プロスタグランジン製品
【課題】安定な水性プロスタグランジン処方物を含む薬学的製品を提供すること。
【解決手段】水性プロスタグランジン処方物およびポリプロピレン容器を含む薬学的製品が開示される。水性プロスタグランジン処方物は、ポリエチレン容器よりもポリプロピレン容器中においてより安定である。ポリプロピレンには、例えば、アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレンおよびアイソタクチックポリプロピレンとシンジオタクチックポリプロピレンのブレンドが挙げられる。
【解決手段】水性プロスタグランジン処方物およびポリプロピレン容器を含む薬学的製品が開示される。水性プロスタグランジン処方物は、ポリエチレン容器よりもポリプロピレン容器中においてより安定である。ポリプロピレンには、例えば、アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレンおよびアイソタクチックポリプロピレンとシンジオタクチックポリプロピレンのブレンドが挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロスタグランジンを含む水性の薬学的組成物に関する。特に、本発明は、ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本明細書中で使用される、「ＬＤＰＥ」は、低密度ポリエチレンを表す。
【０００３】
プロスタグランジンは、水に対する溶解性が低いことが知られており、そして一般に不安定である。種々のプロスタグランジンを、異なったシクロデキストリンと複合体化することによって、これを溶解および安定化させる試みが成されてきた。例えば、ＥＰ３３０５１１Ａ２（Ｕｅｎｏら）およびＥＰ４３５６８２Ａ２（Ｗｈｅｅｌｅｒ）を参照のこと。これらの試みの成功にはばらつきがある。
【０００４】
界面活性剤および／または溶解剤は、水に対する溶解性の低い他のタイプの薬剤で使用されてきた。しかしながら、界面活性剤および／または溶解剤の添加は、薬剤化合物の化学的な安定性を増強し得るかまたは悪影響を及ぼし得る。Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｈａｒｍａｃｙ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ， （Ａｔｔｗｏｏｄら編）， ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３， 第１１章， 特に６９８−７１４頁を参照のこと。
【０００５】
溶解剤としての、ポリエトキシル化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤の使用が公知である。例えば、ＵＳ４，９６０，７９９（Ｎａｇｙ）を参考のこと。
【０００６】
安定な乳濁液中の、ポリエトキシル化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤の使用もまた公知である。ＵＳ４，０７５，３３３（Ｊｏｓｓｅ）は、安定な、ビタミンの静脈内乳濁液処方物を開示している。Ｅｌ−Ｓａｙｅｄら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １３：３０３−１２（１９８３）は、抗腫瘍薬の安定な水中油乳濁液を開示する。ＵＳ５，１８５，３７２（Ｕｓｈｉｏら）は、安定な調製物であるビタミンＡの局所的に投与可能な眼用処方物を開示する。そこでは、非イオン性界面活性剤が使用されて、水性媒体中でビタミンＡの乳濁液を形成する。
【０００７】
米国特許第５，６３１，２８７（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）は、化学的に安定量のポリエトキシル化ヒマシ油を含む保存安定プロスタグランジン組成物を開示する。
【０００８】
現在、市販の眼用多用量プロスタグランジン製品は２つのみであり、これは、ＸａｌａｔａｎTM（ラタノプロスト溶液；Ｕｐｊｏｈｎ）およびＲｅｓｃｕｌａTM（イソプロピルウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）；Ｆｕｊｉｓａｗａ）である。ＸａｌａｔａｎTMは、ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に詰められる。添付文書に従って、この製品は、開封まで２〜８℃で冷蔵保存されなければならない。一旦開封したら、この容器は、６週間、２５℃までの室温で保存してもよい。ＲｅｓｃｕｌａTMもまた、ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に詰められる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物を含む薬学的製品に関する。ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物は、ポリエチレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物よりもより安定である。
【００１０】
本発明は、以下を提供する。
（項目１） プロスタグランジン製品であって、以下：
ａ）水性プロスタグランジン組成物であって、治療有効量の少なくとも１種のプロスタグランジンおよび薬学的に受容可能な界面活性剤を含む、組成物；および
ｂ）ポリプロピレン容器；ここで、該水性プロスタグランジン組成物は該ポリプロピレン容器に詰められる、
を含む、製品。
（項目２） 項目１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸（ｐｒｏｓｔｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロヘキシルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸シクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，２−ジメチルプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アダマンチルエステル（ａｄａｍａｎｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジメチルフェニルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル（ｐｒｏｓｔａｄｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔｅｒｔブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸（ｐｒｏｓｔｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；
ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）（ＰｈＸＡ４１）；
クロプロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
【化１】
およびフルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステルからなる群より選択される、製品。
（項目３） 項目３に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群より選択される、製品。
（項目４） 項目１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記組成物が局所的な眼用投与に適応され、そして前記界面活性剤がポリエトキシル化ヒマシ油を含む、製品。
（項目５） 項目４に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記ポリエトキシル化ヒマシ油が、ＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油；およびＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油からなる群より選択される、製品。
（項目６） 項目１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記ポリプロピレン容器が、局所的な送達のために適応されるポリプロピレンビンであって、そしてここで、該ポリプロピレンが、アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレンおよびアイソタクチックポリプロピレンとシンジオタクチックポリプロピレンのブレンドからなる群より選択される、製品。
（項目７） 項目１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記水性プロスタグランジン組成物が局所的な眼用投与のために適応され
、そして前記ポリプロピレン容器が、局所的な眼用送達のために適応される少量ビンである、製品。
（項目８） 項目７に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記ポリプロピレン容器が、楕円形の、シンジオタクチックポリプロピレンビンである、製品。
（項目９） 項目８に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記水性プロスタグランジン組成物が、眼用に受容可能な保存剤を含む多用量組成物である、製品。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｄの安定性の比較である。
【図２】６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｅの安定性の比較である。
【図３】６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｆの安定性の比較である。
【図４】６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｇの安定性の比較である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される、「水性プロスタグランジン組成物」は、少なくとも１つのプロスタグランジンおよび多量の水を含む水性組成物を意味し、ここで、水は、組成物の連続相を構成する。
【００１３】
本明細書中で使用される、「ポリプロピレン」は、非ポリプロピレンオレフィンを実質的に含まない（例えば、約５重量％未満）ポリプロピレンを意味する。用語ポリプロピレンには、例えば、アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレンおよびアイソタクチックポリプロピレンとシンジオタクチックポリプロピレンのブレンドが挙げられる。
【００１４】
用語「プロスタグランジン」および「ＰＧ」は、一般に、プロスタン酸（１）のアナログおよび誘導体である化合物の１つの分類を記述するために使用される。ＰＧは、例えば、これらの五員環構造に従って、文字指定をすることで、さらに分類され得る；ＰＧのＡ〜Ｊのシリーズが公知である。ＰＧは、側鎖上の不飽和結合の数に基づいてさらに分類され得る。たとえば、ＰＧ1（１３，１４−不飽和）、ＰＧ2（１３，１４−および５，６−不飽和）、ならびにＰＧ3（１３，１４−、５，６−および１７，１８−不飽和）である。米国特許第５，６３１，２８７を参照のこと。その内容全体は本明細書によって参考として援用される。
【００１５】
本発明において利用され得るプロスタグランジンは、全ての薬学的に受容可能なプロスタグランジン、これらの誘導体およびアナログ、ならびにこれらの薬学的に受容可能なエステルおよび塩を含む。このようなプロスタグランジンには、天然由来の化合物：ＰＧＥ1、ＰＧＥ2、ＰＧＥ3、
【００１６】
【化２】
【００１７】
ＰＧＤ2およびＰＧＩ2（プロスタサイクリン）、ならびに、より大きいかまたはより小さいかのどちらかの効力の、同様の生物学的活性を有する、これらの化合物のアナログおよび誘導体が挙げられる。天然由来のプロスタグランジンのアナログには、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルキル置換（例えば、１５−メチルまたは１６，１６−ジメチル）、これは生物学的代謝の減少によって増強した効力または持続した効力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；飽和（例えば、１３，１４−ジヒドロ）または不飽和（例えば、２，３−ジデヒドロ、１３，１４−ジデヒドロ）、これは生物学的代謝の減少によって持続した効力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；欠失または置換（例えば、１１−デオキシ、９−デオキソ−９−メチレン）、クロロ（またはハロゲン）を酸素に（例えば、９β−クロロ）、酸素を炭素に（例えば、３−オキサ）、低級アルキルを酸素に（例えば、９−メチル）、水素を酸素に（例えば、１−ＣＨ2ＯＨ、１−ＣＨ2Ｏアシル）、これは化学的安定性および／または作用の選択性を増強する；ならびにω−鎖修飾（例えば、１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル、１７、１８、１９、２０−テトラノル−１６−フェノキシ）、これは、作用の選択性を増強し、そして生物学的代謝を減少させる。これらのプロスタグランジンの誘導体には、すべての薬学的に受容可能な塩またはエステルが挙げられ、これは、適切なものとして対応するアルコールまたは有機酸試薬を使用することによって、プロスタグランジンの１−カルボキシル基または任意の水酸基に結合され得る。用語「アナログ」および「誘導体」は、機能的および物理的な応答がプロスタグランジンそれ自体の応答と同様のものを示す化合物を含む。
【００１８】
本発明の製品における使用のために適切なプロスタグランジンの具体例には、以下の化合物が挙げられる：
（化合物番号）
１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸；
２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；
４． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
５． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロヘキシルエステル；
９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロペンチルエステル；
１０． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸シクロペンチルエステル；
１１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，２−ジメチルプロピルエステル；
１２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アダマンチルエステル；
１３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
１４． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジメチルフェニルエステル；
１５． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル；
１６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；
１７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
１８． （５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
１９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔｅｒｔブチルエステル；
２０． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
２１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
２２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
２３． （９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸；
２４． ラタノプロスト（ＰｈＸＡ４１）；
２５． クロプロステノールイソプロピルエステル；
２６． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
２７． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
２８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
２９． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
３０． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
【００１９】
【化３】
【００２０】
および
３２． フルプロステノールイソプロピルエステル。
【００２１】
上記の全ての化合物が公知である。本発明の組成物で使用するための好ましいプロスタグランジンは、上記の化合物２および３２である。
【００２２】
本発明に従ってポリプロピレン容器中に詰められるプロスタグランジン組成物は、投与の任意の経路に適応され得る。耳、鼻または眼への局所的投与に適応される組成物が好ましく、眼への局所的投与に調製される組成物が最も好ましい。
【００２３】
１つ以上のプロスタグランジンに加えて、本発明の水性組成物はまた、組成物中に、このプロスタグランジンの溶解または分散を補助するために少なくとも１つの界面活性剤を含む。界面活性剤はまた、容器壁へのこのプロスタグランジンの吸着を阻害または防止する。この界面活性剤は、任意の薬学的に受容可能な界面活性剤（例えば、薬学的に受容可能なカチオン性、アニオン性または非イオン性界面活性剤）であり得る。適切な界面活性剤の例には、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えばＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油として分類されるもの、ならびにＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油として分類されるもの）が挙げられる。このようなポリエトキシル化ヒマシ油には、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）としてＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されるもの、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）としてＢＡＳＦ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されるもの、およびＮｉｋｋｏｌブランドとしてＮｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）によって製造されるもの、が挙げられる。好ましいポリエトキシル化ヒマシ油は、ＰＥＧ−１５〜ＰＥＧ−５０ヒマシ油として分類されるもの、およびより好ましくはＰＥＧ−３０〜ＰＥＧ−３５ヒマシ油である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０として公知のこれらのポリエトキシル化ヒマシ油を使用することが最も好ましい。好ましいポリエトキシル化水素化ヒマシ油は、ＰＥＧ−２５〜ＰＥＧ−５５水素化ヒマシ油として分類されるものである。最も好ましいポリエトキシル化水素化ヒマシ油は、Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−４０のようなＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油である。
【００２４】
本発明の水性組成物は、必要に応じて他の処方成分（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（例えば、抗菌保存剤、張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、および緩衝液）を含む。多くのこのような処方成分が公知である。多用量の局所的投与可能な眼用処方物のために適切な抗菌保存剤の例には、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）および同様に当業者らに周知の他の薬剤。このような保存剤は、存在するならば、典型的には約０．００１と約１．０重量％との間の量で使用される。処方物の張性または浸透圧重量モル濃度の調節のために利用され得る適切な薬剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ブドウ糖、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙げられる。このような薬剤は、存在するならば、約０．１重量％と約１０．０重量％との間の量で使用される。適切な緩衝剤の例には、酢酸、クエン酸、カルボン酸、リン酸、ホウ酸、上記の薬学的に受容可能な塩、およびトロメタミンが挙げられる。このような緩衝液は、存在するならば、約０．００１重量％と約１．０重量％との間の量で使用される。
【００２５】
本発明の組成物は、持続放出および／または快適性を提供するための成分をさらに含み得る。このような成分には、高分子量アニオン性ムコ擬態性の（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマーおよびゲル化多糖類（例えば、ＵＳ４，８６１，７６０（Ｍａｚｕｅｌら）、ＵＳ４，９１１，９２０（Ｊａｎｉら）、および同一人に譲渡されたＵＳ番号０８／１０８，８２４（Ｌａｎｇら）中に記述されたもの）が挙げられる。上述のポリマーに関するこれらの特許および特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
【００２６】
当業者によって理解されるように、組成物は、水性組成物の送達のために適切な種々の用量形態で処方され得る。局所的眼用送達の好ましい場合において、組成物は、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液として処方され得る。局所的に投与可能な眼用組成物は、３．５〜８．０の間のｐＨおよび１キログラムあたり２６０から３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の間の浸透圧重量モル濃度を有する。
【００２７】
好ましい局所的投与可能な水性組成物は、好ましくは「少量」ビンに詰められる。本明細書中で使用される用語「少量」ビンは、１〜２ヶ月にわたる、１日当り１〜３回の局所用量のために十分な液体薬の量を保持するために十分なサイズのビンを意味するべきであり、一般的には約２０ｍＬまたはそれより少ない。例えば、少量容器には、局所的に投与する点眼剤のために適応される５ｍＬ−１０ｍＬ−および１５ｍＬ−サイズのビンが挙げられる。シンジオタクチックポリプロピレンから作製される少量ビンは、アイソタクチックポリプロピレンから作製されるものよりも搾り出しが容易であり、そして楕円のビンは円形のビンよりも搾り出しが容易である。従って、局所的眼用投与に適応される水性組成物は、好ましくは楕円のシンジオタクチックポリプロピレンビンに詰められる。
【００２８】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これは限定ではなく例示されることが意図される。
【実施例】
【００２９】
（処方物Ａ〜Ｇの調製：）
以下の実施例１〜７において示される処方物Ａ〜Ｇを、以下のように調製した。適切なサイズの清浄なガラス容器に、バッチ体積の約７５％の水を添加した。これに、酢酸ナトリウムまたはトロメタミンおよびホウ酸、続いて、マンニトール、ＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウムおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬまたはＨＣＯ−４０のいずれかを、次の成分の添加前に前の成分の溶解が完了するようにして引き続いて添加した。次に、この溶液のｐＨを、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを使用して調節し、そして水を添加して、体積を１００％とした。
【００３０】
別の清浄なガラス容器中に、適切な量のプロスタグランジン、続いて、適切な量のビヒクル（その調製は上述した）を添加した。次いで、この容器をしっかりとキャップして、そして、プロスタグランジンが完全に溶解するまで、１時間超音波浴中で超音波処理するか、あるいは磁気攪拌子で１晩攪拌した。次いで得られた溶液を滅菌濾過した（０．２μｍフィルター）。
【００３１】
（実施例１）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３２】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ａ
化合物番号３２ ０．００１＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．５
トロメタミン ０．１２
ホウ酸 ０．３
マンニトール ４．６
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ７．４にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ａと充填材料との適合性を試験するために、以下の手順を使用した。ＥＴＯ−滅菌した透明ＬＤＰＥ、ガンマ−滅菌した透明ＬＤＰＥ、ガンマ−滅菌した不透明ＬＤＰＥおよびＥＴＯ−滅菌したアイソタクチックポリプロピレンビンを、長方形の薄片（２ｍｍ×１０ｍｍ）に切断した。アイソタクチックポリプロピレンビンは、ＲｅｘｅｎｅTMアイソタクチックポリプロピレン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｉｎｃ．， Ｏｄｅｓｓａ， ＴＸ）から作製された。各ビン材料の約０．５ｇを、個別の１０ｍＬ透明ガラスアンプル中に移した（この量は、５ｍＬサイズの製品と相互作用する表面積にほぼ相当する）。次いで、各ガラスアンプルを、５ｍＬの処方物Ａで充填し、密封した。この充填材料を、エバポレーション効果を排除するために、この方法で試験した。密封したアンプルを５５℃の乾燥機中に保存し、そしてＨＰＬＣ分析のために、示された時間に取り出した。処方物Ａ中のプロスタグランジンの安定性を、Ｄｅｌｔａ−ＰａｋTMＣ−１８プレカラムに接続した、Ｄｅｌｔａ−ＰａｋTMＣ−１８カラム（１５０×４．６ｍｍ）、５μｍ、１００Åを使用する、準勾配ＨＰＬＣ方法を使用して評価した。参照標準溶液は、水／メタノール（７０：３０）溶液中にプロスタグランジンを含有した。
【００３３】
移動相Ａ： １−オクタンスルホン酸ナトリウム塩（１００ｍＭ）；
ｐＨ＝３．７
移動相Ｂ： アセトニトリル／メタノール（１０：１）
注入体積： １００μＬ
検出器： ２２０ｎｍ
カラム温度： ２５℃
準勾配流速： １．６ｍＬ／分
操作時間（分） 移動相Ａ流速（ｍＬ／分） 移動相Ｂ流速（ｍＬ／分）
０ ０．９４ ０．６６
１ ０．９４ ０．６６
３５ ０．９４ ０．６６
４０ ０．１６ １．４４
４５ ０．９４ ０．６６
５０ ０．９４ ０．６６
適合試験の結果を以下の表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
（実施例２）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３６】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｂ
化合物番号３２ ０．００１＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．１
トロメタミン ０．１２
ホウ酸 ０．３
マンニトール ４．６
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ７．４にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｂとガラス、ＬＤＰＥおよびポリプロピレン容器との適合性を、処方物Ａについて実施例１において上述した様式で、薬剤の安定性をモニターすることによって測定した。結果を以下の表２に示す。
【００３７】
【表２】
【００３８】
（実施例３）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３９】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｃ
化合物番号３２ ０．００３
（プロスタグランジン）
ＨＣ０−４０ ０．５
トロメタミン ０．１２
ホウ酸 ０．３
マンニトール ４．６
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１
塩化ベンザルコニウム ０．０１５
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ６．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
非滅菌シンジオタクチックポリプロピレンビン、ＥＴＯ−滅菌シンジオタクチックポリプロピレンビンおよびアイソタクチックポリプロピレン（Ｒｅｘｅｎｅ（登録商標））ビン中の処方物Ｃの適合性を、以下のように測定した。これらのビンを５ｍＬの滅菌処方物Ｃで充填し、次いで、５５℃の乾燥機中に保存し、そして、上述のようにＨＰＬＣ分析のために、示された時間点に取り出した。シンジオタクチックポリプロピレンビンを、ＦＩＮＡ ３７２１ＷＺシンジオタクチックポリプロピレン（ＦＩＮＡ Ｏｉｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｄａｌｌａｓ， ＴＸ）から作製した。この適合性の結果を以下の表３および４に示す。表３は、非−滅菌対ＥＴＯ−滅菌のシンジオタクチックポリプロピレンビン中の処方物Ｃの適合性を比較する。表４は、非−滅菌のアイソタクチックポリプロピレンビンおよびシンジオタクチックポリプロピレンビン中の処方物Ｃの適合性を比較する。
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】
（実施例４）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４３】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｄ
化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．５
酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７
マンニトール ４．３
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｄ中のプロスタグランジンの安定性を、以下の様に、透明なガラス、ＥＴＯ−滅菌ＬＤＰＥ、およびＥＴＯ−滅菌アイソタクチックポリプロピレンビン中で評価した。
【００４４】
これらのビンを滅菌処方物Ｄで充填し、そして６５℃の乾燥機中に保存し、次いで、ＨＰＬＣ分析のために、示された時間に取り出した。この場合、Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ（登録商標）１０ＯＤＳ（２）充填を用いる、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ１５０×４．６ｍｍＨＰＬＣカラムを使用して、ＨＰＬＣデータを作成した。移動相は、約８．５のｐＨに調節した、５６０ｍＬホスフェートから４４０ｍＬアセトニトリルであった。流速は１ｍＬ／分であり、検出は２００ｎｍＵＶであり、そして注入量は２０ｍｃＬであった。この適合性の結果を図１に示す。
【００４５】
（実施例５）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４６】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｅ
化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ １．５
酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７
マンニトール ４．３
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｅ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図２に示す。
【００４７】
（実施例６）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４８】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｆ
化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ２．０
酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７
マンニトール ４．３
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｆ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図３に示す。
【００４９】
（実施例７）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００５０】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｇ
化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ １．０
酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７
マンニトール ４．３
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｇ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図４に示す。
【００５１】
本発明は、特定の好ましい実施態様を参考として記述した；しかしながら、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特異的形態またはその改変において具体化され得ることが理解されるべきである。上述の実施態様は、それゆえ、限定的ではなく全ての点において例示的であるとみなされ、本発明の範囲は、上記の記述によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロスタグランジンを含む水性の薬学的組成物に関する。特に、本発明は、ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本明細書中で使用される、「ＬＤＰＥ」は、低密度ポリエチレンを表す。
【０００３】
プロスタグランジンは、水に対する溶解性が低いことが知られており、そして一般に不安定である。種々のプロスタグランジンを、異なったシクロデキストリンと複合体化することによって、これを溶解および安定化させる試みが成されてきた。例えば、ＥＰ３３０５１１Ａ２（Ｕｅｎｏら）およびＥＰ４３５６８２Ａ２（Ｗｈｅｅｌｅｒ）を参照のこと。これらの試みの成功にはばらつきがある。
【０００４】
界面活性剤および／または溶解剤は、水に対する溶解性の低い他のタイプの薬剤で使用されてきた。しかしながら、界面活性剤および／または溶解剤の添加は、薬剤化合物の化学的な安定性を増強し得るかまたは悪影響を及ぼし得る。Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｈａｒｍａｃｙ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ， （Ａｔｔｗｏｏｄら編）， ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３， 第１１章， 特に６９８−７１４頁を参照のこと。
【０００５】
溶解剤としての、ポリエトキシル化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤の使用が公知である。例えば、ＵＳ４，９６０，７９９（Ｎａｇｙ）を参考のこと。
【０００６】
安定な乳濁液中の、ポリエトキシル化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤の使用もまた公知である。ＵＳ４，０７５，３３３（Ｊｏｓｓｅ）は、安定な、ビタミンの静脈内乳濁液処方物を開示している。Ｅｌ−Ｓａｙｅｄら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， １３：３０３−１２（１９８３）は、抗腫瘍薬の安定な水中油乳濁液を開示する。ＵＳ５，１８５，３７２（Ｕｓｈｉｏら）は、安定な調製物であるビタミンＡの局所的に投与可能な眼用処方物を開示する。そこでは、非イオン性界面活性剤が使用されて、水性媒体中でビタミンＡの乳濁液を形成する。
【０００７】
米国特許第５，６３１，２８７（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）は、化学的に安定量のポリエトキシル化ヒマシ油を含む保存安定プロスタグランジン組成物を開示する。
【０００８】
現在、市販の眼用多用量プロスタグランジン製品は２つのみであり、これは、ＸａｌａｔａｎTM（ラタノプロスト溶液；Ｕｐｊｏｈｎ）およびＲｅｓｃｕｌａTM（イソプロピルウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）；Ｆｕｊｉｓａｗａ）である。ＸａｌａｔａｎTMは、ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に詰められる。添付文書に従って、この製品は、開封まで２〜８℃で冷蔵保存されなければならない。一旦開封したら、この容器は、６週間、２５℃までの室温で保存してもよい。ＲｅｓｃｕｌａTMもまた、ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に詰められる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物を含む薬学的製品に関する。ポリプロピレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物は、ポリエチレン容器に詰められた水性プロスタグランジン組成物よりもより安定である。
【００１０】
本発明は、以下を提供する。
（項目１） プロスタグランジン製品であって、以下：
ａ）水性プロスタグランジン組成物であって、治療有効量の少なくとも１種のプロスタグランジンおよび薬学的に受容可能な界面活性剤を含む、組成物；および
ｂ）ポリプロピレン容器；ここで、該水性プロスタグランジン組成物は該ポリプロピレン容器に詰められる、
を含む、製品。
（項目２） 項目１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸（ｐｒｏｓｔｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロヘキシルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸シクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，２−ジメチルプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アダマンチルエステル（ａｄａｍａｎｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジメチルフェニルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル（ｐｒｏｓｔａｄｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔｅｒｔブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸（ｐｒｏｓｔｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；
ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）（ＰｈＸＡ４１）；
クロプロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
【化１】
およびフルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステルからなる群より選択される、製品。
（項目３） 項目３に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群より選択される、製品。
（項目４） 項目１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記組成物が局所的な眼用投与に適応され、そして前記界面活性剤がポリエトキシル化ヒマシ油を含む、製品。
（項目５） 項目４に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記ポリエトキシル化ヒマシ油が、ＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油；およびＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油からなる群より選択される、製品。
（項目６） 項目１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記ポリプロピレン容器が、局所的な送達のために適応されるポリプロピレンビンであって、そしてここで、該ポリプロピレンが、アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレンおよびアイソタクチックポリプロピレンとシンジオタクチックポリプロピレンのブレンドからなる群より選択される、製品。
（項目７） 項目１に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記水性プロスタグランジン組成物が局所的な眼用投与のために適応され
、そして前記ポリプロピレン容器が、局所的な眼用送達のために適応される少量ビンである、製品。
（項目８） 項目７に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記ポリプロピレン容器が、楕円形の、シンジオタクチックポリプロピレンビンである、製品。
（項目９） 項目８に記載のプロスタグランジン製品であって、ここで、前記水性プロスタグランジン組成物が、眼用に受容可能な保存剤を含む多用量組成物である、製品。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｄの安定性の比較である。
【図２】６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｅの安定性の比較である。
【図３】６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｆの安定性の比較である。
【図４】６５℃における、透明なガラス、低密度ポリエチレンおよびアイソタクチックポリプロピレンビン中の、処方物Ｇの安定性の比較である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される、「水性プロスタグランジン組成物」は、少なくとも１つのプロスタグランジンおよび多量の水を含む水性組成物を意味し、ここで、水は、組成物の連続相を構成する。
【００１３】
本明細書中で使用される、「ポリプロピレン」は、非ポリプロピレンオレフィンを実質的に含まない（例えば、約５重量％未満）ポリプロピレンを意味する。用語ポリプロピレンには、例えば、アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレンおよびアイソタクチックポリプロピレンとシンジオタクチックポリプロピレンのブレンドが挙げられる。
【００１４】
用語「プロスタグランジン」および「ＰＧ」は、一般に、プロスタン酸（１）のアナログおよび誘導体である化合物の１つの分類を記述するために使用される。ＰＧは、例えば、これらの五員環構造に従って、文字指定をすることで、さらに分類され得る；ＰＧのＡ〜Ｊのシリーズが公知である。ＰＧは、側鎖上の不飽和結合の数に基づいてさらに分類され得る。たとえば、ＰＧ1（１３，１４−不飽和）、ＰＧ2（１３，１４−および５，６−不飽和）、ならびにＰＧ3（１３，１４−、５，６−および１７，１８−不飽和）である。米国特許第５，６３１，２８７を参照のこと。その内容全体は本明細書によって参考として援用される。
【００１５】
本発明において利用され得るプロスタグランジンは、全ての薬学的に受容可能なプロスタグランジン、これらの誘導体およびアナログ、ならびにこれらの薬学的に受容可能なエステルおよび塩を含む。このようなプロスタグランジンには、天然由来の化合物：ＰＧＥ1、ＰＧＥ2、ＰＧＥ3、
【００１６】
【化２】
【００１７】
ＰＧＤ2およびＰＧＩ2（プロスタサイクリン）、ならびに、より大きいかまたはより小さいかのどちらかの効力の、同様の生物学的活性を有する、これらの化合物のアナログおよび誘導体が挙げられる。天然由来のプロスタグランジンのアナログには、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルキル置換（例えば、１５−メチルまたは１６，１６−ジメチル）、これは生物学的代謝の減少によって増強した効力または持続した効力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；飽和（例えば、１３，１４−ジヒドロ）または不飽和（例えば、２，３−ジデヒドロ、１３，１４−ジデヒドロ）、これは生物学的代謝の減少によって持続した効力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；欠失または置換（例えば、１１−デオキシ、９−デオキソ−９−メチレン）、クロロ（またはハロゲン）を酸素に（例えば、９β−クロロ）、酸素を炭素に（例えば、３−オキサ）、低級アルキルを酸素に（例えば、９−メチル）、水素を酸素に（例えば、１−ＣＨ2ＯＨ、１−ＣＨ2Ｏアシル）、これは化学的安定性および／または作用の選択性を増強する；ならびにω−鎖修飾（例えば、１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル、１７、１８、１９、２０−テトラノル−１６−フェノキシ）、これは、作用の選択性を増強し、そして生物学的代謝を減少させる。これらのプロスタグランジンの誘導体には、すべての薬学的に受容可能な塩またはエステルが挙げられ、これは、適切なものとして対応するアルコールまたは有機酸試薬を使用することによって、プロスタグランジンの１−カルボキシル基または任意の水酸基に結合され得る。用語「アナログ」および「誘導体」は、機能的および物理的な応答がプロスタグランジンそれ自体の応答と同様のものを示す化合物を含む。
【００１８】
本発明の製品における使用のために適切なプロスタグランジンの具体例には、以下の化合物が挙げられる：
（化合物番号）
１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸；
２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；
４． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
５． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロヘキシルエステル；
９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸１−メチルシクロペンチルエステル；
１０． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸シクロペンチルエステル；
１１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，２−ジメチルプロピルエステル；
１２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アダマンチルエステル；
１３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
１４． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸２，６−ジメチルフェニルエステル；
１５． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル；
１６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔ−ブチルエステル；
１７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
１８． （５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
１９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸ｔｅｒｔブチルエステル；
２０． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
２１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
２２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
２３． （９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸；
２４． ラタノプロスト（ＰｈＸＡ４１）；
２５． クロプロステノールイソプロピルエステル；
２６． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
２７． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
２８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
２９． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル；
３０． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
【００１９】
【化３】
【００２０】
および
３２． フルプロステノールイソプロピルエステル。
【００２１】
上記の全ての化合物が公知である。本発明の組成物で使用するための好ましいプロスタグランジンは、上記の化合物２および３２である。
【００２２】
本発明に従ってポリプロピレン容器中に詰められるプロスタグランジン組成物は、投与の任意の経路に適応され得る。耳、鼻または眼への局所的投与に適応される組成物が好ましく、眼への局所的投与に調製される組成物が最も好ましい。
【００２３】
１つ以上のプロスタグランジンに加えて、本発明の水性組成物はまた、組成物中に、このプロスタグランジンの溶解または分散を補助するために少なくとも１つの界面活性剤を含む。界面活性剤はまた、容器壁へのこのプロスタグランジンの吸着を阻害または防止する。この界面活性剤は、任意の薬学的に受容可能な界面活性剤（例えば、薬学的に受容可能なカチオン性、アニオン性または非イオン性界面活性剤）であり得る。適切な界面活性剤の例には、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えばＰＥＧ−２〜ＰＥＧ−２００ヒマシ油として分類されるもの、ならびにＰＥＧ−５〜ＰＥＧ−２００水素化ヒマシ油として分類されるもの）が挙げられる。このようなポリエトキシル化ヒマシ油には、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）としてＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されるもの、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）としてＢＡＳＦ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されるもの、およびＮｉｋｋｏｌブランドとしてＮｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）によって製造されるもの、が挙げられる。好ましいポリエトキシル化ヒマシ油は、ＰＥＧ−１５〜ＰＥＧ−５０ヒマシ油として分類されるもの、およびより好ましくはＰＥＧ−３０〜ＰＥＧ−３５ヒマシ油である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０として公知のこれらのポリエトキシル化ヒマシ油を使用することが最も好ましい。好ましいポリエトキシル化水素化ヒマシ油は、ＰＥＧ−２５〜ＰＥＧ−５５水素化ヒマシ油として分類されるものである。最も好ましいポリエトキシル化水素化ヒマシ油は、Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−４０のようなＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油である。
【００２４】
本発明の水性組成物は、必要に応じて他の処方成分（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（例えば、抗菌保存剤、張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、および緩衝液）を含む。多くのこのような処方成分が公知である。多用量の局所的投与可能な眼用処方物のために適切な抗菌保存剤の例には、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）および同様に当業者らに周知の他の薬剤。このような保存剤は、存在するならば、典型的には約０．００１と約１．０重量％との間の量で使用される。処方物の張性または浸透圧重量モル濃度の調節のために利用され得る適切な薬剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ブドウ糖、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙げられる。このような薬剤は、存在するならば、約０．１重量％と約１０．０重量％との間の量で使用される。適切な緩衝剤の例には、酢酸、クエン酸、カルボン酸、リン酸、ホウ酸、上記の薬学的に受容可能な塩、およびトロメタミンが挙げられる。このような緩衝液は、存在するならば、約０．００１重量％と約１．０重量％との間の量で使用される。
【００２５】
本発明の組成物は、持続放出および／または快適性を提供するための成分をさらに含み得る。このような成分には、高分子量アニオン性ムコ擬態性の（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマーおよびゲル化多糖類（例えば、ＵＳ４，８６１，７６０（Ｍａｚｕｅｌら）、ＵＳ４，９１１，９２０（Ｊａｎｉら）、および同一人に譲渡されたＵＳ番号０８／１０８，８２４（Ｌａｎｇら）中に記述されたもの）が挙げられる。上述のポリマーに関するこれらの特許および特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
【００２６】
当業者によって理解されるように、組成物は、水性組成物の送達のために適切な種々の用量形態で処方され得る。局所的眼用送達の好ましい場合において、組成物は、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液として処方され得る。局所的に投与可能な眼用組成物は、３．５〜８．０の間のｐＨおよび１キログラムあたり２６０から３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の間の浸透圧重量モル濃度を有する。
【００２７】
好ましい局所的投与可能な水性組成物は、好ましくは「少量」ビンに詰められる。本明細書中で使用される用語「少量」ビンは、１〜２ヶ月にわたる、１日当り１〜３回の局所用量のために十分な液体薬の量を保持するために十分なサイズのビンを意味するべきであり、一般的には約２０ｍＬまたはそれより少ない。例えば、少量容器には、局所的に投与する点眼剤のために適応される５ｍＬ−１０ｍＬ−および１５ｍＬ−サイズのビンが挙げられる。シンジオタクチックポリプロピレンから作製される少量ビンは、アイソタクチックポリプロピレンから作製されるものよりも搾り出しが容易であり、そして楕円のビンは円形のビンよりも搾り出しが容易である。従って、局所的眼用投与に適応される水性組成物は、好ましくは楕円のシンジオタクチックポリプロピレンビンに詰められる。
【００２８】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これは限定ではなく例示されることが意図される。
【実施例】
【００２９】
（処方物Ａ〜Ｇの調製：）
以下の実施例１〜７において示される処方物Ａ〜Ｇを、以下のように調製した。適切なサイズの清浄なガラス容器に、バッチ体積の約７５％の水を添加した。これに、酢酸ナトリウムまたはトロメタミンおよびホウ酸、続いて、マンニトール、ＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウムおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬまたはＨＣＯ−４０のいずれかを、次の成分の添加前に前の成分の溶解が完了するようにして引き続いて添加した。次に、この溶液のｐＨを、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを使用して調節し、そして水を添加して、体積を１００％とした。
【００３０】
別の清浄なガラス容器中に、適切な量のプロスタグランジン、続いて、適切な量のビヒクル（その調製は上述した）を添加した。次いで、この容器をしっかりとキャップして、そして、プロスタグランジンが完全に溶解するまで、１時間超音波浴中で超音波処理するか、あるいは磁気攪拌子で１晩攪拌した。次いで得られた溶液を滅菌濾過した（０．２μｍフィルター）。
【００３１】
（実施例１）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３２】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ａ
化合物番号３２ ０．００１＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．５
トロメタミン ０．１２
ホウ酸 ０．３
マンニトール ４．６
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ７．４にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ａと充填材料との適合性を試験するために、以下の手順を使用した。ＥＴＯ−滅菌した透明ＬＤＰＥ、ガンマ−滅菌した透明ＬＤＰＥ、ガンマ−滅菌した不透明ＬＤＰＥおよびＥＴＯ−滅菌したアイソタクチックポリプロピレンビンを、長方形の薄片（２ｍｍ×１０ｍｍ）に切断した。アイソタクチックポリプロピレンビンは、ＲｅｘｅｎｅTMアイソタクチックポリプロピレン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｉｎｃ．， Ｏｄｅｓｓａ， ＴＸ）から作製された。各ビン材料の約０．５ｇを、個別の１０ｍＬ透明ガラスアンプル中に移した（この量は、５ｍＬサイズの製品と相互作用する表面積にほぼ相当する）。次いで、各ガラスアンプルを、５ｍＬの処方物Ａで充填し、密封した。この充填材料を、エバポレーション効果を排除するために、この方法で試験した。密封したアンプルを５５℃の乾燥機中に保存し、そしてＨＰＬＣ分析のために、示された時間に取り出した。処方物Ａ中のプロスタグランジンの安定性を、Ｄｅｌｔａ−ＰａｋTMＣ−１８プレカラムに接続した、Ｄｅｌｔａ−ＰａｋTMＣ−１８カラム（１５０×４．６ｍｍ）、５μｍ、１００Åを使用する、準勾配ＨＰＬＣ方法を使用して評価した。参照標準溶液は、水／メタノール（７０：３０）溶液中にプロスタグランジンを含有した。
【００３３】
移動相Ａ： １−オクタンスルホン酸ナトリウム塩（１００ｍＭ）；
ｐＨ＝３．７
移動相Ｂ： アセトニトリル／メタノール（１０：１）
注入体積： １００μＬ
検出器： ２２０ｎｍ
カラム温度： ２５℃
準勾配流速： １．６ｍＬ／分
操作時間（分） 移動相Ａ流速（ｍＬ／分） 移動相Ｂ流速（ｍＬ／分）
０ ０．９４ ０．６６
１ ０．９４ ０．６６
３５ ０．９４ ０．６６
４０ ０．１６ １．４４
４５ ０．９４ ０．６６
５０ ０．９４ ０．６６
適合試験の結果を以下の表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
（実施例２）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３６】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｂ
化合物番号３２ ０．００１＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．１
トロメタミン ０．１２
ホウ酸 ０．３
マンニトール ４．６
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ７．４にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｂとガラス、ＬＤＰＥおよびポリプロピレン容器との適合性を、処方物Ａについて実施例１において上述した様式で、薬剤の安定性をモニターすることによって測定した。結果を以下の表２に示す。
【００３７】
【表２】
【００３８】
（実施例３）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００３９】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｃ
化合物番号３２ ０．００３
（プロスタグランジン）
ＨＣ０−４０ ０．５
トロメタミン ０．１２
ホウ酸 ０．３
マンニトール ４．６
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０１
塩化ベンザルコニウム ０．０１５
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ６．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
非滅菌シンジオタクチックポリプロピレンビン、ＥＴＯ−滅菌シンジオタクチックポリプロピレンビンおよびアイソタクチックポリプロピレン（Ｒｅｘｅｎｅ（登録商標））ビン中の処方物Ｃの適合性を、以下のように測定した。これらのビンを５ｍＬの滅菌処方物Ｃで充填し、次いで、５５℃の乾燥機中に保存し、そして、上述のようにＨＰＬＣ分析のために、示された時間点に取り出した。シンジオタクチックポリプロピレンビンを、ＦＩＮＡ ３７２１ＷＺシンジオタクチックポリプロピレン（ＦＩＮＡ Ｏｉｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｄａｌｌａｓ， ＴＸ）から作製した。この適合性の結果を以下の表３および４に示す。表３は、非−滅菌対ＥＴＯ−滅菌のシンジオタクチックポリプロピレンビン中の処方物Ｃの適合性を比較する。表４は、非−滅菌のアイソタクチックポリプロピレンビンおよびシンジオタクチックポリプロピレンビン中の処方物Ｃの適合性を比較する。
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】
（実施例４）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４３】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｄ
化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ０．５
酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７
マンニトール ４．３
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｄ中のプロスタグランジンの安定性を、以下の様に、透明なガラス、ＥＴＯ−滅菌ＬＤＰＥ、およびＥＴＯ−滅菌アイソタクチックポリプロピレンビン中で評価した。
【００４４】
これらのビンを滅菌処方物Ｄで充填し、そして６５℃の乾燥機中に保存し、次いで、ＨＰＬＣ分析のために、示された時間に取り出した。この場合、Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ（登録商標）１０ＯＤＳ（２）充填を用いる、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ１５０×４．６ｍｍＨＰＬＣカラムを使用して、ＨＰＬＣデータを作成した。移動相は、約８．５のｐＨに調節した、５６０ｍＬホスフェートから４４０ｍＬアセトニトリルであった。流速は１ｍＬ／分であり、検出は２００ｎｍＵＶであり、そして注入量は２０ｍｃＬであった。この適合性の結果を図１に示す。
【００４５】
（実施例５）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４６】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｅ
化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ １．５
酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７
マンニトール ４．３
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｅ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図２に示す。
【００４７】
（実施例６）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００４８】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｆ
化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ ２．０
酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７
マンニトール ４．３
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｆ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図３に示す。
【００４９】
（実施例７）
以下の局所的に投与可能な眼用処方物を、上述の様式で調製した。
【００５０】
成分 処方物（ｗ／ｖ％）
Ｇ
化合物番号２ ０．０１２＋５％過剰
（プロスタグランジン）
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ １．０
酢酸ナトリウム（三水和物） ０．０７
マンニトール ４．３
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１
塩化ベンザルコニウム ０．０１＋５％過剰
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ ｐＨ５．０にするまでの量
精製水 １００％にするまでの量
処方物Ｇ中のプロスタグランジンの安定性を、処方物Ｄについて実施例４で記述した手順に従って、透明なガラス、ＬＤＰＥ、およびアイソタクチックポリプロピレンビン中で６５℃で評価した。この結果を図４に示す。
【００５１】
本発明は、特定の好ましい実施態様を参考として記述した；しかしながら、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特異的形態またはその改変において具体化され得ることが理解されるべきである。上述の実施態様は、それゆえ、限定的ではなく全ての点において例示的であるとみなされ、本発明の範囲は、上記の記述によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の容器。
【請求項１】
明細書中に記載の容器。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１０−１００６５２（Ｐ２０１０−１００６５２Ａ）
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１７４５５（Ｐ２０１０−１７４５５）
【出願日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【分割の表示】特願２０００−５５９８７０（Ｐ２０００−５５９８７０）の分割
【原出願日】平成１１年６月１５日（１９９９．６．１５）
【出願人】（５００１７５８９７）アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【分割の表示】特願２０００−５５９８７０（Ｐ２０００−５５９８７０）の分割
【原出願日】平成１１年６月１５日（１９９９．６．１５）
【出願人】（５００１７５８９７）アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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