ、好ましくは最高１６０μｇ、好ましくは最高８０μｇ、好ましくは最高４０μｇ、好ましくは最高２０μｇ、好ましく最高１６μｇ、好ましくは最高１２μｇである。最も好ましくは、投与量は８μｇ以下である。
【００３２】
適切には、本発明の組成物の使用により、痛みの緩和を目的として患者に投与されるブプレノルフィンの量は、２４時間あたり少なくとも４０μｇ、好ましくは少なくとも６０μｇ、好ましくは少なくとも８０μｇ、好ましくは少なくとも１２０μｇ、最も好ましくは少なくとも１６０μｇである。
【００３３】
適切には、本発明の組成物の使用により、痛みの緩和を目的として患者に投与されるブプレノルフィンの量は、最高３２ｍｇ、好ましくは最高１６ｍｇ、好ましくは最高８ｍｇ、好ましくは最高４ｍｇ、好ましくは最高２ｍｇ、好ましくは最高１ｍｇ、好ましくは最高８００μｇ、好ましくは最高６００μｇ、好ましくは最高４００μｇ、好ましくは最高２００μｇ、好ましくは最高１６０μｇ、好ましくは最高１００μｇである。
【００３４】
適切には、ナルトレキソンを含有する組成物は、１単位用量あたりナルトレキソンを０．０１〜４μｇ、好ましくは０．０５〜１．２μｇ、最も好ましくは０．１〜０．６μｇ含む。
【００３５】
適切には、患者に投与されるナルトレキソンの量は、２４時間あたり体重１ｋｇにつき０．００１〜０．２μｇである。好ましくは、投与量は、２４時間あたり体重１ｋｇにつき少なくとも０．００２μｇ、好ましくは少なくとも０．００４μｇである。好ましくは、投与量は、２４時間あたり体重１ｇにつき０．１μｇ以下、好ましくは０．０５μｇ以下、好ましくは０．０３μｇ以下、好ましくは０．０１５μｇ以下、最も好ましくは０．００７μｇ以下である。
【００３６】
適切には、患者に投与されるナルトレキソンの量は、２４時間あたり０．１μｇ〜１２μｇ、好ましくは０．２〜５μｇ、好ましくは０．３５〜２．４μｇ、最も好ましくは０．５〜１．５μｇの範囲である。
【００３７】
患者に投与し得る化合物の量についての上記記載は、成人患者についてのものである。
【００３８】
投与されるブプレノルフィン及びナルトレキソンの絶対量がどうであれ、ブプレノルフィン対ナルトキソンの比について本願に記載の定義は満たされなくてはならない。
【００３９】
組成物を単位剤形として、すなわち適当な量のブプレノルフィンとナルトレキソンとを薬学的に許容可能な希釈剤及び／又は担体と共に含有する物理的に別個の単位として処方することが好ましい。非経口投与の場合のこのような単位剤形は、適切には、アンプルである。粘膜を経由する送達の場合は、例えば、舌下錠、フィルム又は薬用ドロップの形態である。
【００４０】
本発明の組成物は、緩衝系、例えば、クエン酸及びクエン酸ナトリウム等の有機酸及びその塩を含んでいてよい。
【００４１】
舌下剤形の形態の組成物は、適切には、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖又はこれらの混合物等の材料から選択される可溶性賦形剤を含有する。組成物は、適切には、でんぷん、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤等の材料から選択される造粒剤及び崩壊剤も含有する。
【００４２】
非経口投与を意図した組成物は、滅菌水中のブプレノルフィンとナルトキソンとの等張液を含み得る。ブドウ糖の使用により溶液を等張性とし、オートクレーブ処理又は薄膜フィルタを介した濾過により滅菌するのが簡便である。組成物は、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与又は硬膜外投与し得る。
【００４３】
上記で詳細に説明したように、非経口で投与する又は粘膜経由で送達（舌下投与等）するための組成物は、当業者に周知の製造技法により調製し得る。
【００４４】
本発明の第２の態様により患者の痛みを治療するための方法が提供され、本方法は、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が、１００：１〜５０００：１の範囲となるように、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを患者に非経口又は経皮又は経粘膜投与することを含む。
【００４５】
患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの好ましい比は、第１の態様に関して上記で規定したとおりである。
【００４６】
適切には、本方法は、粘膜を経由した送達を含む。本方法は、舌下単位剤形で送達することを含み得る。
【００４７】
適切には、本方法は、ブプレノルフィンと、このブプレノルフィンの鎮痛作用を増強すること、特にはブプレノルフィンの鎮痛作用とナルトレキソンの乱用防止作用とのバランスを最適化することを目的としたある量のナルトレキソンとを投与することを含む。このバランスが非常に重要である理由は以下の通りである。本発明の薬物は、その意図したところの機能を果たせる強力な鎮痛剤でなくてはならない。同時に、今日では、中毒者にオピオイド系薬物の乱用を思いとどまらせることが至極重要である。本発明は、これらの観点において極めて効果的であると考えられる。
【００４８】
本方法においては、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを別々に投与することを除外しない。しかしながら、適切には、本方法は、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを含む組成物をヒトに投与することを含む。適切には、本方法は、第１の態様による組成物を用いる。第１の態様に関連した上記の定義は第２の態様にもあてはまるが、第２の態様においては、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを原則的に別々に投与し得ることに留意されたい。
【００４９】
適切には、本方法は、ヒト又は動物に、体重１ｋｇにつき１日あたり０．２５μｇ〜２０μｇのブプレノルフィンを投与することを含む。
【００５０】
本方法は、単独での投与では抗侵害受容を最小限にしかもたらさない又は全くもたらさない用量のブプレノルフィンを投与することを含み得る。本方法は、本発明の第１の態様に関連して上記したような量のブプレノルフィンとナルトレキソンとをヒトに投与することを含み得る。
【００５１】
本方法は、第１の態様に関連して記載したようないずれの特徴も含み得る。
【００５２】
本発明の第３の態様では痛みを治療するための薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用が提供され、ブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比１００：１〜５０００：１の範囲で薬物が患者に送達されるような又は患者の血漿に到達するような量でブプレノルフィンとナルトレキソンとを使用する。
【００５３】
適切には、この態様は、痛みを治療するための薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用を含み、ブプレノルフィンはその鎮痛効果を目的として使用されるが、その量は、ナルトレキソン不在下における、ある患者のある痛みに対しての所定の鎮痛効果に必要とされるものより低レベルである。このため、ナルトレキソンがブプレノルフィンの鎮痛効果を増強する。更に、これによってこの薬物は、薬物中毒者にとってあまり魅力的ではなくなる。
【００５４】
第３の態様による薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用は、第１又は第２の態様に関連して記載したようないずれの特徴も含み得る。
【００５５】
適切には、薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用は、第１の態様による組成物を含む薬物の製造を含む。しかしながら、ブプレノルフィンとナルトレキソンとをそれぞれ含有する、２種類の投与単位を有する薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用は除外されない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
次に、本発明を添付の図面を参照しながら実施例により説明する。
【図１】ブプレノルフィン及びナルトレキソンと組み合わせたブプレノルフィンの疼痛耐性を示すグラフである。
【図２】ブプレノルフィン及びナルトレキソンと組み合わせたブプレノルフィンの疼痛耐性を示すグラフである。
【図３】比較グラフである。
【図４】比較グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
方法
侵害受容試験
コールドプレッサー（ｃｏｌｄ ｐｒｅｓｓｏｒ）試験を用いて、ブプレノルフィン、ブプレノルフィンとナルトレキソンとの組み合わせの抗侵害受容を評価した。化合物の形態は、ＨＣｌ塩としてのブプレノルフィン及びＨＣｌ塩としてのナルトレキソンであった。ＣＰ試験では、２つのプラスチック製の円筒形容器を用い、一方を温水で満たし、もう一方を水と砕いた氷とを組み合わせたもので満たして“雪解け状態（ｓｌｕｓｈｙ）”の堅さにした。被験者は、利き手ではないほうの前腕と手を温水にちょうど２分間浸した。１分４５秒の時点で、浸した腕に装着した血圧測定器のカフを、拡張期血圧から２０ｍｍＨｇ下の圧力にまで膨らませた。血圧測定器のカフにより、低温に対する反応を調べるにあたって、血流の役割が最小限に抑えられた。ちょうど２分の時点で、前腕を温水から冷水浴に移動させた。全手順を通して被験者の両眼を覆うことにより、被験者が注意散漫となったり時間の見当をつけてしまうことを最小限に抑えた。前腕を冷水に浸した際、被験者には、最初に痛みを感じた時点で知らせるようにと依頼し（痛覚閾値、ＣＰＴＨＲ）、次に、痛みにそれ以上耐えられなくなるまで腕を浸したままにするよう依頼した（疼痛耐性、ＣＰＴＯＬ）。疼痛閾値及び耐容時間を、冷水に浸してから秒単位で記録した。被験者には非通知の１８０秒のカットオフ時間で冷水浴を打ち切った。１８０秒を越えると、しびれ感から疼痛耐性がもはや正確には評価できないからである。疼痛耐性（ＣＰＴＯＬ）は、現在の調査において報告される疼痛応答パラメータである。
【００５８】
本発明における試験に関し、侵害受容試験は、最小限の背景雑音及び可聴音声並びに針の音がする時計のない同じ環境で行われた。周囲室温及び照明は一貫して同じであった。実験者が、被験者の試験においての反応について議論すること又は平均的な疼痛耐容時間若しくは以前の結果に関する質問に答えることは決してなかった。
【００５９】
スクリーニング
試験前、被験者は、既往症及び薬物乱用等の要因に基づいた選択基準及び除外基準に従ってスクリーニングされた。
【００６０】
試験手順
スクリーニングされた適切な被験者を、以下の手順に従って試験した。試験当日、到着時に被験者は尿サンプルを提出し、尿サンプルを乱用薬物（オピオイド、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、交感神経刺激アミン）について試験し、女性被験者については妊娠について試験した。２２ゲージの留置静脈カテーテルを各腕で最も利用しやすい前腕静脈に挿入した（利き手ではない腕のＣＰ試験における浸漬水位より上）。雄型のルアーロックアダプタインジェクションサイトを、各カテーテルに取り付けた。１つのカテーテルは試験日を通じて血液の採取に使用し、もう一方は注入に用いた。次に参加者をモニタに接続し、モニタを、試験セッションの間、生理学的パラメータを連続的に監視するように設定した。
【００６１】
各試験日に、被験者に生理食塩水を３０分間、非盲検で静脈に注入し、次に３０分間の薬剤（又はプラセボ）の注入を１回以上行った。最初の生理食塩水の注入には２つの目的があった。注入工程それ自体への反応として痛み又は生理学的パラメータに変化が起こるかどうかを確認すること及びカテーテルによる静脈へのアクセスに障害がなく、注入ポンプが正しく作動することを確認することである。
【００６２】
注入は、シリンジポンプを用いて行われた。薬剤及び生理食塩水を３０ｍｌのＢＤ Ｐｌａｓｔｉｐａｋシリンジに準備した。注入は、３０分間にわたって１時間あたり２０ｍｌの速度で行われた。各シリンジを最低容量延長セット（１５０ｃｍのチューブ、雌型ルアーロック、雄型ルアーロック、０．５ｍＬ／３０ｃｍ）に取り付けた。雄型ルアーロックをレバーロック式のカニューレに取り付けた。延長セットに薬剤／生理食塩水を通し、インジェクションサイトに挿入した。ブプレノルフィン対アンタゴニスト比の研究において、ＢＵＰ（ブプレノルフィン）及びアンタゴニストは同時に投与した。２種類の薬剤の（１本のカニューレでの）同時注入においては、インジェクションサイトを２つ備えたＹ型カテーテル延長セットをカテーテルに取り付け、レバーロック式カニューレ（各シリンジに最低容量延長セットを介して接続）を各インジェクションサイトに挿入した。試験セッションは、各試験日に何度も行われた。各試験セッションは、記載した順序どおりの以下の測定から成る。すなわち、悪心及び鎮静状態を記録し、血液サンプルを採取し、生理学的パラメータ（脈拍、酸素飽和度、血圧）を記録し、侵害受容試験（上記にて詳細を記したように）を完了させ、呼吸（ＣＰの温水浴中に丸１分間にわたって数えた１分あたりの呼吸数）を記録した。
【００６３】
試験セッションを各試験日を通して設定した間隔で行った。設定した間隔とは以下のとおりである。１．注入開始前。２．３０分間の生理食塩水注入開始から２０分後。３．３０分間の薬剤注入開始から２０分後、及び（最後）の薬剤注入の終了後、１時間ごと。これはウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）時間と称される。３０分間の各注入を開始してから２０分後に試験セッションを実行する目的は、次の注入を開始する前に試験を完了させる時間をとるためであった。
【００６４】
結果の比較
ベースライン値が条件によって異なっていたことから、ＣＰＴＯＬデータをベースラインからの％変化として表すことによって、異なる薬剤組み合わせの効果を比較した。各条件における各時点での各参加者の応答を、以下に挙げる方程式に従って、ベースラインとなる応答からの％変化として表した。データを、各条件についての各薬剤投与後試験セッションにおける値の平均（±ＳＥＭ）として表す。
（薬剤投与後潜時（ｐｏｓｔ−ｄｒｕｇ ｌａｔｅｎｃｙ）−ベースライン潜時（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｌａｔｅｎｃｙ）／ベースライン潜時）ｘ１００
これにより、ＣＰＴＯＬの％変化についての値が得られる。
【実施例】
【００６５】
実施例１
２１〜３３歳（平均±ＳＥＭ、２６．０±５．３歳）の４人の健康な白人の参加者（男性２人、女性２人）が研究に参加した。平均体重は７４ｋｇ（±１３．３、範囲５７〜８９ｋｇ）であり、スクリーニング時の平均ＣＰＴＯＬは３０．７秒（±６．９秒、範囲２５〜３９秒）であった。年齢（ｐ＝０．７８２）又はスクリーニング時のＣＰＴＯＬ（ｐ＝０．７９２）において男女間で大きな違いはなかった。
【００６６】
被験者に、静脈内注入により、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを１００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００６７】
実施例２（比較）
比較例として、実施例１と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンと生理食塩水とを（以下、「ＢＵＰのみ」と記載する）を投与した。体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量でブプレノルフィンを再度投与し、４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。
【００６８】
実施例３
実施例１と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを１３３：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００６９】
実施例４
実施例１と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを１６６：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７０】
実施例５
実施例１と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを２００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７１】
実施例６
４人の健康な白人の志願者（男性２人、女性２人）が研究に参加した。参加者の平均年齢は２３．３歳（１．８９、範囲１８〜２７）であり、スクリーニング時のＣＰＴＯＬは２７〜３７秒（３２．３±２．５秒）であった。平均体重は７６．０ｋｇ（±１０．７、範囲５９〜１０７ｋｇ）であった。年齢（ｐ＝０．３１２）において男女の被験者間で大きな違いはなかったが、スクリーニング時のＣＰＴＯＬは、男性（２７秒及び２９秒）（ｐ＝０．０３７）と比較すると女性（３６秒及び３７秒）のほうが高かった。
【００７２】
被験者に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを２００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７３】
実施例７（比較）
比較例として、実施例６と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンと生理食塩水とを（以下、「ＢＵＰのみ」と記載する）を投与した。体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量でブプレノルフィンを再度投与し、４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。
【００７４】
実施例８
実施例６と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを５００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７５】
実施例９
実施例６と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを１０００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７６】
実施例１０
実施例６と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを５０００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７７】
実施例１〜１０の比較
ＣＰＴＯＬのベースラインからの％変化を、実施例２、４、５について計算し、結果を図３に示す。ブプレノルフィン単独と比較するとブプレノルフィンとナルトレキソンとの組み合わせのほうが有益であることが見てとれる。
【００７８】
ＣＰＴＯＬのベースラインからの％変化を、実施例７、９について計算し、結果を図４に示す。ブプレノルフィン単独と比較するとブプレノルフィンとナルトレキソンとの組み合わせのほうが、特に早い段階で際立って有益であることが見てとれる。
【００７９】
実施例１１（ブプレノルフィン／ナルトレキソン非経口組成物）
以下の組成：
を有する非経口調合物を、ブドウ糖、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ナルトレキソンをこの順番で約９５バッチ容量％の注射用水に攪拌しながら溶解させることにより調製した。溶液の酸性度を、０．１Ｍの塩酸の添加によりｐＨ４．０に調節し、溶液を注射用水により所定の体積にまで調節した。溶液を薄膜フィルタを通して濾過し、２ｍｌの溶液を含有する、殺菌した２ｍｌのガラスアンプルに移した。アンプルを密封し、製品をオートクレーブ処理により殺菌した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）と組み合わせてブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）を含有する医薬組成物並びにこのような組成物の製造及び、鎮痛剤としての、診療におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドは中等度から激しい痛みの処置に特に効果的だが、不快で危険性のある有害作用により、その使用は限られている。このような有害作用には、鎮静、呼吸抑制、悪心及び胃腸障害が含まれる。このため、有害作用を最小限に抑えるための努力がなされている。
【０００３】
多くのオピオイドがあり、一部のオピオイドは他のものより大きな有害作用をもたらす。従って、鎮痛組成物に用いるオピオイドを慎重に選択するだけで、有害作用の発生と重症度が軽減される場合がある。特に適したオピオイドの１つがブプレノルフィンであり、大きな身体的依存をもたらすことなく、アゴニスト（モルヒネ様）及びアンタゴニスト特性の両方を有することが判明している。
【０００４】
ブプレノルフィン（Ｎ−シクロプロピルメチル−７［アルファ］−［１−（Ｓ）−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチルプロピル］６，１４−エンドエタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロノルオリパビンの国際一般名称）は、他のアヘン系鎮痛剤に見られる精神異常発現作用のない、強力なアヘン系部分アゴニスト鎮痛剤である。しかしながら、ブプレノルフィンは、患者によっては、アヘン系アゴニストに典型的な悪心、嘔吐、便秘、（その部分アゴニスト特性の直接的な結果としての呼吸抑制作用には上限があるものの）呼吸抑制等の副作用をもたらす。
【０００５】
オピオイドによる治療とその他の薬剤とを組み合わせることにより、有害作用の発生と重症度を最小限に抑えながらオピオイドの鎮痛効果を強化する試みもなされている。
【０００６】
１つのアプローチが、オピオイドによる治療に非オピオイド系鎮痛剤を加えることである。抗侵害受容を達成するのに低レベルのオピオイドしか必要としないため、有害作用が軽減されるというのがその論拠である。
【０００７】
別のアプローチは、オピオイド系アゴニストと低用量のオピオイド系アンタゴニストとを同時投与することである。このようなアンタゴニストの１つがナルトレキソン（１−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルジヒドロモルヒノンの国際一般名称）であり、純粋なアヘン系アンタゴニストである。自己投与されたアヘンの作用を阻害して薬剤への渇望を断ち切らせるために、ナルトレキソンをアヘン中毒者用の中毒治療用薬として経口投与（５０ｍｇ／日）することも知られている。
【０００８】
英国特許出願公開第２１６７６６３Ａ号明細書（ＧＢ２１６７６６３Ａ）においては、有効用量のブプレノルフィンと、非経口投与により麻薬中毒者への嫌悪刺激となるには十分だがブプレノルフィンの鎮痛作用を損なうには不十分な量のナルトレキソンとを含む非経口又は舌下形態の鎮痛組成物が開示されている。非経口剤形では、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを質量比１２：１〜３：１内で含有し得、舌下剤形では、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを比４：１〜１：１内で含有し得る。英国特許出願公開第２１６７６６３Ａ号明細書（ＧＢ−Ａ−２１６７６６３Ａ）において、試験はラットで行われた。
【０００９】
欧州特許出願公開第１２４２０８７Ａ号明細書（ＥＰ１２４２０８７Ａ）においては、非経口及び舌下剤形のブプレノルフィンを低用量のナルトレキソンで増強及び強化することが開示されている。ラットでの試験に基づき、ブプレノルフィン対ナルトレキソンの適切な質量比１２．５：１〜２２．５：１、好ましくは１５：１〜２０：１が記載されている。
【００１０】
現在、ヒトでの研究が行われており、オピオイド系アゴニストとしてのブプレノルフィンとオピオイド系アンタゴニストとしてのナルトレキソンとを組み合わせた使用について新しい発見がなされている。これらの新しい発見により、ヒトにおいて効果的な痛覚脱失をもたらす治療用量についての我々の理解が深まる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】英国特許出願公開第２１６７６６３Ａ号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２４２０８７Ａ号明細書
【発明の概要】
【００１２】
本発明の第１の態様により、非経口単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）又は粘膜若しくは真皮を経由した送達に適した単位剤形の鎮痛組成物が提供され、本組成物は、ブプレノルフィンと、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が１００：１〜５０００：１の範囲となるような量のナルトレキソンとを含む。
【００１３】
ブプレノルフィンの鎮痛作用は、比較的低レベルのナルトレキソンによって増強されると考えられている。
【００１４】
本願で使用のブプレノルフィン、ナルトレキソンという用語は、エステル、塩基、塩（例えば酸付加塩）等の単純な関連医薬化合物にも及ぶことを意図したものであると理解されたい。特に好ましい塩は、塩酸塩である。しかしながら、本願に記載の比及び質量はブプレノルフィン及びナルトレキソンそれ自体についてのものであり、塩、塩基又はエステルではない。
【００１５】
非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）という用語は、消化管経由以外の全ての経路による組成物の投与を網羅することを意図したものである。
【００１６】
粘膜（ｍｕｃｏｓａ）又は「粘膜の」（ｍｕｃｏｓａｌ）という用語は全ての粘膜を網羅することを意図したものであり、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、鼻粘膜を含む。「真皮の」（ｄｅｒｍａｌ）という用語は、粘膜ではない皮膚を意味する。
【００１７】
投与には数分かかる場合がある。好ましくは、少なくとも１分、好ましくは少なくとも２分、好ましくは少なくとも３分かかる。好ましくは、最高１０分、好ましくは最高７分、好ましくは最高５分かかる。
【００１８】
経皮又は経粘膜投与のための単位剤形は、例えば、錠剤、フィルム、噴霧剤、パッチ、擦り込み組成物（ｒｕｂ−ｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）又は薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）である。第２の態様で詳しく説明するが、投与は、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを含む薬物を好ましくはこのような形態で送達することを含み得る。
【００１９】
経皮投与は、真皮を介した全ての投与様式を網羅し得る。経粘膜投与は、粘膜を介した全ての投与様式を網羅し得、投与部位には、例えば、膣粘膜及び直腸粘膜、好ましくは口腔・鼻腔粘膜、例えば、鼻、咽喉、頬、舌下部位が含まれる。経鼻及び舌下投与が特に好ましい。
【００２０】
好ましくは、規定のブプレノルフィン対ナルトレキソン比は、投与から６０分以内に達成される。ここで投与から６０分以内とは、投与が完了してから６０分以内、つまり、好ましくは、投与が完了してから６０分以内のある時点で、血漿中で規定の薬剤比が達成されることを意味している。
【００２１】
好ましい組成物は、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が少なくともＸ：１（Ｘ対１。Ｘは１２０、好ましくは１４０、好ましくは１６０）となるようにブプレノルフィンとナルトレキソンとを含む。
【００２２】
好ましい組成物は、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比がＹ：１（Ｙ対１。Ｙは１０００、好ましくは５００、好ましくは１８０）以下となるようにブプレノルフィンとナルトレキソンとを含む。
【００２３】
組成物は非経口単位剤形を構成し得、非経口組成物中のブプレノルフィン対ナルトレキソン比は、適用時に患者の血漿中にもたらされる比と実質的に同じであってよい。このため、非経口剤形は、血漿中の質量比に関して上記した質量比のいずれでもってブプレノルフィンとナルトレキソンとを含んでいてもよい。
【００２４】
ヒトにおいては、欧州特許第１２４２０８７Ｂ号明細書（ＥＰ１２４２０８７Ｂ）に記載されるように、増強することなく十分な痛みの緩和を得るには、適切には、体重１ｋｇあたり約４０μｇの用量のブプレノルフィンが必要とされる。このため、５０〜８０ｋｇの一般的な体重の場合、ブプレノルフィンの用量は、１日あたりブプレノルフィン２ｍｇ〜３．２ｍｇとなる。この用量を、便利よく４単位用量として投与する。
【００２５】
本発明の組成物において有効とするのに必要とされるブプレノルフィンの量は、ナルトキレソンの増強効果なくして有効とするのに必要とされる量よりも少ない。
【００２６】
重要なことには、同用量のブプレノルフィンをナルトレキソンの増強効果がある場合とない場合とで比較した場合、前者の組成物（すなわち、ナルトレキソンも含有する）によって得られる痛覚脱失の強度及び時間は著しく上昇する。従って、ナルトレキソンと組み合わせた場合、より少ないブプレノルフィン用量で同じ鎮痛作用を達成することができる。治療域内又は治療域全体で、より高い鎮痛効果を達成することができる及び／又はより低濃度のブプレノルフィンを用いることができると言える。
【００２７】
適切には、本発明の組成物（ナルトレキソンを含有する）の単位用量は、ナルトレキソンなくしてある単位用量のブプレノルフィンで同じように痛みを緩和するのに必要とされるより少ない量のブプレノルフィンを含有する。
【００２８】
適切には、本発明の組成物は、１単位用量あたり少なくとも１０μｇ、好ましくは少なくとも１５μｇ、好ましくは少なくとも２０μｇ、好ましくは少なくとも３０μｇ、最も好ましくは少なくとも４０μｇのブプレノルフィンを含む。これらの値は、低用量で痛覚脱失を達成するにあたっての本発明の利点を反映している。
【００２９】
適切には、本発明の組成物が含有するブプレノルフィンの量はいずれであってもよく、最高で通常の診療の上限量である。適切には、本発明の組成物は、１単位用量あたりブプレノルフィンを最高３２ｍｇ、好ましくは最高１６ｍｇ、好ましくは８ｍｇ、好ましくは最高４ｍｇ、好ましくは最高２ｍｇ、好ましくは最高１ｍｇ、好ましくは最高６００μｇ、好ましくは最高４００μｇ、好ましくは最高２００μｇ、好ましくは最高１６０μｇ、好ましくは最高１００μｇ含有し得る。
【００３０】
適切には、本発明においては、患者に、２４時間あたり（体重）１ｋｇにつきブプレノルフィンを少なくとも０．２５μｇ投与する。好ましくは、投与量は少なくとも０．５μｇ、好ましくは少なくとも１μｇ、好ましくは少なくとも１．５μｇ、最も好ましくは少なくとも２μｇである。
【００３１】
適切には、本発明においては、患者に、２４時間あたり１ｋｇにつきブプレノルフィンを最高６４０μｇ投与する。好ましくは、投与量は最高３２０μｇ、好ましくは最高１６０μｇ、好ましくは最高８０μｇ、好ましくは最高４０μｇ、好ましくは最高２０μｇ、好ましく最高１６μｇ、好ましくは最高１２μｇである。最も好ましくは、投与量は８μｇ以下である。
【００３２】
適切には、本発明の組成物の使用により、痛みの緩和を目的として患者に投与されるブプレノルフィンの量は、２４時間あたり少なくとも４０μｇ、好ましくは少なくとも６０μｇ、好ましくは少なくとも８０μｇ、好ましくは少なくとも１２０μｇ、最も好ましくは少なくとも１６０μｇである。
【００３３】
適切には、本発明の組成物の使用により、痛みの緩和を目的として患者に投与されるブプレノルフィンの量は、最高３２ｍｇ、好ましくは最高１６ｍｇ、好ましくは最高８ｍｇ、好ましくは最高４ｍｇ、好ましくは最高２ｍｇ、好ましくは最高１ｍｇ、好ましくは最高８００μｇ、好ましくは最高６００μｇ、好ましくは最高４００μｇ、好ましくは最高２００μｇ、好ましくは最高１６０μｇ、好ましくは最高１００μｇである。
【００３４】
適切には、ナルトレキソンを含有する組成物は、１単位用量あたりナルトレキソンを０．０１〜４μｇ、好ましくは０．０５〜１．２μｇ、最も好ましくは０．１〜０．６μｇ含む。
【００３５】
適切には、患者に投与されるナルトレキソンの量は、２４時間あたり体重１ｋｇにつき０．００１〜０．２μｇである。好ましくは、投与量は、２４時間あたり体重１ｋｇにつき少なくとも０．００２μｇ、好ましくは少なくとも０．００４μｇである。好ましくは、投与量は、２４時間あたり体重１ｇにつき０．１μｇ以下、好ましくは０．０５μｇ以下、好ましくは０．０３μｇ以下、好ましくは０．０１５μｇ以下、最も好ましくは０．００７μｇ以下である。
【００３６】
適切には、患者に投与されるナルトレキソンの量は、２４時間あたり０．１μｇ〜１２μｇ、好ましくは０．２〜５μｇ、好ましくは０．３５〜２．４μｇ、最も好ましくは０．５〜１．５μｇの範囲である。
【００３７】
患者に投与し得る化合物の量についての上記記載は、成人患者についてのものである。
【００３８】
投与されるブプレノルフィン及びナルトレキソンの絶対量がどうであれ、ブプレノルフィン対ナルトキソンの比について本願に記載の定義は満たされなくてはならない。
【００３９】
組成物を単位剤形として、すなわち適当な量のブプレノルフィンとナルトレキソンとを薬学的に許容可能な希釈剤及び／又は担体と共に含有する物理的に別個の単位として処方することが好ましい。非経口投与の場合のこのような単位剤形は、適切には、アンプルである。粘膜を経由する送達の場合は、例えば、舌下錠、フィルム又は薬用ドロップの形態である。
【００４０】
本発明の組成物は、緩衝系、例えば、クエン酸及びクエン酸ナトリウム等の有機酸及びその塩を含んでいてよい。
【００４１】
舌下剤形の形態の組成物は、適切には、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖又はこれらの混合物等の材料から選択される可溶性賦形剤を含有する。組成物は、適切には、でんぷん、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤等の材料から選択される造粒剤及び崩壊剤も含有する。
【００４２】
非経口投与を意図した組成物は、滅菌水中のブプレノルフィンとナルトキソンとの等張液を含み得る。ブドウ糖の使用により溶液を等張性とし、オートクレーブ処理又は薄膜フィルタを介した濾過により滅菌するのが簡便である。組成物は、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与又は硬膜外投与し得る。
【００４３】
上記で詳細に説明したように、非経口で投与する又は粘膜経由で送達（舌下投与等）するための組成物は、当業者に周知の製造技法により調製し得る。
【００４４】
本発明の第２の態様により患者の痛みを治療するための方法が提供され、本方法は、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が、１００：１〜５０００：１の範囲となるように、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを患者に非経口又は経皮又は経粘膜投与することを含む。
【００４５】
患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの好ましい比は、第１の態様に関して上記で規定したとおりである。
【００４６】
適切には、本方法は、粘膜を経由した送達を含む。本方法は、舌下単位剤形で送達することを含み得る。
【００４７】
適切には、本方法は、ブプレノルフィンと、このブプレノルフィンの鎮痛作用を増強すること、特にはブプレノルフィンの鎮痛作用とナルトレキソンの乱用防止作用とのバランスを最適化することを目的としたある量のナルトレキソンとを投与することを含む。このバランスが非常に重要である理由は以下の通りである。本発明の薬物は、その意図したところの機能を果たせる強力な鎮痛剤でなくてはならない。同時に、今日では、中毒者にオピオイド系薬物の乱用を思いとどまらせることが至極重要である。本発明は、これらの観点において極めて効果的であると考えられる。
【００４８】
本方法においては、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを別々に投与することを除外しない。しかしながら、適切には、本方法は、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを含む組成物をヒトに投与することを含む。適切には、本方法は、第１の態様による組成物を用いる。第１の態様に関連した上記の定義は第２の態様にもあてはまるが、第２の態様においては、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを原則的に別々に投与し得ることに留意されたい。
【００４９】
適切には、本方法は、ヒト又は動物に、体重１ｋｇにつき１日あたり０．２５μｇ〜２０μｇのブプレノルフィンを投与することを含む。
【００５０】
本方法は、単独での投与では抗侵害受容を最小限にしかもたらさない又は全くもたらさない用量のブプレノルフィンを投与することを含み得る。本方法は、本発明の第１の態様に関連して上記したような量のブプレノルフィンとナルトレキソンとをヒトに投与することを含み得る。
【００５１】
本方法は、第１の態様に関連して記載したようないずれの特徴も含み得る。
【００５２】
本発明の第３の態様では痛みを治療するための薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用が提供され、ブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比１００：１〜５０００：１の範囲で薬物が患者に送達されるような又は患者の血漿に到達するような量でブプレノルフィンとナルトレキソンとを使用する。
【００５３】
適切には、この態様は、痛みを治療するための薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用を含み、ブプレノルフィンはその鎮痛効果を目的として使用されるが、その量は、ナルトレキソン不在下における、ある患者のある痛みに対しての所定の鎮痛効果に必要とされるものより低レベルである。このため、ナルトレキソンがブプレノルフィンの鎮痛効果を増強する。更に、これによってこの薬物は、薬物中毒者にとってあまり魅力的ではなくなる。
【００５４】
第３の態様による薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用は、第１又は第２の態様に関連して記載したようないずれの特徴も含み得る。
【００５５】
適切には、薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用は、第１の態様による組成物を含む薬物の製造を含む。しかしながら、ブプレノルフィンとナルトレキソンとをそれぞれ含有する、２種類の投与単位を有する薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用は除外されない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
次に、本発明を添付の図面を参照しながら実施例により説明する。
【図１】ブプレノルフィン及びナルトレキソンと組み合わせたブプレノルフィンの疼痛耐性を示すグラフである。
【図２】ブプレノルフィン及びナルトレキソンと組み合わせたブプレノルフィンの疼痛耐性を示すグラフである。
【図３】比較グラフである。
【図４】比較グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
方法
侵害受容試験
コールドプレッサー（ｃｏｌｄ ｐｒｅｓｓｏｒ）試験を用いて、ブプレノルフィン、ブプレノルフィンとナルトレキソンとの組み合わせの抗侵害受容を評価した。化合物の形態は、ＨＣｌ塩としてのブプレノルフィン及びＨＣｌ塩としてのナルトレキソンであった。ＣＰ試験では、２つのプラスチック製の円筒形容器を用い、一方を温水で満たし、もう一方を水と砕いた氷とを組み合わせたもので満たして“雪解け状態（ｓｌｕｓｈｙ）”の堅さにした。被験者は、利き手ではないほうの前腕と手を温水にちょうど２分間浸した。１分４５秒の時点で、浸した腕に装着した血圧測定器のカフを、拡張期血圧から２０ｍｍＨｇ下の圧力にまで膨らませた。血圧測定器のカフにより、低温に対する反応を調べるにあたって、血流の役割が最小限に抑えられた。ちょうど２分の時点で、前腕を温水から冷水浴に移動させた。全手順を通して被験者の両眼を覆うことにより、被験者が注意散漫となったり時間の見当をつけてしまうことを最小限に抑えた。前腕を冷水に浸した際、被験者には、最初に痛みを感じた時点で知らせるようにと依頼し（痛覚閾値、ＣＰＴＨＲ）、次に、痛みにそれ以上耐えられなくなるまで腕を浸したままにするよう依頼した（疼痛耐性、ＣＰＴＯＬ）。疼痛閾値及び耐容時間を、冷水に浸してから秒単位で記録した。被験者には非通知の１８０秒のカットオフ時間で冷水浴を打ち切った。１８０秒を越えると、しびれ感から疼痛耐性がもはや正確には評価できないからである。疼痛耐性（ＣＰＴＯＬ）は、現在の調査において報告される疼痛応答パラメータである。
【００５８】
本発明における試験に関し、侵害受容試験は、最小限の背景雑音及び可聴音声並びに針の音がする時計のない同じ環境で行われた。周囲室温及び照明は一貫して同じであった。実験者が、被験者の試験においての反応について議論すること又は平均的な疼痛耐容時間若しくは以前の結果に関する質問に答えることは決してなかった。
【００５９】
スクリーニング
試験前、被験者は、既往症及び薬物乱用等の要因に基づいた選択基準及び除外基準に従ってスクリーニングされた。
【００６０】
試験手順
スクリーニングされた適切な被験者を、以下の手順に従って試験した。試験当日、到着時に被験者は尿サンプルを提出し、尿サンプルを乱用薬物（オピオイド、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、交感神経刺激アミン）について試験し、女性被験者については妊娠について試験した。２２ゲージの留置静脈カテーテルを各腕で最も利用しやすい前腕静脈に挿入した（利き手ではない腕のＣＰ試験における浸漬水位より上）。雄型のルアーロックアダプタインジェクションサイトを、各カテーテルに取り付けた。１つのカテーテルは試験日を通じて血液の採取に使用し、もう一方は注入に用いた。次に参加者をモニタに接続し、モニタを、試験セッションの間、生理学的パラメータを連続的に監視するように設定した。
【００６１】
各試験日に、被験者に生理食塩水を３０分間、非盲検で静脈に注入し、次に３０分間の薬剤（又はプラセボ）の注入を１回以上行った。最初の生理食塩水の注入には２つの目的があった。注入工程それ自体への反応として痛み又は生理学的パラメータに変化が起こるかどうかを確認すること及びカテーテルによる静脈へのアクセスに障害がなく、注入ポンプが正しく作動することを確認することである。
【００６２】
注入は、シリンジポンプを用いて行われた。薬剤及び生理食塩水を３０ｍｌのＢＤ Ｐｌａｓｔｉｐａｋシリンジに準備した。注入は、３０分間にわたって１時間あたり２０ｍｌの速度で行われた。各シリンジを最低容量延長セット（１５０ｃｍのチューブ、雌型ルアーロック、雄型ルアーロック、０．５ｍＬ／３０ｃｍ）に取り付けた。雄型ルアーロックをレバーロック式のカニューレに取り付けた。延長セットに薬剤／生理食塩水を通し、インジェクションサイトに挿入した。ブプレノルフィン対アンタゴニスト比の研究において、ＢＵＰ（ブプレノルフィン）及びアンタゴニストは同時に投与した。２種類の薬剤の（１本のカニューレでの）同時注入においては、インジェクションサイトを２つ備えたＹ型カテーテル延長セットをカテーテルに取り付け、レバーロック式カニューレ（各シリンジに最低容量延長セットを介して接続）を各インジェクションサイトに挿入した。試験セッションは、各試験日に何度も行われた。各試験セッションは、記載した順序どおりの以下の測定から成る。すなわち、悪心及び鎮静状態を記録し、血液サンプルを採取し、生理学的パラメータ（脈拍、酸素飽和度、血圧）を記録し、侵害受容試験（上記にて詳細を記したように）を完了させ、呼吸（ＣＰの温水浴中に丸１分間にわたって数えた１分あたりの呼吸数）を記録した。
【００６３】
試験セッションを各試験日を通して設定した間隔で行った。設定した間隔とは以下のとおりである。１．注入開始前。２．３０分間の生理食塩水注入開始から２０分後。３．３０分間の薬剤注入開始から２０分後、及び（最後）の薬剤注入の終了後、１時間ごと。これはウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）時間と称される。３０分間の各注入を開始してから２０分後に試験セッションを実行する目的は、次の注入を開始する前に試験を完了させる時間をとるためであった。
【００６４】
結果の比較
ベースライン値が条件によって異なっていたことから、ＣＰＴＯＬデータをベースラインからの％変化として表すことによって、異なる薬剤組み合わせの効果を比較した。各条件における各時点での各参加者の応答を、以下に挙げる方程式に従って、ベースラインとなる応答からの％変化として表した。データを、各条件についての各薬剤投与後試験セッションにおける値の平均（±ＳＥＭ）として表す。
（薬剤投与後潜時（ｐｏｓｔ−ｄｒｕｇ ｌａｔｅｎｃｙ）−ベースライン潜時（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｌａｔｅｎｃｙ）／ベースライン潜時）ｘ１００
これにより、ＣＰＴＯＬの％変化についての値が得られる。
【実施例】
【００６５】
実施例１
２１〜３３歳（平均±ＳＥＭ、２６．０±５．３歳）の４人の健康な白人の参加者（男性２人、女性２人）が研究に参加した。平均体重は７４ｋｇ（±１３．３、範囲５７〜８９ｋｇ）であり、スクリーニング時の平均ＣＰＴＯＬは３０．７秒（±６．９秒、範囲２５〜３９秒）であった。年齢（ｐ＝０．７８２）又はスクリーニング時のＣＰＴＯＬ（ｐ＝０．７９２）において男女間で大きな違いはなかった。
【００６６】
被験者に、静脈内注入により、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを１００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００６７】
実施例２（比較）
比較例として、実施例１と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンと生理食塩水とを（以下、「ＢＵＰのみ」と記載する）を投与した。体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量でブプレノルフィンを再度投与し、４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。
【００６８】
実施例３
実施例１と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを１３３：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００６９】
実施例４
実施例１と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを１６６：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７０】
実施例５
実施例１と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを２００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図１に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７１】
実施例６
４人の健康な白人の志願者（男性２人、女性２人）が研究に参加した。参加者の平均年齢は２３．３歳（１．８９、範囲１８〜２７）であり、スクリーニング時のＣＰＴＯＬは２７〜３７秒（３２．３±２．５秒）であった。平均体重は７６．０ｋｇ（±１０．７、範囲５９〜１０７ｋｇ）であった。年齢（ｐ＝０．３１２）において男女の被験者間で大きな違いはなかったが、スクリーニング時のＣＰＴＯＬは、男性（２７秒及び２９秒）（ｐ＝０．０３７）と比較すると女性（３６秒及び３７秒）のほうが高かった。
【００７２】
被験者に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを２００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７３】
実施例７（比較）
比較例として、実施例６と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンと生理食塩水とを（以下、「ＢＵＰのみ」と記載する）を投与した。体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量でブプレノルフィンを再度投与し、４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。
【００７４】
実施例８
実施例６と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを５００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７５】
実施例９
実施例６と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを１０００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７６】
実施例１０
実施例６と同じ被験者に、別の日に、静脈内注入によりブプレノルフィンとナルトキソンとを５０００：１の比で投与した。ブプレノルフィンは体重１ｋｇあたり０．５μｇの用量で投与された。４時間にわたってウォッシュアウトの監視を行った。ＣＰＴＯＬの結果を図２に示す。問題となるような有害作用は見られなかった。
【００７７】
実施例１〜１０の比較
ＣＰＴＯＬのベースラインからの％変化を、実施例２、４、５について計算し、結果を図３に示す。ブプレノルフィン単独と比較するとブプレノルフィンとナルトレキソンとの組み合わせのほうが有益であることが見てとれる。
【００７８】
ＣＰＴＯＬのベースラインからの％変化を、実施例７、９について計算し、結果を図４に示す。ブプレノルフィン単独と比較するとブプレノルフィンとナルトレキソンとの組み合わせのほうが、特に早い段階で際立って有益であることが見てとれる。
【００７９】
実施例１１（ブプレノルフィン／ナルトレキソン非経口組成物）
以下の組成：
を有する非経口調合物を、ブドウ糖、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ナルトレキソンをこの順番で約９５バッチ容量％の注射用水に攪拌しながら溶解させることにより調製した。溶液の酸性度を、０．１Ｍの塩酸の添加によりｐＨ４．０に調節し、溶液を注射用水により所定の体積にまで調節した。溶液を薄膜フィルタを通して濾過し、２ｍｌの溶液を含有する、殺菌した２ｍｌのガラスアンプルに移した。アンプルを密封し、製品をオートクレーブ処理により殺菌した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口単位剤形又は粘膜若しくは真皮を経由した送達に適した単位剤形の鎮痛組成物であって、ブプレノルフィンと、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が１００：１〜５０００：１の範囲となるような量のナルトレキソンとを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記単位剤形におけるブプレノルフィンの量が、１０μｇ〜８ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを１２０：１〜１０００：１、好ましくは１４０：１〜５００：１、好ましくは１５０：１〜１８０：１の比で含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
患者の痛みを治療するための方法であって、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が、１００：１〜５０００：１の範囲となるように、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを患者に非経口又は経皮又は経粘膜投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
痛みを治療するための薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用であって、ブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比１００：１〜５０００：１の範囲で薬物が患者に送達されるような又は患者の血漿に到達するような量でブプレノルフィン及びナルトレキソンを使用することを特徴とする使用。
【請求項６】
ブプレノルフィンの投与が、２４時間あたり体重１ｋｇにつき０．２５〜６４０μｇの範囲でなされる、請求項５又は６に記載の使用方法。
【請求項７】
実質的に本発明に従って前述したような組成物又は方法又は使用。
【請求項１】
非経口単位剤形又は粘膜若しくは真皮を経由した送達に適した単位剤形の鎮痛組成物であって、ブプレノルフィンと、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が１００：１〜５０００：１の範囲となるような量のナルトレキソンとを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記単位剤形におけるブプレノルフィンの量が、１０μｇ〜８ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを１２０：１〜１０００：１、好ましくは１４０：１〜５００：１、好ましくは１５０：１〜１８０：１の比で含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
患者の痛みを治療するための方法であって、患者の血漿に送達される又は到達するブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比が、１００：１〜５０００：１の範囲となるように、ブプレノルフィンとナルトレキソンとを患者に非経口又は経皮又は経粘膜投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
痛みを治療するための薬物の製造におけるブプレノルフィン及びナルトレキソンの使用であって、ブプレノルフィン対ナルトレキソンの質量比１００：１〜５０００：１の範囲で薬物が患者に送達されるような又は患者の血漿に到達するような量でブプレノルフィン及びナルトレキソンを使用することを特徴とする使用。
【請求項６】
ブプレノルフィンの投与が、２４時間あたり体重１ｋｇにつき０．２５〜６４０μｇの範囲でなされる、請求項５又は６に記載の使用方法。
【請求項７】
実質的に本発明に従って前述したような組成物又は方法又は使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５２０１８３（Ｐ２０１０−５２０１８３Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１２５３（Ｐ２００９−５５１２５３）
【出願日】平成２０年２月１５日（２００８．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０００５２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４７３５
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０１４２７８０３）レキット ベンキサー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１５日（２００８．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０００５２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４７３５
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０１４２７８０３）レキット ベンキサー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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