プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用
【課題】プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩が、１日１回の放出が延長された（又は遅い）錠剤としての調合物中に使用でき、かつ２つの代替的な調合成分が、ｐＨ値依存の又はｐＨ値から独立の、異なる放出速度の種類を許容する調合物を得ること。
【解決手段】本発明は、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、少なくとも２つの水膨潤性ポリマーを含むマトリックス中に含んだ、放出が延長された錠剤調合物に向けられており、ここで前記ポリマーの１つがアルファ化したデンプンであり、かつ前記ポリマーの他の１つがアニオン性ポリマーである。
【解決手段】本発明は、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、少なくとも２つの水膨潤性ポリマーを含むマトリックス中に含んだ、放出が延長された錠剤調合物に向けられており、ここで前記ポリマーの１つがアルファ化したデンプンであり、かつ前記ポリマーの他の１つがアニオン性ポリマーである。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用に向けられる。
【０００２】
（発明の背景）
プラミペキソールは、公知のドーパミンＤ２受容体アゴニストである。プラミペキソールは、麦角から誘導された医薬品、例えばブロモクリプチン又はペルゴリドとは構造的に異なる。プラミペキソールは、完全アゴニストであり、かつドーパミン受容体のドーパミンＤ２ファミリーに対する受容体選択性を有する点で、薬理学的に独特でもある。
プラミペキソールは化学的には、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールとして表され、かつＣ10Ｈ17Ｎ3Ｓの分子式及び２１１．３３の相対分子量を有する。該化学式は以下のものである：
【化１】
【０００３】
通常使用される塩の形態は、プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物（分子式Ｃ10Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ；相対分子量３０２．２７）である。プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、白色から灰色がかった白色、無味、結晶質の粉末である。融解は、２９６℃から３０１℃の範囲で、分解を伴って起こる。プラミペキソールは、１つのキラル中心を有するキラル化合物である。純粋な（Ｓ）−光学異性体は、合成の間の中間体の一つのキラル再結晶による合成方法から得られる。
プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、高い溶解性の化合物である。水溶解性は、２０ｍｇ／ｍｌより高く、かつ緩衝媒体中における溶解性は、一般的に、ｐＨ２及びｐＨ７．４の間で１０ｍｇ／ｍｌよりも高い。プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、吸湿性ではなく、及び高い結晶性の性質のものである。製粉下において、該結晶の修飾（一水和物）は変化しない。プラミペキソールは、固形物状態で非常に安定であり、さらに溶液においてはわずかに感受性である。
【０００４】
プラミペキソールの即時放出性（ＩＲ）錠剤は、最初に１９９７年に米国において認可され、翌年以降数年の間に欧州共同体（ＥＵ）、スイス、カナダ及び南アメリカ、加えて東ヨーロッパ、中近東及びアジア諸国において市販の認可がされた。
プラミペキソールＩＲ錠剤は、ＥＵ及び米国において、初期のパーキンソン病又は進行したパーキンソン病の徴候及び症状の治療用に、レボドパとの組み合わせにおいて指示されている。該ＩＲ錠剤は、１日３回摂取しなければならない。
薬物動態学的な観点から、プラミペキソールＩＲ錠剤は、経口投与に引き続いて急速かつ完全に吸収される。完全な生物有効性は９０％を越え、かつ最大の血漿濃度は、１から３時間中に生じる。吸収速度は、食糧摂取により減少するが、吸収の全体の程度は減少しない。プラミペキソールは、直線的な動態及び比較的小さい患者間における血漿レベルの変動を示す。消失の半減期（ｔ1/2［ｈ］）は、若者における８時間から高齢者における１２時間までで変動する。
【０００５】
通常知られるように、活性成分（群）の変更された放出は、要求される１日摂取の量を減少させることにより患者の投与計画をより単純にし、患者の遵守性を向上させ、有害事象、例えば高い血漿ピークに関連する事象を弱めることを許容する。放出が変更された医薬品製剤は、長期にわたり取り込まれた活性成分又は活性成分群の放出を調整し、及び制御された、延長された、持続した、遅延した、遅い又は延長した放出を有する調合物を含み、それにより、これらは通常の投与形態、例えば溶液又は即座に溶解する投与形態によっては得ることができない、治療上の目標又は利便性の目標を達成する。
医薬品製剤からの変更した又は延長した活性成分（群）の放出は、物理的又は化学的な絡み合いにより、イオン性又は結晶性の相互作用により、複合体形成により、水素結合又はファンデルワールス力により結合させて、溶解性、部分的に溶解性又は不溶性である粘性の親水性ポリマーのネットワークである親水性のマトリックス中に、前記活性成分（群）を均一に埋め込むことにより達成されるであろう。前記親水性マトリックスは、水との接触により膨潤し、それにより保護ゲル層が作り出され、該活性成分（群）が、ポリマーネットワークを介して拡散することによるか、ゲル層の浸食によるか、ポリマーの溶解によるか又は前記放出メカニズムの組み合わせにより、適時に遅く、徐々に、継続的に放出される。
【０００６】
しかしながら、プラミペキソールジヒドロクロライドの場合のように、医薬品が比較的高い溶解性を有するものである場合には、変更され、延長され又は持続された放出の適切な組み合わせ及び取扱適性を有する錠剤を調合することは、困難であることが立証されている。
【０００７】
プラミペキソールの放出が持続する錠剤組成物を提供する、先行技術において述べられたアプローチが、多く存在する：
ＷＯ２００４／０１０９９７は、錠剤を代表する固形物画分で、親水性ポリマー及び少なくとも約０．１５ｋＮｃｍ-2、好ましくは少なくとも約０．１７５ｋＮｃｍ-2、及びより好ましくは少なくとも約０．２ｋＮｃｍ-2の引っ張り強度を有するデンプンを含むマトリックス中に分散された、プラミペキソールの水溶解性塩を含む経口送達可能な錠剤の形態にある放出が持続する医薬品組成物を記載する。該開示は、特に被覆層を塗布する間の浸食に抵抗するため、高速錠剤化操作の間に充分な固さを生じる組成物を提供することに注力している。好ましい態様に従って、（ａ）錠剤の約３５質量％から約５０質量％の量のＨＰＭＣタイプ２２０８、（ｂ）錠剤の約４５質量％から約６５質量％の、０．８の固形物画分で、少なくとも約０．１５ｋＮｃｍ-2の引っ張り強度を有するアルファ化したデンプンを含むマトリックス中に分散された、約０．３７５、０．７５、１．５、３又は４．５ｍｇの量のプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を含むコアを有する、経口送達可能な錠剤の形態にある医薬品組成物を提供する：前記コアは、錠剤の約２質量％から約７質量％を構成するコーティングにおいて実質的に取り囲まれ、前記コーティングは、エチルセルロースベースの疎水性又は水不溶性成分、及び該エチルセルロースベースの成分の約１０質量％から約４０質量％の量のＨＰＭＣベースの細孔形成成分を含む。
【０００８】
さらに、ＷＯ２００４／０１０９９９は、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩の治療効量及び少なくとも１つの医薬品として許容される賦形剤を含む経口送達可能な医薬品組成物を開示し、前記組成物は以下の少なくとも１つを示す：（ａ）平均で約２０％以下のプラミペキソールが、標準的な溶解試験において、該組成物の配置の後に、２時間の間で溶解する生体外における放出特性；（ｂ）平均で２０％吸収に至る時間が約２時間より長い及び／又は平均で４０％吸収に至る時間が約４時間より長い、健康な成人に対する一回投与の経口投与に従う生体内におけるプラミペキソールの吸収特性。しかしながら、実際的な使用において、１日１回投与が指示され、延長され又は制御された放出特性を有するいかなる調合物も上記の要件を満たすと考えられ、該要件を前記特性に適合させるための一般的な教示を欠いている。
【０００９】
本発明の目的は、１日１回の経口投与に対して適応する、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩の、放出が制御された錠剤組成物を提供することである。さらなる目的は、ｐＨ値に依存した又はｐＨ値から独立した選択された放出特性に従って、活性成分の放出特性の調整を可能とする、１日中続く治療作用を提供し、かつ１日１回投与で患者の症状を治療することを患者に許容するであろう、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む錠剤組成物を提供することである。さらに、錠剤調合物の製造方法が提供される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００４／０１０９９７号
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００４／０１０９９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
（本発明の説明）
驚くべき事に、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩が、１日１回の放出が延長された（又は遅い）錠剤としての調合物中に使用でき、かつ２つの代替的な調合成分が、ｐＨ値依存の又はｐＨ値から独立の、異なる放出速度の種類を許容することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一つの態様は、マトリックス中にプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物に関しており、該マトリックスは、少なくとも２つの水膨潤性ポリマーを含み、ここで前記ポリマーの一つはアルファ化したデンプンであり、前記ポリマーの他の一つがアニオン性ポリマーである。
好ましくは、本発明は、該アニオン性ポリマーが、任意で架橋したアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アルギン酸塩及びカルボキシメチルセルロースの群より選択される、放出が延長された錠剤調合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明に従った直接圧縮法の好ましい態様を説明するフローチャートである。
【図２】図２は、３つの異なるｐＨ培地中における、４質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含んだ本発明に従うマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフである。
【図３】図３は、それぞれ０質量％、１質量％及び４質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含む、本発明に従う３つのマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
同様に、好ましいのは、該アニオン性ポリマーが架橋したアクリル酸ポリマーであり、かつ該任意で架橋したアクリル酸ポリマーの該マトリックス中における含有量が、約０．２５ｗｔ％から約２５ｗｔ％、好ましくは約０．５ｗｔ％から約１５ｗｔ％、より好ましくは約１ｗｔ％から約１０ｗｔ％の、放出が延長された錠剤調合物である。
同様に好ましいのは、アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではなく、かつヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから好ましくは選択される、水膨潤性ポリマーをさらに含む、放出が延長された錠剤調合物である。
特に好ましいのは、アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない該水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつマトリックス中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、約１０ｗｔ％から約７５ｗｔ％、好ましくは約２５ｗｔ％から約６５ｗｔ％である、放出が延長された錠剤調合物である。
【００１５】
特に好ましいのは、該マトリックスが以下を含む、放出が延長された錠剤調合物である：
（ａ）プラミペキソール又はその塩 約０．０５から５ｗｔ％
（ｂ）アニオン性水膨潤性ポリマー（群） 約０．２５から２５ｗｔ％
（ｃ）（ｂ）以外の水膨潤性ポリマー（群） 約１０から７５ｗｔ％
（ｄ）さらなる賦形剤 加えて１００ｗｔ％となる量
本発明の他の態様は、以下を含むマトリックス中に、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物に関する：
（ａ）少なくとも、水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン及び任意の賦形剤、結果得られる錠剤は、ｐＨ１から７．５の範囲において、生体外におけるｐＨ独立性の放出特性を提供する、又は
（ｂ）少なくとも、水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン、水膨潤性アニオン性ポリマー、好ましくはアクリル酸ポリマー、及び任意で賦形剤、結果得られる錠剤は、ｐＨ＜４．５の範囲においてより速い放出特性を有するｐＨ依存性の放出特性、及びｐＨ４．５から７．５の範囲においてより遅くかつさらにｐＨ独立性の放出特性を提供する。
【００１６】
経口投与を意図する本発明に従った放出が延長された調合物は、生体外における処方のどの放出特性及びどのタイミングが、好ましくは１日１回投与で、生体内における所望の血漿特性を達成するために最も適切であるかを選択し及び推定することを許容する。従って、２つの異なる調合成分が、単一のマトリックス錠剤に対して開発され、換言すれば、異なる放出速度の種類を有する２つの調合成分が提供され、かつ異なるｐＨ依存性が利用可能である。これら代替的な調合物は、放出が延長された医薬品送達が、１日１回の投与で、患者に対してその症状を治療することを許容し、それにより患者の利便性及び遵守性を向上させるので、患者に対して有益である。
【００１７】
本明細書における前記又は後に使用する用語“生体外における放出特性”は、放出が延長された調合物からの活性成分の放出が起こることができる、生体外における試験に対して通常使用されるある種の液状媒体において、換言すれば、例えば生体外における溶解媒体中においてだけでなく、体液又は擬似体液中において、より特には胃腸液中において得られる放出特性に向けられている。
本発明の構成において、用語“延長された”放出は、即時放出とは対照的に、該活性成分が、徐々に、長期間継続的に解放され、時により遅く又はより速く、ｐH値に依存し又はｐH値から独立した放出であると理解されなければならない。特に、該用語は、該調合物が、経口投与の後直ちに、活性成分の全ての投与量を放出せず、かつ、該調合物が投与の頻度の減少を許容することを意図しており、遅い放出と互換性のある延長された放出に対する定義に従う。長期の作用、持続した放出又は変更した放出と同義的に用いられる、遅い放出又は延長された放出の投与形態は、通常の投与形態（例えば、溶液又は通常は固形の投与形態である即時の医薬品放出）として存在するものと比較して、少なくとも投与頻度における削減又は患者の遵守性又は治療的な性能における顕著な増加を許容する投与形態である。
【００１８】
ｐH独立性である放出特性は、該放出特性が異なるｐH媒体においてほとんど同じである事を表す。
本発明の教示に従って、生体外において異なる放出特性を示す２つの種類の放出が延長された錠剤調合物が利用可能である。
本発明の放出が延長された錠剤は、生体外の放出特性の指数に対する時間の平方根に従って膨潤及び部分的に浸食するポリマーマトリックスを利用し、調合物ａ）はｐＨ１から７．５の範囲においてｐＨ値から広く独立し、及び調合物ｂ）はｐＨ＜４．５を有する擬似胃液において（わずかに）より速いが、４．５から７．５の範囲におけるｐＨ値からは独立している。広いｐＨ独立性の放出特性が、投与量の急速放出及び食物効果のリスクを減少させるために有利であるのに対して、腸液におけるより遅い放出に対する擬似胃液におけるより速い放出は、投与形態からの負荷した投与効果が望まれる場合において利点となり得る。
【００１９】
本発明に従って、“調合物ａ）”は、該マトリックスが上記ａ）としての組成物を含む錠剤調合物であると理解され、及び“調合物ｂ）”は、該マトリックスが上記ｂ）としての組成物を含む錠剤調合物であると理解される。
本発明の両方の代替的な錠剤調合物ａ）及びｂ）において存在する水膨潤性ポリマーは、活性成分としてのプラミペキソール又はその塩を遅く放出する、放出が延長されたマトリックスを構成する親水性水膨潤性ポリマーの一つとして、少なくともアルファ化されたデンプンを表す。該ポリマーは、投与に続いて水性液体と接触して膨潤し、結果として粘性で、医薬品の放出を調整するゲル層に帰着する。
アルファ化したデンプンに加えて、本発明の調合物において存在するポリマーの例は、実質的に中性な水膨潤性ポリマー又は水膨潤性アニオン性ポリマーである。
【００２０】
本発明の用語“実質的に中性な水膨潤性ポリマー”は、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースエステル；他天然、半合成又は合成のジ−、オリゴ及びポリサッカライド、例えばガラクトマンナン、トラガカント、寒天、グアールガム、及びポリフルクタン；メタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの組み合わせ；ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド並びにポリプロピレンオキシド並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、好ましくはセルロースエーテル誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００２１】
本発明の用語“水膨潤性アニオン性ポリマー”は、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アルギン酸塩、カラギーナン、アカシア、キサンタン・ガム、キチン誘導体、例えばキトサン、ナトリウムカルメロース、及びカルシウムカルメロース、好ましくはアクリル酸ポリマーを含む。
異なる粘度のヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが、市場から入手可能である。本発明において好ましく使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、約３，５００ｍＰａ・ｓから約１００，０００ｍＰａ・ｓの範囲、特に約４，０００ｍＰａ・ｓから約２０，０００ｍＰａ・ｓの範囲、より特には約６，５００ｍＰａ・ｓから約１５，０００ｍＰａ・ｓ（２０℃での２％水性溶液の見掛け粘度）の範囲の粘度の等級を有し、例えばｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ２２０８又は２２０６（ＤＯＷ、Ａｎｔｗｅｒｐ、Ｂｅｒｇｉｕｍ）である。ＨＰＭＣタイプ２２０８は、１９−２４質量％のメトキシ、及び４−１２質量％のヒドロキシプロポキシ置換基を含む。
【００２２】
１，５００ｍＰａ・ｓ（２０℃での１％水性溶液の見掛け粘度）より高い粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、特に約１５００から約３０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは４０００から６５００ｍＰａ・ｓ（２％水性溶液）の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース、例えばＫｌｕｃｅｌシリーズ、例えばＫｌｕｃｅｌ Ｍ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）が好ましい。
理論により拘束されることを望むものではないが、プラミペキソール又はその塩が親水性マトリックスから放出できる３つの主なメカニズム、溶解、浸食及び拡散が存在すると考えられる。プラミペキソール又はその塩は、溶解性ポリマーのマトリックスのネットワーク中に均一に分散された場合、溶解メカニズムにより放出されるであろう。該ネットワークは、消化管中で徐々に溶解し、それにより徐々にその負荷を放出するであろう。該マトリックスポリマーは、該マトリックス表面から徐々に浸食され、同様にプラミペキソール又はその塩をそのうち放出する。プラミペキソールが不溶性のポリマーで作られたマトリックス中に処理されている場合、プラミペキソールは拡散により放出されるであろう：胃腸液は該不溶性でスポンジのようなマトリックスに浸透し、医薬品で負荷されたバックアウト（ｂａｃｋ ｏｕｔ）を拡散する。
【００２３】
従って、該マトリックスを構成する水膨潤性ポリマーは、製剤の制御された薬物動態学的な放出特性を主に提供する。製剤中に処理された水膨潤性ポリマー（群）の量に依存して、該放出特性が調整でき、換言すれば、膨潤性ポリマーのより多い量は、より延長された持続する放出の効果を導き、逆もまた同様である。好ましくは、本発明の調合物における水膨潤性ポリマーの量は、約３０から約９９質量％まで変動する。
加えて、ポリマー群の組み合わせを用いた場合、前記ポリマー群の割合は、製剤の放出特性にも影響を与える。異なるポリマー群の組み合わせは、プラミペキソールが該マトリックスから放出される異なるメカニズムの組み合わせの可能性を提供する。該組み合わせは、該製剤の薬物動態学的な放出特性の自由な制御を容易にする。例えば、１以上の水膨潤性ポリマー、特にヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの質量パーセンテージは、２５から約６２％まで好ましくは変動する；ヒドロキシプロピルセルロースの質量パーセンテージは、約０％及び約１６％の間で好ましくは変動する。
【００２４】
ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むマトリックスからのプラミペキソール又はその塩の放出は、一組の放出メカニズムの組み合わせにより起こる。ヒドロキシプロピルセルロースと比較したヒドロキシプロピルメチルセルロースのより高い溶解性に依存して、後者が、主に拡散により活性成分を放出するスポンジのようなマトリックス形成剤として働くであろうと言うことに対して、前者は該マトリックスから徐々に溶解し及び浸食されるであろう。
処方ａ）に従う放出が延長された錠剤調合物は、ｐＨ独立性である。従って、食物に関係する投与量の急速放出に直面するであろう不利な点は避けられる。摂取した患者における食物に関連した投与量の急速放出の問題は、多くの要因、例えば胃の内容物、従って摂取された製剤に対し胃によって及ぼされる機械的力、加えて消化管の異なるｐＨ領域によるものである。消化管において直面するｐＨ値が、管の領域だけでなく食物の摂取と共に変動するため、放出が延長された調合物は延長された放出特性を提供し、特に患者が絶食の状態であるか、又は摂食した状態であるかにかかわらず、投与量の急速放出を避けなければならない。
【００２５】
本発明に従って、該放出が延長された経口調合物ａ）は、消化管を進むことに沿って、その薬物動態学的な放出特性を保持し、医薬品血漿濃度における好ましくない変動、又は完全な投与量の急速放出を避け、特に、消化管の異なる領域における投与量の急速放出を避ける。
プラミペキソール又はその塩及び水膨潤性ポリマー（群）に加えて、本発明の調合物は、任意でさらに賦形剤、換言すれば医薬品として許容される調合剤を含み、該製剤の製造、圧縮性、外観及び味を改良しても良い。これら調合剤は、例えば希釈剤若しくはフィラー、流動促進剤、結合剤、造粒剤、アンチケーキング剤、滑剤、フレーバー、染料及び防腐剤を含む。本技術で公知である他の通常の賦形剤も含むことができる。
【００２６】
該フィラーは、溶解性フィラー、例えばスクロース、ラクトース、特にラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、イヌリンから、及び不溶性フィラー、例えばジカルシウム若しくはトリカルシウムホスフェート、タルクから選択しても良い。ラクトースの異なるグレードを使用できる。本発明において好ましく使用されるラクトースの一つの種類は、ラクトース一水和物２００メッシュ（ＤＭＶ、Ｖｅｇｈｅｌ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。他のラクトース一水和物、タイプＤＣＬ１１のラクトース一水和物（ＤＭＶ、Ｖｅｇｈｅｌ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）も好ましく使用できる。ＤＣＬの表記は、“直接圧縮ラクトース”（“Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｌａｃｔｏｓｅ”）を表す。番号１１は、製造の参照番号である。水溶解性活性成分、例えば本発明において述べられるものの場合、より好ましくは水不溶性フィラー、例えばデンプン及びデンプン誘導体、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、及び第二リン酸カルシウム無水物が、水溶解性フィラーに加えて、又は水溶解性フィラーの代わりに使用できる。フィラーの合計質量パーセンテージは、約５質量％及び約７５質量％の間で変動する。
【００２７】
流動促進剤は、錠剤化前及び錠剤化の間における粉末の流動特性を向上させ、及びケーキングを減少させるために使用できる。適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化したセルロース、タルク及び第三リン酸カルシウム等を含む。コロイド状二酸化ケイ素が、錠剤の最大で約２質量％、好ましくは約０．２質量％から約０．８質量％の量における流動促進剤として好ましく含まれる。
滑剤は、例えばアッパーパンチ（“ピッキング”）又はロウワーパンチ（“スティッキング”）の表面に対する付着を防止することにより、錠剤の形成における器具からの錠剤の放出を促進するために使用できる。適切な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、菜種油、グリセリルパルミトステアレート、水素化した植物油、酸化マグネシウム、鉱油、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、水素化した植物油、ステアリン酸亜鉛等を含む。一態様において、ステアリン酸マグネシウムが、錠剤の約０．１質量％から約１．５質量％、好ましくは約０．３質量％から約１質量％の量において、滑剤として含まれる。
【００２８】
該マトリックス調合物中にさらに含まれても良い任意の調合剤の間で、薬剤、例えばポリビドン；コポビドン；デンプン；アカシア；ゼラチン；海草誘導体、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウム；有用な乾式又は湿式結合及び造粒特性を有するセルロース、好ましくは微結晶セルロース、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び固結防止剤、例えばタルク及びステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。
本発明の好ましい態様に従って、代替的なａ）の放出が延長された錠剤調合物のマトリックスは、アルファ化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び賦形剤を含み、又は本質的にこれらから成る。アルファ化したデンプンの量は、１０から７５質量％、好ましくは２５から６５質量％、より好ましくは４５から５５質量％の範囲に好ましくある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、１０から７５質量％、好ましくは２５から６５質量％、さらに好ましくは３５から５５質量％の範囲に好ましくある。さらなる賦形剤の量は、０から３０質量％、好ましくは０．５から２０質量％、さらに好ましくは１から１０質量％の範囲に好ましくある。任意で、カルボキシメチルセルロースナトリウムが、好ましくは５から５０、より好ましくは１０から４０、さらに好ましくは１５から３０質量％の範囲において付加的に存在しても良い。
【００２９】
表現“本質的に成る”とは、原則として、言及した必須の成分に加えて、他の成分の存在、該調合物の本質的な性質に影響しない他の成分の存在を排除しないという意味で理解される。
本発明の調合物ｂ）の場合において、ｐＨ依存性の放出特性が提供され、該錠剤からのプラミペキソール又はその塩の放出、及び続く血流中への吸収が、消化管に沿った投与形態の通過の間変動できる。従って、調合物ｂ）は、ｐＨ＜４．５の範囲における放出特性がより速いｐＨ依存性の放出特性、及び４．５＝ｐＨ＝７．５の範囲において、より遅くかつさらにｐＨ独立性の放出特性を提供する。
上記水膨潤性ポリマーに関する詳細並びに任意の賦形剤の選択及び種類は、調合物ｂ）に対しても適用される。
さらに、アニオン性水膨潤性ポリマー、好ましくはアクリル酸ポリマーが、調合物ｂ）において必須に存在し、これは、高い分子量を有するアクリル酸ポリマーとして知られる、カルボマー又はｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）シリーズから好ましく選択される。特に好ましいのは、例えばカルボマー９４１（ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ、ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１）及びカルボマー９３４（ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４）である。該アクリル酸ポリマーは、０．２５から２５質量％、好ましくは０．５から１５質量％、より好ましくは１から１０質量％の範囲において好ましく存在する。調合物ｂ）のｐＨ依存性は、ｐＨ４．５より高い酸性のｐＨ範囲、及びアルカリ性のｐＨ範囲において、より広い範囲において膨潤しようとするアクリル酸ポリマーの存在に起因する。
【００３０】
アクリル酸の量の増加は、放出速度を減少させる。従って、アクリル酸ポリマーの量の調整は、所望の溶解特性のさらなる調整を可能とする。０．２５から２５質量％の好ましい範囲にアクリル酸ポリマーの量を調整することにより、所望され、それぞれ適合する溶解特性が、ゲル形成剤、水膨潤性ポリマー、フィラー及び乾燥結合剤の異なる量及び／又は異なる種類から形成される調合物の多様性のために調整でき、それぞれ維持できるというさらなる利点が提供される。
本発明の好ましい態様に従い、代替的なｂ）の放出が延長された錠剤調合物のマトリックスは、アルファ化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸ポリマー及び賦形剤を含み、又は本質的にこれらから成る。アルファ化したデンプンの量は、１０から７５質量％、好ましくは２５から６５質量％、より好ましくは４５から５５質量％の範囲に好ましくある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、１０から７５、好ましくは２５から６５、さらに好ましくは３５から５５質量％の範囲に好ましくある。アクリル酸ポリマーの量は、上記と同じであることが好ましい。賦形剤の量は、０から３０、好ましくは０．５から２０、さらに好ましくは１から１０質量％の範囲に好ましくある。任意でカルボキシメチルセルロースナトリウムが、５から５０、好ましくは１０から４０、さらに好ましくは１５から３０質量％の好ましい範囲において、付加的に存在しても良い。
【００３１】
活性成分として、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩は、患者の所望の治療に対して適切であるいかなる量において、本発明に従う調合物中に存在しても良い。プラミペキソールの好ましい塩は、ジヒドロクロライド塩であり、より好ましくは一水和物の形態にある。通常の量は、約０．１から約５ｍｇのプラミペキソールの塩である。特に好ましい態様に従い、例えば、無水ベースで０．５２４ｍｇに対応する、０．７５０ｍｇのプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物が、本発明に従う放出が延長された錠剤調合物において使用される。しかしながら、プラミペキソール又はその塩が１回で投与されるべき錠剤の、１個又は数個の、例えば１個から約４個において、１日投与量を提供するために充分であることを唯一の条件として、治療に適切な活性成分の他のいかなる量を使用しても良い。好ましくは、全ての１日投与が、単一の錠剤において送達される。錠剤当たり約０．１から約１０ｍｇ、又は組成物の約０．０５質量％から約５質量％のプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物の同等物として表現される、プラミペキソール塩の量が、一般的に適しているであろう。好ましくは、錠剤当たり約０．２から約６ｍｇの量、より好ましくは約０．３から約５ｍｇの量が存在する。錠剤当たりの特定の投与量は、例えば０．３７５、０．５、０．７５、１．０、１．５、３．０及び４．５ｍｇのプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を含む。治療効量を構成する量は、治療される病気、前記病気の重症度、及び治療される患者に従って変動する。
【００３２】
本発明に従う放出が延長された錠剤調合物は、以下の組成物を好ましく有する：
プラミペキソール又はその塩 ０．０５から５質量％
アルファ化したデンプン １０から７５質量％
他の水膨潤性ポリマー（群） １０から７５質量％
アクリル酸ポリマー ０から２５質量％
任意の賦形剤（群） 加えて１００ｗｔ％となる量
従って、特に好ましい本発明の放出が延長された錠剤調合物は以下から成る：
０．１から２質量％のプラミペキソール又はその塩；
２５から６５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
０から４０質量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム；
２５から７５質量％のアルファ化したデンプン；
０から１５質量％のアクリルポリマー、好ましくはカルボマー９４１；
０．５から５０質量％のさらなる賦形剤、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、タルク、マクロゴール、ドデシル硫酸ナトリウム、酸化鉄及び二酸化チタンから成る群より選択されるもの。
【００３３】
ＷＯ２００４／０１０９９７に従って請求されるような錠剤を代表する、固形物画分において少なくとも約０．１５ｋＮｃｍ-2の引っ張り強度を有するデンプンは、本発明の実施には必要とされない。
【００３４】
本発明に従う錠剤調合物上には、いかなるコーティングも存在しないことが特に好ましい。しかしながら、本発明の放出が延長された錠剤は、非機能的なコーティングを含んでも良い。非機能的なコーティングは、任意で他の成分、例えば１以上の流動化剤、着色剤等を有するポリマー成分、例えばＨＰＭＣを含むことができる。本発明の文脈における用語“非機能的”は、該錠剤の放出特性に対して実質的な影響を有さず、及び該コーティングが他の有用な目的を果たす事を意味する。例えば、該コーティングは、錠剤に特徴のある外観を与え、充填及び輸送の間の摩滅に対する保護を与え、嚥下の容易さを向上させ、及び／又は他の利点を有する。非機能的なコーティングは、該錠剤の完全な被覆率を提供するために充分な量において適用されるべきである。典型的には、全体として錠剤の約１質量％から約１０質量％、好ましくは約２質量％から約５質量％の量が適切である。
本発明の錠剤は、いかなる適切なサイズ及び形状、例えば円形、楕円形、多角形又は枕状の形状であって良く、及び任意で非機能的な表面の印を有しても良い。本発明に従い、放出が延長された錠剤は、白から灰色がかった白色で、かつ円形又は楕円形、両凸面の形状であることが好ましい。
本発明の錠剤は、関連情報、例えば投与量及び投与の情報、禁忌、安全上の注意、薬物間相互作用及び副作用の添付文書を添えた容器中に充填することができる。
【００３５】
本発明は、さらに、本発明に従った放出が延長された錠剤調合物の、パーキンソン病及び合併症又はそれに伴う疾患の治療のための医療組成物の調製に対する使用に向けられる。
【００３６】
さらに、本発明は、以下の工程を含む直接圧縮法を介した、放出が延長された錠剤調合物の製造方法に好ましく向けられる：
（１）プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の水膨潤性ポリマー（群）及び／又はさらなる賦形剤（群）とミキサー中でプレブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程；
（２）工程（１）の活性成分の粉砕物、水膨潤性ポリマー（群）の主要部分及び／又は賦形剤をミキサー中でプレミックスし、プレ混合物を得る工程；
（３）任意で、ふるいを通して該プレ混合物を乾燥ふるい分けして、粘着粒子を除去し及び含有物の均一性を向上させる工程；
（４）任意で残りの賦形剤を混合物に対して添加することにより、工程（２）又は（３）のプレ混合物をミキサー中で混合し、及び混合を継続する工程；及び
（５）最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより、該最終的な混合物を錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。
【００３７】
従って、該錠剤は、両方の種類のプラミペキソールの放出が延長されたマトリックス錠剤に対して適用される直接圧縮法を介して製造される。低い医薬品負荷調合物において適切な含有物の均一性を達成するために、該活性成分は好ましくピンミルにかけられる。好ましくは、ドライディスペンシングシステムを用いたレーザー回折により測定されたものとして、ピンミルにかけられた医薬品の粒子径分布は、直径において、９０％（Ｖ／Ｖ）の粒子画分が１００μｍより小さい、好ましくは９０％（Ｖ／Ｖ）の粒子画分が７５μｍより小さい事により特徴付けられる。
同様に、通常の湿式造粒法及び回転造粒のような他の方法が、プラミペキソールの放出が延長された錠剤の製造に適用できる。湿式造粒法の場合、好ましくは、プラミペキソールは、適切なフィラー類、例えばデンプン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物又は無水第二リン酸カルシウム及び活性成分を濃縮する吸湿剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン及びデンプンペーストと共に造粒し、乾燥及び乾燥ふるい分け後、ゲル形成賦形剤、例えば原理を遅らせると言われる前記のものの主要な画分と混合する。
【００３８】
回転造粒の場合、換言すれば乾式造粒の場合、プラミペキソールと直接圧縮法において使用された賦形剤の一部のプレミックスか、又は全ての賦形剤を含む完全な混合物を、通常のローラーコンパクター（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）を通して処理し、リボンを形成し、次いで粒のために篩にかけ、最終的に他の賦形剤、例えば流動促進剤、滑剤及び防腐剤と混合する。
【００３９】
図１は、例１及び２の放出が延長された錠剤の製造を例示的に示すフローチャートを参照して、該製造方法の好ましい態様を説明する。図１は、詳細な工程段階及び実施された処理中の制御を示す。
工程段階（１）は、活性成分の粉砕に向けられており、換言すれば、本発明の場合には、プラミペキソールの塩である、プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を、ピンミルにかけられた品質において、水膨潤性ポリマーの一部、この場合においてはアルファ化されたデンプンと、通常知られるミキサー中でプレブレンドする。該フローチャートにおいて、タービュラーフリーフォールミキサー又はブレンダーが使用される。該混合時間は数分、本発明の場合には好ましくは１０分である。
フローチャートに従う工程段階（２）においてプレミキシングが行われ、ここで該活性成分粉砕物及び水膨潤性ポリマー（群）の主要部分及び賦形剤が数分間プレミックスされ、プレ混合物が得られる。本発明の場合において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）、アルファ化したデンプンの主要部分、カルボマー９４１及びコロイド状二酸化ケイ素が、上記タービュラーミキサー又はブレンダー中で５分間プレミックスされる。
【００４０】
続く工程段階（３）に従って、乾燥ふるい分けが任意で行われる。該プレ混合物は、ふるい、例えば０．８ｍｍメッシュサイズのふるいを通して手動でふるいにかけられ、粘着性粒子を分離し、含有物の均一性を向上させてもよい。
続く工程段階（４）において、主要な混合処理が行われ、これによりふるい分けの後タービュラーミキサー中で、該成分を数分、好ましくは５分間攪拌することに従って行われる。任意でさらなる賦形剤がこの時点で添加されても良く、フローチャートにおいては該成分としてのステアリン酸マグネシウムが主要な混合物に対して添加され、及びさらなる混合が数分、例えば３分間、タービュラーミキサー中で行われ（最終混合）、最終混合物を得る。
本発明に従う方法の工程段階（５）は、錠剤化である。該最終混合物が、適切な打錠機上で圧縮され、例えば長楕円形のマトリックス錠剤（ＥＲ錠剤＝放出が延長された錠剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔ））を製造する。所望の品質を制御及び維持するために、該得られたマトリックス錠剤は、続いて処理中の制御：錠剤質量、固さ、錠剤高さ及び破砕性にかけられる。
【００４１】
本発明の得られたプラミペキソールの放出が延長された錠剤は、次いで、例えば高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶中に充填しても良い。該瓶は、スクリューキャップでしっかりと閉じられ、適切なラベルがされ、全ての充填された及びラベルのされた活性は、ｃＧＭＰ規則に従って行われる。代替的に、ブリスター包装が使用でき、例えばアルミニウム／アルミニウムホイルブリスターが使用できる。
【００４２】
図２は、本発明に従ったマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフを表す。該マトリックス錠剤は、４質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み、詳細な組成は例２において与えられ、本発明に従う上記調合物に対応する。３つのｐHが異なる媒体中における該マトリックス錠剤の放出特性、換言すれば０．０５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ＝６．８、ｎ＝ｘにおける、擬似胃液、ｐＨ＝１．２、ｎ＝ｘにおける、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液、ｐＨ＝４．５、ｎ＝ｘにおける放出特性が示される（ｘ．．．は試験された単位の数を表す）。放出された活性成分の値パーセントは、時間（ｈ）に対してプロットされる。
図３は、本発明に従う３つのマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフを表す。該マトリックス錠剤は、それぞれ全くｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含まない、１質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、又は４質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み、詳細な組成は、例１、２及び４において与えられる。該媒体は０．０５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ＝６．８である。放出された活性成分の値パーセントが、時間（ｈ）に対してプロットされる。
図２及び３は、ｃａｂａｐｏｌ（登録商標）が存在しない場合のｐＨ１から７．５の範囲における生体外でのｐＨ独立性の放出特性、及びｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）が存在する場合により速い、ｐＨ＜４．５の範囲におけるｐＨ依存性の放出特性を示す。ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量の増加は、放出速度を減少させる。
【００４３】
本発明の利点は、多様である：
本発明に従って、プラミペキソール又はその塩を含む放出が延長された錠剤は、生体外における異なった放出特性を示すものとして利用できる。患者の要求、症状及び観察された臨床像に対してぴったり合わせた放出特性を選択することが可能である。
プラミペキソールに対する主な適用であるパーキンソン病は、年齢が進むにつれてより蔓延し、かつ記憶における衰えがしばしば伴う苦痛である。従って、プラミペキソール又はその塩の延長された又は遅い放出を提供する、本発明に従ったマトリックス錠剤は、要求される一日投与の量を減少することにより患者の投与計画を単純にし、かつ患者の遵守性、特に高齢者の患者に関する遵守性を向上することを許容する。本発明の放出が延長された錠剤調合物は、好ましくは１回で投与される一日投与を提供する。
さらに、本発明の錠剤は、両方の種類の放出が延長されたマトリックス錠剤に適用される直接圧縮、湿式又は乾式造粒法を介して製造されても良い。
【００４４】
説明した本発明は、以下の種々の態様の例により説明され、本明細書から当業者に明確となる。しかしながら、該例及び説明は、単なる説明であることを意図し、本発明の範囲を制限するものとみなしてはならないことを、明確に指摘する。
【実施例】
【００４５】
例
本発明に従って、プラミペキソールの放出が延長された錠剤が製造された。例の錠剤は、白色から灰色がかった白色、１４×６．８ｍｍ長楕円形、両凸面の錠剤である。該錠剤は、経口投与することを意図しており、及び半分に分割されないものとする。例におけるプラミペキソール錠剤は、無水ベースでの遊離のプラミペキソールの０．５２４ｍｇに対応する、０．７５ｍｇのプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を含む。
【００４６】
例１
本発明に従ったプラミペキソールの放出が延長された錠剤の質的及び量的な一態様が、表１において示される。
表１：プラミペキソールの放出が延長された錠剤の質的及び量的な組成
【表１】
【００４７】
例２
本発明に従ったプラミペキソールの放出が延長された錠剤の質的及び量的な組成のさらなる態様が、表２において示される。
表２：プラミペキソールの放出が延長された錠剤の質的及び量的な組成
【表２】
【００４８】
例３
例１及び２の２つのプラミペキソール錠剤調合物に対するバッチ組成が、表３において示される。最終混合物のバッチサイズは、２０００錠剤のバッチサイズに対応する。
表３：プラミペキソール０．７５ｍｇＥＲ錠剤のバッチに対する組成
【表３】
【００４９】
例４
以下の例は、１から７．５のｐＨ範囲における独立性の放出特性を提供する調合物ａ）に対応する、プラミペキソール錠剤調合物を示す。
【表４】
【背景技術】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用に向けられる。
【０００２】
（発明の背景）
プラミペキソールは、公知のドーパミンＤ２受容体アゴニストである。プラミペキソールは、麦角から誘導された医薬品、例えばブロモクリプチン又はペルゴリドとは構造的に異なる。プラミペキソールは、完全アゴニストであり、かつドーパミン受容体のドーパミンＤ２ファミリーに対する受容体選択性を有する点で、薬理学的に独特でもある。
プラミペキソールは化学的には、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールとして表され、かつＣ10Ｈ17Ｎ3Ｓの分子式及び２１１．３３の相対分子量を有する。該化学式は以下のものである：
【化１】
【０００３】
通常使用される塩の形態は、プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物（分子式Ｃ10Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ；相対分子量３０２．２７）である。プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、白色から灰色がかった白色、無味、結晶質の粉末である。融解は、２９６℃から３０１℃の範囲で、分解を伴って起こる。プラミペキソールは、１つのキラル中心を有するキラル化合物である。純粋な（Ｓ）−光学異性体は、合成の間の中間体の一つのキラル再結晶による合成方法から得られる。
プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、高い溶解性の化合物である。水溶解性は、２０ｍｇ／ｍｌより高く、かつ緩衝媒体中における溶解性は、一般的に、ｐＨ２及びｐＨ７．４の間で１０ｍｇ／ｍｌよりも高い。プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、吸湿性ではなく、及び高い結晶性の性質のものである。製粉下において、該結晶の修飾（一水和物）は変化しない。プラミペキソールは、固形物状態で非常に安定であり、さらに溶液においてはわずかに感受性である。
【０００４】
プラミペキソールの即時放出性（ＩＲ）錠剤は、最初に１９９７年に米国において認可され、翌年以降数年の間に欧州共同体（ＥＵ）、スイス、カナダ及び南アメリカ、加えて東ヨーロッパ、中近東及びアジア諸国において市販の認可がされた。
プラミペキソールＩＲ錠剤は、ＥＵ及び米国において、初期のパーキンソン病又は進行したパーキンソン病の徴候及び症状の治療用に、レボドパとの組み合わせにおいて指示されている。該ＩＲ錠剤は、１日３回摂取しなければならない。
薬物動態学的な観点から、プラミペキソールＩＲ錠剤は、経口投与に引き続いて急速かつ完全に吸収される。完全な生物有効性は９０％を越え、かつ最大の血漿濃度は、１から３時間中に生じる。吸収速度は、食糧摂取により減少するが、吸収の全体の程度は減少しない。プラミペキソールは、直線的な動態及び比較的小さい患者間における血漿レベルの変動を示す。消失の半減期（ｔ1/2［ｈ］）は、若者における８時間から高齢者における１２時間までで変動する。
【０００５】
通常知られるように、活性成分（群）の変更された放出は、要求される１日摂取の量を減少させることにより患者の投与計画をより単純にし、患者の遵守性を向上させ、有害事象、例えば高い血漿ピークに関連する事象を弱めることを許容する。放出が変更された医薬品製剤は、長期にわたり取り込まれた活性成分又は活性成分群の放出を調整し、及び制御された、延長された、持続した、遅延した、遅い又は延長した放出を有する調合物を含み、それにより、これらは通常の投与形態、例えば溶液又は即座に溶解する投与形態によっては得ることができない、治療上の目標又は利便性の目標を達成する。
医薬品製剤からの変更した又は延長した活性成分（群）の放出は、物理的又は化学的な絡み合いにより、イオン性又は結晶性の相互作用により、複合体形成により、水素結合又はファンデルワールス力により結合させて、溶解性、部分的に溶解性又は不溶性である粘性の親水性ポリマーのネットワークである親水性のマトリックス中に、前記活性成分（群）を均一に埋め込むことにより達成されるであろう。前記親水性マトリックスは、水との接触により膨潤し、それにより保護ゲル層が作り出され、該活性成分（群）が、ポリマーネットワークを介して拡散することによるか、ゲル層の浸食によるか、ポリマーの溶解によるか又は前記放出メカニズムの組み合わせにより、適時に遅く、徐々に、継続的に放出される。
【０００６】
しかしながら、プラミペキソールジヒドロクロライドの場合のように、医薬品が比較的高い溶解性を有するものである場合には、変更され、延長され又は持続された放出の適切な組み合わせ及び取扱適性を有する錠剤を調合することは、困難であることが立証されている。
【０００７】
プラミペキソールの放出が持続する錠剤組成物を提供する、先行技術において述べられたアプローチが、多く存在する：
ＷＯ２００４／０１０９９７は、錠剤を代表する固形物画分で、親水性ポリマー及び少なくとも約０．１５ｋＮｃｍ-2、好ましくは少なくとも約０．１７５ｋＮｃｍ-2、及びより好ましくは少なくとも約０．２ｋＮｃｍ-2の引っ張り強度を有するデンプンを含むマトリックス中に分散された、プラミペキソールの水溶解性塩を含む経口送達可能な錠剤の形態にある放出が持続する医薬品組成物を記載する。該開示は、特に被覆層を塗布する間の浸食に抵抗するため、高速錠剤化操作の間に充分な固さを生じる組成物を提供することに注力している。好ましい態様に従って、（ａ）錠剤の約３５質量％から約５０質量％の量のＨＰＭＣタイプ２２０８、（ｂ）錠剤の約４５質量％から約６５質量％の、０．８の固形物画分で、少なくとも約０．１５ｋＮｃｍ-2の引っ張り強度を有するアルファ化したデンプンを含むマトリックス中に分散された、約０．３７５、０．７５、１．５、３又は４．５ｍｇの量のプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を含むコアを有する、経口送達可能な錠剤の形態にある医薬品組成物を提供する：前記コアは、錠剤の約２質量％から約７質量％を構成するコーティングにおいて実質的に取り囲まれ、前記コーティングは、エチルセルロースベースの疎水性又は水不溶性成分、及び該エチルセルロースベースの成分の約１０質量％から約４０質量％の量のＨＰＭＣベースの細孔形成成分を含む。
【０００８】
さらに、ＷＯ２００４／０１０９９９は、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩の治療効量及び少なくとも１つの医薬品として許容される賦形剤を含む経口送達可能な医薬品組成物を開示し、前記組成物は以下の少なくとも１つを示す：（ａ）平均で約２０％以下のプラミペキソールが、標準的な溶解試験において、該組成物の配置の後に、２時間の間で溶解する生体外における放出特性；（ｂ）平均で２０％吸収に至る時間が約２時間より長い及び／又は平均で４０％吸収に至る時間が約４時間より長い、健康な成人に対する一回投与の経口投与に従う生体内におけるプラミペキソールの吸収特性。しかしながら、実際的な使用において、１日１回投与が指示され、延長され又は制御された放出特性を有するいかなる調合物も上記の要件を満たすと考えられ、該要件を前記特性に適合させるための一般的な教示を欠いている。
【０００９】
本発明の目的は、１日１回の経口投与に対して適応する、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩の、放出が制御された錠剤組成物を提供することである。さらなる目的は、ｐＨ値に依存した又はｐＨ値から独立した選択された放出特性に従って、活性成分の放出特性の調整を可能とする、１日中続く治療作用を提供し、かつ１日１回投与で患者の症状を治療することを患者に許容するであろう、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む錠剤組成物を提供することである。さらに、錠剤調合物の製造方法が提供される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００４／０１０９９７号
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００４／０１０９９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
（本発明の説明）
驚くべき事に、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩が、１日１回の放出が延長された（又は遅い）錠剤としての調合物中に使用でき、かつ２つの代替的な調合成分が、ｐＨ値依存の又はｐＨ値から独立の、異なる放出速度の種類を許容することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一つの態様は、マトリックス中にプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物に関しており、該マトリックスは、少なくとも２つの水膨潤性ポリマーを含み、ここで前記ポリマーの一つはアルファ化したデンプンであり、前記ポリマーの他の一つがアニオン性ポリマーである。
好ましくは、本発明は、該アニオン性ポリマーが、任意で架橋したアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アルギン酸塩及びカルボキシメチルセルロースの群より選択される、放出が延長された錠剤調合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明に従った直接圧縮法の好ましい態様を説明するフローチャートである。
【図２】図２は、３つの異なるｐＨ培地中における、４質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含んだ本発明に従うマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフである。
【図３】図３は、それぞれ０質量％、１質量％及び４質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含む、本発明に従う３つのマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
同様に、好ましいのは、該アニオン性ポリマーが架橋したアクリル酸ポリマーであり、かつ該任意で架橋したアクリル酸ポリマーの該マトリックス中における含有量が、約０．２５ｗｔ％から約２５ｗｔ％、好ましくは約０．５ｗｔ％から約１５ｗｔ％、より好ましくは約１ｗｔ％から約１０ｗｔ％の、放出が延長された錠剤調合物である。
同様に好ましいのは、アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではなく、かつヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから好ましくは選択される、水膨潤性ポリマーをさらに含む、放出が延長された錠剤調合物である。
特に好ましいのは、アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない該水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつマトリックス中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、約１０ｗｔ％から約７５ｗｔ％、好ましくは約２５ｗｔ％から約６５ｗｔ％である、放出が延長された錠剤調合物である。
【００１５】
特に好ましいのは、該マトリックスが以下を含む、放出が延長された錠剤調合物である：
（ａ）プラミペキソール又はその塩 約０．０５から５ｗｔ％
（ｂ）アニオン性水膨潤性ポリマー（群） 約０．２５から２５ｗｔ％
（ｃ）（ｂ）以外の水膨潤性ポリマー（群） 約１０から７５ｗｔ％
（ｄ）さらなる賦形剤 加えて１００ｗｔ％となる量
本発明の他の態様は、以下を含むマトリックス中に、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物に関する：
（ａ）少なくとも、水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン及び任意の賦形剤、結果得られる錠剤は、ｐＨ１から７．５の範囲において、生体外におけるｐＨ独立性の放出特性を提供する、又は
（ｂ）少なくとも、水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン、水膨潤性アニオン性ポリマー、好ましくはアクリル酸ポリマー、及び任意で賦形剤、結果得られる錠剤は、ｐＨ＜４．５の範囲においてより速い放出特性を有するｐＨ依存性の放出特性、及びｐＨ４．５から７．５の範囲においてより遅くかつさらにｐＨ独立性の放出特性を提供する。
【００１６】
経口投与を意図する本発明に従った放出が延長された調合物は、生体外における処方のどの放出特性及びどのタイミングが、好ましくは１日１回投与で、生体内における所望の血漿特性を達成するために最も適切であるかを選択し及び推定することを許容する。従って、２つの異なる調合成分が、単一のマトリックス錠剤に対して開発され、換言すれば、異なる放出速度の種類を有する２つの調合成分が提供され、かつ異なるｐＨ依存性が利用可能である。これら代替的な調合物は、放出が延長された医薬品送達が、１日１回の投与で、患者に対してその症状を治療することを許容し、それにより患者の利便性及び遵守性を向上させるので、患者に対して有益である。
【００１７】
本明細書における前記又は後に使用する用語“生体外における放出特性”は、放出が延長された調合物からの活性成分の放出が起こることができる、生体外における試験に対して通常使用されるある種の液状媒体において、換言すれば、例えば生体外における溶解媒体中においてだけでなく、体液又は擬似体液中において、より特には胃腸液中において得られる放出特性に向けられている。
本発明の構成において、用語“延長された”放出は、即時放出とは対照的に、該活性成分が、徐々に、長期間継続的に解放され、時により遅く又はより速く、ｐH値に依存し又はｐH値から独立した放出であると理解されなければならない。特に、該用語は、該調合物が、経口投与の後直ちに、活性成分の全ての投与量を放出せず、かつ、該調合物が投与の頻度の減少を許容することを意図しており、遅い放出と互換性のある延長された放出に対する定義に従う。長期の作用、持続した放出又は変更した放出と同義的に用いられる、遅い放出又は延長された放出の投与形態は、通常の投与形態（例えば、溶液又は通常は固形の投与形態である即時の医薬品放出）として存在するものと比較して、少なくとも投与頻度における削減又は患者の遵守性又は治療的な性能における顕著な増加を許容する投与形態である。
【００１８】
ｐH独立性である放出特性は、該放出特性が異なるｐH媒体においてほとんど同じである事を表す。
本発明の教示に従って、生体外において異なる放出特性を示す２つの種類の放出が延長された錠剤調合物が利用可能である。
本発明の放出が延長された錠剤は、生体外の放出特性の指数に対する時間の平方根に従って膨潤及び部分的に浸食するポリマーマトリックスを利用し、調合物ａ）はｐＨ１から７．５の範囲においてｐＨ値から広く独立し、及び調合物ｂ）はｐＨ＜４．５を有する擬似胃液において（わずかに）より速いが、４．５から７．５の範囲におけるｐＨ値からは独立している。広いｐＨ独立性の放出特性が、投与量の急速放出及び食物効果のリスクを減少させるために有利であるのに対して、腸液におけるより遅い放出に対する擬似胃液におけるより速い放出は、投与形態からの負荷した投与効果が望まれる場合において利点となり得る。
【００１９】
本発明に従って、“調合物ａ）”は、該マトリックスが上記ａ）としての組成物を含む錠剤調合物であると理解され、及び“調合物ｂ）”は、該マトリックスが上記ｂ）としての組成物を含む錠剤調合物であると理解される。
本発明の両方の代替的な錠剤調合物ａ）及びｂ）において存在する水膨潤性ポリマーは、活性成分としてのプラミペキソール又はその塩を遅く放出する、放出が延長されたマトリックスを構成する親水性水膨潤性ポリマーの一つとして、少なくともアルファ化されたデンプンを表す。該ポリマーは、投与に続いて水性液体と接触して膨潤し、結果として粘性で、医薬品の放出を調整するゲル層に帰着する。
アルファ化したデンプンに加えて、本発明の調合物において存在するポリマーの例は、実質的に中性な水膨潤性ポリマー又は水膨潤性アニオン性ポリマーである。
【００２０】
本発明の用語“実質的に中性な水膨潤性ポリマー”は、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースエステル；他天然、半合成又は合成のジ−、オリゴ及びポリサッカライド、例えばガラクトマンナン、トラガカント、寒天、グアールガム、及びポリフルクタン；メタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの組み合わせ；ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド並びにポリプロピレンオキシド並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、好ましくはセルロースエーテル誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００２１】
本発明の用語“水膨潤性アニオン性ポリマー”は、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アルギン酸塩、カラギーナン、アカシア、キサンタン・ガム、キチン誘導体、例えばキトサン、ナトリウムカルメロース、及びカルシウムカルメロース、好ましくはアクリル酸ポリマーを含む。
異なる粘度のヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが、市場から入手可能である。本発明において好ましく使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、約３，５００ｍＰａ・ｓから約１００，０００ｍＰａ・ｓの範囲、特に約４，０００ｍＰａ・ｓから約２０，０００ｍＰａ・ｓの範囲、より特には約６，５００ｍＰａ・ｓから約１５，０００ｍＰａ・ｓ（２０℃での２％水性溶液の見掛け粘度）の範囲の粘度の等級を有し、例えばｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ２２０８又は２２０６（ＤＯＷ、Ａｎｔｗｅｒｐ、Ｂｅｒｇｉｕｍ）である。ＨＰＭＣタイプ２２０８は、１９−２４質量％のメトキシ、及び４−１２質量％のヒドロキシプロポキシ置換基を含む。
【００２２】
１，５００ｍＰａ・ｓ（２０℃での１％水性溶液の見掛け粘度）より高い粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、特に約１５００から約３０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは４０００から６５００ｍＰａ・ｓ（２％水性溶液）の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース、例えばＫｌｕｃｅｌシリーズ、例えばＫｌｕｃｅｌ Ｍ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）が好ましい。
理論により拘束されることを望むものではないが、プラミペキソール又はその塩が親水性マトリックスから放出できる３つの主なメカニズム、溶解、浸食及び拡散が存在すると考えられる。プラミペキソール又はその塩は、溶解性ポリマーのマトリックスのネットワーク中に均一に分散された場合、溶解メカニズムにより放出されるであろう。該ネットワークは、消化管中で徐々に溶解し、それにより徐々にその負荷を放出するであろう。該マトリックスポリマーは、該マトリックス表面から徐々に浸食され、同様にプラミペキソール又はその塩をそのうち放出する。プラミペキソールが不溶性のポリマーで作られたマトリックス中に処理されている場合、プラミペキソールは拡散により放出されるであろう：胃腸液は該不溶性でスポンジのようなマトリックスに浸透し、医薬品で負荷されたバックアウト（ｂａｃｋ ｏｕｔ）を拡散する。
【００２３】
従って、該マトリックスを構成する水膨潤性ポリマーは、製剤の制御された薬物動態学的な放出特性を主に提供する。製剤中に処理された水膨潤性ポリマー（群）の量に依存して、該放出特性が調整でき、換言すれば、膨潤性ポリマーのより多い量は、より延長された持続する放出の効果を導き、逆もまた同様である。好ましくは、本発明の調合物における水膨潤性ポリマーの量は、約３０から約９９質量％まで変動する。
加えて、ポリマー群の組み合わせを用いた場合、前記ポリマー群の割合は、製剤の放出特性にも影響を与える。異なるポリマー群の組み合わせは、プラミペキソールが該マトリックスから放出される異なるメカニズムの組み合わせの可能性を提供する。該組み合わせは、該製剤の薬物動態学的な放出特性の自由な制御を容易にする。例えば、１以上の水膨潤性ポリマー、特にヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの質量パーセンテージは、２５から約６２％まで好ましくは変動する；ヒドロキシプロピルセルロースの質量パーセンテージは、約０％及び約１６％の間で好ましくは変動する。
【００２４】
ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むマトリックスからのプラミペキソール又はその塩の放出は、一組の放出メカニズムの組み合わせにより起こる。ヒドロキシプロピルセルロースと比較したヒドロキシプロピルメチルセルロースのより高い溶解性に依存して、後者が、主に拡散により活性成分を放出するスポンジのようなマトリックス形成剤として働くであろうと言うことに対して、前者は該マトリックスから徐々に溶解し及び浸食されるであろう。
処方ａ）に従う放出が延長された錠剤調合物は、ｐＨ独立性である。従って、食物に関係する投与量の急速放出に直面するであろう不利な点は避けられる。摂取した患者における食物に関連した投与量の急速放出の問題は、多くの要因、例えば胃の内容物、従って摂取された製剤に対し胃によって及ぼされる機械的力、加えて消化管の異なるｐＨ領域によるものである。消化管において直面するｐＨ値が、管の領域だけでなく食物の摂取と共に変動するため、放出が延長された調合物は延長された放出特性を提供し、特に患者が絶食の状態であるか、又は摂食した状態であるかにかかわらず、投与量の急速放出を避けなければならない。
【００２５】
本発明に従って、該放出が延長された経口調合物ａ）は、消化管を進むことに沿って、その薬物動態学的な放出特性を保持し、医薬品血漿濃度における好ましくない変動、又は完全な投与量の急速放出を避け、特に、消化管の異なる領域における投与量の急速放出を避ける。
プラミペキソール又はその塩及び水膨潤性ポリマー（群）に加えて、本発明の調合物は、任意でさらに賦形剤、換言すれば医薬品として許容される調合剤を含み、該製剤の製造、圧縮性、外観及び味を改良しても良い。これら調合剤は、例えば希釈剤若しくはフィラー、流動促進剤、結合剤、造粒剤、アンチケーキング剤、滑剤、フレーバー、染料及び防腐剤を含む。本技術で公知である他の通常の賦形剤も含むことができる。
【００２６】
該フィラーは、溶解性フィラー、例えばスクロース、ラクトース、特にラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、イヌリンから、及び不溶性フィラー、例えばジカルシウム若しくはトリカルシウムホスフェート、タルクから選択しても良い。ラクトースの異なるグレードを使用できる。本発明において好ましく使用されるラクトースの一つの種類は、ラクトース一水和物２００メッシュ（ＤＭＶ、Ｖｅｇｈｅｌ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。他のラクトース一水和物、タイプＤＣＬ１１のラクトース一水和物（ＤＭＶ、Ｖｅｇｈｅｌ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）も好ましく使用できる。ＤＣＬの表記は、“直接圧縮ラクトース”（“Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｌａｃｔｏｓｅ”）を表す。番号１１は、製造の参照番号である。水溶解性活性成分、例えば本発明において述べられるものの場合、より好ましくは水不溶性フィラー、例えばデンプン及びデンプン誘導体、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、及び第二リン酸カルシウム無水物が、水溶解性フィラーに加えて、又は水溶解性フィラーの代わりに使用できる。フィラーの合計質量パーセンテージは、約５質量％及び約７５質量％の間で変動する。
【００２７】
流動促進剤は、錠剤化前及び錠剤化の間における粉末の流動特性を向上させ、及びケーキングを減少させるために使用できる。適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化したセルロース、タルク及び第三リン酸カルシウム等を含む。コロイド状二酸化ケイ素が、錠剤の最大で約２質量％、好ましくは約０．２質量％から約０．８質量％の量における流動促進剤として好ましく含まれる。
滑剤は、例えばアッパーパンチ（“ピッキング”）又はロウワーパンチ（“スティッキング”）の表面に対する付着を防止することにより、錠剤の形成における器具からの錠剤の放出を促進するために使用できる。適切な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、菜種油、グリセリルパルミトステアレート、水素化した植物油、酸化マグネシウム、鉱油、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、水素化した植物油、ステアリン酸亜鉛等を含む。一態様において、ステアリン酸マグネシウムが、錠剤の約０．１質量％から約１．５質量％、好ましくは約０．３質量％から約１質量％の量において、滑剤として含まれる。
【００２８】
該マトリックス調合物中にさらに含まれても良い任意の調合剤の間で、薬剤、例えばポリビドン；コポビドン；デンプン；アカシア；ゼラチン；海草誘導体、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウム；有用な乾式又は湿式結合及び造粒特性を有するセルロース、好ましくは微結晶セルロース、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び固結防止剤、例えばタルク及びステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。
本発明の好ましい態様に従って、代替的なａ）の放出が延長された錠剤調合物のマトリックスは、アルファ化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び賦形剤を含み、又は本質的にこれらから成る。アルファ化したデンプンの量は、１０から７５質量％、好ましくは２５から６５質量％、より好ましくは４５から５５質量％の範囲に好ましくある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、１０から７５質量％、好ましくは２５から６５質量％、さらに好ましくは３５から５５質量％の範囲に好ましくある。さらなる賦形剤の量は、０から３０質量％、好ましくは０．５から２０質量％、さらに好ましくは１から１０質量％の範囲に好ましくある。任意で、カルボキシメチルセルロースナトリウムが、好ましくは５から５０、より好ましくは１０から４０、さらに好ましくは１５から３０質量％の範囲において付加的に存在しても良い。
【００２９】
表現“本質的に成る”とは、原則として、言及した必須の成分に加えて、他の成分の存在、該調合物の本質的な性質に影響しない他の成分の存在を排除しないという意味で理解される。
本発明の調合物ｂ）の場合において、ｐＨ依存性の放出特性が提供され、該錠剤からのプラミペキソール又はその塩の放出、及び続く血流中への吸収が、消化管に沿った投与形態の通過の間変動できる。従って、調合物ｂ）は、ｐＨ＜４．５の範囲における放出特性がより速いｐＨ依存性の放出特性、及び４．５＝ｐＨ＝７．５の範囲において、より遅くかつさらにｐＨ独立性の放出特性を提供する。
上記水膨潤性ポリマーに関する詳細並びに任意の賦形剤の選択及び種類は、調合物ｂ）に対しても適用される。
さらに、アニオン性水膨潤性ポリマー、好ましくはアクリル酸ポリマーが、調合物ｂ）において必須に存在し、これは、高い分子量を有するアクリル酸ポリマーとして知られる、カルボマー又はｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）シリーズから好ましく選択される。特に好ましいのは、例えばカルボマー９４１（ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ、ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１）及びカルボマー９３４（ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４）である。該アクリル酸ポリマーは、０．２５から２５質量％、好ましくは０．５から１５質量％、より好ましくは１から１０質量％の範囲において好ましく存在する。調合物ｂ）のｐＨ依存性は、ｐＨ４．５より高い酸性のｐＨ範囲、及びアルカリ性のｐＨ範囲において、より広い範囲において膨潤しようとするアクリル酸ポリマーの存在に起因する。
【００３０】
アクリル酸の量の増加は、放出速度を減少させる。従って、アクリル酸ポリマーの量の調整は、所望の溶解特性のさらなる調整を可能とする。０．２５から２５質量％の好ましい範囲にアクリル酸ポリマーの量を調整することにより、所望され、それぞれ適合する溶解特性が、ゲル形成剤、水膨潤性ポリマー、フィラー及び乾燥結合剤の異なる量及び／又は異なる種類から形成される調合物の多様性のために調整でき、それぞれ維持できるというさらなる利点が提供される。
本発明の好ましい態様に従い、代替的なｂ）の放出が延長された錠剤調合物のマトリックスは、アルファ化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸ポリマー及び賦形剤を含み、又は本質的にこれらから成る。アルファ化したデンプンの量は、１０から７５質量％、好ましくは２５から６５質量％、より好ましくは４５から５５質量％の範囲に好ましくある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、１０から７５、好ましくは２５から６５、さらに好ましくは３５から５５質量％の範囲に好ましくある。アクリル酸ポリマーの量は、上記と同じであることが好ましい。賦形剤の量は、０から３０、好ましくは０．５から２０、さらに好ましくは１から１０質量％の範囲に好ましくある。任意でカルボキシメチルセルロースナトリウムが、５から５０、好ましくは１０から４０、さらに好ましくは１５から３０質量％の好ましい範囲において、付加的に存在しても良い。
【００３１】
活性成分として、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩は、患者の所望の治療に対して適切であるいかなる量において、本発明に従う調合物中に存在しても良い。プラミペキソールの好ましい塩は、ジヒドロクロライド塩であり、より好ましくは一水和物の形態にある。通常の量は、約０．１から約５ｍｇのプラミペキソールの塩である。特に好ましい態様に従い、例えば、無水ベースで０．５２４ｍｇに対応する、０．７５０ｍｇのプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物が、本発明に従う放出が延長された錠剤調合物において使用される。しかしながら、プラミペキソール又はその塩が１回で投与されるべき錠剤の、１個又は数個の、例えば１個から約４個において、１日投与量を提供するために充分であることを唯一の条件として、治療に適切な活性成分の他のいかなる量を使用しても良い。好ましくは、全ての１日投与が、単一の錠剤において送達される。錠剤当たり約０．１から約１０ｍｇ、又は組成物の約０．０５質量％から約５質量％のプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物の同等物として表現される、プラミペキソール塩の量が、一般的に適しているであろう。好ましくは、錠剤当たり約０．２から約６ｍｇの量、より好ましくは約０．３から約５ｍｇの量が存在する。錠剤当たりの特定の投与量は、例えば０．３７５、０．５、０．７５、１．０、１．５、３．０及び４．５ｍｇのプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を含む。治療効量を構成する量は、治療される病気、前記病気の重症度、及び治療される患者に従って変動する。
【００３２】
本発明に従う放出が延長された錠剤調合物は、以下の組成物を好ましく有する：
プラミペキソール又はその塩 ０．０５から５質量％
アルファ化したデンプン １０から７５質量％
他の水膨潤性ポリマー（群） １０から７５質量％
アクリル酸ポリマー ０から２５質量％
任意の賦形剤（群） 加えて１００ｗｔ％となる量
従って、特に好ましい本発明の放出が延長された錠剤調合物は以下から成る：
０．１から２質量％のプラミペキソール又はその塩；
２５から６５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
０から４０質量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム；
２５から７５質量％のアルファ化したデンプン；
０から１５質量％のアクリルポリマー、好ましくはカルボマー９４１；
０．５から５０質量％のさらなる賦形剤、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、タルク、マクロゴール、ドデシル硫酸ナトリウム、酸化鉄及び二酸化チタンから成る群より選択されるもの。
【００３３】
ＷＯ２００４／０１０９９７に従って請求されるような錠剤を代表する、固形物画分において少なくとも約０．１５ｋＮｃｍ-2の引っ張り強度を有するデンプンは、本発明の実施には必要とされない。
【００３４】
本発明に従う錠剤調合物上には、いかなるコーティングも存在しないことが特に好ましい。しかしながら、本発明の放出が延長された錠剤は、非機能的なコーティングを含んでも良い。非機能的なコーティングは、任意で他の成分、例えば１以上の流動化剤、着色剤等を有するポリマー成分、例えばＨＰＭＣを含むことができる。本発明の文脈における用語“非機能的”は、該錠剤の放出特性に対して実質的な影響を有さず、及び該コーティングが他の有用な目的を果たす事を意味する。例えば、該コーティングは、錠剤に特徴のある外観を与え、充填及び輸送の間の摩滅に対する保護を与え、嚥下の容易さを向上させ、及び／又は他の利点を有する。非機能的なコーティングは、該錠剤の完全な被覆率を提供するために充分な量において適用されるべきである。典型的には、全体として錠剤の約１質量％から約１０質量％、好ましくは約２質量％から約５質量％の量が適切である。
本発明の錠剤は、いかなる適切なサイズ及び形状、例えば円形、楕円形、多角形又は枕状の形状であって良く、及び任意で非機能的な表面の印を有しても良い。本発明に従い、放出が延長された錠剤は、白から灰色がかった白色で、かつ円形又は楕円形、両凸面の形状であることが好ましい。
本発明の錠剤は、関連情報、例えば投与量及び投与の情報、禁忌、安全上の注意、薬物間相互作用及び副作用の添付文書を添えた容器中に充填することができる。
【００３５】
本発明は、さらに、本発明に従った放出が延長された錠剤調合物の、パーキンソン病及び合併症又はそれに伴う疾患の治療のための医療組成物の調製に対する使用に向けられる。
【００３６】
さらに、本発明は、以下の工程を含む直接圧縮法を介した、放出が延長された錠剤調合物の製造方法に好ましく向けられる：
（１）プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の水膨潤性ポリマー（群）及び／又はさらなる賦形剤（群）とミキサー中でプレブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程；
（２）工程（１）の活性成分の粉砕物、水膨潤性ポリマー（群）の主要部分及び／又は賦形剤をミキサー中でプレミックスし、プレ混合物を得る工程；
（３）任意で、ふるいを通して該プレ混合物を乾燥ふるい分けして、粘着粒子を除去し及び含有物の均一性を向上させる工程；
（４）任意で残りの賦形剤を混合物に対して添加することにより、工程（２）又は（３）のプレ混合物をミキサー中で混合し、及び混合を継続する工程；及び
（５）最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより、該最終的な混合物を錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。
【００３７】
従って、該錠剤は、両方の種類のプラミペキソールの放出が延長されたマトリックス錠剤に対して適用される直接圧縮法を介して製造される。低い医薬品負荷調合物において適切な含有物の均一性を達成するために、該活性成分は好ましくピンミルにかけられる。好ましくは、ドライディスペンシングシステムを用いたレーザー回折により測定されたものとして、ピンミルにかけられた医薬品の粒子径分布は、直径において、９０％（Ｖ／Ｖ）の粒子画分が１００μｍより小さい、好ましくは９０％（Ｖ／Ｖ）の粒子画分が７５μｍより小さい事により特徴付けられる。
同様に、通常の湿式造粒法及び回転造粒のような他の方法が、プラミペキソールの放出が延長された錠剤の製造に適用できる。湿式造粒法の場合、好ましくは、プラミペキソールは、適切なフィラー類、例えばデンプン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物又は無水第二リン酸カルシウム及び活性成分を濃縮する吸湿剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン及びデンプンペーストと共に造粒し、乾燥及び乾燥ふるい分け後、ゲル形成賦形剤、例えば原理を遅らせると言われる前記のものの主要な画分と混合する。
【００３８】
回転造粒の場合、換言すれば乾式造粒の場合、プラミペキソールと直接圧縮法において使用された賦形剤の一部のプレミックスか、又は全ての賦形剤を含む完全な混合物を、通常のローラーコンパクター（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）を通して処理し、リボンを形成し、次いで粒のために篩にかけ、最終的に他の賦形剤、例えば流動促進剤、滑剤及び防腐剤と混合する。
【００３９】
図１は、例１及び２の放出が延長された錠剤の製造を例示的に示すフローチャートを参照して、該製造方法の好ましい態様を説明する。図１は、詳細な工程段階及び実施された処理中の制御を示す。
工程段階（１）は、活性成分の粉砕に向けられており、換言すれば、本発明の場合には、プラミペキソールの塩である、プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を、ピンミルにかけられた品質において、水膨潤性ポリマーの一部、この場合においてはアルファ化されたデンプンと、通常知られるミキサー中でプレブレンドする。該フローチャートにおいて、タービュラーフリーフォールミキサー又はブレンダーが使用される。該混合時間は数分、本発明の場合には好ましくは１０分である。
フローチャートに従う工程段階（２）においてプレミキシングが行われ、ここで該活性成分粉砕物及び水膨潤性ポリマー（群）の主要部分及び賦形剤が数分間プレミックスされ、プレ混合物が得られる。本発明の場合において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）、アルファ化したデンプンの主要部分、カルボマー９４１及びコロイド状二酸化ケイ素が、上記タービュラーミキサー又はブレンダー中で５分間プレミックスされる。
【００４０】
続く工程段階（３）に従って、乾燥ふるい分けが任意で行われる。該プレ混合物は、ふるい、例えば０．８ｍｍメッシュサイズのふるいを通して手動でふるいにかけられ、粘着性粒子を分離し、含有物の均一性を向上させてもよい。
続く工程段階（４）において、主要な混合処理が行われ、これによりふるい分けの後タービュラーミキサー中で、該成分を数分、好ましくは５分間攪拌することに従って行われる。任意でさらなる賦形剤がこの時点で添加されても良く、フローチャートにおいては該成分としてのステアリン酸マグネシウムが主要な混合物に対して添加され、及びさらなる混合が数分、例えば３分間、タービュラーミキサー中で行われ（最終混合）、最終混合物を得る。
本発明に従う方法の工程段階（５）は、錠剤化である。該最終混合物が、適切な打錠機上で圧縮され、例えば長楕円形のマトリックス錠剤（ＥＲ錠剤＝放出が延長された錠剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔ））を製造する。所望の品質を制御及び維持するために、該得られたマトリックス錠剤は、続いて処理中の制御：錠剤質量、固さ、錠剤高さ及び破砕性にかけられる。
【００４１】
本発明の得られたプラミペキソールの放出が延長された錠剤は、次いで、例えば高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶中に充填しても良い。該瓶は、スクリューキャップでしっかりと閉じられ、適切なラベルがされ、全ての充填された及びラベルのされた活性は、ｃＧＭＰ規則に従って行われる。代替的に、ブリスター包装が使用でき、例えばアルミニウム／アルミニウムホイルブリスターが使用できる。
【００４２】
図２は、本発明に従ったマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフを表す。該マトリックス錠剤は、４質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み、詳細な組成は例２において与えられ、本発明に従う上記調合物に対応する。３つのｐHが異なる媒体中における該マトリックス錠剤の放出特性、換言すれば０．０５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ＝６．８、ｎ＝ｘにおける、擬似胃液、ｐＨ＝１．２、ｎ＝ｘにおける、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液、ｐＨ＝４．５、ｎ＝ｘにおける放出特性が示される（ｘ．．．は試験された単位の数を表す）。放出された活性成分の値パーセントは、時間（ｈ）に対してプロットされる。
図３は、本発明に従う３つのマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフを表す。該マトリックス錠剤は、それぞれ全くｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含まない、１質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、又は４質量％のｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み、詳細な組成は、例１、２及び４において与えられる。該媒体は０．０５Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ＝６．８である。放出された活性成分の値パーセントが、時間（ｈ）に対してプロットされる。
図２及び３は、ｃａｂａｐｏｌ（登録商標）が存在しない場合のｐＨ１から７．５の範囲における生体外でのｐＨ独立性の放出特性、及びｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）が存在する場合により速い、ｐＨ＜４．５の範囲におけるｐＨ依存性の放出特性を示す。ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量の増加は、放出速度を減少させる。
【００４３】
本発明の利点は、多様である：
本発明に従って、プラミペキソール又はその塩を含む放出が延長された錠剤は、生体外における異なった放出特性を示すものとして利用できる。患者の要求、症状及び観察された臨床像に対してぴったり合わせた放出特性を選択することが可能である。
プラミペキソールに対する主な適用であるパーキンソン病は、年齢が進むにつれてより蔓延し、かつ記憶における衰えがしばしば伴う苦痛である。従って、プラミペキソール又はその塩の延長された又は遅い放出を提供する、本発明に従ったマトリックス錠剤は、要求される一日投与の量を減少することにより患者の投与計画を単純にし、かつ患者の遵守性、特に高齢者の患者に関する遵守性を向上することを許容する。本発明の放出が延長された錠剤調合物は、好ましくは１回で投与される一日投与を提供する。
さらに、本発明の錠剤は、両方の種類の放出が延長されたマトリックス錠剤に適用される直接圧縮、湿式又は乾式造粒法を介して製造されても良い。
【００４４】
説明した本発明は、以下の種々の態様の例により説明され、本明細書から当業者に明確となる。しかしながら、該例及び説明は、単なる説明であることを意図し、本発明の範囲を制限するものとみなしてはならないことを、明確に指摘する。
【実施例】
【００４５】
例
本発明に従って、プラミペキソールの放出が延長された錠剤が製造された。例の錠剤は、白色から灰色がかった白色、１４×６．８ｍｍ長楕円形、両凸面の錠剤である。該錠剤は、経口投与することを意図しており、及び半分に分割されないものとする。例におけるプラミペキソール錠剤は、無水ベースでの遊離のプラミペキソールの０．５２４ｍｇに対応する、０．７５ｍｇのプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を含む。
【００４６】
例１
本発明に従ったプラミペキソールの放出が延長された錠剤の質的及び量的な一態様が、表１において示される。
表１：プラミペキソールの放出が延長された錠剤の質的及び量的な組成
【表１】
【００４７】
例２
本発明に従ったプラミペキソールの放出が延長された錠剤の質的及び量的な組成のさらなる態様が、表２において示される。
表２：プラミペキソールの放出が延長された錠剤の質的及び量的な組成
【表２】
【００４８】
例３
例１及び２の２つのプラミペキソール錠剤調合物に対するバッチ組成が、表３において示される。最終混合物のバッチサイズは、２０００錠剤のバッチサイズに対応する。
表３：プラミペキソール０．７５ｍｇＥＲ錠剤のバッチに対する組成
【表３】
【００４９】
例４
以下の例は、１から７．５のｐＨ範囲における独立性の放出特性を提供する調合物ａ）に対応する、プラミペキソール錠剤調合物を示す。
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックスが少なくとも２つの水膨潤性ポリマーを含み、前記ポリマーの一つがアルファ化したデンプンであり、及び前記ポリマーの他の一つがアニオン性ポリマーである、該マトリックス中にプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項２】
該アニオン性ポリマーが、任意で架橋したアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アルギン酸塩及びカルボキシメチルセルロースの群より選択される、請求項１の放出が延長された錠剤調合物。
【請求項３】
該アニオン性ポリマーが架橋したアクリル酸ポリマーであり、かつ、該マトリックス中における任意で架橋したアクリル酸ポリマーの含有量が、約０．２５ｗｔ％から約２５ｗｔ％、好ましくは約０．５ｗｔ％から約１５ｗｔ％、より好ましくは約１ｗｔ％から約１０ｗｔ％である、請求項２の放出が延長された錠剤調合物。
【請求項４】
アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではなく、かつヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから好ましく選択される水膨潤性ポリマーをさらに含む、請求項１から３のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項５】
アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない該水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつ該マトリックス中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、約１０ｗｔ％から約７５ｗｔ％、好ましくは約２５ｗｔ％から約６５ｗｔ％である、請求項４の放出が延長された錠剤調合物。
【請求項６】
該マトリックスが以下を含む、請求項１の放出が延長された錠剤調合物：
（ａ）プラミペキソール又はその塩 約０．０５から５ｗｔ％
（ｂ）アニオン性水膨潤性ポリマー（群） 約０．２５から２５ｗｔ％
（ｃ）（ｂ）以外の水膨潤性ポリマー（群） 約１０から７５ｗｔ％
（ｄ）さらなる賦形剤 加えて１００ｗｔ％となる量。
【請求項７】
以下を含むマトリックス中に、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物：
（ａ）少なくとも水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン及び任意の賦形剤、結果得られる錠剤は、ｐＨ１から７．５の範囲において、生体外におけるｐＨ独立性の放出特性を提供し、又は
（ｂ）少なくとも水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン、水膨潤性アニオン性ポリマー及び任意に賦形剤、結果得られる錠剤は、ｐＨ＜４．５の範囲においてより速い放出特性を有するｐＨ依存性の放出特性を、ｐＨ４．５から７．５の範囲においてより遅くかつさらにｐＨ独立性の放出特性を提供する。
【請求項８】
１以上のさらなる水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びアルギン酸ナトリウムから成る群より選択される、請求項１又は６から７に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項９】
該マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び賦形剤を含み、又は本質的にこれらから成り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量が、１０から７５質量％、好ましくは２５から６５質量％まで変動し、かつ賦形剤の量が２５から９０質量％、好ましくは３５から７５質量％まで変動する、請求項７又は８に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項１０】
該アニオン性ポリマーが、カルボマー又はｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）シリーズから選択されるアクリル酸ポリマーである、請求項１から９のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項１１】
該アクリル酸ポリマーが、０．２５から２５質量％、好ましくは０．５から１５質量％、さらに好ましくは１から１０質量％の範囲において存在する、請求項１０に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項１２】
プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩の含まれる量が、１回で一日投与量を提供するために充分である、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項１３】
以下の工程を含んだ直接圧縮法を介した、請求項１から１２のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法：
（１）プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の水膨潤性ポリマー（群）及び／又は賦形剤（群）とミキサー中でプレブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程；
（２）工程（１）の活性成分の粉砕物、水膨潤性ポリマー（群）の主要部分及び／又は賦形剤をミキサー中でプレミックスし、プレ混合物を得る工程；
（３）任意で、ふるいを通して該プレ混合物を乾燥ふるい分けして、粘着粒子を除去し及び含有物の均一性を向上させる工程；
（４）任意で残りの賦形剤を該混合物に対して添加することにより、工程（２）又は（３）のプレ混合物をミキサー中で混合し、及び混合を継続する工程；及び
（５）最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより、該最終的な混合物を錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。
【請求項１４】
以下の工程を含む湿式造粒法を介した、請求項１から１２のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法：
（１）プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の賦形剤と共にミキサー中でブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程；
（２）工程（１）の活性成分の粉砕物を、造粒液体、好ましくは水を添加することにより造粒する工程；
（３）工程（２）の粒を、流動床乾燥機又は乾燥オーブン中で乾燥する工程；
（４）工程（３）の乾燥した粒を、水膨潤性ポリマー（群）及び／又は賦形剤と共にミキサー中で混合して、最終的な混合物を得る工程；
（５）工程（４）の最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。
【請求項１５】
以下の工程を含む乾式造粒法を介した、請求項１から１２のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法：
（１）活性成分であるプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部のフィラーか又は全ての賦形剤と共にミキサー中で混合し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程；
（２）工程（１）の混合物を適切なローラーコンパクター（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）上で圧縮する工程；
（３）工程（１）の間に得られたリボンを、適切な製粉又はふるい分け工程により小さな粒にする工程；
（４）任意で、工程（３）の粒を、残りの賦形剤と共にミキサー中で混合して、最終的な混合物を得る工程；
（５）工程（３）の粒又は工程（４）の最終混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより錠剤化し、マトリックス錠剤を製造する工程。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の、パーキンソン病及び合併症又はそれに付随する疾患の治療のための使用。
【請求項１】
マトリックスが少なくとも２つの水膨潤性ポリマーを含み、前記ポリマーの一つがアルファ化したデンプンであり、及び前記ポリマーの他の一つがアニオン性ポリマーである、該マトリックス中にプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項２】
該アニオン性ポリマーが、任意で架橋したアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アルギン酸塩及びカルボキシメチルセルロースの群より選択される、請求項１の放出が延長された錠剤調合物。
【請求項３】
該アニオン性ポリマーが架橋したアクリル酸ポリマーであり、かつ、該マトリックス中における任意で架橋したアクリル酸ポリマーの含有量が、約０．２５ｗｔ％から約２５ｗｔ％、好ましくは約０．５ｗｔ％から約１５ｗｔ％、より好ましくは約１ｗｔ％から約１０ｗｔ％である、請求項２の放出が延長された錠剤調合物。
【請求項４】
アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではなく、かつヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから好ましく選択される水膨潤性ポリマーをさらに含む、請求項１から３のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項５】
アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない該水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつ該マトリックス中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、約１０ｗｔ％から約７５ｗｔ％、好ましくは約２５ｗｔ％から約６５ｗｔ％である、請求項４の放出が延長された錠剤調合物。
【請求項６】
該マトリックスが以下を含む、請求項１の放出が延長された錠剤調合物：
（ａ）プラミペキソール又はその塩 約０．０５から５ｗｔ％
（ｂ）アニオン性水膨潤性ポリマー（群） 約０．２５から２５ｗｔ％
（ｃ）（ｂ）以外の水膨潤性ポリマー（群） 約１０から７５ｗｔ％
（ｄ）さらなる賦形剤 加えて１００ｗｔ％となる量。
【請求項７】
以下を含むマトリックス中に、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物：
（ａ）少なくとも水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン及び任意の賦形剤、結果得られる錠剤は、ｐＨ１から７．５の範囲において、生体外におけるｐＨ独立性の放出特性を提供し、又は
（ｂ）少なくとも水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン、水膨潤性アニオン性ポリマー及び任意に賦形剤、結果得られる錠剤は、ｐＨ＜４．５の範囲においてより速い放出特性を有するｐＨ依存性の放出特性を、ｐＨ４．５から７．５の範囲においてより遅くかつさらにｐＨ独立性の放出特性を提供する。
【請求項８】
１以上のさらなる水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びアルギン酸ナトリウムから成る群より選択される、請求項１又は６から７に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項９】
該マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び賦形剤を含み、又は本質的にこれらから成り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量が、１０から７５質量％、好ましくは２５から６５質量％まで変動し、かつ賦形剤の量が２５から９０質量％、好ましくは３５から７５質量％まで変動する、請求項７又は８に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項１０】
該アニオン性ポリマーが、カルボマー又はｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）シリーズから選択されるアクリル酸ポリマーである、請求項１から９のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項１１】
該アクリル酸ポリマーが、０．２５から２５質量％、好ましくは０．５から１５質量％、さらに好ましくは１から１０質量％の範囲において存在する、請求項１０に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項１２】
プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩の含まれる量が、１回で一日投与量を提供するために充分である、放出が延長された錠剤調合物。
【請求項１３】
以下の工程を含んだ直接圧縮法を介した、請求項１から１２のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法：
（１）プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の水膨潤性ポリマー（群）及び／又は賦形剤（群）とミキサー中でプレブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程；
（２）工程（１）の活性成分の粉砕物、水膨潤性ポリマー（群）の主要部分及び／又は賦形剤をミキサー中でプレミックスし、プレ混合物を得る工程；
（３）任意で、ふるいを通して該プレ混合物を乾燥ふるい分けして、粘着粒子を除去し及び含有物の均一性を向上させる工程；
（４）任意で残りの賦形剤を該混合物に対して添加することにより、工程（２）又は（３）のプレ混合物をミキサー中で混合し、及び混合を継続する工程；及び
（５）最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより、該最終的な混合物を錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。
【請求項１４】
以下の工程を含む湿式造粒法を介した、請求項１から１２のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法：
（１）プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の賦形剤と共にミキサー中でブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程；
（２）工程（１）の活性成分の粉砕物を、造粒液体、好ましくは水を添加することにより造粒する工程；
（３）工程（２）の粒を、流動床乾燥機又は乾燥オーブン中で乾燥する工程；
（４）工程（３）の乾燥した粒を、水膨潤性ポリマー（群）及び／又は賦形剤と共にミキサー中で混合して、最終的な混合物を得る工程；
（５）工程（４）の最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。
【請求項１５】
以下の工程を含む乾式造粒法を介した、請求項１から１２のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法：
（１）活性成分であるプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部のフィラーか又は全ての賦形剤と共にミキサー中で混合し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程；
（２）工程（１）の混合物を適切なローラーコンパクター（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）上で圧縮する工程；
（３）工程（１）の間に得られたリボンを、適切な製粉又はふるい分け工程により小さな粒にする工程；
（４）任意で、工程（３）の粒を、残りの賦形剤と共にミキサー中で混合して、最終的な混合物を得る工程；
（５）工程（３）の粒又は工程（４）の最終混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより錠剤化し、マトリックス錠剤を製造する工程。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の、パーキンソン病及び合併症又はそれに付随する疾患の治療のための使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−８４５７７（Ｐ２０１１−８４５７７Ａ）
【公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１４２９２（Ｐ２０１１−１４２９２）
【出願日】平成２３年１月２６日（２０１１．１．２６）
【分割の表示】特願２００７−５２５２８０（Ｐ２００７−５２５２８０）の分割
【原出願日】平成１７年７月２５日（２００５．７．２５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２６日（２０１１．１．２６）
【分割の表示】特願２００７−５２５２８０（Ｐ２００７−５２５２８０）の分割
【原出願日】平成１７年７月２５日（２００５．７．２５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]