ベンゾキサゾシンおよびそのモノアミン再吸収阻害剤としての用途
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちひとつはＮかまたはＣＲ４であり、その他は各々ＣＨであり；Ｒ４は特定の置換基である］の化合物。これらの化合物はモノアミンの再吸収を阻害し、疼痛、嘔吐、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、および性機能障害の治療において有用である。
【化１】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちひとつはＮかまたはＣＲ４であり、その他は各々ＣＨであり；Ｒ４は特定の置換基である］の化合物。これらの化合物はモノアミンの再吸収を阻害し、疼痛、嘔吐、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、および性機能障害の治療において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン再吸収を阻害する新規なベンゾキサゾシン化合物およびその治療的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネフォパム（Nefopam）［（±）-３，４，５，６-テトラヒドロ-５-メチル-１-フェニル-１Ｈ-２，５-ベンゾキサゾシン塩酸塩］は、他の鎮痛薬と構造上的に関係のない、中枢作用性非麻薬性鎮痛薬である。ネフォパムは、痛みの動物モデルおよびヒトにおいて、抗痛覚を誘導することが示されてきた（ヒール（Heel）ら、１９８０、に総説）。しかしながら、ネフォパムはマウスにおけるテイルフリック試験、またはラットにおけるホットプレートテストおよびランダルセリット圧迫試験では活性がなく（コンウェイ（Conway）およびミッチェル（ Mitchell）、１９７７）、その鎮痛機構が本質的にオピエート様または抗炎症性ではないことを示唆している。ネフォパムの抗痛覚は、ナラキソン（nalaxone）によりブロックされず、その作用がオピエート受容体を介さないことをさらに示唆している。抗痛覚の正確な機構は分かっていないが、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニンのシナプトソームでの吸収の阻害を含むと考えられている（フォン・フォクトレンダー（VonVoigtlander）ら、１９８３；ロスランド（Rosland）およびホール（ Hole）、１９９０；メイザー（Mather）ら、２００１）。ネフォパム鏡像異性体を用いた先のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの研究は、（＋）-ネフォパムが、（-）-ネフォパムよりもより強力な鎮痛および、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン吸収阻害特性を、（＋）-ネフォパム＞（＝）-ネフォパム＞（-）-ネフォパムとして示される効力順で有することを示した（ファスマー（Fasmer）ら、１９８７；ロスランドおよびホール、１９９０；メイザーら、２００１）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明によれば、新規な化合物は一般式（１）：
【０００４】
【化２】
【０００５】
［式中、
Ｒ１はＨ、任意にＦで置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２-Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なっており、かつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ６アルキル、またはＯＲ１であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、炭素環、複素環（Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれた１-２のヘテロ原子を含有する）、芳香族（たとえばナフタレンのような）、複素芳香族（たとえばベンゾフランにおけるようなＯ、たとえばキノリン、イソキノリン、およびキナゾリンにおけるようなＮ、から選ばれた１-２のヘテロ原子を含有する）五または六員環を形成してよく；さらに
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺが、各々Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ４である］
の新規な化合物である。
【０００６】
Ｗ＝Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＨである場合は特に除外される。ＷがＮまたはＲ４であるとき、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＨであり；ＸがＮまたはＲ４であるとき、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＨであり；ＹがＮまたはＲ４であるとき、Ｗ＝Ｘ＝Ｚ＝ＣＨであり；さらにＺがＮまたはＲ４であるとき、Ｗ＝Ｘ＝Ｙ＝ＣＨである。
【０００７】
Ｒ４はハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２（各Ｒ６は同じかまたは異なる）、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２（Ｒ６は同じかまたは異なってよい）、ＮＲ１ＣＯＲ５、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ６）２（各Ｒ６は同じかまたは異なる）、任意にＲ４で置換されたＯＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ３-Ｃ６シクロアルキル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルキニル、および任意にＲ４で置換されたアリールである。Ｒ４はまた、Ｎ（たとえばピロール、ピリジン、ジアゾール、ジアジン、トリアゾール、トリアジン、またはテトラゾールにおけるような）およびＯ（たとえばフラン、オキサゾール、イソキサゾール、またはオキサジアゾールにおけるような）から選ばれた１-４のヘテロ原子を含有する五または六員の芳香族複素環でもよい。そのような環は、炭素または窒素を介して結合されることが可能である。
【０００８】
Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０００９】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１０】
Ｒ７は、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１１】
これらの化合物の塩、溶媒和物、および同質異像もまた含まれる。
【００１２】
本発明の化合物は治療薬として有用である。さらに、式（１）の化合物においては、Ｒ４がＢｒのようなハロゲン原子であるものは、中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明による化合物が不斉に置換された炭素原子を含有することが認識されるであろう。式（１）の化合物におけるこの不斉中心の存在は、立体異性体を生じさせることが可能であり、各々の場合において、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含めたすべての立体異性体、ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ体混合物を含めた混合物に適用されることが理解される。
【００１４】
本明細書において、単独または組合せて用いられるように、用語「Ｃ１-Ｃ６アルキル」は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含めた、１から６までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。
【００１５】
用語「Ｃ２-Ｃ６アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有しており、加えて、適用可能な場合にはＥまたはＺの立体化学をもつ一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。この用語は、たとえばビニル、１−プロペニル、１-および２-ブテニル、２-メチル-２-プロペニルなどを含むであろう。
【００１６】
用語「Ｃ２-Ｃ６アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有しており、加えて、一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。この用語は、たとえばエチニル、１-プロパルギル、１-および２-ブチニルなどを含むであろう。
【００１７】
用語「Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル」は、３から６までの炭素原子を有する飽和脂環式部分を指し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１８】
用語「アリール」は、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基を指す。
【００１９】
用語「炭素環」は、５または６の炭素原子を有する飽和脂環式部分を指し、たとえばベンゼン縮合したシクロペンチルおよびシクロヘキシルなどを含む。
【００２０】
用語「複素環」は、５からまたは６個の原子を有するが、群Ｎ、Ｏ、Ｓからの一以上のヘテロ原子を含有する飽和複素環部分を指し、たとえばベンゼン縮合したピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ジオキサラン（dioxalane）などを含む。
【００２１】
用語「ヘテロ芳香族」は、５または６原子からなるか、または少なくとも一つの原子が群Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる芳香環系を指し、たとえばベンゼン縮合したフラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピリミジニルなどを含む。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２３】
一般式（１）の化合物は、この技術において周知の任意の適当な方法により、および／または以下に記述されるプロセスにより調製されてよい。式（１）の特定の立体異性体が必要である場合、本文に記述された合成プロセスが、適当なホモキラルな出発物質を用いて使用されてよく、および／または、異性体が、通常の分離技術（たとえばＨＰＬＣ）を用いて混合物から分離されてよいことが認識されよう。
【００２４】
本発明による化合物は、以下のプロセスにより調製されてよい。以下の記述および式において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、他に表示された場合を除き、前文に定義されたとおりである。以下に記述される種々の化合物中に存在するアミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル基のような官能基、および保持することが望ましいものについては、任意の反応が開始される前に、保護された形状にある必要があってよいことが認識されよう。そのような場合には、特定の反応で保護基の除去は最後のステップになってもよい。そのような機能性に適した保護基は、当業者には明らかであろう。具体的な詳細については、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）、ＴＷ グリーン（Green）、ＰＧＭ ウーツ（Wuts）を参照のこと。
【００２５】
一般式（１）の化合物を調製するために必要なプロセスは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＮまたはＣ-Ｂｒである場合、一般式（２）のジオールの酸（たとえばｐ-トルエンスルホン酸）環化を含んでいるが、それまた、適当な還元剤によるケトン（３）の還元によって得ることが可能である。
【００２６】
【化３】
【００２７】
一般式（３）のケトアミドの還元は、合成有機化学の技術に精通した者に周知の試薬を用いて行なわれることが可能である。反応性の高い還元剤の一例は、水素化リチウムアルミニウムであるが、ボランを主成分とする試薬（たとえばボラン・テトラヒドロフラン複合体）か、または修飾された水素化ホウ素ナトリウム還元（たとえばニッケルまたはコバルト塩エンハンサーによる）も同様に有効である。
【００２８】
同様に、（３）のケトンの還元は、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、それに続く、たとえばｐ-トルエンスルホン酸による酸環化、次いで、たとえばボランによるアミド基の最終的な還元もまた、一般式（１）の化合物をもたらす。
【００２９】
一般式（３）のケトンは、一般式（４）のカルボン酸か、またはその活性誘導体の、式（５）のアミンとの縮合により調製されることが可能である。式（４）の酸の活性誘導体は、たとえば酸無水物または酸塩化物のような酸ハロゲン化物を含む。
【００３０】
【化４】
【００３１】
カップリング反応は、このタイプのアミド化反応用の標準的な条件を用いて行なわれてよい。したがって反応は、溶媒、たとえばエーテルのような不活性有機溶媒、たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル、アミド、たとえばジメチルホルムアミドのような置換アミド、またはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の中で、-２０℃〜０℃のような低い温度、たとえば、-３０℃から周囲温度において、任意に塩基としての、たとえば、アミンたとえばトリメチルアミンかまたはＮ-メチルモルホリンのような環状アミンといった、有機塩基の存在下に達成されてよい。式（４）の酸が直接用いられる場合、反応は、縮合剤、たとえばＮ，Ｎ′-ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在下に、１-ヒドロキソベンゾトリアゾールのようなトリアゾールの存在下では有利に、付加的に行なわれてよい。別法として、酸は、式（５）のアミンとの反応に先立ち、クロロフォーメイト、たとえばエチル・クロロフォーメイトと反応されてよい。
【００３２】
一般式（４）の酸は、一般式（６）のアレーンの、式（７）の無水物との、フリーデル・クラフツ・アシル化により調製される。この反応は不活性溶媒（ジクロロメタンのような）中において、ルイス酸触媒（三塩化アルミニウム）の存在下に行なわれる。
【００３３】
【化５】
【００３４】
当業者には、このような反応が生成物の混合物を与えてよいこと、また次にはこれらの混合物がしばしば慣例のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離されることが可能であることが充分認識されるであろう。たとえば、Ｙ＝Ｃ-ＢｒでありかつＷ＝Ｘ＝Ｚ＝ＣＨであって、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、三塩化アルミニウム触媒下のフリーデル・クラフツ・アシル化は二つの異性体臭化物（４ａ）および（４ｂ）を与える。これらはカラムクロマトグラフィーによって容易に分離されることが可能であり、上記の経路により、ＸまたはＹがＣ-Ｂｒである一般式（１）の化合物へ独立して進められる。
【００３５】
【化６】
【００３６】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒのようなハロゲンである一般式（１）の化合物（１ａ）は、適応性のある中間体を表し、それは一般式（１）の他の化合物の調製に用いられてよい。たとえば、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒである一般式（１）の化合物は、Ｎ-メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような双極性非プロトン性溶媒中でのシアン化銅を用いた反応によるか、またはパラジウム触媒による条件下に、対応するニトリル（１ｂ；Ｒ４＝ＣＮ）へスムーズに転換されることが可能である（スキーム１）。
【００３７】
【化７】
【００３８】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＣＮである一般式（１）のニトリル（１ｂ）は、加水分解により、第一級アミド（１ｃ，Ｒ４＝ＣＯＮＨ２）、エステル、および対応するカルボン酸（１ｄ，ＣＯ２Ｒ１）へ、またはアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアザイドなどの適当なアジド供与体（ａｚｉｄｅ ｄｏｎｏｒ）を用いた処理により、対応するテトラゾール（１ｅ）へ、容易に転換されることが可能である（スキーム２）。
【００３９】
【化８】
【００４０】
さらに、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒのようなハロゲンである一般式（１）の化合物（１ａ）は、エーテル、たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテルといった不活性有機溶媒中で、非常に低い温度、たとえば−７８℃において、ｎ-、ｓｅｃ-、またはｔｅｒｔ-ブチルリチウムによりリチウム化されることが可能である。炭素（たとえば二酸化炭素、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、またはパラホルムアルデヒド）、硫黄（たとえばＳＯ２Ｃｌ２、アンモニアなどによるアミド化がそれに続く）、または窒素（アジ化ジフェニルホスホリル、ＲＥＤＡＬを用いるような還元がそれに続く）のいずれかによる処理は、それに続く誘導体化により、Ｒ４がＣＯ２Ｒ１；ＣＯＮ（Ｒ１）２（各Ｒ１は同じかまたは異なる）；ＣＨ２ＯＲ１（１ｆ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２（１ｇ、各Ｒ１は同じかまたは異なる）；およびＮＲ１ＣＯＲ５；ＮＲ１ＳＯ２Ｒ５（１ｈ）；ＮＲ１ＣＯ２Ｒ５；ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ１）２（各Ｒ１は同じかまたは異なる）である誘導体の利用を提供する。略図３に例を示す。
【００４１】
【化９】
【００４２】
さらに、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒのようなハロゲンである一般式（１）の化合物（１ａ）は、炭素をベースとするカップリングパートナーとともに、パラジウム触媒によるカップリング反応を受けることが可能である。したがって、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒのようなハロゲンである一般式（１）の化合物は、ヘック（Heck）の条件下に一般型ＣＨ２＝ＣＨＲ４のアルケンに、ソノゴシラ（Sonogoshira）の条件下に一般型ＣＨ＝ＣＨＲ４のアルキンに、あるいは、たとえば金属が錫である場合にはスティル（Stille）のカップリング条件下にメタロ複素環（metalloheterocycle）に結合されることが可能である。このことは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺのいずれかが、Ｒ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニル（１ｉ）、Ｒ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルキニル（１ｊ）、およびＲ４がＮ（たとえばピロール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールにおけるような）およびＯ（たとえばフラン（１ｋ）、オキサゾール、またはオキサジアゾールにおけるような）から選ばれた１-４のヘテロ原子を含有する五員の芳香複素環である化合物の利用をもたらす。このようなカップリング反応は、鎖および環がいずれかの炭素により結合されることを保証する。実例はスキーム４にある。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
上記の実例に加えて、式（１）の付加的な化合物は、式（１）の他の化合物の相互変換により調製されてよい。したがって、たとえばＲ４がＣ１-６アルキル基である式（１ｌ）の化合物は、Ｒ４がＣ２-６アルケニル基である式（１ｉ）の化合物の水素化（アルコール、たとえばエタノールのような、適当な溶媒中で、炭素上のパラジウムを用いて）により調製されてよい（たとえば略図５におけるような）。
【００４５】
【化１１】
【００４６】
得られた最終産物または中間体の任意の混合物は、成分の物理化学的差異に基づき、既知の方式で、純粋な最終産物または中間体へ、たとえばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、またはその状況下に適当または可能であれば塩の形成により、分離されることが可能である。
【００４７】
本発明の化合物は、モノアミン（すなわちノルアドレナリン、セロトニン、およびドーパミン）の再吸収に関し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害活性を示す。該化合物の活性および選択性は、適当なモノアミン再吸収検定法の使用により測定されてよい。
【００４８】
本発明はまた、先に記述されたようなモノアミンの再吸収に帰せられることが可能な障害または疾患を患っている患者（ヒトおよび／または、酪農、食肉、または毛皮産業、あるいはペットとして飼育されたほ乳動物）の治療法、およびさらに具体的には、有効成分としての式（１）のモノアミン再吸収阻害剤の投与を含む治療法にも関係する。
【００４９】
したがって、式（１）の化合物は、とりわけ疼痛および嘔吐の治療において使用されることが可能であるが、またうつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、および性機能障害といったある範囲の他の治療適応症において；
有効な量の上記の式（１）の化合物か、または製薬上許容されるその塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、特にヒトにおける、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理法（それにより予防処置が目指される）；
さらに、ヒトまたは獣医学において、特に、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理（それにより予防または治療が目指される）における使用のための式（１）の化合物；
および、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理（それにより予防または治療が目指される）のための薬剤の調製における式（１）の化合物の使用、
においても有用性を見出してよい。
【００５０】
前文に言及された疾病または症状は、痛み、嘔吐、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、および性機能障害を含む。
【００５１】
式（１）の化合物は、経口、局所、口腔内、経眼、直腸内、経膣、非経口、鼻腔内、舌下的に、または噴霧吸入により、たとえば、非毒性の、製薬上許容される担体、補助剤、および賦形剤を含有する用量単位製剤において投与されてよい。本文において使用されたような用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどといった温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００５２】
有効成分を含有する薬剤組成物は、経口使用に適した形状、たとえば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または粒子、乳濁液、硬または軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤でよい。該組成物は、速放性または制御放出性の形状でよい。
【００５３】
経口使用を目的とした組成物は、薬剤組成物の製造のための技術において周知の任意の方法に従って調製されてよく、そのような組成物は、薬剤的に上品で味のよい標品を提供する目的で、甘味剤、着香料、着色料、および保存料からなる群より選ばれる一以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適した非毒性の製薬上許容される添加剤と混合して含有する。これらの添加物は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、たとえば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、および潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでよい。錠剤はコートされていないか、または消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより持続作用をより長い期間提供するべく、既知の技術によりコートされてよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリン、またはグリセリルジステアレートといったタイムディレイ用物質が使用されてよい。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記述された技術により、制御放出のための浸透治療用錠剤を形成するべくコートされてよい。
【００５４】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されたゼラチン硬カプセルとして、または有効成分が水または油媒体、たとえばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されたゼラチン軟カプセルとして提供されてよい。
【００５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合された有効成分を含有する。そのような添加剤は、懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に産出するホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、ポリオキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合物、といった、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、一以上の保存料、たとえばエチルまたはｐ-オキシ安息香酸ｎ-プロピル、一以上の着色料、一以上の着香料、およびスクロースまたはサッカリンといった一以上の甘味剤を含有してよい。
【００５６】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油か、または流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有してよい。前文に示されたような甘味剤、および着香料は、美味な経口用標品を提供するべく添加されてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存されてよい。
【００５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および一以上の保存料と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤、および懸濁剤は列挙されており、たとえば甘味剤、着香料、および着色料もまた存在してよい。
【００５８】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油形乳剤の形であってよい。油性相は植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、もしくは鉱物油、たとえば流動パラフィンか、またはそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然に産出するゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、または天然に産出するホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、および、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来するエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタンでよい。乳剤はまた、甘味剤および着香料を含有してもよい。
【００５９】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤されてよい。そのような製剤はまた、希釈剤、保存料、および、着香および着色料も含有してよい。該薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁液の形状であってよい。この懸濁液は、適当な分散または湿潤剤、および前文に言及された懸濁剤を用いて既知の技術により製剤されてよい。無菌の注射可能な標品はまた、非毒性の非経口投与的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、たとえば１，３-ブタンジオール中の溶液であってよい。使用されてもよい許容される賦形剤および溶媒の中には、水、リンガー液、および生理食塩液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的のためには、合成のモノ-またはジグリセリドを含めた、任意の無刺激の固定油が使用されてよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な標品において用途がある。
【００６０】
式（１）の化合物はまた、薬剤の直腸内投与のため、坐薬の形状においてにおいて投与されてもよい。このような組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸内の温度では液体でありそれゆえ直腸内では融解して薬剤を放出する、適当な非刺激性添加剤と混合することにより調製されることが可能である。そのような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００６１】
局所使用には、式（１）の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが用いられる。この適用を目的として、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい剤を含む。
【００６２】
体重１キログラムあたり、１日あたり約０．０５ｍｇから約１４０ｍｇまでのオーダーの用量レベルが、上記の条件の治療において有用である（患者あたり、１日あたり約２．５ｍｇから約７グラム（ｇｍｓ）まで）。たとえば嘔吐は、体重１キログラムあたり、１日あたり約０．０１〜５０ｍｇの化合物の投与により、有効に治療されてよい（患者あたり、１日あたり約０．５ｍｇ〜約３．５ｍｇ）。
【００６３】
担体物質と組合わされて一回用量の形状を産生してもよい有効成分の量は、治療される受容者および個々の投与の様式に依存して異なるであろう。たとえば、ヒトの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントまで変化してよい。単位用量形態は、一般に約1ｍｇから約５００ｍｇまでの間の有効成分を含有する。
【００６４】
しかしながら、任意の個々の患者に特異的な用量レベルが、用いた特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事投与時間（diet time of administration）、投与経路、排出率、複合製剤、および治療を受けている特定の疾病の重さを含めた様々な因子に依存することが理解されよう。
【実施例】
【００６５】
以下の実施例は、本発明を例証する。
（実験）
【００６６】
２-ベンゾイル-４-ブロモ安息香酸（２ａ）および２-ベンゾイル-５-ブロモ安息香酸（２ｂ）
【００６７】
【化１２】
【００６８】
4-ブロモ無水フタル酸（１）（８．６g、３７．９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１０g、７５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物は、還流下に６時間、窒素雰囲気下に加熱された。熱い反応混合物は、水：濃塩酸（９：１、２００ｍＬ）の溶液中に注がれ、水性層はジクロロメタン（２x１５０ｍＬ）で抽出された。有機抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発されて、粗生成物を灰白色の固体として与えた。固体はエタノール（８０ｍＬ）中に溶解され、溶液が混濁したままになるまで水が添加された。混合物は室温において4時間静置され；形成された沈殿は濾過され、ヘキサン（２x１０ｍＬ）で洗浄され、吸引下に乾燥されて、化合物２ａを与えた。収率４．１g、３５％。
【００６９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，：Ｈａｒ），７．７１（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，ＣＨａｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５ ＣＨａｒ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，ＣＨａｒ），７．０-６．４（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）。
【００７０】
母液は減圧下に半量まで濃縮され、室温で撹拌された。形成された沈殿は濾過され、ヘキサン（２x１０ｍＬ）で洗浄され、吸引下に乾燥されて２bを与えた。収率４．８g、４２％。
【００７１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．７０-８．３０（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，ＣＨａｒ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，１．５，ＣＨａｒ），７．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４４（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０ＣＨａｒ）。
【００７２】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-ベンゾイル-４-ブロモベンズアミド（３ａ）
【００７３】
【化１３】
【００７４】
ジクロロメタン中の２Mの塩化オキサリル（３．６９mL、７．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液は、ジクロロメタン（１２ｍＬ）および触媒Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２滴）中の化合物２ａの懸濁液に対し、窒素雰囲気下に室温で滴下添加された。ガスの発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解した。２．５時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として得られた固体は、ジクロロメタン（２x２０ｍＬ）により共蒸発され、痕跡量の過剰の塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却されたジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ-メチルアミノエタノール（５９３μＬ、７．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に対し、滴下添加された。結果として得られた溶液は、室温で３時間撹拌され、飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出され、合併された有機分画はブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は、酢酸エチル：ヘキサン（４：１）で、続いて酢酸エチル（１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、溶出生成物として精製された。化合物３ａは半固体として与えられた。収率２．２３g、９２％。存在する生成物は、３：２の割合のロトマー（rotomer）混合物である。
【００７５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．７５-７．６２（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．３４（０．６Ｈ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），７．３３（０．４Ｈ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），３．８３（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ４．５，ＣＨ２ＯＨ），３．７６（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ４．５，ＣＨ２ＯＨ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．５，ＮＣＨ２），３．０８（０．４Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）２．９９（０．６Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．４５（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）。
【００７６】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-ベンゾイル-５-ブロモベンズアミド（３ｂ）
【００７７】
【化１４】
【００７８】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（６．５ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液は、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および触媒Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４滴）中の化合物２ａ（２０．６g、６７．５ｍｍｏｌ、２ａ：２bの比は各々３：１）の懸濁液に対し、窒素雰囲気下に室温で滴下添加された。ガスの発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解した。２．５時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として得られた固体は、ジクロロメタン（２x５０ｍＬ）により共蒸発され、痕跡量の過剰の塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却されたジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ-メチルアミノエタノール（６ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に対し滴下添加された。結果として得られた溶液は、室温で３時間撹拌され、飽和ブライン（１００ｍＬ）でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン（２x５０ｍＬ）で抽出され、合併された有機分画はブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は、酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製され、化合物３ｂを溶出した。収率６.２ｇ、２５％。酢酸エチル（１００％）を用いた溶出は、化合物３ａを半固体として与えた。収率１４．６g、６０％。存在する生成物は、３：２の割合のロトマー（rotomer）混合物である。
【００７９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．７８（１．８Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．６０（２．７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４９（２．５Ｈ，ＣＨａｒ），７．４５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），７．３７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），３．８６（１．２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），３．７６（０．８Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），３．６１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），３．０８（０．４Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．００（０．６Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【００８０】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-４-ブロモ-２-（１-ヒドロキシ-１-ペンチル）メチルベンジルアミン（４ａ）
【００８１】
【化１５】
【００８２】
アミド３ａ（１３．８g、３８ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（８４ｍＬ、1６８ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として得られた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は６Ｍ塩酸溶液（８４ｍＬ）で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は還流下に１時間加熱された。減圧下にテトラヒドロフランが除去され、残留溶液は水（７０ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（２x１００ｍＬ）で抽出された。水性層は３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル（２x２００ｍＬ）で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、所望の生成物4ａを無色のガラスとして与えた。収率１０．２g、７７％。
【００８３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３８-７．２７（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．８３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７０-３．６５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５８-２．５５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【００８４】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-５-ブロモ-２-（１-ヒドロキシ-１-フェニル）メチルベンジルアミン（４ｂ）
【００８５】
【化１６】
【００８６】
アミド３ｂ（７．４g、２０．４ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として得られた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は６Ｍ塩酸溶液（４５ｍＬ）で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は還流下に１時間加熱された。減圧下にテトラヒドロフランが除去され、残留溶液は水（４５ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（３x５０ｍＬ）で抽出された。水性層は３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル（２x１００ｍＬ）で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、所望の生成物4ｂを無色のガラスとして与えた。収率６．５g、９１％。
【００８７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．４１-７．２７（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．８６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７２-３．６６（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．２３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【００８８】
９-ブロモ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（５ａ）
【００８９】
【化１７】
【００９０】
ジオール４ａ（１４．６g、４１．６ｍｍｏｌ）はトルエン（１１５ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（１１．９g、６２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は水（１００ｍＬ）中に懸濁され、３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル（２x２００ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、生成物５ａを薄茶色の油として与えた。収率９．２５g、６７％。
【００９１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３８-７．２５（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１１（２Ｈ，t，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３．０，８．０，ＯＣＨａＨｂ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，６．０，１３．０，ＯＣＨａＨｂ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８１（１Ｈ，ｍＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，８．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【００９２】
８-ブロモ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（５ｂ）
【００９３】
【化１８】
【００９４】
ジオール４ｂ（６．５g、１８．６ｍｍｏｌ）はトルエン（５０ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（５．３g、２７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液中に溶解され、酢酸エチル（２x８０ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、粗生成物を与えた。粗生成物は、酢酸エチル（１００％、続いて酢酸エチル：メタノール（５％））を用いて溶出されたドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、５ｂを薄茶色の油として与えた。収率３．６g、５８％。
【００９５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３７-７．２２（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８６（１Ｈ，d，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３．０，８．０，ＯＣＨａＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，６．０，１３．０，ＯＣＨａＨｂ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，８．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，６．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【００９６】
９-シアノ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（６ａ）
【００９７】
【化１９】
【００９８】
ブロモ類似体５ａ（０．２g、０．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。混合物は室温まで冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は次に水（１０ｍl）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に溶媒は除去された。粗生成物は、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、６ａを薄茶色の油として産生した。収率１０６ｍｇ、６３％。
【００９９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５１（１Ｈ，dｄ，Ｊ２．０，８．０，ＣＨａｒ），７．３５-７．２３（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２５-４．１６（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，６．０，１３．０，ＯＣＨａＨｂ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，８．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，５．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１００】
８-シアノ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（６ｂ）
【０１０１】
【化２０】
【０１０２】
ブロモ類似体５ｂ（０．２g、０．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。化合物６ｂに関しては、出発物質５ｂからＲｆ値に変化がない。反応の完了は、１Ｈ ｎｍｒによってのみ測定されることが可能である。混合物は室温まで冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は水（１０ｍl）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に溶媒は除去された。粗生成物は、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、６ｂを薄茶色の油として産生した。収率１１０ｍｇ、６６％。
【０１０３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．４６（２Ｈ，tｄ，Ｊ２．０，８．０，ＣＨａｒ），７．３１（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，８．０，１３．０，ＯＣＨａＨｂ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，５．０，１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，８．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１０４】
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-カルボキサミド（７ａ）
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）ブタノール（4ｍＬ）中の、細かく粉砕された水酸化カリウム（１３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）は、ニトリル６ａ（１６９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）へ添加された。溶液は、撹拌しつつ還流下に１．５時間加熱された。冷却後直ちに、反応物はブライン（１２．５ｍｌ）で希釈され、クロロホルム（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機層はブライン（２x５ｍｌ）で洗浄され、炭酸カリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の固体を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１５％-２５％メタノール）は、アミド７ａをクリーム色の固体として与えた。収率１９５ｍｇ、定量的収率。
【０１０７】
ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ-１）１６５６；
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９，１．８，ＣＨａｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，ＣＨａｒ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），７．２８（５Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨａｒ），５．８６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ１２．７，４．７，２．５，ＯＣＨａＨｂ），３．７２（１Ｈ，d，J１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．７６（１Ｈ，m，ＮＣＨａＨｂ），２．５６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ１４．２，３．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１０８】
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-カルボキサミド（７ｂ）
【０１０９】
【化２２】
【０１１０】
ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）ブタノール（4ｍＬ）中の、細かく粉砕された水酸化カリウム（８７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）は、ニトリル６ｂ（１３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）へ添加された。溶液は、撹拌しつつ還流下に１．５時間加熱された。冷却後直ちに、反応物はブライン（１２．５ｍｌ）で希釈され、クロロホルム（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機層はブライン（２x５ｍｌ）で洗浄され、炭酸カリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の固体を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１５％-２５％メタノール）は、アミド７ｂをクリーム色の固体として与えた。収率１４０ｍｇ、９７％。
【０１１１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；７．７４-７．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２５-７．０９（６Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９６（１Ｈ，d，J１０．１，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２５（１Ｈ，d，J１０．０，ＡｒＣＨａＣＨｂ），３．８９-３．６５（２Ｈ，m，ＯＣＨａＨｂ），２．８３（１Ｈ，m，ＮＣＨａＨｂ），２．６６（１Ｈ，m，ＮＣＨａＨｂ），２．５３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１１２】
Ｎ-（１，１，１-トリメチルメトキシカルボニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（８ａ）
【０１１３】
【化２３】
【０１１４】
水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）は、無水メタノール（１０ｍｌ）中の塩化ニッケル（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびニトリル６ａ（２６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃において慎重に添加された。ひとたび激しい最初の反応が静まれば、混合物は窒素雰囲気下に室温において、一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、結果として生じた沈殿は酢酸エチル中に溶解された。飽和炭酸水素ナトリウム水が添加され、混合物は超音波処理され、結果として生じた沈殿は濾過された。有機層は、酢酸エチル（２x１０ｍＬ）で抽出された水性物から分離された。合併された有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて褐色の油を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロエタン中、５％-１０％メタノール）は、８ａを橙／褐色の油として与えた。収率１４１ｍｇ、３９％。
【０１１５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）；７．２９-７．１５（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８８（Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７９（１Ｈ，d，J１３，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１９-４．１７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，d，J２，６，１３，ＡｒＣＨａＣＨｂ），３．６５（１Ｈ，d、J１３．０，ＮＣＨａＨｂ）２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，８，１５，ＯＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，６，１５，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４５（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ，ｔＢｕ）。
【０１１６】
Ｎ-（１，１，１-トリメチルメトキシカルボニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（８ｂ）
【０１１７】
【化２４】
【０１１８】
水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）は、無水メタノール（２０ｍｌ）中の塩化ニッケル（４６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、およびニトリル６ａ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃において慎重に添加された。ひとたび激しい最初の反応が静まれば、混合物は窒素雰囲気下に室温において、一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、結果として生じた沈殿は酢酸エチル中に溶解された。飽和炭酸水素ナトリウム水が添加され、混合物は超音波処理され、結果として生じた沈殿は濾過された。有機層は、酢酸エチル（２x１０ｍＬ）で抽出された水性物から分離された。合併された有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて褐色の油を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロエタン中、５％-１０％メタノール）は、８ｂを橙／褐色の油として与えた。収率２６０ｍｇ、４８％。
【０１１９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）；７．３０-７．１６（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），
６．９０（Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８３（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．７７（Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），４．２３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ＯＣＨａＨｂ），３．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，J２，５，１３，ＡｒＣＨａＣＨｂ），３．６９（１H，d，J１３．０，ＮＣＨａＨｂ）２．８１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３，５，１４ＮＣＨａＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４２（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ，ｔＢｕ）。
【０１２０】
５-メチル-１，９-ジフェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（９ａ）
【０１２１】
【化２５】
【０１２２】
ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の５ａ（２８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）が添加され、溶液は窒素雰囲気下に室温で１０分間撹拌された。水（２ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（５３６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、６当量）溶液が添加され、二相系は１０分間撹拌された。フェニルボロン酸（１０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）が添加され、混合物は８０℃で１．５時間加熱された。反応物はジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）で洗浄され、有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥された。濾過および減圧下での蒸発は、褐色の油を与えた。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）が添加され、沈殿が形成された。濾過後、濾液は減圧下に蒸発され、結果として生じた油は、ジエチルエーテル：メタノール（4：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて、所望の生成物を淡黄色の油として与えた。収率１７２ｍｇ、６１％。
【０１２３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５２-７．４７（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４３-７．２５（１０Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８８（１Ｈ，d，J１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２４（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ），３．９２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７２（１Ｈ，d，J１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８９（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６８（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１２４】
５-メチル-１，８-ジフェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（９ｂ）
【０１２５】
【化２６】
【０１２６】
窒素雰囲気下、常温にあるトルエン（４ｍｌ）中の５ｂ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を収容している三口フラスコに対し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）が添加された。１０分間の撹拌の後、炭酸セシウム（１．４g、４．３２ｍｍｏｌ）が、続いてフェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は１１０℃で３時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。次に有機層は水性物から分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。粗化合物は減圧下での濃縮物であり、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製され、純粋な化合物を灰白色の固体として産生した。収率５５ｍｇ、２３％。
【０１２７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２，ＣＨａｒ），７．４５-７．２９（１０Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），５．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９０（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１０．５，２．５，ＯＣＨａＣＨｂ），３．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２．５，５．７，２．１，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７９（１Ｈ，d，J１２．７，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．２，８．４，２．１，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．１，５．６，２．５，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１２８】
９-（３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１０ａ）
【０１２９】
【化２７】
【０１３０】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の５ａ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を収容している三口フラスコに対し、窒素雰囲気下に室温において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）が添加された。１０分間の撹拌の後、水（２ｍｌ）中に溶解されたＮａ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）が、続いて３，５-ジメチル-４-イソキサゾリルボロン酸（１６６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は８５℃で２時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。次に有機層は水性物から分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。減圧下での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）は、褐色の油を生じた。収率３０４ｍｇ、９７％。
【０１３１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２８（６Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，１．５，ＣＨａｒ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．１，ＣＨａｒ），５．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７６（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ），３．９０（１Ｈ，ｍ，，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７３（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．１，７．９，１．８，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．１，６．１，２．２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１３２】
８-（３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１０ｂ）
【０１３３】
【化２８】
【０１３４】
ＤＭＥ（５ｍｌ）中の５ｂ（３８２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を収容している三口フラスコに対し、窒素雰囲気下に室温において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が添加された。１０分間の撹拌の後、水（２ｍｌ）中に溶解されたＮａ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）が、続いて３，５-ジメチル-４-イソキサゾリルボロン酸（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は８５℃で２時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。有機層は次いで水性物から分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。減圧下での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）は、褐色の油を生じた。収率２６９ｍｇ、６７％。
【０１３５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３０（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０８（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．８２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８８（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２．６，５．７，２．２，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７２（１Ｈ，d，J１３．０，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１４．２，８．３，２．２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．２，５．７，２．６，ＮＣＨａＣＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１３６】
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-エテニル）カルボキサミド（１１ａ）
【０１３７】
【化２９】
【０１３８】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５ａ（２４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を収容しているサンプルバイアルに対し、アクリルアミド（１０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ-トリル）３（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、および水（３００μＬ）が順次添加された。反応バイアルは密封され、１４０℃で4分間、パーソナル・ケミストリー・マイクロウェイブ、エムリス・オプティマイザ（personal chemistry Microwave, Emrys optimiser）内に置かれた。冷却後直ちに、化合物はカラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５％、１０％、１５％、および最終的には２０％）勾配溶出により精製された。化合物は無色の固体として単離された（１３８ｍｇ、収率５８％）。
【０１３９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５０（Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８，ＣＨａＣＯＮＨ），７．４６-７．２１（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１２（Ｈ，d，J１．６，ＣＨａｒ），６．３４（Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８，ＣＨｂＣＯＮＨ）５．７８（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２，ＣＨＯ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１３．５，９．２，２．９ＯＣＨａＣＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄd，J１３．５，５．９，２．３，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１５．１，８．９，２．３，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１５．４，６．２，２．９，ＮＣＨａＣＨｂ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１４０】
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-エテニル）カルボキサミド（１１ｂ）
【０１４１】
【化３０】
【０１４２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５ｂ（２４７ｍｇ、０７４ｍｍｏｌ）の溶液を収容しているサンプルバイアルに対し、アクリルアミド（１０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ-トリル）３（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、および水（３００μＬ）が順次添加された。反応バイアルは密封され、１４０℃で4分間、パーソナル・ケミストリー・マイクロウェイブ、エムリス・オプティマイザ（personal chemistry Microwave, Emrys optimiser）内に置かれた。冷却後直ちに、化合物はカラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５％、１０％、１５％、および最終的には、生成物を溶出するための２０％）勾配溶出により精製された。化合物は無色の固体として単離された（５１ｍｇ、収率２１％）。
【０１４３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．６２（Ｈ，ｄ，Ｊ１５．６，ＣＨａＣＯＮＨ），７．３９-７．２６（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０３（Ｈ，d，J８．１，ＣＨａｒ），６．４６（Ｈ，ｄ，Ｊ１５．７，ＣＨｂＣＯＮＨ）５．７８（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２５（１Ｈ，tｄ，Ｊ１０．６，２．７，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８７（１Ｈ，ｄｄd，J１２．６，３．５，２．５，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１４．１，８．６，２．２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．１，５．１，２．５，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１４４】
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-エチル）カルボキサミド（１２ａ）
【０１４５】
【化３１】
【０１４６】
メタノール（２ｍｌ）中の２′-アクリルアミド-ネホパム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を収容している丸底フラスコに対し、２０ｍｇの、木炭上の１０％ＰｄがＮ２下に添加された。添加終了後直ちに、Ｈ２バルーンが添加され、反応はＨ２でパージされた。反応混合物は次にＲＴにおいて２４時間静置された。反応終了後直ちに、混合物はセライト（Celite）のプラグを通して濾過され、溶媒は蒸発された。粗反応混合物は、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍｌあたり２滴のＴＥＡ）で溶出されたカラムクロマトグラフィーにより精製された。化合物は黄色の油として単離された（８０ｍｇ、６２％）。
【０１４７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）；７．３０-７．０４（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．７５（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．６ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１６（１H，tｄ，Ｊ９，３，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，J１２．６，４．７，２．４，ＯＣＨａＣＨｂ），３．６２（１H，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８３（３Ｈ，ｍ，ｄ，ＮＣＨａＣＨｂ，ＣＨ２），２．６９-２．３８（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＣＨｂ，ＮＣＨ３，ＣＨ２）。
【０１４８】
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-エチル）カルボキサミド（１２ｂ）
【０１４９】
【化３２】
【０１５０】
メタノール（３ｍｌ）中の３′-アクリルアミド-ネホパム（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を収容している丸底フラスコに対し、１５ｍｇの、木炭上の１０％ＰｄがＮ２下に添加された。添加の終了後直ちに、Ｈ２バルーンが添加され、反応はＨ２でパージされた。反応混合物は次にＲＴにおいて２４時間静置された。反応終了後直ちに、混合物はセライトのプラグを通して濾過され、溶媒は蒸発された。粗反応混合物は、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍｌあたり２滴のＴＥＡ）で溶出されたカラムクロマトグラフィーにより精製された。化合物は黄色の油として単離された（９６ｍｇ、１００％）。
【０１５１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）；７．３４-７．２３（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０７-７．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９２（１Ｈ，ｄ，J８、ＣＨａｒ），５．７７（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），５．５９（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ２），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２．５，８．３，２．８，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，J１２．５，５．８，２．１，ＯＣＨａＣＨｂ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３，ＣＨ２），２．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，１４，７．９，２．２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６０（Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４，５．８，２．４５，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５７-２．４８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ＮＣＨ３，ＣＨ２）。
【０１５２】
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（１３ａ）
【０１５３】
【化３３】
【０１５４】
乾いた丸底フラスコは、８ａ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１ｍｌ）で満たされた。反応物はＲＴにおいてＮ２下に１時間撹拌された。反応終了後直ちに、溶液は水（１０ｍｌ）で希釈され、混合物はエーテル（１０ｍｌ）で３回抽出された。水性部分は１Ｍ ＮａＯＨを用いてＰＨ１４まで塩基洗浄され、水性相は次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で３回抽出された。次いで有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒は減圧下に除去された。化合物は黄色の油として得られた（２５ｍｇ、収率６０％）。
【０１５５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３１-７．１８（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９２（Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．７６（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８，３，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８９-３．６５（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ，ＡｒＣＨａＣＨｂ，ＣＨ２），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１４，８，２ＮＣＨａＣＨｂ），２．６０（Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４，５，２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．２５（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）。
【０１５６】
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（１３ｂ）
【０１５７】
【化３４】
【０１５８】
乾いた丸底フラスコは、８ｂ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１ｍｌ）で満たされた。反応物はＲＴにおいてＮ２下に１時間撹拌された。反応終了後直ちに、溶液は水（１０ｍｌ）で希釈され、混合物はエーテル（１０ｍｌ）で３回抽出された。水性部分は１Ｍ ＮａＯＨを用いてＰＨ１４まで塩基洗浄され、水性相は次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で３回抽出された。次いで有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒は減圧下に除去された。化合物は黄色の油として得られた（２６ｍｇ、収率６０％）。
【０１５９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３１-７．１０（８Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６ＣＨａｒ），５．７９（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１７（１H，ｄｄｄ，Ｊ１２．８，８．３，２．８，ＯＣＨａＣＨｂ），４．０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２），３．８９-３．８３（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ，ＣＨ２），３．６７ １Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１４，８，２ ＮＣＨａＣＨｂ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４，５．７，２．４，ＮＣＨａＣＨｂ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１６０】
２-（４-メトキシ）ベンゾイル-４-ブロモ安息香酸および２-（４-メトキシ）ベンゾイル-５-ブロモ安息香酸（１４）
【０１６１】
【化３５】
【０１６２】
4-ブロモフタル酸無水物（１）（２５．６５g、０．１１ｍｏｌ）を収容しているフラスコに対し、細かく粉砕された塩化アルミニウム（３０．１３g、０．２３ｍｏｌ）が添加された。固形混合物はさらに粉砕され、スパチュラを用いて撹拌された。この混合物に対し、アニソール（８５．５３g、８６ｍｌ、０．７９ｍｏｌ）が添加され、それがＨＣｌガスの産生を開始させた。ガスの発生が停止すると、反応物は８０℃で１．５時間加熱された。熱い反応混合物は、水：濃ヒドロクロリド酸（９：１，６００ｍＬ）の溶液へ注入され、水性層はエーテル（２x１５０ｍＬ）で抽出された。硫酸マグネシウム上で乾燥されるに先立ち、有機層は水、次にブラインで洗浄され、濾過され、減圧下に蒸発されて粗生成物を与えた。エーテル（２００ｍｌ）およびヘキサン（４００ｍｌ）の混合物からの一晩の再結晶化は、濾過後に、１４を位置異性体の混合物として生じた。収率、２２．７７g、６０％。
【０１６３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．２８（２Ｈ，ｂｒｓ，２ｘＣＯ２Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４，ＣＨａｒ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，ＣＨａｒ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，ＣＨａｒ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ２．５，ＣＨａｒ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ２．５，ＣＨａｒ），３．８６（６Ｈ，ｓ，２ｘＣＨ３）。
【０１６４】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-2-（４-メトキシ）ベンゾイル-４-ブロモベンズアミド（１５ａ）およびＮ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-（４-メトキシ）ベンゾイル-５-ブロモベンズアミド（１５ｂ）
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】
ジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキサリル（６．５２ｍＬ、７４．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液は、ジクロロメタン（１１５ｍＬ）および触媒Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５滴）中の異性体１４混合物（２２．７７g、６７．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、室温において窒素雰囲気下に滴下添加された。ガス発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解された。２．５時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として生じた固体はジクロロメタン（２x１００ｍＬ）で同時蒸発され、過剰の塩化オキサリルの痕跡を除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン（１１５ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却されたジクロロメタン（１１５ｍＬ）中のＮ-メチルアミノエタノール（６．０ｍＬ、７４．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１０．４２ｍＬ、７４．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液に対して滴下添加された。結果として生じた溶液は室温で３時間撹拌され、飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍＬ）でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出され、合併された有機分画はブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は酢酸エチル：ヘキサン（４：１）で、続いて酢酸エチル（１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、溶出生成物として精製された。化合物１５ａは、黄色の半固体として与えられた。収率５．００g、１９％。存在する生成物は、３：２の割合のロトマー混合物である。
【０１６７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，ＣＨａｒ），７．７１-７．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６，ＣＨａｒ），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１，ＣＨ２ＯＨ），３．７２（１Ｈ，m，ＯＨ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．９，ＮＣＨ２），３．０６（１．２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９６（１．８Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１６８】
化合物１５ｂは赤色の半固体として与えられた。収率５．００g、１９％。生成物は３：２の割合のロトマー混合物として存在する。
【０１６９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，２．４，ＣＨａｒ），７．５９-７．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４２-７．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，２．４，ＣＨａｒ），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１，ＣＨ２ＯＨ），３．６９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１，ＮＣＨ２），３．０３（１．２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）２．９５（１．８Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１７０】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-４-ブロモ-２-［１-ヒドロキシ-１-（４-メトキシフェニル）］メチルベンジルアミン（１６ａ）
【０１７１】
【化３７】
【０１７２】
アミド１５ａ（１．５６g、３．９９ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（８．７８ｍＬ、１７．５５ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は２Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は室温で２時間撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液は水（１０ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（２x５０ｍＬ）で抽出された。水性層は３．７５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル（２x５０ｍＬ）で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発され、所望の生成物１６ａを白色の泡沫として与えた。収率７５４ｍｇ、５０％。
【０１７３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３９-７．２４（４Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０７-６．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８９-６．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ，１２．４，ＡｒＣＨａＨｂＮ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５７-２．５０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．１７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１７４】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-５-ブロモ-２-［１-ヒドロキシ-１-（４-メトキシフェニル）］メチルベンジルアミン（１６ｂ）
【０１７５】
【化３８】
【０１７６】
アミド１５ｂ（１．５４g、３．９３ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（８．６０ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は２Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は室温で２時間撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液は水（１０ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（２x５０ｍＬ）で抽出された。水性層は３．７５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル（２x５０ｍＬ）で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発され、所望の生成物１６ｂを白色の泡沫として与えた。収率６０６ｍｇ、４０％。
【０１７７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．４５-７．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４，ＣＨａｒ），７．０３-６．９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，ＣＨａｒ），５．７９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５６-２．５０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１７８】
９-ブロモ-５-メチル-１-（4-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１７ａ）
【０１７９】
【化３９】
【０１８０】
ジオール１６ａ（７５４ｍg、１．９９ｍｍｏｌ）はトルエン（１０ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（５６８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で２時間加熱された。冷却後直ちに油は水（１０ｍＬ）中に懸濁され、３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル（２x２５ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物を与え、それは酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて１７ａを与えた。収率３４０ｍｇ、４７％。
【０１８１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．８，ＣＨａｒ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，ＣＨａｒ），７．１２-７．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），５．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，ＯＣＨａＨｂ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，５．５，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１８２】
８-ブロモ-５-メチル-１-（4-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１７ｂ）
【０１８３】
【化４０】
【０１８４】
ジオール１６ｂ（２００ｍg、０．５３ｍｍｏｌ）はトルエン（５ｍＬ）中に溶解され、ｐ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で２時間加熱された。冷却後直ちに油は水（１０ｍＬ）中に懸濁され、３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル（２x２５ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物を与え、それは酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて１７ｂを、透明な油として与えた。収率１２７ｍｇ、６７％。
【０１８５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，ＣＨａｒ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，１．８，ＣＨａｒ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，ＣＨａｒ），６．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），５．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，ＯＣＨａＨｂ），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，５．７，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１８６】
２-（３-メトキシ）ベンゾイル-４-ブロモ安息香酸および２-（３-メトキシ）ベンゾイル-５-ブロモ安息香酸（１８）
【０１８７】
【化４１】
【０１８８】
マグネシウム（２．４５g、０．１ｍｏｌ）は、窒素雰囲気下に室温で、無水エーテル（２５０ｍｌ）中に懸濁された。３-ブロモアニソール（１８．７５g、０．１ｍｏｌ）およびヨウ素（ｃａｔ．）が添加されて最初の赤色溶液を形成し、それは数分後に無色となった。反応物は一晩撹拌され、淡黄色の沈殿が形成された。沈殿は、滴下漏斗により、トルエン（１５０ｍｌ）およびエーテル（３０ｍｌ）中の4-ブロモフタル酸無水物（１）（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、窒素雰囲気下に添加された。続く還流は２４時間維持され、冷却され、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチされた。水性層はジエチルエーテル（３x２００ｍｌ）で抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮されて、所望の位置異性体混合物（３０．１g、収率８２％）を生じた。
【０１８９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；８．１９（Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），７．９２（Ｈ，ｄ，ＣＨａｒ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２３．５，８．７，ＣＨａｒ），７．５１（Ｈ．ｓ，ＣＨａｒ），７．３６-７．０９（９Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９５-６．８５（Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．５２-６．４０（Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），２．３５（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）。
【０１９０】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-（３-メトキシ）ベンゾイル-４-ブロモベンズアミド（１９ａ）およびＮ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-（３-メトキシ）ベンゾイル-５-ブロモベンズアミド（１９ｂ）
【０１９１】
【化４２】
【０１９２】
ジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキサリル（８．６５ｍＬ、０．１mol））溶液は、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および触媒Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１滴）中の異性体１８混合物（３０．０g、０．０９ｍｏｌ）の懸濁物に対し、室温において窒素雰囲気下に滴下添加された。ガス発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解された。２．５時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として生じた固体は、ジクロロメタンにより同時蒸発され、過剰の塩化オキサリルの痕跡を除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ-メチルアミノエタノール（６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ）溶液に対して滴下添加された。結果として生じた溶液は室温で一晩撹拌され、飽和塩化アンモニウム水でクエンチされ、分離された。有機層は水（２x４００ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製され、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出して、１９ａ（８．８８g、収率２５％）および１９ｂ（６．１３g、収率１８％）を粘着性の油として生じた。
【０１９３】
１９ａ：
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．６１-７．５６（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４９-７．４４（Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．３９-７．２６（８Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１７-７．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），３．８６-３．８３（９Ｈ，ｍ，ＯＣＨ３，ＣＨ２），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．３，ＣＨ２），３．０９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．４１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）。
【０１９４】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-4-ブロモ-２-［１-ヒドロキシ-１-（３-メトキシフェニル）］メチルベンジルアミン（２０ａ）
【０１９５】
【化４３】
【０１９６】
アミド１９ａ（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（３．６ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は１Ｍ塩酸溶液で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は一晩撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液はジエチルエーテルで、すべての副産物が除去されるまで洗浄された。水性層はＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基性化され、酢酸エチル（３０ｍｌ）を用いて抽出された。ＮａＯＨ（２x５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）による洗浄の後、酢酸エチルはＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮され、所望の生成物２０ａを粘着性の油として与えた。収率４００ｍｇ、５９％。
【０１９７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３７-７．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），７．０５-６．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８５-６．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６５-３．６１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ，２５．３，１３．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．９，５．４，ＮＣＨ２），２．０２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１９８】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-５-ブロモ-２-［１-ヒドロキシ-１-（４-メトキシフェニル）］メチルベンジルアミン（２０ｂ）
【０１９９】
【化４４】
【０２００】
アミド１９ｂ（５５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（２．８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は１Ｍ塩酸溶液で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は一晩撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液はジエチルエーテルで、すべての副産物が除去されるまで洗浄された。水性層はＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基性化され、酢酸エチル（３０ｍｌ）を用いて抽出された。ＮａＯＨ（２x５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）による洗浄の後、酢酸エチルはＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮され、所望の生成物２０ｂを粘着性の油として与えた。収率３００ｍｇ、５６％。
【０２０１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．４０-７．３５（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２６-７．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０７（１Ｈ，d，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７１-３．６６（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ，１９．６，１２．５，ＡｒＣＨ２Ｎ），２．６２-２．４９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．０４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２０２】
９-ブロモ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２１ａ）
【０２０３】
【化４５】
【０２０４】
ジオール２０ａ（４００ｍg、１．０５ｍｍｏｌ）はトルエン（２ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は水（１００ｍＬ）中に懸濁され、３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物与えた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１０％メタノール）による精製は、２１ａを黄色の油として与えた。収率７１ｍｇ、１９％。
【０２０５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３９-７．０５（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８４-６．７９（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２２-４．１３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８４-３．８３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８２-２．７４（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．６４-２．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨａＨｂ），２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０２０６】
８-ブロモ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２１ｂ）
【０２０７】
【化４６】
【０２０８】
ジオール２０ｂ（３００ｍg、０．７９ｍｍｏｌ）はトルエン（２ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は３．７５Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶解され、酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて２１ｂを褐色の油として与えた。収率７５ｍｇ、２６％。さらなる精製は行なわれなかった。
【０２０９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３７-７１９（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８９-６．７８（４Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２０-４．１０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６-３．７７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨａＨｂ），ＯＣＨ３），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．５，１５．３，ＮＣＨａＨｂ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，６．４，１５．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０２１０】
９-シアノ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２２ａ）
【０２１１】
【化４７】
【０２１２】
ブロモ・ネフォパム類似体２１ａ（５０３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２４５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は次に水（１０ｍｌ）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、ＤＣＭ中の５％-１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて２２ａを薄茶色の油として産生した。収率１４３ｍｇ、３３％。
【０２１３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４，７．８，ＣＨａｒ），７．３２-７．２３（４Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８４-６．８１（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１８-４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６-３．８１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，８．２，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．８，５．６，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２１４】
８-シアノ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２２ｂ）
【０２１５】
【化４８】
【０２１６】
ブロモ・ネフォパム類似体２１ｂ（２２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は次に水（１０ｍｌ）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、ＤＣＭ中の５％-１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて２２ｂを薄茶色の固体として産生した。収率９４ｍｇ、５０％。
【０２１７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５０（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，８．１，ＣＨａｒ），７．２６-７．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９，ＣＨａｒ），６．８３-６．８０（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２８-４．１９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８７-３．７９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，８．３，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，５．４，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２１８】
９-メトキシ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２３ａ）
【０２１９】
【化４９】
【０２２０】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅ溶液メタノール（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体５ａ（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２３ａを橙色の油として産生した。収率１３１ｍｇ、７３％。
【０２２１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３１-７．２４（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４，ＣＨａｒ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．７，８．３，ＣＨａｒ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６，ＣＨａｒ），５．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２３-４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，５．６，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，８．５，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，５．６，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２２２】
８-メトキシ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２３ｂ）
【０２２３】
【化５０】
【０２２４】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体５ｂ（２１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２３ｂを橙色の油として産生した。収率１６１ｍｇ、８８％。
【０２２５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３５-７．２０（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３，ＣＨａｒ），６．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，８．０，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．２，６．０，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，８．０，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．４，６．１，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２２６】
９-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２4ａ）
【０２２７】
【化５１】
【０２２８】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体２１ａ（１７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２4ａを橙色の油として産生した。収率３４ｍｇ、２２％。
【０２２９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），７．１５（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８７-６．８４（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．６，８．３，ＣＨａｒ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６，ＣＨａｒ），５．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２４-４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．４，５．３，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．７，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，５．３，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２３０】
８-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２4ｂ）
【０２３１】
【化５２】
【０２３２】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体２１ｂ（１６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２4ｂを橙色の油として産生した。収率７７ｍｇ、５０％。
【０２３３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２２（１Ｈ，t，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），６．９２-６．７１（６Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．４，７．９，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．９２-３．８２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１．９，７．９，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，６．１，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２３４】
シクロプロピルボロン酸（２５）
【０２３５】
【化５３】
【０２３６】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中のホウ酸トリメチル（１．６９g、１．８１ｍｌ、１６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、-７８℃においてＮ２雰囲気下に、臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）が滴下添加された。白色の沈殿が形成された。１時間後、反応物は室温まで温められ、一晩撹拌された。反応はＨＣｌ水（２０ｍｌ、２．０Ｎ）でクエンチされ、混合物は１時間撹拌された。ＤＣＭ（１５ｍｌ）による抽出の後、Ｈ２Ｏ（２ｘ１５ｍｌ）により逆抽出され、水性分画は合併され、ＴＢＭＥ（４ｘ４０ｍｌ）を用いて抽出された。合併された有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて白色の固体を生じた。ＤＣＭおよびヘキサン（２回）からの再結晶化は、白色の固体２５、２９７ｍｇ、収率２７％を与えた。
【０２３７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；０．５６-０．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．４２-０．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．０８-０．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）。
【０２３８】
９-シクロプロピル-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２６ａ）
【０２３９】
【化５４】
【０２４０】
トルエン（５ｍｌ）および水（２５０μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体５ａ（２１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４７２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２６ａを黄色の油として産生した。収率１４５ｍｇ、７８％。
【０２４１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３２-７．２４（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，７．８，ＣＨａｒ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．８，８．３，１２．４，ＯＣＨａＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，６．０，１２．５，ＯＣＨａＨｂ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．２，８．２，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，５．９，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９１-０．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６１-０．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２４２】
８-シクロプロピル-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２６ｂ）
【０２４３】
【化５５】
【０２４４】
トルエン（４ｍｌ）および水（２００μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体５ｂ（１７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２６ｂを黄色の油として産生した。収率１３２ｍｇ、８４％。
【０２４５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３１-７．２３（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９４（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．０，ＣＨａｒ），５．７８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，８．２，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，６．０，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．２，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，６．０，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９６-０．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．７２-０．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２４６】
Ｎ-（アセチル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（２７ａ）
【０２４７】
【化５６】
【０２４８】
ＮａＢＨ４（１２９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のＮｉＣｌ２（１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．1ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびブロモ・ネフォパム類似体６ａ（１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温においてＮ２雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるＥｔＯＡｃ（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機物分画はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２７ａを橙色の油として産生した。収率３６ｍｇ、２３％。
【０２４９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３３-７．１０（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．９，ＮＨＣＨａＣＨｂ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．９，ＮＨＣＨａＣＨｂ），４．１７（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，５．６，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．４，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，５．６，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ）。
【０２５０】
Ｎ-（アセチル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（２７ｂ）
【０２５１】
【化５７】
【０２５２】
ＮａＢＨ４（１４８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のＮｉＣｌ２（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１1ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびブロモ・ネフォパム類似体６ｂ（１５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温においてＮ２雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるＥｔＯＡｃ（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機物分画はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０-１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２７ｂを橙色の油として産生した。収率８３ｍｇ、４６％。
【０２５３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３０-７．２３（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，ＣＨａｒ），６．９７（１Ｈ，d，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），５．８３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７，ＮＨＣＨ２），４．２１-４．１６（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，６．２，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，７．９，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，６．１，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ）。
【０２５４】
Ｎ-（メチルスルホニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（２８ｂ）
【０２５５】
【化５８】
【０２５６】
ＮａＢＨ４（１９３ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のＮｉＣｌ２（１８８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１７ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびブロモ・ネフォパム類似体６ｂ（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温においてＮ２雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるＥｔＯＡｃ（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機物分画はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１５-２０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２８ｂを白色の固体として産生した。収率５４ｍｇ、２１％。
【０２５７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５，８．１，ＣＨａｒ），７．３９（１Ｈ，d，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），７．３３-７．２４（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．００（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．６４（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ２），３．４４（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），３．３１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），３．０８（２Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ２），２．７０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２５８】
９-シクロプロピル-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２９ａ）
【０２５９】
【化５９】
【０２６０】
トルエン（５ｍｌ）および水（２５０μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体２１ａ（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２９ａを橙色の油として産生した。収率６５ｍｇ、７０％。
【０２６１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１，ＣＨａｒ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），６．８８-６．７５（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２１-４．１２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，５．７，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．２，８．３，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，５．７，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９１-０．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６２-０．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２６２】
８-シクロプロピル-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２９ｂ）
【０２６３】
【化６０】
【０２６４】
トルエン（４ｍｌ）および水（２５０μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体２１ｂ（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２９ｂを橙色の油として産生した。収率７７ｍｇ、７５％。
【０２６５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１，ＣＨａｒ），６．９４-６．７６（６Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，８．４，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，５．８，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，８．３，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，５．８，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２６６】
９-シクロプロピル-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３０ａ）
【０２６７】
【化６１】
【０２６８】
トルエン（４ｍｌ）および水（２００μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体１７ａ（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて３０ａを橙色の油として産生した。収率７０ｍｇ、７１％。
【０２６９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４，ＣＨａｒ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，ＣＨａｒ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２，ＣＨａｒ），５．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１８（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．２，８．５，１４．０，ＮＣＨａＨｂ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，８．５．５，１４．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２７０】
８-シクロプロピル-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３０ｂ）
【０２７１】
【化６２】
【０２７２】
トルエン（４ｍｌ）および水（２００μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体１７ｂ（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて３０ｂを橙色の油として産生した。収率６２ｍｇ、６０％。
【０２７３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），６．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１７（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，５．５，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．５，１４．０，ＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，７．５．５，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２７４】
９-メトキシ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３１ａ）
【０２７５】
【化６３】
【０２７６】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体１７ａ（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて３１ａを橙色の油として産生した。収率６７ｍｇ、７１％。
【０２７７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），７．１９（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．５，ＣＨａｒ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３，ＣＨａｒ），５．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．４，５．１，１２．８，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２７８】
８-メトキシ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３１ｂ）
【０２７９】
【化６４】
【０２８０】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体１７ｂ（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて３１ｂを橙色の油として産生した。収率３９ｍｇ、３７％。
【０２８１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），６．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），６．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６，ＣＨａｒ），５．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６（１Ｈ，m，ＯＣＨａＨｂ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８６（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，５．７，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２８２】
９-シアノ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３２ａ）
【０２８３】
【化６５】
【０２８４】
ブロモ・ネフォパム類似体１７ａ（１３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は次に水（１０ｍｌ）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、ＤＣＭ中の５％-１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて３２ａを薄茶色の油として産生した。収率３２ｍｇ、２６％。
【０２８５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６，ＣＨａｒ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０，ＣＨａｒ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），５．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８２（４Ｈ，ｂｒｍ，ＯＣＨａＨｂ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７６（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．５９（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２８６】
生物検定法：
検定は、ペロヴィッチ（PEROVIC, S.）およびミュラー（MULLER,W.E.G.）（１９９５）「ファーマコロジカル・プロファイル・オブ・ヒペリクム・エクストラクト：エフェクト・オン・セロトニン・アップテイク・バイ・ポストシナプティック・レセプターズ（Pharmacolgical profile of hypericum extract: effet on serotonin uptake by postsynaptic receptors）」、アルツナイム・フォルシュ（Arzneim-Forsch）、ドラッグ・リサーチ（Drug Res.）、第４５巻、p１１４５、に記述された方法に従って行なわれた。
【０２８７】
ノルアドレナリン再吸収の阻害に関する検定法：
シナプトソーム（１００μg）は、試験化合物または参照化合物の存在または非存在下（対照）に、１１８ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコース、１０μＭ ＥＧＴＡ、および５０μＭアスコルビン酸（ｐＨ７．4）を含有するバッファー中で３７℃で２０分間インキュベートされる。基準の対照活性は、同一の混合物を、１０μＭプロトリプチリンの存在下に０℃において２０分間インキュベートして吸収を阻止することにより測定される。インキュベーションの後、試料は真空下にグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、パッカード（Packard））を通して迅速に濾過され、氷冷されたインキュベーションバッファーにより、９６試料用セルハーベスタ（ユニフィルター（Unifilter）、パッカード）を用いて２回すすがれ、遊離の［３Ｈ］ノルエピネフリンを除去する。フィルターは乾燥され、保持された放射能は、シンチレーシシンチレーションカウンタ（トップカウント（Topcount）、パッカード）で、シンチレーションカクテル（マイクロシンチ（Microscint）０、パッカード）を用いて測定される。
【０２８８】
結果は、対照の［３Ｈ］ノルエピネフリン吸収のパーセント阻害として表される。標準の阻害参照化合物はプロトリプチンであり、それは各実験においていくつかの濃度でテストされ、阻害曲線を得て、それによりそのＩＣ５０値が算出される。
【０２８９】
セロトニン再吸収活性の阻害に関する検定法：
シナプトソーム（１００μg）は、試験化合物または参照化合物の存在または非存在下（対照）に、１１８ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコース、１０μＭ ＥＧＴＡ、および５０μＭアスコルビン酸（ｐＨ７．4）を含有するバッファー中でインキュベートされる。基準の対照活性は、同一の混合物を、１０μＭイミプラミンの存在下に４℃において１５分間インキュベートして吸収を阻止することにより測定される。インキュベーションの後、試料は真空下にグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、パッカード）を通して迅速に濾過され、氷冷されたインキュベーションバッファーにより、９６試料用セルハーベスタ（ユニフィルター、パッカード）を用いて２回すすがれ、遊離の［３Ｈ］セロトニンを除去する。フィルターは乾燥され、保持された放射能は、シンチレーシシンチレーションカウンタ（トップカウント、パッカード）で、シンチレーションカクテル（マイクロシンチ ０、パッカード）を用いて測定される。
【０２９０】
結果は、対照の［３Ｈ］セロトニン吸収のパーセント阻害として表される。標準の阻害参照化合物はイミプラミンであり、それは各実験においていくつかの濃度でテストされ、阻害曲線を得て、それによりそのＩＣ５０値が算出される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン再吸収を阻害する新規なベンゾキサゾシン化合物およびその治療的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネフォパム（Nefopam）［（±）-３，４，５，６-テトラヒドロ-５-メチル-１-フェニル-１Ｈ-２，５-ベンゾキサゾシン塩酸塩］は、他の鎮痛薬と構造上的に関係のない、中枢作用性非麻薬性鎮痛薬である。ネフォパムは、痛みの動物モデルおよびヒトにおいて、抗痛覚を誘導することが示されてきた（ヒール（Heel）ら、１９８０、に総説）。しかしながら、ネフォパムはマウスにおけるテイルフリック試験、またはラットにおけるホットプレートテストおよびランダルセリット圧迫試験では活性がなく（コンウェイ（Conway）およびミッチェル（ Mitchell）、１９７７）、その鎮痛機構が本質的にオピエート様または抗炎症性ではないことを示唆している。ネフォパムの抗痛覚は、ナラキソン（nalaxone）によりブロックされず、その作用がオピエート受容体を介さないことをさらに示唆している。抗痛覚の正確な機構は分かっていないが、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニンのシナプトソームでの吸収の阻害を含むと考えられている（フォン・フォクトレンダー（VonVoigtlander）ら、１９８３；ロスランド（Rosland）およびホール（ Hole）、１９９０；メイザー（Mather）ら、２００１）。ネフォパム鏡像異性体を用いた先のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの研究は、（＋）-ネフォパムが、（-）-ネフォパムよりもより強力な鎮痛および、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン吸収阻害特性を、（＋）-ネフォパム＞（＝）-ネフォパム＞（-）-ネフォパムとして示される効力順で有することを示した（ファスマー（Fasmer）ら、１９８７；ロスランドおよびホール、１９９０；メイザーら、２００１）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明によれば、新規な化合物は一般式（１）：
【０００４】
【化２】
【０００５】
［式中、
Ｒ１はＨ、任意にＦで置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２-Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なっており、かつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ６アルキル、またはＯＲ１であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、炭素環、複素環（Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれた１-２のヘテロ原子を含有する）、芳香族（たとえばナフタレンのような）、複素芳香族（たとえばベンゾフランにおけるようなＯ、たとえばキノリン、イソキノリン、およびキナゾリンにおけるようなＮ、から選ばれた１-２のヘテロ原子を含有する）五または六員環を形成してよく；さらに
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺが、各々Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ４である］
の新規な化合物である。
【０００６】
Ｗ＝Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＨである場合は特に除外される。ＷがＮまたはＲ４であるとき、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＨであり；ＸがＮまたはＲ４であるとき、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＨであり；ＹがＮまたはＲ４であるとき、Ｗ＝Ｘ＝Ｚ＝ＣＨであり；さらにＺがＮまたはＲ４であるとき、Ｗ＝Ｘ＝Ｙ＝ＣＨである。
【０００７】
Ｒ４はハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２（各Ｒ６は同じかまたは異なる）、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２（Ｒ６は同じかまたは異なってよい）、ＮＲ１ＣＯＲ５、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ６）２（各Ｒ６は同じかまたは異なる）、任意にＲ４で置換されたＯＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ３-Ｃ６シクロアルキル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルキニル、および任意にＲ４で置換されたアリールである。Ｒ４はまた、Ｎ（たとえばピロール、ピリジン、ジアゾール、ジアジン、トリアゾール、トリアジン、またはテトラゾールにおけるような）およびＯ（たとえばフラン、オキサゾール、イソキサゾール、またはオキサジアゾールにおけるような）から選ばれた１-４のヘテロ原子を含有する五または六員の芳香族複素環でもよい。そのような環は、炭素または窒素を介して結合されることが可能である。
【０００８】
Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０００９】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１０】
Ｒ７は、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１１】
これらの化合物の塩、溶媒和物、および同質異像もまた含まれる。
【００１２】
本発明の化合物は治療薬として有用である。さらに、式（１）の化合物においては、Ｒ４がＢｒのようなハロゲン原子であるものは、中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明による化合物が不斉に置換された炭素原子を含有することが認識されるであろう。式（１）の化合物におけるこの不斉中心の存在は、立体異性体を生じさせることが可能であり、各々の場合において、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含めたすべての立体異性体、ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ体混合物を含めた混合物に適用されることが理解される。
【００１４】
本明細書において、単独または組合せて用いられるように、用語「Ｃ１-Ｃ６アルキル」は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含めた、１から６までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。
【００１５】
用語「Ｃ２-Ｃ６アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有しており、加えて、適用可能な場合にはＥまたはＺの立体化学をもつ一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。この用語は、たとえばビニル、１−プロペニル、１-および２-ブテニル、２-メチル-２-プロペニルなどを含むであろう。
【００１６】
用語「Ｃ２-Ｃ６アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有しており、加えて、一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。この用語は、たとえばエチニル、１-プロパルギル、１-および２-ブチニルなどを含むであろう。
【００１７】
用語「Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル」は、３から６までの炭素原子を有する飽和脂環式部分を指し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１８】
用語「アリール」は、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基を指す。
【００１９】
用語「炭素環」は、５または６の炭素原子を有する飽和脂環式部分を指し、たとえばベンゼン縮合したシクロペンチルおよびシクロヘキシルなどを含む。
【００２０】
用語「複素環」は、５からまたは６個の原子を有するが、群Ｎ、Ｏ、Ｓからの一以上のヘテロ原子を含有する飽和複素環部分を指し、たとえばベンゼン縮合したピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ジオキサラン（dioxalane）などを含む。
【００２１】
用語「ヘテロ芳香族」は、５または６原子からなるか、または少なくとも一つの原子が群Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる芳香環系を指し、たとえばベンゼン縮合したフラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピリミジニルなどを含む。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２３】
一般式（１）の化合物は、この技術において周知の任意の適当な方法により、および／または以下に記述されるプロセスにより調製されてよい。式（１）の特定の立体異性体が必要である場合、本文に記述された合成プロセスが、適当なホモキラルな出発物質を用いて使用されてよく、および／または、異性体が、通常の分離技術（たとえばＨＰＬＣ）を用いて混合物から分離されてよいことが認識されよう。
【００２４】
本発明による化合物は、以下のプロセスにより調製されてよい。以下の記述および式において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、他に表示された場合を除き、前文に定義されたとおりである。以下に記述される種々の化合物中に存在するアミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル基のような官能基、および保持することが望ましいものについては、任意の反応が開始される前に、保護された形状にある必要があってよいことが認識されよう。そのような場合には、特定の反応で保護基の除去は最後のステップになってもよい。そのような機能性に適した保護基は、当業者には明らかであろう。具体的な詳細については、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）、ＴＷ グリーン（Green）、ＰＧＭ ウーツ（Wuts）を参照のこと。
【００２５】
一般式（１）の化合物を調製するために必要なプロセスは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＮまたはＣ-Ｂｒである場合、一般式（２）のジオールの酸（たとえばｐ-トルエンスルホン酸）環化を含んでいるが、それまた、適当な還元剤によるケトン（３）の還元によって得ることが可能である。
【００２６】
【化３】
【００２７】
一般式（３）のケトアミドの還元は、合成有機化学の技術に精通した者に周知の試薬を用いて行なわれることが可能である。反応性の高い還元剤の一例は、水素化リチウムアルミニウムであるが、ボランを主成分とする試薬（たとえばボラン・テトラヒドロフラン複合体）か、または修飾された水素化ホウ素ナトリウム還元（たとえばニッケルまたはコバルト塩エンハンサーによる）も同様に有効である。
【００２８】
同様に、（３）のケトンの還元は、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、それに続く、たとえばｐ-トルエンスルホン酸による酸環化、次いで、たとえばボランによるアミド基の最終的な還元もまた、一般式（１）の化合物をもたらす。
【００２９】
一般式（３）のケトンは、一般式（４）のカルボン酸か、またはその活性誘導体の、式（５）のアミンとの縮合により調製されることが可能である。式（４）の酸の活性誘導体は、たとえば酸無水物または酸塩化物のような酸ハロゲン化物を含む。
【００３０】
【化４】
【００３１】
カップリング反応は、このタイプのアミド化反応用の標準的な条件を用いて行なわれてよい。したがって反応は、溶媒、たとえばエーテルのような不活性有機溶媒、たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル、アミド、たとえばジメチルホルムアミドのような置換アミド、またはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の中で、-２０℃〜０℃のような低い温度、たとえば、-３０℃から周囲温度において、任意に塩基としての、たとえば、アミンたとえばトリメチルアミンかまたはＮ-メチルモルホリンのような環状アミンといった、有機塩基の存在下に達成されてよい。式（４）の酸が直接用いられる場合、反応は、縮合剤、たとえばＮ，Ｎ′-ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在下に、１-ヒドロキソベンゾトリアゾールのようなトリアゾールの存在下では有利に、付加的に行なわれてよい。別法として、酸は、式（５）のアミンとの反応に先立ち、クロロフォーメイト、たとえばエチル・クロロフォーメイトと反応されてよい。
【００３２】
一般式（４）の酸は、一般式（６）のアレーンの、式（７）の無水物との、フリーデル・クラフツ・アシル化により調製される。この反応は不活性溶媒（ジクロロメタンのような）中において、ルイス酸触媒（三塩化アルミニウム）の存在下に行なわれる。
【００３３】
【化５】
【００３４】
当業者には、このような反応が生成物の混合物を与えてよいこと、また次にはこれらの混合物がしばしば慣例のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離されることが可能であることが充分認識されるであろう。たとえば、Ｙ＝Ｃ-ＢｒでありかつＷ＝Ｘ＝Ｚ＝ＣＨであって、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、三塩化アルミニウム触媒下のフリーデル・クラフツ・アシル化は二つの異性体臭化物（４ａ）および（４ｂ）を与える。これらはカラムクロマトグラフィーによって容易に分離されることが可能であり、上記の経路により、ＸまたはＹがＣ-Ｂｒである一般式（１）の化合物へ独立して進められる。
【００３５】
【化６】
【００３６】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒのようなハロゲンである一般式（１）の化合物（１ａ）は、適応性のある中間体を表し、それは一般式（１）の他の化合物の調製に用いられてよい。たとえば、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒである一般式（１）の化合物は、Ｎ-メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような双極性非プロトン性溶媒中でのシアン化銅を用いた反応によるか、またはパラジウム触媒による条件下に、対応するニトリル（１ｂ；Ｒ４＝ＣＮ）へスムーズに転換されることが可能である（スキーム１）。
【００３７】
【化７】
【００３８】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＣＮである一般式（１）のニトリル（１ｂ）は、加水分解により、第一級アミド（１ｃ，Ｒ４＝ＣＯＮＨ２）、エステル、および対応するカルボン酸（１ｄ，ＣＯ２Ｒ１）へ、またはアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアザイドなどの適当なアジド供与体（ａｚｉｄｅ ｄｏｎｏｒ）を用いた処理により、対応するテトラゾール（１ｅ）へ、容易に転換されることが可能である（スキーム２）。
【００３９】
【化８】
【００４０】
さらに、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒのようなハロゲンである一般式（１）の化合物（１ａ）は、エーテル、たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテルといった不活性有機溶媒中で、非常に低い温度、たとえば−７８℃において、ｎ-、ｓｅｃ-、またはｔｅｒｔ-ブチルリチウムによりリチウム化されることが可能である。炭素（たとえば二酸化炭素、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、またはパラホルムアルデヒド）、硫黄（たとえばＳＯ２Ｃｌ２、アンモニアなどによるアミド化がそれに続く）、または窒素（アジ化ジフェニルホスホリル、ＲＥＤＡＬを用いるような還元がそれに続く）のいずれかによる処理は、それに続く誘導体化により、Ｒ４がＣＯ２Ｒ１；ＣＯＮ（Ｒ１）２（各Ｒ１は同じかまたは異なる）；ＣＨ２ＯＲ１（１ｆ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２（１ｇ、各Ｒ１は同じかまたは異なる）；およびＮＲ１ＣＯＲ５；ＮＲ１ＳＯ２Ｒ５（１ｈ）；ＮＲ１ＣＯ２Ｒ５；ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ１）２（各Ｒ１は同じかまたは異なる）である誘導体の利用を提供する。略図３に例を示す。
【００４１】
【化９】
【００４２】
さらに、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒのようなハロゲンである一般式（１）の化合物（１ａ）は、炭素をベースとするカップリングパートナーとともに、パラジウム触媒によるカップリング反応を受けることが可能である。したがって、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺがＣＲ４であり、かつＲ４がＢｒのようなハロゲンである一般式（１）の化合物は、ヘック（Heck）の条件下に一般型ＣＨ２＝ＣＨＲ４のアルケンに、ソノゴシラ（Sonogoshira）の条件下に一般型ＣＨ＝ＣＨＲ４のアルキンに、あるいは、たとえば金属が錫である場合にはスティル（Stille）のカップリング条件下にメタロ複素環（metalloheterocycle）に結合されることが可能である。このことは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺのいずれかが、Ｒ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニル（１ｉ）、Ｒ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルキニル（１ｊ）、およびＲ４がＮ（たとえばピロール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールにおけるような）およびＯ（たとえばフラン（１ｋ）、オキサゾール、またはオキサジアゾールにおけるような）から選ばれた１-４のヘテロ原子を含有する五員の芳香複素環である化合物の利用をもたらす。このようなカップリング反応は、鎖および環がいずれかの炭素により結合されることを保証する。実例はスキーム４にある。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
上記の実例に加えて、式（１）の付加的な化合物は、式（１）の他の化合物の相互変換により調製されてよい。したがって、たとえばＲ４がＣ１-６アルキル基である式（１ｌ）の化合物は、Ｒ４がＣ２-６アルケニル基である式（１ｉ）の化合物の水素化（アルコール、たとえばエタノールのような、適当な溶媒中で、炭素上のパラジウムを用いて）により調製されてよい（たとえば略図５におけるような）。
【００４５】
【化１１】
【００４６】
得られた最終産物または中間体の任意の混合物は、成分の物理化学的差異に基づき、既知の方式で、純粋な最終産物または中間体へ、たとえばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、またはその状況下に適当または可能であれば塩の形成により、分離されることが可能である。
【００４７】
本発明の化合物は、モノアミン（すなわちノルアドレナリン、セロトニン、およびドーパミン）の再吸収に関し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの阻害活性を示す。該化合物の活性および選択性は、適当なモノアミン再吸収検定法の使用により測定されてよい。
【００４８】
本発明はまた、先に記述されたようなモノアミンの再吸収に帰せられることが可能な障害または疾患を患っている患者（ヒトおよび／または、酪農、食肉、または毛皮産業、あるいはペットとして飼育されたほ乳動物）の治療法、およびさらに具体的には、有効成分としての式（１）のモノアミン再吸収阻害剤の投与を含む治療法にも関係する。
【００４９】
したがって、式（１）の化合物は、とりわけ疼痛および嘔吐の治療において使用されることが可能であるが、またうつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、および性機能障害といったある範囲の他の治療適応症において；
有効な量の上記の式（１）の化合物か、または製薬上許容されるその塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、特にヒトにおける、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理法（それにより予防処置が目指される）；
さらに、ヒトまたは獣医学において、特に、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理（それにより予防または治療が目指される）における使用のための式（１）の化合物；
および、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理（それにより予防または治療が目指される）のための薬剤の調製における式（１）の化合物の使用、
においても有用性を見出してよい。
【００５０】
前文に言及された疾病または症状は、痛み、嘔吐、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、および性機能障害を含む。
【００５１】
式（１）の化合物は、経口、局所、口腔内、経眼、直腸内、経膣、非経口、鼻腔内、舌下的に、または噴霧吸入により、たとえば、非毒性の、製薬上許容される担体、補助剤、および賦形剤を含有する用量単位製剤において投与されてよい。本文において使用されたような用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどといった温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００５２】
有効成分を含有する薬剤組成物は、経口使用に適した形状、たとえば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または粒子、乳濁液、硬または軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤でよい。該組成物は、速放性または制御放出性の形状でよい。
【００５３】
経口使用を目的とした組成物は、薬剤組成物の製造のための技術において周知の任意の方法に従って調製されてよく、そのような組成物は、薬剤的に上品で味のよい標品を提供する目的で、甘味剤、着香料、着色料、および保存料からなる群より選ばれる一以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適した非毒性の製薬上許容される添加剤と混合して含有する。これらの添加物は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、たとえば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、および潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでよい。錠剤はコートされていないか、または消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより持続作用をより長い期間提供するべく、既知の技術によりコートされてよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリン、またはグリセリルジステアレートといったタイムディレイ用物質が使用されてよい。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記述された技術により、制御放出のための浸透治療用錠剤を形成するべくコートされてよい。
【００５４】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されたゼラチン硬カプセルとして、または有効成分が水または油媒体、たとえばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されたゼラチン軟カプセルとして提供されてよい。
【００５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合された有効成分を含有する。そのような添加剤は、懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に産出するホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、ポリオキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合物、といった、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、一以上の保存料、たとえばエチルまたはｐ-オキシ安息香酸ｎ-プロピル、一以上の着色料、一以上の着香料、およびスクロースまたはサッカリンといった一以上の甘味剤を含有してよい。
【００５６】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油か、または流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有してよい。前文に示されたような甘味剤、および着香料は、美味な経口用標品を提供するべく添加されてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存されてよい。
【００５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および一以上の保存料と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤、および懸濁剤は列挙されており、たとえば甘味剤、着香料、および着色料もまた存在してよい。
【００５８】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油形乳剤の形であってよい。油性相は植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、もしくは鉱物油、たとえば流動パラフィンか、またはそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然に産出するゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、または天然に産出するホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、および、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来するエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタンでよい。乳剤はまた、甘味剤および着香料を含有してもよい。
【００５９】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤されてよい。そのような製剤はまた、希釈剤、保存料、および、着香および着色料も含有してよい。該薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁液の形状であってよい。この懸濁液は、適当な分散または湿潤剤、および前文に言及された懸濁剤を用いて既知の技術により製剤されてよい。無菌の注射可能な標品はまた、非毒性の非経口投与的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、たとえば１，３-ブタンジオール中の溶液であってよい。使用されてもよい許容される賦形剤および溶媒の中には、水、リンガー液、および生理食塩液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的のためには、合成のモノ-またはジグリセリドを含めた、任意の無刺激の固定油が使用されてよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な標品において用途がある。
【００６０】
式（１）の化合物はまた、薬剤の直腸内投与のため、坐薬の形状においてにおいて投与されてもよい。このような組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸内の温度では液体でありそれゆえ直腸内では融解して薬剤を放出する、適当な非刺激性添加剤と混合することにより調製されることが可能である。そのような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００６１】
局所使用には、式（１）の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが用いられる。この適用を目的として、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい剤を含む。
【００６２】
体重１キログラムあたり、１日あたり約０．０５ｍｇから約１４０ｍｇまでのオーダーの用量レベルが、上記の条件の治療において有用である（患者あたり、１日あたり約２．５ｍｇから約７グラム（ｇｍｓ）まで）。たとえば嘔吐は、体重１キログラムあたり、１日あたり約０．０１〜５０ｍｇの化合物の投与により、有効に治療されてよい（患者あたり、１日あたり約０．５ｍｇ〜約３．５ｍｇ）。
【００６３】
担体物質と組合わされて一回用量の形状を産生してもよい有効成分の量は、治療される受容者および個々の投与の様式に依存して異なるであろう。たとえば、ヒトの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントまで変化してよい。単位用量形態は、一般に約1ｍｇから約５００ｍｇまでの間の有効成分を含有する。
【００６４】
しかしながら、任意の個々の患者に特異的な用量レベルが、用いた特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事投与時間（diet time of administration）、投与経路、排出率、複合製剤、および治療を受けている特定の疾病の重さを含めた様々な因子に依存することが理解されよう。
【実施例】
【００６５】
以下の実施例は、本発明を例証する。
（実験）
【００６６】
２-ベンゾイル-４-ブロモ安息香酸（２ａ）および２-ベンゾイル-５-ブロモ安息香酸（２ｂ）
【００６７】
【化１２】
【００６８】
4-ブロモ無水フタル酸（１）（８．６g、３７．９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１０g、７５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物は、還流下に６時間、窒素雰囲気下に加熱された。熱い反応混合物は、水：濃塩酸（９：１、２００ｍＬ）の溶液中に注がれ、水性層はジクロロメタン（２x１５０ｍＬ）で抽出された。有機抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発されて、粗生成物を灰白色の固体として与えた。固体はエタノール（８０ｍＬ）中に溶解され、溶液が混濁したままになるまで水が添加された。混合物は室温において4時間静置され；形成された沈殿は濾過され、ヘキサン（２x１０ｍＬ）で洗浄され、吸引下に乾燥されて、化合物２ａを与えた。収率４．１g、３５％。
【００６９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，：Ｈａｒ），７．７１（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，ＣＨａｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５ ＣＨａｒ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，ＣＨａｒ），７．０-６．４（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）。
【００７０】
母液は減圧下に半量まで濃縮され、室温で撹拌された。形成された沈殿は濾過され、ヘキサン（２x１０ｍＬ）で洗浄され、吸引下に乾燥されて２bを与えた。収率４．８g、４２％。
【００７１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．７０-８．３０（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，ＣＨａｒ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，１．５，ＣＨａｒ），７．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４４（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０ＣＨａｒ）。
【００７２】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-ベンゾイル-４-ブロモベンズアミド（３ａ）
【００７３】
【化１３】
【００７４】
ジクロロメタン中の２Mの塩化オキサリル（３．６９mL、７．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液は、ジクロロメタン（１２ｍＬ）および触媒Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２滴）中の化合物２ａの懸濁液に対し、窒素雰囲気下に室温で滴下添加された。ガスの発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解した。２．５時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として得られた固体は、ジクロロメタン（２x２０ｍＬ）により共蒸発され、痕跡量の過剰の塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却されたジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ-メチルアミノエタノール（５９３μＬ、７．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に対し、滴下添加された。結果として得られた溶液は、室温で３時間撹拌され、飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出され、合併された有機分画はブライン（２０ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は、酢酸エチル：ヘキサン（４：１）で、続いて酢酸エチル（１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、溶出生成物として精製された。化合物３ａは半固体として与えられた。収率２．２３g、９２％。存在する生成物は、３：２の割合のロトマー（rotomer）混合物である。
【００７５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．７５-７．６２（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．３４（０．６Ｈ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），７．３３（０．４Ｈ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），３．８３（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ４．５，ＣＨ２ＯＨ），３．７６（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ４．５，ＣＨ２ＯＨ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．５，ＮＣＨ２），３．０８（０．４Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）２．９９（０．６Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．４５（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）。
【００７６】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-ベンゾイル-５-ブロモベンズアミド（３ｂ）
【００７７】
【化１４】
【００７８】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（６．５ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液は、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および触媒Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４滴）中の化合物２ａ（２０．６g、６７．５ｍｍｏｌ、２ａ：２bの比は各々３：１）の懸濁液に対し、窒素雰囲気下に室温で滴下添加された。ガスの発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解した。２．５時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として得られた固体は、ジクロロメタン（２x５０ｍＬ）により共蒸発され、痕跡量の過剰の塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却されたジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ-メチルアミノエタノール（６ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に対し滴下添加された。結果として得られた溶液は、室温で３時間撹拌され、飽和ブライン（１００ｍＬ）でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン（２x５０ｍＬ）で抽出され、合併された有機分画はブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は、酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製され、化合物３ｂを溶出した。収率６.２ｇ、２５％。酢酸エチル（１００％）を用いた溶出は、化合物３ａを半固体として与えた。収率１４．６g、６０％。存在する生成物は、３：２の割合のロトマー（rotomer）混合物である。
【００７９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．７８（１．８Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．６０（２．７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４９（２．５Ｈ，ＣＨａｒ），７．４５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），７．３７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），３．８６（１．２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），３．７６（０．８Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），３．６１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），３．０８（０．４Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），３．００（０．６Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【００８０】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-４-ブロモ-２-（１-ヒドロキシ-１-ペンチル）メチルベンジルアミン（４ａ）
【００８１】
【化１５】
【００８２】
アミド３ａ（１３．８g、３８ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（８４ｍＬ、1６８ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として得られた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は６Ｍ塩酸溶液（８４ｍＬ）で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は還流下に１時間加熱された。減圧下にテトラヒドロフランが除去され、残留溶液は水（７０ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（２x１００ｍＬ）で抽出された。水性層は３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル（２x２００ｍＬ）で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、所望の生成物4ａを無色のガラスとして与えた。収率１０．２g、７７％。
【００８３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３８-７．２７（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．８３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７０-３．６５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５８-２．５５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【００８４】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-５-ブロモ-２-（１-ヒドロキシ-１-フェニル）メチルベンジルアミン（４ｂ）
【００８５】
【化１６】
【００８６】
アミド３ｂ（７．４g、２０．４ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として得られた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は６Ｍ塩酸溶液（４５ｍＬ）で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は還流下に１時間加熱された。減圧下にテトラヒドロフランが除去され、残留溶液は水（４５ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（３x５０ｍＬ）で抽出された。水性層は３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル（２x１００ｍＬ）で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、所望の生成物4ｂを無色のガラスとして与えた。収率６．５g、９１％。
【００８７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．４１-７．２７（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．８６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７２-３．６６（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．２３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【００８８】
９-ブロモ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（５ａ）
【００８９】
【化１７】
【００９０】
ジオール４ａ（１４．６g、４１．６ｍｍｏｌ）はトルエン（１１５ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（１１．９g、６２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は水（１００ｍＬ）中に懸濁され、３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル（２x２００ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、生成物５ａを薄茶色の油として与えた。収率９．２５g、６７％。
【００９１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３８-７．２５（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１１（２Ｈ，t，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３．０，８．０，ＯＣＨａＨｂ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，６．０，１３．０，ＯＣＨａＨｂ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８１（１Ｈ，ｍＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，８．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【００９２】
８-ブロモ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（５ｂ）
【００９３】
【化１８】
【００９４】
ジオール４ｂ（６．５g、１８．６ｍｍｏｌ）はトルエン（５０ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（５．３g、２７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液中に溶解され、酢酸エチル（２x８０ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、粗生成物を与えた。粗生成物は、酢酸エチル（１００％、続いて酢酸エチル：メタノール（５％））を用いて溶出されたドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、５ｂを薄茶色の油として与えた。収率３．６g、５８％。
【００９５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３７-７．２２（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８６（１Ｈ，d，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３．０，８．０，ＯＣＨａＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，６．０，１３．０，ＯＣＨａＨｂ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，８．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，６．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【００９６】
９-シアノ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（６ａ）
【００９７】
【化１９】
【００９８】
ブロモ類似体５ａ（０．２g、０．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。混合物は室温まで冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は次に水（１０ｍl）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に溶媒は除去された。粗生成物は、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、６ａを薄茶色の油として産生した。収率１０６ｍｇ、６３％。
【００９９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５１（１Ｈ，dｄ，Ｊ２．０，８．０，ＣＨａｒ），７．３５-７．２３（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２５-４．１６（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，６．０，１３．０，ＯＣＨａＨｂ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，８．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，５．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１００】
８-シアノ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（６ｂ）
【０１０１】
【化２０】
【０１０２】
ブロモ類似体５ｂ（０．２g、０．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。化合物６ｂに関しては、出発物質５ｂからＲｆ値に変化がない。反応の完了は、１Ｈ ｎｍｒによってのみ測定されることが可能である。混合物は室温まで冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は水（１０ｍl）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に溶媒は除去された。粗生成物は、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、６ｂを薄茶色の油として産生した。収率１１０ｍｇ、６６％。
【０１０３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．４６（２Ｈ，tｄ，Ｊ２．０，８．０，ＣＨａｒ），７．３１（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），５．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，８．０，１３．０，ＯＣＨａＨｂ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，５．０，１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，８．０，１３．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１０４】
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-カルボキサミド（７ａ）
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）ブタノール（4ｍＬ）中の、細かく粉砕された水酸化カリウム（１３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）は、ニトリル６ａ（１６９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）へ添加された。溶液は、撹拌しつつ還流下に１．５時間加熱された。冷却後直ちに、反応物はブライン（１２．５ｍｌ）で希釈され、クロロホルム（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機層はブライン（２x５ｍｌ）で洗浄され、炭酸カリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の固体を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１５％-２５％メタノール）は、アミド７ａをクリーム色の固体として与えた。収率１９５ｍｇ、定量的収率。
【０１０７】
ＩＲ（νｍａｘ／ｃｍ-１）１６５６；
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９，１．８，ＣＨａｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，ＣＨａｒ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０，ＣＨａｒ），７．２８（５Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨａｒ），５．８６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ１２．７，４．７，２．５，ＯＣＨａＨｂ），３．７２（１Ｈ，d，J１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．７６（１Ｈ，m，ＮＣＨａＨｂ），２．５６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ１４．２，３．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１０８】
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-カルボキサミド（７ｂ）
【０１０９】
【化２２】
【０１１０】
ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）ブタノール（4ｍＬ）中の、細かく粉砕された水酸化カリウム（８７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）は、ニトリル６ｂ（１３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）へ添加された。溶液は、撹拌しつつ還流下に１．５時間加熱された。冷却後直ちに、反応物はブライン（１２．５ｍｌ）で希釈され、クロロホルム（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機層はブライン（２x５ｍｌ）で洗浄され、炭酸カリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の固体を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１５％-２５％メタノール）は、アミド７ｂをクリーム色の固体として与えた。収率１４０ｍｇ、９７％。
【０１１１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；７．７４-７．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２５-７．０９（６Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９６（１Ｈ，d，J１０．１，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２５（１Ｈ，d，J１０．０，ＡｒＣＨａＣＨｂ），３．８９-３．６５（２Ｈ，m，ＯＣＨａＨｂ），２．８３（１Ｈ，m，ＮＣＨａＨｂ），２．６６（１Ｈ，m，ＮＣＨａＨｂ），２．５３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１１２】
Ｎ-（１，１，１-トリメチルメトキシカルボニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（８ａ）
【０１１３】
【化２３】
【０１１４】
水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）は、無水メタノール（１０ｍｌ）中の塩化ニッケル（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびニトリル６ａ（２６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃において慎重に添加された。ひとたび激しい最初の反応が静まれば、混合物は窒素雰囲気下に室温において、一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、結果として生じた沈殿は酢酸エチル中に溶解された。飽和炭酸水素ナトリウム水が添加され、混合物は超音波処理され、結果として生じた沈殿は濾過された。有機層は、酢酸エチル（２x１０ｍＬ）で抽出された水性物から分離された。合併された有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて褐色の油を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロエタン中、５％-１０％メタノール）は、８ａを橙／褐色の油として与えた。収率１４１ｍｇ、３９％。
【０１１５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）；７．２９-７．１５（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８８（Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７９（１Ｈ，d，J１３，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１９-４．１７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，d，J２，６，１３，ＡｒＣＨａＣＨｂ），３．６５（１Ｈ，d、J１３．０，ＮＣＨａＨｂ）２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，８，１５，ＯＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，６，１５，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４５（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ，ｔＢｕ）。
【０１１６】
Ｎ-（１，１，１-トリメチルメトキシカルボニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（８ｂ）
【０１１７】
【化２４】
【０１１８】
水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）は、無水メタノール（２０ｍｌ）中の塩化ニッケル（４６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、およびニトリル６ａ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃において慎重に添加された。ひとたび激しい最初の反応が静まれば、混合物は窒素雰囲気下に室温において、一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、結果として生じた沈殿は酢酸エチル中に溶解された。飽和炭酸水素ナトリウム水が添加され、混合物は超音波処理され、結果として生じた沈殿は濾過された。有機層は、酢酸エチル（２x１０ｍＬ）で抽出された水性物から分離された。合併された有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて褐色の油を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロエタン中、５％-１０％メタノール）は、８ｂを橙／褐色の油として与えた。収率２６０ｍｇ、４８％。
【０１１９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）；７．３０-７．１６（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），
６．９０（Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８３（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．７７（Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），４．２３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ＯＣＨａＨｂ），３．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，J２，５，１３，ＡｒＣＨａＣＨｂ），３．６９（１H，d，J１３．０，ＮＣＨａＨｂ）２．８１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３，５，１４ＮＣＨａＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４２（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ，ｔＢｕ）。
【０１２０】
５-メチル-１，９-ジフェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（９ａ）
【０１２１】
【化２５】
【０１２２】
ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の５ａ（２８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）が添加され、溶液は窒素雰囲気下に室温で１０分間撹拌された。水（２ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（５３６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、６当量）溶液が添加され、二相系は１０分間撹拌された。フェニルボロン酸（１０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）が添加され、混合物は８０℃で１．５時間加熱された。反応物はジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）で洗浄され、有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥された。濾過および減圧下での蒸発は、褐色の油を与えた。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）が添加され、沈殿が形成された。濾過後、濾液は減圧下に蒸発され、結果として生じた油は、ジエチルエーテル：メタノール（4：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて、所望の生成物を淡黄色の油として与えた。収率１７２ｍｇ、６１％。
【０１２３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５２-７．４７（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４３-７．２５（１０Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８８（１Ｈ，d，J１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２４（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ），３．９２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７２（１Ｈ，d，J１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８９（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６８（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１２４】
５-メチル-１，８-ジフェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（９ｂ）
【０１２５】
【化２６】
【０１２６】
窒素雰囲気下、常温にあるトルエン（４ｍｌ）中の５ｂ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を収容している三口フラスコに対し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）が添加された。１０分間の撹拌の後、炭酸セシウム（１．４g、４．３２ｍｍｏｌ）が、続いてフェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は１１０℃で３時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。次に有機層は水性物から分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。粗化合物は減圧下での濃縮物であり、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製され、純粋な化合物を灰白色の固体として産生した。収率５５ｍｇ、２３％。
【０１２７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２，ＣＨａｒ），７．４５-７．２９（１０Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），５．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９０（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１０．５，２．５，ＯＣＨａＣＨｂ），３．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２．５，５．７，２．１，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７９（１Ｈ，d，J１２．７，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．２，８．４，２．１，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．１，５．６，２．５，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１２８】
９-（３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１０ａ）
【０１２９】
【化２７】
【０１３０】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の５ａ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を収容している三口フラスコに対し、窒素雰囲気下に室温において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）が添加された。１０分間の撹拌の後、水（２ｍｌ）中に溶解されたＮａ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）が、続いて３，５-ジメチル-４-イソキサゾリルボロン酸（１６６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は８５℃で２時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。次に有機層は水性物から分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。減圧下での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）は、褐色の油を生じた。収率３０４ｍｇ、９７％。
【０１３１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２８（６Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，１．５，ＣＨａｒ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．１，ＣＨａｒ），５．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７６（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ），３．９０（１Ｈ，ｍ，，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７３（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．１，７．９，１．８，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．１，６．１，２．２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１３２】
８-（３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１０ｂ）
【０１３３】
【化２８】
【０１３４】
ＤＭＥ（５ｍｌ）中の５ｂ（３８２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を収容している三口フラスコに対し、窒素雰囲気下に室温において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が添加された。１０分間の撹拌の後、水（２ｍｌ）中に溶解されたＮａ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）が、続いて３，５-ジメチル-４-イソキサゾリルボロン酸（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は８５℃で２時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。有機層は次いで水性物から分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。減圧下での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）は、褐色の油を生じた。収率２６９ｍｇ、６７％。
【０１３５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３０（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０８（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．８２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８８（１Ｈ，d，J１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２．６，５．７，２．２，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７２（１Ｈ，d，J１３．０，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１４．２，８．３，２．２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．２，５．７，２．６，ＮＣＨａＣＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１３６】
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-エテニル）カルボキサミド（１１ａ）
【０１３７】
【化２９】
【０１３８】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５ａ（２４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を収容しているサンプルバイアルに対し、アクリルアミド（１０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ-トリル）３（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、および水（３００μＬ）が順次添加された。反応バイアルは密封され、１４０℃で4分間、パーソナル・ケミストリー・マイクロウェイブ、エムリス・オプティマイザ（personal chemistry Microwave, Emrys optimiser）内に置かれた。冷却後直ちに、化合物はカラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５％、１０％、１５％、および最終的には２０％）勾配溶出により精製された。化合物は無色の固体として単離された（１３８ｍｇ、収率５８％）。
【０１３９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５０（Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８，ＣＨａＣＯＮＨ），７．４６-７．２１（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１２（Ｈ，d，J１．６，ＣＨａｒ），６．３４（Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８，ＣＨｂＣＯＮＨ）５．７８（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２，ＣＨＯ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１３．５，９．２，２．９ＯＣＨａＣＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄd，J１３．５，５．９，２．３，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１５．１，８．９，２．３，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１５．４，６．２，２．９，ＮＣＨａＣＨｂ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１４０】
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-エテニル）カルボキサミド（１１ｂ）
【０１４１】
【化３０】
【０１４２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５ｂ（２４７ｍｇ、０７４ｍｍｏｌ）の溶液を収容しているサンプルバイアルに対し、アクリルアミド（１０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ-トリル）３（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、および水（３００μＬ）が順次添加された。反応バイアルは密封され、１４０℃で4分間、パーソナル・ケミストリー・マイクロウェイブ、エムリス・オプティマイザ（personal chemistry Microwave, Emrys optimiser）内に置かれた。冷却後直ちに、化合物はカラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５％、１０％、１５％、および最終的には、生成物を溶出するための２０％）勾配溶出により精製された。化合物は無色の固体として単離された（５１ｍｇ、収率２１％）。
【０１４３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．６２（Ｈ，ｄ，Ｊ１５．６，ＣＨａＣＯＮＨ），７．３９-７．２６（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０３（Ｈ，d，J８．１，ＣＨａｒ），６．４６（Ｈ，ｄ，Ｊ１５．７，ＣＨｂＣＯＮＨ）５．７８（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．２５（１Ｈ，tｄ，Ｊ１０．６，２．７，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８７（１Ｈ，ｄｄd，J１２．６，３．５，２．５，ＯＣＨａＣＨｂ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１４．１，８．６，２．２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４．１，５．１，２．５，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１４４】
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-エチル）カルボキサミド（１２ａ）
【０１４５】
【化３１】
【０１４６】
メタノール（２ｍｌ）中の２′-アクリルアミド-ネホパム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を収容している丸底フラスコに対し、２０ｍｇの、木炭上の１０％ＰｄがＮ２下に添加された。添加終了後直ちに、Ｈ２バルーンが添加され、反応はＨ２でパージされた。反応混合物は次にＲＴにおいて２４時間静置された。反応終了後直ちに、混合物はセライト（Celite）のプラグを通して濾過され、溶媒は蒸発された。粗反応混合物は、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍｌあたり２滴のＴＥＡ）で溶出されたカラムクロマトグラフィーにより精製された。化合物は黄色の油として単離された（８０ｍｇ、６２％）。
【０１４７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）；７．３０-７．０４（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．７５（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．６ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１６（１H，tｄ，Ｊ９，３，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，J１２．６，４．７，２．４，ＯＣＨａＣＨｂ），３．６２（１H，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８３（３Ｈ，ｍ，ｄ，ＮＣＨａＣＨｂ，ＣＨ２），２．６９-２．３８（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＣＨｂ，ＮＣＨ３，ＣＨ２）。
【０１４８】
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-エチル）カルボキサミド（１２ｂ）
【０１４９】
【化３２】
【０１５０】
メタノール（３ｍｌ）中の３′-アクリルアミド-ネホパム（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を収容している丸底フラスコに対し、１５ｍｇの、木炭上の１０％ＰｄがＮ２下に添加された。添加の終了後直ちに、Ｈ２バルーンが添加され、反応はＨ２でパージされた。反応混合物は次にＲＴにおいて２４時間静置された。反応終了後直ちに、混合物はセライトのプラグを通して濾過され、溶媒は蒸発された。粗反応混合物は、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍｌあたり２滴のＴＥＡ）で溶出されたカラムクロマトグラフィーにより精製された。化合物は黄色の油として単離された（９６ｍｇ、１００％）。
【０１５１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）；７．３４-７．２３（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０７-７．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９２（１Ｈ，ｄ，J８、ＣＨａｒ），５．７７（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），５．５９（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ２），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２．５，８．３，２．８，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，J１２．５，５．８，２．１，ＯＣＨａＣＨｂ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３，ＣＨ２），２．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，１４，７．９，２．２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．６０（Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４，５．８，２．４５，ＮＣＨａＣＨｂ），２．５７-２．４８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ＮＣＨ３，ＣＨ２）。
【０１５２】
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（１３ａ）
【０１５３】
【化３３】
【０１５４】
乾いた丸底フラスコは、８ａ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１ｍｌ）で満たされた。反応物はＲＴにおいてＮ２下に１時間撹拌された。反応終了後直ちに、溶液は水（１０ｍｌ）で希釈され、混合物はエーテル（１０ｍｌ）で３回抽出された。水性部分は１Ｍ ＮａＯＨを用いてＰＨ１４まで塩基洗浄され、水性相は次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で３回抽出された。次いで有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒は減圧下に除去された。化合物は黄色の油として得られた（２５ｍｇ、収率６０％）。
【０１５５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３１-７．１８（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９２（Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．７６（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８，３，ＯＣＨａＣＨｂ），３．８９-３．６５（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ，ＡｒＣＨａＣＨｂ，ＣＨ２），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１４，８，２ＮＣＨａＣＨｂ），２．６０（Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４，５，２，ＮＣＨａＣＨｂ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．２５（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２）。
【０１５６】
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（１３ｂ）
【０１５７】
【化３４】
【０１５８】
乾いた丸底フラスコは、８ｂ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１ｍｌ）で満たされた。反応物はＲＴにおいてＮ２下に１時間撹拌された。反応終了後直ちに、溶液は水（１０ｍｌ）で希釈され、混合物はエーテル（１０ｍｌ）で３回抽出された。水性部分は１Ｍ ＮａＯＨを用いてＰＨ１４まで塩基洗浄され、水性相は次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で３回抽出された。次いで有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒は減圧下に除去された。化合物は黄色の油として得られた（２６ｍｇ、収率６０％）。
【０１５９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３１-７．１０（８Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６ＣＨａｒ），５．７９（Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），４．１７（１H，ｄｄｄ，Ｊ１２．８，８．３，２．８，ＯＣＨａＣＨｂ），４．０（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ２），３．８９-３．８３（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＣＨｂ，ＣＨ２），３．６７ １Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＣＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，ｄ，Ｊ１４，８，２ ＮＣＨａＣＨｂ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１４，５．７，２．４，ＮＣＨａＣＨｂ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１６０】
２-（４-メトキシ）ベンゾイル-４-ブロモ安息香酸および２-（４-メトキシ）ベンゾイル-５-ブロモ安息香酸（１４）
【０１６１】
【化３５】
【０１６２】
4-ブロモフタル酸無水物（１）（２５．６５g、０．１１ｍｏｌ）を収容しているフラスコに対し、細かく粉砕された塩化アルミニウム（３０．１３g、０．２３ｍｏｌ）が添加された。固形混合物はさらに粉砕され、スパチュラを用いて撹拌された。この混合物に対し、アニソール（８５．５３g、８６ｍｌ、０．７９ｍｏｌ）が添加され、それがＨＣｌガスの産生を開始させた。ガスの発生が停止すると、反応物は８０℃で１．５時間加熱された。熱い反応混合物は、水：濃ヒドロクロリド酸（９：１，６００ｍＬ）の溶液へ注入され、水性層はエーテル（２x１５０ｍＬ）で抽出された。硫酸マグネシウム上で乾燥されるに先立ち、有機層は水、次にブラインで洗浄され、濾過され、減圧下に蒸発されて粗生成物を与えた。エーテル（２００ｍｌ）およびヘキサン（４００ｍｌ）の混合物からの一晩の再結晶化は、濾過後に、１４を位置異性体の混合物として生じた。収率、２２．７７g、６０％。
【０１６３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．２８（２Ｈ，ｂｒｓ，２ｘＣＯ２Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４，ＣＨａｒ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，ＣＨａｒ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８，ＣＨａｒ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，ＣＨａｒ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ２．５，ＣＨａｒ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ２．５，ＣＨａｒ），３．８６（６Ｈ，ｓ，２ｘＣＨ３）。
【０１６４】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-2-（４-メトキシ）ベンゾイル-４-ブロモベンズアミド（１５ａ）およびＮ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-（４-メトキシ）ベンゾイル-５-ブロモベンズアミド（１５ｂ）
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】
ジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキサリル（６．５２ｍＬ、７４．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液は、ジクロロメタン（１１５ｍＬ）および触媒Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５滴）中の異性体１４混合物（２２．７７g、６７．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、室温において窒素雰囲気下に滴下添加された。ガス発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解された。２．５時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として生じた固体はジクロロメタン（２x１００ｍＬ）で同時蒸発され、過剰の塩化オキサリルの痕跡を除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン（１１５ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却されたジクロロメタン（１１５ｍＬ）中のＮ-メチルアミノエタノール（６．０ｍＬ、７４．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１０．４２ｍＬ、７４．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液に対して滴下添加された。結果として生じた溶液は室温で３時間撹拌され、飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍＬ）でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出され、合併された有機分画はブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は酢酸エチル：ヘキサン（４：１）で、続いて酢酸エチル（１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、溶出生成物として精製された。化合物１５ａは、黄色の半固体として与えられた。収率５．００g、１９％。存在する生成物は、３：２の割合のロトマー混合物である。
【０１６７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５，ＣＨａｒ），７．７１-７．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６，ＣＨａｒ），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１，ＣＨ２ＯＨ），３．７２（１Ｈ，m，ＯＨ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．９，ＮＣＨ２），３．０６（１．２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９６（１．８Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１６８】
化合物１５ｂは赤色の半固体として与えられた。収率５．００g、１９％。生成物は３：２の割合のロトマー混合物として存在する。
【０１６９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，２．４，ＣＨａｒ），７．５９-７．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４２-７．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０，２．４，ＣＨａｒ），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１，ＣＨ２ＯＨ），３．６９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１，ＮＣＨ２），３．０３（１．２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）２．９５（１．８Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１７０】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-４-ブロモ-２-［１-ヒドロキシ-１-（４-メトキシフェニル）］メチルベンジルアミン（１６ａ）
【０１７１】
【化３７】
【０１７２】
アミド１５ａ（１．５６g、３．９９ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（８．７８ｍＬ、１７．５５ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は２Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は室温で２時間撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液は水（１０ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（２x５０ｍＬ）で抽出された。水性層は３．７５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル（２x５０ｍＬ）で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発され、所望の生成物１６ａを白色の泡沫として与えた。収率７５４ｍｇ、５０％。
【０１７３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３９-７．２４（４Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０７-６．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８９-６．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ，１２．４，ＡｒＣＨａＨｂＮ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５７-２．５０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．１７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１７４】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-５-ブロモ-２-［１-ヒドロキシ-１-（４-メトキシフェニル）］メチルベンジルアミン（１６ｂ）
【０１７５】
【化３８】
【０１７６】
アミド１５ｂ（１．５４g、３．９３ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（８．６０ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は２Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は室温で２時間撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液は水（１０ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（２x５０ｍＬ）で抽出された。水性層は３．７５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル（２x５０ｍＬ）で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発され、所望の生成物１６ｂを白色の泡沫として与えた。収率６０６ｍｇ、４０％。
【０１７７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．４５-７．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４，ＣＨａｒ），７．０３-６．９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，ＣＨａｒ），５．７９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５６-２．５０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１７８】
９-ブロモ-５-メチル-１-（4-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１７ａ）
【０１７９】
【化３９】
【０１８０】
ジオール１６ａ（７５４ｍg、１．９９ｍｍｏｌ）はトルエン（１０ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（５６８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で２時間加熱された。冷却後直ちに油は水（１０ｍＬ）中に懸濁され、３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル（２x２５ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物を与え、それは酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて１７ａを与えた。収率３４０ｍｇ、４７％。
【０１８１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．８，ＣＨａｒ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，ＣＨａｒ），７．１２-７．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），５．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，ＯＣＨａＨｂ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，５．５，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１８２】
８-ブロモ-５-メチル-１-（4-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１７ｂ）
【０１８３】
【化４０】
【０１８４】
ジオール１６ｂ（２００ｍg、０．５３ｍｍｏｌ）はトルエン（５ｍＬ）中に溶解され、ｐ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で２時間加熱された。冷却後直ちに油は水（１０ｍＬ）中に懸濁され、３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル（２x２５ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物を与え、それは酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて１７ｂを、透明な油として与えた。収率１２７ｍｇ、６７％。
【０１８５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，ＣＨａｒ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，１．８，ＣＨａｒ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，ＣＨａｒ），６．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），５．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，ＯＣＨａＨｂ），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，５．７，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１８６】
２-（３-メトキシ）ベンゾイル-４-ブロモ安息香酸および２-（３-メトキシ）ベンゾイル-５-ブロモ安息香酸（１８）
【０１８７】
【化４１】
【０１８８】
マグネシウム（２．４５g、０．１ｍｏｌ）は、窒素雰囲気下に室温で、無水エーテル（２５０ｍｌ）中に懸濁された。３-ブロモアニソール（１８．７５g、０．１ｍｏｌ）およびヨウ素（ｃａｔ．）が添加されて最初の赤色溶液を形成し、それは数分後に無色となった。反応物は一晩撹拌され、淡黄色の沈殿が形成された。沈殿は、滴下漏斗により、トルエン（１５０ｍｌ）およびエーテル（３０ｍｌ）中の4-ブロモフタル酸無水物（１）（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、窒素雰囲気下に添加された。続く還流は２４時間維持され、冷却され、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチされた。水性層はジエチルエーテル（３x２００ｍｌ）で抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮されて、所望の位置異性体混合物（３０．１g、収率８２％）を生じた。
【０１８９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；８．１９（Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），７．９２（Ｈ，ｄ，ＣＨａｒ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２３．５，８．７，ＣＨａｒ），７．５１（Ｈ．ｓ，ＣＨａｒ），７．３６-７．０９（９Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９５-６．８５（Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．５２-６．４０（Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），２．３５（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）。
【０１９０】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-（３-メトキシ）ベンゾイル-４-ブロモベンズアミド（１９ａ）およびＮ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-２-（３-メトキシ）ベンゾイル-５-ブロモベンズアミド（１９ｂ）
【０１９１】
【化４２】
【０１９２】
ジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキサリル（８．６５ｍＬ、０．１mol））溶液は、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および触媒Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１滴）中の異性体１８混合物（３０．０g、０．０９ｍｏｌ）の懸濁物に対し、室温において窒素雰囲気下に滴下添加された。ガス発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解された。２．５時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として生じた固体は、ジクロロメタンにより同時蒸発され、過剰の塩化オキサリルの痕跡を除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ-メチルアミノエタノール（６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ）溶液に対して滴下添加された。結果として生じた溶液は室温で一晩撹拌され、飽和塩化アンモニウム水でクエンチされ、分離された。有機層は水（２x４００ｍＬ）で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製され、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出して、１９ａ（８．８８g、収率２５％）および１９ｂ（６．１３g、収率１８％）を粘着性の油として生じた。
【０１９３】
１９ａ：
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．６１-７．５６（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．４９-７．４４（Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．３９-７．２６（８Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１７-７．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），３．８６-３．８３（９Ｈ，ｍ，ＯＣＨ３，ＣＨ２），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．３，ＣＨ２），３．０９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．９９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．４１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）。
【０１９４】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-4-ブロモ-２-［１-ヒドロキシ-１-（３-メトキシフェニル）］メチルベンジルアミン（２０ａ）
【０１９５】
【化４３】
【０１９６】
アミド１９ａ（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（３．６ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は１Ｍ塩酸溶液で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は一晩撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液はジエチルエーテルで、すべての副産物が除去されるまで洗浄された。水性層はＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基性化され、酢酸エチル（３０ｍｌ）を用いて抽出された。ＮａＯＨ（２x５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）による洗浄の後、酢酸エチルはＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮され、所望の生成物２０ａを粘着性の油として与えた。収率４００ｍｇ、５９％。
【０１９７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３７-７．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），７．０５-６．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８５-６．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６５-３．６１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ，２５．３，１３．５，ＡｒＣＨａＨｂＮ），２．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．９，５．４，ＮＣＨ２），２．０２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１９８】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-５-ブロモ-２-［１-ヒドロキシ-１-（４-メトキシフェニル）］メチルベンジルアミン（２０ｂ）
【０１９９】
【化４４】
【０２００】
アミド１９ｂ（５５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で０℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液（２．８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、４．４当量）が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で１７時間撹拌された。反応は１Ｍ塩酸溶液で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は一晩撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液はジエチルエーテルで、すべての副産物が除去されるまで洗浄された。水性層はＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基性化され、酢酸エチル（３０ｍｌ）を用いて抽出された。ＮａＯＨ（２x５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）による洗浄の後、酢酸エチルはＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮され、所望の生成物２０ｂを粘着性の油として与えた。収率３００ｍｇ、５６％。
【０２０１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．４０-７．３５（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．２６-７．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．０７（１Ｈ，d，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯＨ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７１-３．６６（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２），３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ，１９．６，１２．５，ＡｒＣＨ２Ｎ），２．６２-２．４９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），２．０４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２０２】
９-ブロモ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２１ａ）
【０２０３】
【化４５】
【０２０４】
ジオール２０ａ（４００ｍg、１．０５ｍｍｏｌ）はトルエン（２ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は水（１００ｍＬ）中に懸濁され、３．７５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物与えた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１０％メタノール）による精製は、２１ａを黄色の油として与えた。収率７１ｍｇ、１９％。
【０２０５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３９-７．０５（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８４-６．７９（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２２-４．１３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８４-３．８３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８２-２．７４（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．６４-２．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨａＨｂ），２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０２０６】
８-ブロモ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２１ｂ）
【０２０７】
【化４６】
【０２０８】
ジオール２０ｂ（３００ｍg、０．７９ｍｍｏｌ）はトルエン（２ｍＬ）中に溶解され、ｐａｒａ-トルエンスルホン酸・モノハイドレート（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は１０５℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は３．７５Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶解され、酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて２１ｂを褐色の油として与えた。収率７５ｍｇ、２６％。さらなる精製は行なわれなかった。
【０２０９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３７-７１９（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８９-６．７８（４Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２０-４．１０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６-３．７７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨａＨｂ），ＯＣＨ３），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．５，１５．３，ＮＣＨａＨｂ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，６．４，１５．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０２１０】
９-シアノ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２２ａ）
【０２１１】
【化４７】
【０２１２】
ブロモ・ネフォパム類似体２１ａ（５０３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２４５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は次に水（１０ｍｌ）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、ＤＣＭ中の５％-１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて２２ａを薄茶色の油として産生した。収率１４３ｍｇ、３３％。
【０２１３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４，７．８，ＣＨａｒ），７．３２-７．２３（４Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８４-６．８１（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１８-４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６-３．８１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，８．２，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．８，５．６，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２１４】
８-シアノ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２２ｂ）
【０２１５】
【化４８】
【０２１６】
ブロモ・ネフォパム類似体２１ｂ（２２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は次に水（１０ｍｌ）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、ＤＣＭ中の５％-１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて２２ｂを薄茶色の固体として産生した。収率９４ｍｇ、５０％。
【０２１７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５０（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，８．１，ＣＨａｒ），７．２６-７．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９，ＣＨａｒ），６．８３-６．８０（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２８-４．１９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８７-３．７９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，８．３，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ３．０，５．４，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２１８】
９-メトキシ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２３ａ）
【０２１９】
【化４９】
【０２２０】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅ溶液メタノール（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体５ａ（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２３ａを橙色の油として産生した。収率１３１ｍｇ、７３％。
【０２２１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３１-７．２４（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４，ＣＨａｒ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．７，８．３，ＣＨａｒ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６，ＣＨａｒ），５．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２３-４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，５．６，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，８．５，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，５．６，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２２２】
８-メトキシ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２３ｂ）
【０２２３】
【化５０】
【０２２４】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体５ｂ（２１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２３ｂを橙色の油として産生した。収率１６１ｍｇ、８８％。
【０２２５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３５-７．２０（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３，ＣＨａｒ），６．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，８．０，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．２，６．０，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，８．０，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．４，６．１，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２２６】
９-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２4ａ）
【０２２７】
【化５１】
【０２２８】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体２１ａ（１７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２4ａを橙色の油として産生した。収率３４ｍｇ、２２％。
【０２２９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），７．１５（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８７-６．８４（３Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．６，８．３，ＣＨａｒ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６，ＣＨａｒ），５．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２４-４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．４，５．３，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．７，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，５．３，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２３０】
８-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２4ｂ）
【０２３１】
【化５２】
【０２３２】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体２１ｂ（１６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２4ｂを橙色の油として産生した。収率７７ｍｇ、５０％。
【０２３３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２２（１Ｈ，t，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），６．９２-６．７１（６Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．４，７．９，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．９２-３．８２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１．９，７．９，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，６．１，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２３４】
シクロプロピルボロン酸（２５）
【０２３５】
【化５３】
【０２３６】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中のホウ酸トリメチル（１．６９g、１．８１ｍｌ、１６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、-７８℃においてＮ２雰囲気下に、臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）が滴下添加された。白色の沈殿が形成された。１時間後、反応物は室温まで温められ、一晩撹拌された。反応はＨＣｌ水（２０ｍｌ、２．０Ｎ）でクエンチされ、混合物は１時間撹拌された。ＤＣＭ（１５ｍｌ）による抽出の後、Ｈ２Ｏ（２ｘ１５ｍｌ）により逆抽出され、水性分画は合併され、ＴＢＭＥ（４ｘ４０ｍｌ）を用いて抽出された。合併された有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて白色の固体を生じた。ＤＣＭおよびヘキサン（２回）からの再結晶化は、白色の固体２５、２９７ｍｇ、収率２７％を与えた。
【０２３７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；０．５６-０．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．４２-０．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．０８-０．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）。
【０２３８】
９-シクロプロピル-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２６ａ）
【０２３９】
【化５４】
【０２４０】
トルエン（５ｍｌ）および水（２５０μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体５ａ（２１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４７２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２６ａを黄色の油として産生した。収率１４５ｍｇ、７８％。
【０２４１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３２-７．２４（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，７．８，ＣＨａｒ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．８，８．３，１２．４，ＯＣＨａＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，６．０，１２．５，ＯＣＨａＨｂ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．２，８．２，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，５．９，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９１-０．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６１-０．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２４２】
８-シクロプロピル-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２６ｂ）
【０２４３】
【化５５】
【０２４４】
トルエン（４ｍｌ）および水（２００μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体５ｂ（１７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２６ｂを黄色の油として産生した。収率１３２ｍｇ、８４％。
【０２４５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３１-７．２３（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．９４（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．０，ＣＨａｒ），５．７８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，８．２，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，６．０，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．２，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，６．０，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９６-０．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．７２-０．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２４６】
Ｎ-（アセチル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（２７ａ）
【０２４７】
【化５６】
【０２４８】
ＮａＢＨ４（１２９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のＮｉＣｌ２（１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．1ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびブロモ・ネフォパム類似体６ａ（１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温においてＮ２雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるＥｔＯＡｃ（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機物分画はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２７ａを橙色の油として産生した。収率３６ｍｇ、２３％。
【０２４９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３３-７．１０（７Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．９，ＮＨＣＨａＣＨｂ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．９，ＮＨＣＨａＣＨｂ），４．１７（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，５．６，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．４，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，５．６，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ）。
【０２５０】
Ｎ-（アセチル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（２７ｂ）
【０２５１】
【化５７】
【０２５２】
ＮａＢＨ４（１４８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のＮｉＣｌ２（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１1ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびブロモ・ネフォパム類似体６ｂ（１５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温においてＮ２雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるＥｔＯＡｃ（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機物分画はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０-１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２７ｂを橙色の油として産生した。収率８３ｍｇ、４６％。
【０２５３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．３０-７．２３（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），７．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，ＣＨａｒ），６．９７（１Ｈ，d，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），５．８３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７，ＮＨＣＨ２），４．２１-４．１６（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，６．２，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，７．９，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，６．１，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ）。
【０２５４】
Ｎ-（メチルスルホニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（２８ｂ）
【０２５５】
【化５８】
【０２５６】
ＮａＢＨ４（１９３ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のＮｉＣｌ２（１８８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１７ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびブロモ・ネフォパム類似体６ｂ（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温においてＮ２雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（水）で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるＥｔＯＡｃ（３x１０ｍｌ）で抽出された。合併された有機物分画はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１５-２０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２８ｂを白色の固体として産生した。収率５４ｍｇ、２１％。
【０２５７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５，８．１，ＣＨａｒ），７．３９（１Ｈ，d，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），７．３３-７．２４（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），６．００（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．６４（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ２），３．４４（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），３．３１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），３．０８（２Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ２），２．７０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２５８】
９-シクロプロピル-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２９ａ）
【０２５９】
【化５９】
【０２６０】
トルエン（５ｍｌ）および水（２５０μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体２１ａ（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２９ａを橙色の油として産生した。収率６５ｍｇ、７０％。
【０２６１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１，ＣＨａｒ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），６．８８-６．７５（５Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２１-４．１２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，５．７，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．２，８．３，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．７，５．７，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９１-０．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６２-０．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２６２】
８-シクロプロピル-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２９ｂ）
【０２６３】
【化６０】
【０２６４】
トルエン（４ｍｌ）および水（２５０μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体２１ｂ（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて２９ｂを橙色の油として産生した。収率７７ｍｇ、７５％。
【０２６５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１，ＣＨａｒ），６．９４-６．７６（６Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．６，８．４，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，５．８，１２．７，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．０，８．３，１４．２，ＮＣＨａＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，５．８，１４．３，ＮＣＨａＨｂ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２６６】
９-シクロプロピル-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３０ａ）
【０２６７】
【化６１】
【０２６８】
トルエン（４ｍｌ）および水（２００μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体１７ａ（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて３０ａを橙色の油として産生した。収率７０ｍｇ、７１％。
【０２６９】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，ＣＨａｒ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４，ＣＨａｒ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７，ＣＨａｒ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２，ＣＨａｒ），５．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１８（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．２，８．５，１４．０，ＮＣＨａＨｂ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，８．５．５，１４．０，ＮＣＨａＨｂ），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２７０】
８-シクロプロピル-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３０ｂ）
【０２７１】
【化６２】
【０２７２】
トルエン（４ｍｌ）および水（２００μｌ）中の、ブロモ・ネフォパム類似体１７ｂ（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｎ２雰囲気下に、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は１００℃に３時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水（１０ｍｌ）が添加され、混合物は酢酸エチル（２x１５ｍｌ）で抽出された。合併された抽出物はブライン（１０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて３０ｂを橙色の油として産生した。収率６２ｍｇ、６０％。
【０２７３】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），６．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨａｒ），５．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１７（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．３，５．５，１２．６，ＯＣＨａＨｂ），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．１，８．５，１４．０，ＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２，７．５．５，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），１．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）。
【０２７４】
９-メトキシ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３１ａ）
【０２７５】
【化６３】
【０２７６】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体１７ａ（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて３１ａを橙色の油として産生した。収率６７ｍｇ、７１％。
【０２７７】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），７．１９（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．５，ＣＨａｒ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３，ＣＨａｒ），５．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．４，５．１，１２．８，ＯＣＨａＨｂ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．６１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２７８】
８-メトキシ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３１ｂ）
【０２７９】
【化６４】
【０２８０】
酢酸エチル（０．１ｍｌ）は、撹拌された５MのＮａＯＭｅメタノール溶液（1ｍｌ）に対し、Ｎ２雰囲気下に室温において添加された。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のブロモ・ネフォパム類似体１７ｂ（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）が、続いてＣｕＢｒ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は７５℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水（５ｍｌ）を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル（２x１０ｍｌ）で洗浄された。合併された有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて３１ｂを橙色の油として産生した。収率３９ｍｇ、３７％。
【０２８１】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６，ＣＨａｒ），６．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＣＨａｒ），６．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨａｒ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６，ＣＨａｒ），５．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），４．１３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８６（１Ｈ，m，ＯＣＨａＨｂ），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．７，ＡｒＣＨａＨｂ），２．８６（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２．５，５．７，１４．１，ＮＣＨａＨｂ），２．４８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２８２】
９-シアノ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３２ａ）
【０２８３】
【化６５】
【０２８４】
ブロモ・ネフォパム類似体１７ａ（１３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下に、脱気された無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解された。混合物はＮ２下に２４時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を通して洗浄された。濾液は次に水（１０ｍｌ）でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、ＤＣＭ中の５％-１５％ＭｅＯＨで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて３２ａを薄茶色の油として産生した。収率３２ｍｇ、２６％。
【０２８５】
１Ｈ ｎｍｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６，ＣＨａｒ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０，ＣＨａｒ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２，ＣＨａｒ），５．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），４．２０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨａＨｂ），３．８２（４Ｈ，ｂｒｍ，ＯＣＨａＨｂ，ＯＣＨ３），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．８，ＡｒＣＨａＨｂ），２．７６（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．５９（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨａＨｂ），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
【０２８６】
生物検定法：
検定は、ペロヴィッチ（PEROVIC, S.）およびミュラー（MULLER,W.E.G.）（１９９５）「ファーマコロジカル・プロファイル・オブ・ヒペリクム・エクストラクト：エフェクト・オン・セロトニン・アップテイク・バイ・ポストシナプティック・レセプターズ（Pharmacolgical profile of hypericum extract: effet on serotonin uptake by postsynaptic receptors）」、アルツナイム・フォルシュ（Arzneim-Forsch）、ドラッグ・リサーチ（Drug Res.）、第４５巻、p１１４５、に記述された方法に従って行なわれた。
【０２８７】
ノルアドレナリン再吸収の阻害に関する検定法：
シナプトソーム（１００μg）は、試験化合物または参照化合物の存在または非存在下（対照）に、１１８ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコース、１０μＭ ＥＧＴＡ、および５０μＭアスコルビン酸（ｐＨ７．4）を含有するバッファー中で３７℃で２０分間インキュベートされる。基準の対照活性は、同一の混合物を、１０μＭプロトリプチリンの存在下に０℃において２０分間インキュベートして吸収を阻止することにより測定される。インキュベーションの後、試料は真空下にグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、パッカード（Packard））を通して迅速に濾過され、氷冷されたインキュベーションバッファーにより、９６試料用セルハーベスタ（ユニフィルター（Unifilter）、パッカード）を用いて２回すすがれ、遊離の［３Ｈ］ノルエピネフリンを除去する。フィルターは乾燥され、保持された放射能は、シンチレーシシンチレーションカウンタ（トップカウント（Topcount）、パッカード）で、シンチレーションカクテル（マイクロシンチ（Microscint）０、パッカード）を用いて測定される。
【０２８８】
結果は、対照の［３Ｈ］ノルエピネフリン吸収のパーセント阻害として表される。標準の阻害参照化合物はプロトリプチンであり、それは各実験においていくつかの濃度でテストされ、阻害曲線を得て、それによりそのＩＣ５０値が算出される。
【０２８９】
セロトニン再吸収活性の阻害に関する検定法：
シナプトソーム（１００μg）は、試験化合物または参照化合物の存在または非存在下（対照）に、１１８ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコース、１０μＭ ＥＧＴＡ、および５０μＭアスコルビン酸（ｐＨ７．4）を含有するバッファー中でインキュベートされる。基準の対照活性は、同一の混合物を、１０μＭイミプラミンの存在下に４℃において１５分間インキュベートして吸収を阻止することにより測定される。インキュベーションの後、試料は真空下にグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、パッカード）を通して迅速に濾過され、氷冷されたインキュベーションバッファーにより、９６試料用セルハーベスタ（ユニフィルター、パッカード）を用いて２回すすがれ、遊離の［３Ｈ］セロトニンを除去する。フィルターは乾燥され、保持された放射能は、シンチレーシシンチレーションカウンタ（トップカウント、パッカード）で、シンチレーションカクテル（マイクロシンチ ０、パッカード）を用いて測定される。
【０２９０】
結果は、対照の［３Ｈ］セロトニン吸収のパーセント阻害として表される。標準の阻害参照化合物はイミプラミンであり、それは各実験においていくつかの濃度でテストされ、阻害曲線を得て、それによりそのＩＣ５０値が算出される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
［式中、
Ｒ１はＨ、任意にＦで置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２-Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なっており、かつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ６アルキル、またはＯＲ１であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、炭素環、複素環（Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれた１-２のヘテロ原子を含有する）、芳香族、または複素芳香族（ＯおよびＮから選ばれた１-２のヘテロ原子を含有する）五または六員環を形成し；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの一つがＮまたはＣＲ４であり、その他は各々ＣＨであり；
Ｒ４はハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ１ＣＯＲ５、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ６）２、任意にＲ４で置換されたＯＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ３-Ｃ６シクロアルキル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルキニル、任意にＲ４で置換されたアリールか、または、炭素または窒素を介して結合される、ＮおよびＯから選ばれた１-４のヘテロ原子を含有する、五または六員の芳香族複素環であり；
Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ６（同じかまたは異なってもよい）は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；さらに
Ｒ７は、アリール、またはヘテロアリールである］
の化合物、または製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
ここで例示される、請求項１の化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２の化合物、および製薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる、治療における使用のための薬剤組成物。
【請求項４】
モノアミン再吸収に関連した症状の治療または予防のための、ヒトまたは獣医学用の薬物の製造のための、請求項１または請求項２の化合物の使用。
【請求項５】
前記症状が、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、排尿障害、および性機能障害から選ばれる、請求項４の使用。
【請求項６】
前記症状が、急性、慢性、またはニューロパシー性の疼痛（癌、外科手術、関節炎、歯科外科手術、疼痛性神経疾患、外傷、筋肉および骨格の損傷または疾患、内蔵疾患に関連した疼痛を含むがこれに制限されない）、月経困難、または片頭痛である、請求項４の使用。
【請求項７】
患者がオピエートによっても治療されている、請求項６の使用。
【請求項８】
前記患者が、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤、麻酔性鎮痛薬、局所麻酔薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、神経弛緩薬、抗痙攣薬、抗痙性薬、抗抑制薬、または筋弛緩薬から選ばれる無痛覚誘導剤でも治療されている、請求項６の使用。
【請求項９】
前記症状が嘔吐である、請求項４の使用。
【請求項１０】
前記嘔吐が、急性、遅延性、術後、末期、または予期的嘔吐である、請求項９の使用。
【請求項１１】
前記嘔吐が、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、術後疾病、外科手術、胃腸閉塞、胃腸運動の低下、内臓痛、片頭痛、またはオピオイド鎮痛薬によって誘導される、請求項９の使用。
【請求項１２】
Ｒ４が、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ１ＣＯＲ５、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｒ４で置換されたＯＣ１-Ｃ６アルキル、Ｒ４で置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ３-Ｃ６シクロアルキル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルキニル、任意にＲ４で置換されたアリールか、または、炭素または窒素を介して結合される、ＮおよびＯから選ばれた１-４のヘテロ原子を含有する、五または六員の芳香族複素環である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、任意に置換されたシクロアルキルまたはアリールか、または、五または六員の芳香族複素環である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ６アルキル、またはＯＲ１である、請求項１、１２、および１３のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が環を形成する、請求項１、１２、および１３のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＯＲ１である、請求項１４の化合物。
【請求項１７】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-４-ブロモ-２-（１-ヒドロキシ-１-フェニル）メチルベンジルアミン（４ａ）、
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-５-ブロモ-２-（１-ヒドロキシ-１-フェニル）メチルベンジルアミン（４ｂ）、
９-ブロモ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（５ａ）、
８-ブロモ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（５ｂ）、
９-ブロモ-５-メチル-１-（4-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１７ａ）、
８-ブロモ-５-メチル-１-（4-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１７ｂ）、
９-ブロモ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２１ａ）、
８-ブロモ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２１ｂ）、
９-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２４ａ）、
８-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２４ｂ）、
９-メトキシ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３１ａ）、および
８-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３１ｂ）、
から選ばれる、請求項２の化合物。
【請求項１８】
９-シアノ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（６ａ）、
８-シアノ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（６ｂ）、
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（７ａ）、
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-カルボキサミド（７ｂ）、
Ｎ-（１，１，１-トリメチルメトキシカルボニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（８ａ）、
Ｎ-（１，１，１-トリメチルメトキシカルボニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（８ｂ）、
５-メチル-１，９-ジフェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（９ａ）、
５-メチル-１，８-ジフェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（９ｂ）、
９-（３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１０ａ）、
８-（３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１０ｂ）、
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-エテニル）カルボキサミド（１１ａ）、
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-エテニル）カルボキサミド（１１ｂ）、
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-エチル）カルボキサミド（１２ａ）、
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-エチル）カルボキサミド（１２ｂ）、
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（１３ａ）、
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（１３ｂ）、
９-シアノ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２２ａ）、
８-シアノ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２２ｂ）、
９-シクロプロピル-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２６ａ）、
８-シクロプロピル-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２６ｂ）、
Ｎ-（アセチル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（２７ａ）、
Ｎ-（アセチル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（２７ｂ）、
９-シクロプロピル-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２９ａ）、
８-シクロプロピル-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２９ｂ）、
９-シクロプロピル-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３０ａ）、
８-シクロプロピル-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３０ｂ）、および
９-シアノ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３２ａ）、
から選ばれる、請求項２の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
９-メトキシ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２３ａ）および
８-メトキシ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２３ｂ）、
から選ばれる、請求項４〜１１のいずれかの使用。
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
［式中、
Ｒ１はＨ、任意にＦで置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２-Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なっており、かつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ６アルキル、またはＯＲ１であるか、あるいはＲ２およびＲ３は、炭素環、複素環（Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれた１-２のヘテロ原子を含有する）、芳香族、または複素芳香族（ＯおよびＮから選ばれた１-２のヘテロ原子を含有する）五または六員環を形成し；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの一つがＮまたはＣＲ４であり、その他は各々ＣＨであり；
Ｒ４はハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ１ＣＯＲ５、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ６）２、任意にＲ４で置換されたＯＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ３-Ｃ６シクロアルキル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルキニル、任意にＲ４で置換されたアリールか、または、炭素または窒素を介して結合される、ＮおよびＯから選ばれた１-４のヘテロ原子を含有する、五または六員の芳香族複素環であり；
Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ６（同じかまたは異なってもよい）は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；さらに
Ｒ７は、アリール、またはヘテロアリールである］
の化合物、または製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
ここで例示される、請求項１の化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２の化合物、および製薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる、治療における使用のための薬剤組成物。
【請求項４】
モノアミン再吸収に関連した症状の治療または予防のための、ヒトまたは獣医学用の薬物の製造のための、請求項１または請求項２の化合物の使用。
【請求項５】
前記症状が、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、排尿障害、および性機能障害から選ばれる、請求項４の使用。
【請求項６】
前記症状が、急性、慢性、またはニューロパシー性の疼痛（癌、外科手術、関節炎、歯科外科手術、疼痛性神経疾患、外傷、筋肉および骨格の損傷または疾患、内蔵疾患に関連した疼痛を含むがこれに制限されない）、月経困難、または片頭痛である、請求項４の使用。
【請求項７】
患者がオピエートによっても治療されている、請求項６の使用。
【請求項８】
前記患者が、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤、麻酔性鎮痛薬、局所麻酔薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、神経弛緩薬、抗痙攣薬、抗痙性薬、抗抑制薬、または筋弛緩薬から選ばれる無痛覚誘導剤でも治療されている、請求項６の使用。
【請求項９】
前記症状が嘔吐である、請求項４の使用。
【請求項１０】
前記嘔吐が、急性、遅延性、術後、末期、または予期的嘔吐である、請求項９の使用。
【請求項１１】
前記嘔吐が、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、術後疾病、外科手術、胃腸閉塞、胃腸運動の低下、内臓痛、片頭痛、またはオピオイド鎮痛薬によって誘導される、請求項９の使用。
【請求項１２】
Ｒ４が、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ１ＣＯＲ５、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｒ４で置換されたＯＣ１-Ｃ６アルキル、Ｒ４で置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、任意にＲ４で置換されたＣ３-Ｃ６シクロアルキル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニル、任意にＲ４で置換されたＣ２-Ｃ６アルキニル、任意にＲ４で置換されたアリールか、または、炭素または窒素を介して結合される、ＮおよびＯから選ばれた１-４のヘテロ原子を含有する、五または六員の芳香族複素環である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、任意に置換されたシクロアルキルまたはアリールか、または、五または六員の芳香族複素環である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ６アルキル、またはＯＲ１である、請求項１、１２、および１３のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が環を形成する、請求項１、１２、および１３のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＯＲ１である、請求項１４の化合物。
【請求項１７】
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-４-ブロモ-２-（１-ヒドロキシ-１-フェニル）メチルベンジルアミン（４ａ）、
Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチル-５-ブロモ-２-（１-ヒドロキシ-１-フェニル）メチルベンジルアミン（４ｂ）、
９-ブロモ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（５ａ）、
８-ブロモ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（５ｂ）、
９-ブロモ-５-メチル-１-（4-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１７ａ）、
８-ブロモ-５-メチル-１-（4-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１７ｂ）、
９-ブロモ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２１ａ）、
８-ブロモ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２１ｂ）、
９-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２４ａ）、
８-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２４ｂ）、
９-メトキシ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３１ａ）、および
８-メトキシ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３１ｂ）、
から選ばれる、請求項２の化合物。
【請求項１８】
９-シアノ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（６ａ）、
８-シアノ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（６ｂ）、
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（７ａ）、
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-カルボキサミド（７ｂ）、
Ｎ-（１，１，１-トリメチルメトキシカルボニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（８ａ）、
Ｎ-（１，１，１-トリメチルメトキシカルボニル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（８ｂ）、
５-メチル-１，９-ジフェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（９ａ）、
５-メチル-１，８-ジフェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（９ｂ）、
９-（３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１０ａ）、
８-（３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（１０ｂ）、
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-エテニル）カルボキサミド（１１ａ）、
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-エテニル）カルボキサミド（１１ｂ）、
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-エチル）カルボキサミド（１２ａ）、
２-（５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-エチル）カルボキサミド（１２ｂ）、
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（１３ａ）、
５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（１３ｂ）、
９-シアノ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２２ａ）、
８-シアノ-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２２ｂ）、
９-シクロプロピル-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２６ａ）、
８-シクロプロピル-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２６ｂ）、
Ｎ-（アセチル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-９-メチルアミン（２７ａ）、
Ｎ-（アセチル）-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン-８-メチルアミン（２７ｂ）、
９-シクロプロピル-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２９ａ）、
８-シクロプロピル-５-メチル-１-（３-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２９ｂ）、
９-シクロプロピル-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３０ａ）、
８-シクロプロピル-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３０ｂ）、および
９-シアノ-５-メチル-１-（４-メトキシ）フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（３２ａ）、
から選ばれる、請求項２の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
９-メトキシ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２３ａ）および
８-メトキシ-５-メチル-１-フェニル-１，３，４，６-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンズ［ｆ］-２，５-オキサゾシン（２３ｂ）、
から選ばれる、請求項４〜１１のいずれかの使用。
【公表番号】特表２００６−５２２０１２（Ｐ２００６−５２２０１２Ａ）
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０２５９５（Ｐ２００５−５０２５９５）
【出願日】平成１５年１２月２２日（２００３．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００５７０８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６７８８
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５０２０４２７７９）アラキス リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月２２日（２００３．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００５７０８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６７８８
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５０２０４２７７９）アラキス リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]