ベンゾピラン化合物
【課題】不整脈治療剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｘは、ＮＲ6を表し、Ｙは、結合、ＳＯ又はＳＯ2を表し、Ｚは、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はフェニル基を表し、Ｗは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はメト
キシ基を表し、ｍは０ないし４の整数であり、ｎは０ないし４の整数であり、Ｖは、単結合、ＣＲ7Ｒ8、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を表し、Ｒ4は、水素原子又は炭素原子数
１ないし６のアルキル基を表し、Ｒ5は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基
、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基を表す。］で表されるベンゾピラン化合物。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｘは、ＮＲ6を表し、Ｙは、結合、ＳＯ又はＳＯ2を表し、Ｚは、炭素原子数１ないし４のアルキル基又はフェニル基を表し、Ｗは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はメト
キシ基を表し、ｍは０ないし４の整数であり、ｎは０ないし４の整数であり、Ｖは、単結合、ＣＲ7Ｒ8、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を表し、Ｒ4は、水素原子又は炭素原子数
１ないし６のアルキル基を表し、Ｒ5は、水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基
、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基を表す。］で表されるベンゾピラン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられる、不応期延長作用を有するベンゾピラン化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾピラン誘導体としてはクロマカリムに代表される４−アシルアミノベンゾピラン誘導体が知られている（例えば、特許文献１参照。）。これらクロマカリムに代表される４−アシルアミノベンゾピラン誘導体は、ＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルを開口し、高血圧
及び喘息の治療に有効であることが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈の治療に関しては言及されていない。
【特許文献１】特開昭５８−６７６８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ところで、主要な機序として不応期延長作用を有する従来の抗不整脈薬（例えばＶａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓによる抗不整脈薬分類の１群薬や、３群に属するｄ−ソタロール、ドフェチライドなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が治療上の課題になっている。このためより副作用の少ない薬剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、ベンゾピラン化合物を鋭意調査した結果、驚くべきことに式（Ｉ）で表される化合物が、心室筋の不応期及び活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、以下の局面：
（１）式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
Ｘは、ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表し；
Ｙは、結合、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｚは、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、１ないし５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）を表し；
Ｗは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基を表し；
Ｒ1及びＲ2は互いに独立して、炭素原子数１ないし３のアルキル基（該炭素原子数１ないし３のアルキル基は、ヒドロキシ基、メトキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基により任意に置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表し、
ｍは、０ないし４の整数であり、
ｎは、０ないし４の整数であり、
Ｖは、単結合；ＣＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7は、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、何れも１ないし３個のＲ10（該Ｒ10は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基を表す。）により任意に置換されていてもよく、複数のＲ10が存在する場合、Ｒ10は互いに同一でも異なっていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、何れも１ないし３個のＲ10（ここで、Ｒ10は、上記と同じ意味を有する。）により任意に置換されていてもよい。）；
−ヒドロキシ基又は
−炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を表し、及びＲ8は、
−水素原子、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）、
−炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は、何れも１ないし３個のＲ11（ここで、Ｒ11は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニ
ルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基を表す。）により任意に置換されていてもよく、及び複数のＲ11が存在する場合、Ｒ11は互いに同一でも異なっていてもよい。）、
−ヒドロキシ基又は
−炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基はハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）を表すか又はＲ7及びＲ8が一緒になって、Ｏ又はＳを表してもよい。］を表すか、或いは
Ｖは、ＮＲ9（式中、Ｒ9は、水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、１ないし３個のＲ11（Ｒ11は、前記と同じ意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）を表す。）、又はＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｒ4は、水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６の
アルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）を表し；及び
Ｒ5は、
−水素原子、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）、
−炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基［該炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。］、又は
−炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基［該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、１ないし３個のＲ12（Ｒ12は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカ
ルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基；炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基、ウレイド基、炭素原子数１ないし６のアルキルウレイレン基、炭素原子数６ないし１４のアリール（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素原子数６ないし１４のアリールオキシ基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニルアミノ基を表す。）により任意に置換されていてもよく、複数のＲ12が存在する場合、Ｒ12は各々同一であっても異なっていてもよい。］を表す。｝
で表されるベンゾピラン化合物；
（２）Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶが単結合で
ある、（１）に記載のベンゾピラン化合物；
（３）Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶがＣＲ7Ｒ8
である、（１）に記載のベンゾピラン化合物；
（４）Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶがＮＲ9である、（１）に記載のベンゾピラン化合物；
（５）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキ
ル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、（２）に記載のベンゾピラン化合物；
（６）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキ
ル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、（３）に記載のベンゾピラン化合物；
（７）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキ
ル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、（４）に記載のベンゾピラン化合物；
（８）Ｗが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、（５）に記載のベンゾピラン化合物；
（９）Ｗが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、（６）に記載のベンゾピラン化合物；
（１０）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数６ないし１４のアリー
ル基であり、Ｒ6が水素原子又はメチル基であり、ＹがＳＯ2であり、Ｚが炭素原子数１ないし４のアルキル基である、（８）に記載のベンゾピラン化合物；
（１１）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数６ないし１４のアリー
ル基であり、Ｒ6が水素原子又はメチル基であり、Ｙが結合であり、及びＺが炭素原子数
１ないし４のアルキル基である、（８）に記載のベンゾピラン化合物；
（１２）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−
４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１３）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，６−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１４）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−
４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１５）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［（２−シクロへキシルエチル）アミノ］−３−
ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１６）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−
４−（ペンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１７）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１８）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン‐７−イル]メタンス
ルホンアミドマレイン酸塩であるベンゾピラン化合物；
（１９）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンス
ルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２０）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２
−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２１）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メ
チルメタンスルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２２）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４
−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（２３）（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２４）（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２５）（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２６）（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノールであるベンゾピラン化合物；
（２７）（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２８）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]‐４−メ
チルベンゼンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（２９）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチル
スルホニル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（３０）（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（３１）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−Ｎ−イソプ
ロピルメタンスルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（３２）（１）ないし（３１）のうち、何れか１つに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬品；
（３３）（１）ないし（３１）のうち、何れか１つに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬；
に関するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明化合物は、強い不応期延長作用を有し、不整脈治療薬として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明に係る化合物（Ｉ）の各置換基を以下具体的に説明する。
なお、本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチルを、「Ｅｔ」はエチルを、「Ｐｒ」はプロピルを、「Ｍｓ」はメタンスルホニルを、「Ｔｓ」はパラトリルスルホニルを、「Ｐｈ」はフェニルを、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【０００７】
炭素原子数１ないし３のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピル等である。
炭素原子数１ないし４のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル等である。
炭素原子数１ないし６のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル及び３，３−ジメチル−ｎ−ブチル等である。
好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びｎ−ブチルが挙げられる。
【０００８】
ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。
【０００９】
炭素原子数１ないし６のアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ及び３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ等である。
好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びｉ−プロポキシが挙げられる。
【００１０】
炭素原子数６ないし１４のアリール基の例は、フェニル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル、α−ナフチル、β−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等である。
好ましくは、フェニルが挙げられる。
【００１１】
炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１ないし３個のヘテロ原子単独又はその組み合わせを含むことができる５ないし７員環を有する炭素原子数２ないし６の単環式複素環基及び構成原子数が８ないし１０個の炭素原子数５ないし９の縮合二環式複素環基を含む。
【００１２】
５ないし７員環を有する炭素原子数２ないし６の単環式複素環基の例は、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４
−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基等である。
【００１３】
構成原子数が８ないし１０個の炭素原子数５ないし９の縮合二環式複素環基の例は、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２，７−ナフチリジニル基、３−２，７−ナフチリジニル基、４−２，７−ナフチリジニル基、１−２，６−ナフチリジニル基、３−２，６−ナフチリジニル基、４−２，６−ナフチリジニル基、２−１，８−ナフチリジニル基、３−１，８−ナフチリジニル基、４−１，８−ナフチリジニル基、２−１，７−ナフチリジニル基、３−１，７−ナフチリジニル基、４−１，７−ナフチリジニル基、５−１，７−ナフチリジニル基、６−１，７−ナフチリジニル基、８−１，７−ナフチリジニル基、２−１，６−ナフチリジニル基、３−１，６−ナフチリジニル基、４−１，６−ナフチリジニル基、５−１，６−ナフチリジニル基、７−１，６−ナフチリジニル基、８−１，６−ナフチリジニル基、２−１，５−ナフチリジニル基、３−１，５−ナフチリジニル基、４−１，５−ナフチリジニル基、６−１，５−ナフチリジニル基、７−１，５−ナフチリジニル基、８−１，５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基、７−プテリジニル基等である。
好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基が挙げられる。
【００１４】
炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｃ−ブチルアミノ、１−ペンチルアミノ、２−ペンチルアミノ、３−ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルア
ミノ、ｔ−ペンチルアミノ、ｃ−ペンチルアミノ、１−ヘキシルアミノ、２−ヘキシルアミノ、３−ヘキシルアミノ、ｃ−ヘキシルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ等である。
好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ及びｎ−ブチルアミノが挙げられる。
【００１５】
ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ、ジ−ｃ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−ブチルアミノ、ジ−ｓ−ブチルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｃ−ブチルアミノ、ジ−１−ペンチルアミノ、ジ−２−ペンチルアミノ、ジ−３−ペンチルアミノ、ジ−ｉ−ペンチルアミノ、ジ−ネオペンチルアミノ、ジ−ｔ−ペンチルアミノ、ジ−ｃ−ペンチルアミノ、ジ−１−ヘキシルアミノ、ジ−２−ヘキシルアミノ、ジ−３−ヘキシルアミノ、ジ−ｃ−ヘキシルアミノ、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｉ−プロピル）アミノ、メチル（ｃ−プロピル）アミノ、メチル（ｎ−ブチル）アミノ、メチル（ｉ−ブチル）アミノ、メチル（ｓ−ブチル）アミノ、メチル（ｔ−ブチル）アミノ、メチル（ｃ−ブチル）アミノ、エチル（ｎ−プロピル）アミノ、エチル（ｉ−プロピル）アミノ、エチル（ｃ−プロピル）アミノ、エチル（ｎ−ブチル）アミノ、エチル（ｉ−ブチル）アミノ、エチル（ｓ−ブチル）アミノ、エチル（ｔ−ブチル）アミノ、エチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（ｃ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｃ−プロピル）アミノ、ｉ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｉ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｓ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｓ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｓ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｓ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ及びｔ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ及びジ−ｎ−ブチルアミノが挙げられる。
【００１６】
炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基の例は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｉ−ブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、１−ペンチルカルボニルアミノ、２−ペンチルカルボニルアミノ、３−ペンチルカルボニルアミノ、ｉ−ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、ｔ−ペンチルカルボニルアミノ、１−ヘキシルカルボニルアミノ、２−ヘキシルカルボニルアミノ、３−ヘキシルカルボニルアミノ等である。
好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ及びｎ−ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００１７】
炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基の例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｉ−プロピルスルホニルア
ミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｉ−ブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、１−ペンチルスルホニルアミノ、２−ペンチルスルホニルアミノ、３−ペンチルスルホニルアミノ、ｉ−ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、ｔ−ペンチルスルホニルアミノ、１−ヘキシルスルホニルアミノ、２−ヘキシルスルホニルアミノ、３−ヘキシルスルホニルアミノ等である。
好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｉ−プロピルスルホニルアミノ及びｎ−ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００１８】
炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｉ−ブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、１−ペンチルアミノカルボニル、２−ペンチルアミノカルボニル、３−ペンチルアミノカルボニル、ｉ−ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、ｔ−ペンチルアミノカルボニル、１−ヘキシルアミノカルボニル、２−ヘキシルアミノカルボニル、３−ヘキシルアミノカルボニル等である。
好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル及びｎ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００１９】
ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基の例は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｓ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｃ−ブチルアミノカルボニル、ジ−１−ペンチルアミノカルボニル、ジ−２−ペンチルアミノカルボニル、ジ−３−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ネオペンチルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−１−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−２−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−３−ヘキシルアミノカルボニル等である。
好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｃ−プロピルアミノカルボニル及びジ−ｎ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２０】
炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基の例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、１−ペンチルカルボニル、２−ペンチルカルボニル、３−ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｔ−ペンチルカルボニル、１−ヘキシルカルボニル、２−ヘキシルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル等である。
好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル及びｎ−ブチルカルボニルが挙げられる。
【００２１】
炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１−ペンチルオキシカルボニル、２−ペンチルオキシカルボニル、３−ペンチルオキシカルボニル、ｉ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、１−ヘキシルオキシカルボニル、２−ヘキシルオキシカルボニル、３−ヘキシルオキシカルボニル等である。
好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２２】
炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基の例は、メタンスルホニル、エタンスルホニル等である。
【００２３】
炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基の例は、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−シアノベンゾイル、ｏ−ビフェニリルカルボニル、ｍ−ビフェニリルカルボニル、ｐ−ビフェニリルカルボニル、α−ナフチルカルボニル、β−ナフチルカルボニル、１−アントリルカルボニル、２−アントリルカルボニル、９−アントリルカルボニル、１−フェナントリルカルボニル、２−フェナントリルカルボニル、３−フェナントリルカルボニル、４−フェナントリルカルボニル、９−フェナントリルカルボニル等である。
好ましくは、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル及びｐ−シアノベンゾイルが挙げられる。
【００２４】
炭素原子数１ないし６のアルキルウレイレン基の例は、メチルウレイレン、エチルウレイレン、ｎ−プロピルウレイレン、ｉ−プロピルウレイレン、ｎ−ブチルウレイレン、ｉ−ブチルウレイレン、ｓ−ブチルウレイレン、ｔ−ブチルウレイレン、１−ペンチルウレイレン、２−ペンチルウレイレン、３−ペンチルウレイレン、ｉ−ペンチルウレイレン、ネオペンチルウレイレン、２，２−ジメチルプロピルウレイレン、１−ヘキシルウレイレン、２−ヘキシルウレイレン、３−ヘキシルウレイレン、１−メチル−ｎ−ペンチルウレイレン、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルウレイレン、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルウレイレン、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルウレイレン等である。
【００２５】
炭素原子数６ないし１４のアリール炭素原子数１ないし６のアルキル基の例は、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルへキシル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等である。
好ましくは、ベンジル、２−フェネチル及び３−フェニルプロピルが挙げられる。
【００２６】
炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニルアミノ基の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、ｉ−ブトキシカルボニルアミノ、ｓ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、１−ペンチルオキシカルボニルアミノ、２−ペンチルオキシカルボニルアミノ、３−ペンチルオキシカルボニルアミノ、ｉ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ、ｔ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、１−ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ、３−ヘキシルオキシカルボニルアミノ等である。
【００２７】
炭素原子数６ないし１４のアリールオキシ基の例は、フェノキシ、ｐ−メチルフェノキシ、ｐ−ｔ−ブチルフェノキシ、ｐ−メトキシフェノキシ、ｐ−クロルフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ｐ−シアノフェノキシ、ｏ−ビフェニリルオキシ、ｍ−ビフェニリルオキシ、ｐ−ビフェニリルオキシ、α−ナフトキシ、β−ナフトキシ、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ、９−アントリルオキシ、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ、３−フェナントリルオキシ、４−フェナントリルオキシ、９−フェナントリルオキシ等である。
【００２８】
炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニルアミノ基の例は、ベンゾイルアミノ、ｐ−メチルベンゾイルアミノ、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルアミノ、ｐ−メトキシベンゾイルアミノ、ｐ−クロルベンゾイルアミノ、ｐ−ニトロベンゾイルアミノ、ｐ−シアノベンゾイルアミノ、ｏ−ビフェニリルカルボニルアミノ、ｍ−ビフェニリルカルボニルアミノ、ｐ−ビフェニリルカルボニルアミノ、α−ナフチルカルボニルアミノ、β−ナフチルカルボニルアミノ、１−アントリルカルボニルアミノ、２−アントリルカルボニルアミノ、９−アントリルカルボニルアミノ、１−フェナントリルカルボニルアミノ、２−フェナントリルカルボニルアミノ、３−フェナントリルカルボニルアミノ、４−フェナントリルカルボニルアミノ、９−フェナントリルカルボニルアミノ等である。
【００２９】
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３０】
炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基の例は、１−ｃ−ペンテニル、２−ｃ−ペンテニル、３−ｃ−ペンテニル、１−メチル−２−ｃ−ペンテニル、１−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−１−ｃ−ペンテニル、２−メチル−２−ｃ−ペンテニル、２−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−４−ｃ−ペンテニル、２−メチル−５−ｃ−ペンテニル、２−メチレン−ｃ−ペンチル、３−メチル−１−ｃ−ペンテニル、３−メチル−２−ｃ−ペンテニル、３−メチル−３−ｃ−ペンテニル、３−メチル−４−ｃ−ペンテニル、３−メチル−５−ｃ−ペンテニル、３−メチレン−ｃ−ペンチル、１−ｃ−ヘキセニル、２−ｃ−ヘキセニル、３−ｃ−ヘキセニル、１−ｃ−ヘプチニル、２−ｃ−ヘプチニル、３−ｃ−ヘプチニル、４−ｃ−ヘプチニル、１−ｃ−オクチニル、２−ｃ−オクチニル、３−ｃ−オクチニル、４−ｃ−オクチニル等である。
好ましくは１−ｃ−ペンテニル、２−ｃ−ペンテニル、３−ｃ−ペンテニル、１−ｃ−ヘキセニル、２−ｃ−ヘキセニル及び３−ｃ−ヘキセニルが挙げられる。
【００３１】
本発明に用いられる化合物の置換基の具体例は以下のとおりである。
Ｒ1及びＲ2の好ましい具体例としては、メチルが挙げられる。
Ｒ3の好ましい具体例としては、ヒドロキシ基が挙げられる。
Ｒ4の好ましい具体例としては、水素原子が挙げられる。
−Ｘ−Ｙ−Ｚの好ましい具体例としては、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＮＨＴｓ、−ＮＭｅ2及び−ＮＨＭｅが挙げられ、より好ましくは、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ及び−ＮＭｅＳＯ2Ｍｅが挙げられる。
Ｗの好ましい具体例としては、水素原子、メチル、エチル、ｉ−プロピル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びＮＨＳＯ2Ｍｅが挙げられる。Ｗが
ベンゾピラン環の５位にある場合は、水素原子が好ましい。Ｗが６位にある場合は、水素原子、メチル、エチル、ｉ−プロピル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びＮＨＳＯ2Ｍｅが好ましい。さらに、Ｗが８位にある場合は、水素原子及
びメチルが好ましい。
Ｗのより好ましい具体例としては、６位が水素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びＮＨＳＯ2Ｍｅであるものが挙げられ、及び８位が水素原子及びメチルであるもの
が挙げられ、及びさらに、６位が水素原子、ヒドロキシ基及びメトキシであるものが挙げられる。
【００３２】
Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ5の好ましい具体例としては、以下に示すものが
挙げられる。
【化２】
【００３３】
【化３】
【００３４】
【化４】
【００３５】
【化５】
Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ5のより好ましい具体例としては、以下に示すも
のが挙げられる。
【化６】
【００３６】
以下に、本発明に用いることができる化合物の好ましい具体例を以下の表１ないし５９に示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。
表１
【表１】
【００３７】
表２
【表２】
【００３８】
表３
【表３】
【００３９】
表４
【表４】
【００４０】
表５
【表５】
【００４１】
表６
【表６】
【００４２】
表７
【表７】
【００４３】
表８
【表８】
【００４４】
表９
【表９】
【００４５】
表１０
【表１０】
【００４６】
表１１
【表１１】
【００４７】
表１２
【表１２】
【００４８】
表１３
【表１３】
【００４９】
表１４
【表１４】
【００５０】
表１５
【表１５】
【００５１】
表１６
【表１６】
【００５２】
表１７
【表１７】
【００５３】
表１８
【表１８】
【００５４】
表１９
【表１９】
【００５５】
表２０
【表２０】
【００５６】
表２１
【表２１】
【００５７】
表２２
【表２２】
【００５８】
表２３
【表２３】
【００５９】
表２４
【表２４】
【００６０】
表２５
【表２５】
【００６１】
表２６
【表２６】
【００６２】
表２７
【表２７】
【００６３】
表２８
【表２８】
【００６４】
表２９
【表２９】
【００６５】
表３０
【表３０】
【００６６】
表３１
【表３１】
【００６７】
表３２
【表３２】
【００６８】
表３３
【表３３】
【００６９】
表３４
【表３４】
【００７０】
表３５
【表３５】
【００７１】
表３６
【表３６】
【００７２】
表３７
【表３７】
【００７３】
表３８
【表３８】
【００７４】
表３９
【表３９】
【００７５】
表４０
【表４０】
【００７６】
表４１
【表４１】
【００７７】
表４２
【表４２】
【００７８】
表４３
【表４３】
【００７９】
表４４
【表４４】
【００８０】
表４５
【表４５】
【００８１】
表４６
【表４６】
【００８２】
表４７
【表４７】
【００８３】
表４８
【表４８】
【００８４】
表４９
【表４９】
【００８５】
表５０
【表５０】
【００８６】
表５１
【表５１】
【００８７】
表５２
【表５２】
【００８８】
表５３
【表５３】
【００８９】
表５４
【表５４】
【００９０】
表５５
【表５５】
【００９１】
表５６
【表５６】
【００９２】
表５７
【表５７】
【００９３】
表５８
【表５８】
【００９４】
表５９
【表５９】
【００９５】
本発明に従う化合物は、３位及び４位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、ラセミ体と同様に光学活性体もまた本発明の用途に使用され得る。さらに、３位と４位の立体配置に基づくシス又はトランス異性体が包含され得るが、トランス異性体が好ましい。
さらに、前記化合物が塩を形成し得る場合は、その医薬的に許容し得る塩もまた有効成分として用いられ得る。
医薬的に許容し得る塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩等である。
好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びマレイン酸塩が挙げられる。
【００９６】
本発明に従う化合物の製造方法を説明する。
式（Ｉ）で表される化合物は、下記の反応スキームによって示されるように、式（２）で表される化合物を出発物質として使用することにより得られ得る。
式（２）で表される化合物は、既知の方法（Ｊ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１１２７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４；Ｊ．Ｔ．ＮｏｒｔｈらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３３９７；並びに特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１０−８７６５０号公報及び特開平１１−２０９３６６号公報等に記載の方法）に従い合成され得る。
式中、ＹがＳＯ又はＳＯ2である式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法に従い
得られ得る。
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＺは、前記の意味を有し、ｒは１又は２であり、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような脱離基を表し、及びＸ2は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような脱離基を表す。）
即ち、塩基の存在下、式（２）で表される化合物をＺ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1と反応させることにより、式中のＲ6が水素原子である化合物（Ｉ−１）が得られ得る。
さらに、塩基の存在下、化合物（Ｉ−１）をＲ6−Ｘ2と反応させることにより、式中のＲ6が炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す化合物（Ｉ−２）が得られ得る。
但し、式中のＲ4が水素原子を表す場合、式（２）で表される化合物をＺ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1と反応させる前に、Ｒ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基を導入し、Ｚ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1又はＲ6−Ｘ2の導入後に脱保護することにより、化合物（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）を得ることができる。
ｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基の導入及び脱保護は例えば、いずれの公知の方法で行うことができる。
【００９７】
式（２）で表される化合物とＺ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1との反応において使用される溶媒として、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒；アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒；ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒；及び酢酸エチルにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行なわれ得る。好ましくは、エーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−８０℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、−１０℃ないし８０℃である。
反応原料のモル比は、Ｚ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1／化合物（２）として０．５ないし２０．０の範囲であり、好ましくは１．０ないし１０．０の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウムにより例示される無機塩基を含む。好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びピリジンが挙げられる。
【００９８】
式（Ｉ−１）で表される化合物とＲ6−Ｘ2との反応に使用される溶媒として下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒；ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒；アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒；ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒；及び酢酸エチルによにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行なわれ得る。好ましくはケトン系溶媒及びエーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−８０℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、２０℃ないし反応溶媒の還流温度である。
反応原料のモル比は、Ｒ6−Ｘ2／化合物（Ｉ−１）として０．５ないし２０．０の範囲であり、好ましくは１．０ないし１０．０の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウムにより例示される無機塩基を
含む。好ましくは、炭酸カリウムにより例示される無機塩基が挙げられる。
【００９９】
式中のＹが単結合であり、Ｚが炭素原子数１ないし４のアルキル基（該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、１ないし５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）である式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法により製造され得る。
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＸ2は、前記の意味を有し
、Ｚ1は、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該炭素原子数１ないし４のアルキル基は
、１ないし５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）を表し、及びＰ1は、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニル及びベンジロキシカルボニ
ル等のような保護基を表す。］
即ち、式中のＲ6が水素原子である化合物（Ｉ−３）は、式（２）で表される化合物に
保護基（Ｐ1）を導入して（３）とし、塩基の存在下、Ｚ1−Ｘ2を反応させることにより
化合物（４）とし、そしてその後脱保護をすることにより、得られ得る。
さらに、塩基の存在下、化合物（Ｉ−３）をＲ6−Ｘ2と反応させることにより、式中のＲ6が炭素原子数１ないし４である化合物（Ｉ−２）が得られ得る。
但し、式中のＲ4が水素原子の場合、式（２）で表される化合物に保護基（Ｐ1）を導入する際、２当量以上の試薬を使用し、４位及び７位の二つの窒素原子に保護基（Ｐ1）を
導入するか又は保護基（Ｐ1）を導入する前にＲ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、Ｚ1−Ｘ2を反応させた後、同時又は逐次脱保護することにより、（Ｉ−３）が得られ得る。
式中のＲ4が水素原子である化合物（Ｉ−４）は、化合物（Ｉ−３）をＲ6−Ｘ2と反応
させる前に、Ｒ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基を導入し、Ｒ6−Ｘ2
を反応させた後に脱保護することにより得られ得る。
ｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基の導入及び脱保護は、いずれの公知の方法に従い行われ得る。。
保護基（Ｐ1）の導入は、例えばホルミルの場合は、ギ酸−酢酸酸無水物又はギ酸フェ
ニルを、例えばｔ−ブトキシカルボニルの場合は、二炭酸ジ−ｔ−ブチルを、ベンジロキシカルボニルの場合は、クロロギ酸ベンジルをいずれの公知の方法に従い処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物（３）及びＺ1−Ｘ2から（４）を製造する反応条件は、式（Ｉ−１）で表される化合物とＲ6−Ｘ2との反応条件と同様である。
脱保護は、酸又は塩基、或いは加水素分解等のいずれの公知の方法により処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物（Ｉ−３）とＲ6−Ｘ2から化合物（Ｉ−４）を製造する反応条件は、式（Ｉ−１）で表される化合物とＲ6−Ｘ2との反応条件と同様である。
【０１００】
式中のＹが単結合であり、及びＺがフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）である式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｐ1、Ｗ及びＸ2は、前記の意味を有し、Ｚ2は、フェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により
任意に置換されていてもよい。）を表し、Ｘ3は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等のような脱離基を表す。）
即ち、式中のＲ6が炭素原子数１ないし４のアルキル基である化合物（Ｉ−５）は、式
（２）で表される化合物に保護基（Ｐ1）を導入して化合物（３）を得た後、塩基の存在
下、化合物（３）をＺ2−Ｘ3と反応させることにより化合物（５）とし、続いて、脱保護をすることにより、得られ得る。
さらに、式中のＲ6が炭素原子数１ないし４のアルキル基である化合物（Ｉ−６）は、
塩基の存在下、化合物（Ｉ−５）をＲ6−Ｘ2と反応させることにより、得られ得る。
但し、式中のＲ4が水素原子の場合は、式（２）で表される化合物に保護基（Ｐ1）を導入する際、２当量以上の試薬を使用し、４位及び７位の二つの窒素原子に保護基（Ｐ1）
を導入するか又は保護基（Ｐ1）を導入する前に、Ｒ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、Ｚ2−Ｘ3と反応させた後、同時又は逐次脱保護することにより、（Ｉ
−５）が得られ得る。
式中のＲ4が水素原子である化合物（Ｉ−６）は、化合物（Ｉ−５）をＲ6−Ｘ2と反応
させる前に、Ｒ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、Ｒ6−Ｘ2と反応
させた後に脱保護することにより得られ得る。
【０１０１】
ｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基の導入及び脱保護は、いずれの公知の方法に従い行われる。
保護基（Ｐ1）の導入は、例えば、ホルミルの場合は、ギ酸−酢酸酸無水物又はギ酸フ
ェニルを、例えばｔ−ブトキシカルボニルの場合は、二炭酸ジ−ｔ−ブチルを、ベンジロキシカルボニルの場合は、クロロギ酸ベンジルを、いずれの公知の方法に従い処理することにより達成される。
式（３）で表される化合物とＺ2−Ｘ3との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒；アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒；ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒；及び酢酸エチルにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行われ得る。好ましくは、炭化水素系溶媒、スルホキシド系溶媒及びアミド系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−８０℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、５０℃ないし１２０℃である。
反応原料のモル比は、Ｚ2−Ｘ3／化合物（３）として０．５ないし２０．０の範囲であり、好ましくは１．０ないし１０．０の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン；カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシドにより例示される金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムにより例示される無機塩基を含む。好ましくは、金属アルコキシド及び無機塩基が挙げられる。
金属触媒が反応系に添加され得る。金属触媒は、ヨウ化銅、塩化銅及び酸化銅のような銅触媒；及び塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノエタン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノプロパン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノブタン）パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウムベンジリデンアセトン等に例示されるパラジウム触媒等を含む。
金属触媒が使用される場合はいずれの配位子が添加され得る。配位子は、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン及びジフェニルホスフィノブタンに例示されるホスフィン系配位子を含む。
脱保護は、酸又は塩基、或いは加水素分解等のような公知の方法に従い処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物（Ｉ−５）及びＲ6−Ｘ2から（Ｉ−６）を製造する反応条件は、式（Ｉ−１）で表される化合物とＲ6−Ｘ2との反応条件と同様である。
【０１０２】
式（Ｉ）で表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより達成される。
さらに、式（２）で表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３７７号公開公報及び米国特許５４２０３１４号）を利用することにより達成される。
【０１０３】
前述したように、本発明者らは、式（Ｉ）で表される化合物が強い不応期延長作用を有していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の１つであり、臨床の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を主要な機序とする従来の抗不整脈薬（例えばＶａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタロールなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題とされており、心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症、心房粗動、心房細動など）に対する治療の問題になっている。
この課題を解決するために本発明者らは、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し、式（Ｉ）で表される化合物に、心室筋の不応期及び活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは、これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり、このことは，摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されている。以上のことから、本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は、心房性不整脈に係わる、例えば発作性、慢性、手術前、手術中あるいは手術後の抗心房細動剤、抗心房粗動剤、抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用、心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防、心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防、心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。
【０１０４】
本発明は、これらの治療に式（Ｉ）で表される化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医薬組成物を提供する。
本発明に従う化合物の投与形態は、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
本発明に係る化合物を含有する上記の医薬的又は獣医薬的組成物は、全組成物の質量に対して、本発明に係る化合物をおよそ０．０１ないし９９．５％、好ましくは、およそ０．１ないし３０％を含有する。
本発明に従う化合物に又は該化合物を含有する組成物の他に、他の医薬的に又は獣医薬的に活性な化合物を含ませることができる。
さらに、これらの組成物は、本発明に従う化合物の複数を含ませることができる。
本発明に従う化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日０．００３ないし１．５ｇ、好ましくは、０．０１ないし０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
本発明に従う化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉及びマンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース及びポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース及びポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及びシリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム及びグリセロール等を使用することにより調製される。
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル及びレシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用することにより調製される。
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用することにより調製される。
【実施例】
【０１０５】
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【０１０６】
〔合成例〕
尚、Ｐｈ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＹ）及びＣｙｃ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＸ）は以下の構造式で示される光学活性化合物を表し、特開平７−２８５９８３号公報記載の方法と同様に合成したものを用いた。
【化１０】
【０１０７】
合成例１
Ｎ−｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル｝メタンスルホンアミド
【化１１】
【０１０８】
４−（１，１−ジメチル−２−プロペニルオキシ）アニソール
【化１２】
４−メトキシフェノール（１５．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（２３．９ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分攪拌した（溶液１）。２−メチル−３−ブテン−２−オール（１１．７ｇ，１３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（２３．９ ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を加え
０℃で３０分攪拌し、その後、無水トリフルオロ酢酸（２５．４ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した（溶液２）。溶液１に塩化第一銅（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて溶液２を１５分かけて滴下した。滴下終了後室温に昇温し、終夜攪拌した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、そのまま次の反応に用いた。
【０１０９】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１３】
４−（１，１−ジメチル−２−プロペニルオキシ）アニソールの１，２−ジクロロベンゼン（５０ ｍＬ）溶液を１９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／クロロホルム＝３／１）で精製し、目的物を赤色油状物として得た（２工程、収率：６１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（ｓ， ６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：１９１［Ｍ+＋１］
【０１１０】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１４】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３．１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を含む酢酸（６．２ｍＬ）及び無水酢酸（６．２ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、硝酸（１．３７ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、目的物を黄色結晶として得た（収率７９
％）。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ： １．４４（ｓ， ６Ｈ），３．９１（ｓ， ３Ｈ），５
．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：２３６［Ｍ+＋１］
【０１１１】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１５】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１０．０ｇ， ４２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３００ｍＬ）に、室温でＮ−メチルイミ
ダゾール（０．６７８ｍＬ，８．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ,Ｐｈサレ
ンマンガン錯体（ＸＹ）（８８０ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）、ヨードソベンゼン（１８．７ｍｇ，８５．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、酢酸エチルで抽出、有機層を水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物を黄色結晶として得た。（収率７５％，光学純度９９．７％ｅｅ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），３．５
３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）： ２５１［Ｍ+］
ＨＰＬＣ：１８．６ｍｉｎ（エナンチオマー２４．１ｍｉｎ）
ＨＰＬＣ条件：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨ， ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／０．０１ＭＮ
ａＣｌａｑ．＝１／３／５，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，４０℃，２５６ｎｍ
【０１１２】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【化１６】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，４−エポキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．５０ ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、室温で過塩素酸リチウム（１．０６ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）と４−（フェニルエチル）アミン（１．５０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製し、目的物を橙色アモルファス状物として得た（定量的）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．１５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．７
３−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，
Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：３７２［Ｍ+］
【０１１３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化１７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（４０７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と炭酸ジ−ｔ−ブチル（４７７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ） 溶液に、０℃でトリエチルアミン（３０５ｍＬ，２
．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物を黄色アモルファス状物として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＥＩ）：４７３［Ｍ+＋１］
【０１１４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化１８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（１．３２ ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素（１３２ｍ
ｇ）のメタノール （２６ｍＬ） 溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物を無色固形物として得た（収率９４％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４４３［Ｍ+＋１］
【０１１５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化１９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（１．１６ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のピリジン （１１．６ｍＬ） 溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２２３ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して終夜撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（約３０ｍＬ）を加えｐＨを５ないし９に調整後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物を無色油状物として得た（収率７７％）。ＭＳ（ＥＩ）：５２０［Ｍ+］
【０１１６】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化２０】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３００ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物を灰色アモルファス状物として得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．１２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．３２（ｍ，７Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：４２０［Ｍ+］
【０１１７】
合成例２
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，６−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェ
ニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタン
スルホンアミド
【化２１】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−[（メチルスルホニル）ア
ミノ]−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（２．８８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え３０分攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、固形物を５０℃で２時間減圧乾燥し、目的物の臭化水素酸塩を黄色固形物として得た（収率５６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．０８ （ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），
２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ９．５４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０７［Ｍ+＋１］，（ＥＳＩ-）：４０５［Ｍ+−１］
【０１１８】
合成例３
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２２】
【０１１９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化２３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ
−２，２−ジメチル−７−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（２２７ｍｇ，０．４２３ ｍｍｏｌ）と炭酸
カリウム（７６ ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）のアセトン（２．３ｍＬ）溶液に、室温で
ヨウ化メチル（０．０４０ｍＬ，０．６３５ｍｍｏｌ）を加え終夜攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た（収率９３
％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３５［Ｍ+＋１］，５５７［Ｍ+＋Ｎａ］
【０１２０】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（２０１ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２．０１ｍＬ，８．０４ｍｍｏｌ） を加え、１００℃で３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られ
た固形物を２−プロパノールで洗浄し、目的物の塩酸塩を淡青色固形物として得た。（収率８４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．０９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３５［Ｍ+＋１］
【０１２１】
合成例４
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［（２−シクロへキシルエチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化２５】
【０１２２】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−アミノ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【化２６】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．６４ ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のエ
タノール（２６ｍＬ）溶液に、室温でアンモニア水（２６ｍＬ）を加え、封管中１００℃で２時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、目的物を赤色アモルファス状物として得た（収率８４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．２０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）
【０１２３】
t−ブチル｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝カルバメート
【化２７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−アミノ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（２．６２ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）と炭酸ジ−t−ブチル（４．２６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５２ｍ
Ｌ） 溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．７２ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を加え、室
温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物を黄色固形物として得た（収率９２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）
【０１２４】
t−ブチル｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝カルバメート
【化２８】
t−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３．３１ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素（３３０ｍｇ）のエタノール（６６ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た（収率３３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ+）：３３９［Ｍ+＋１］，３６１［Ｍ+＋Ｎａ］
【０１２５】
t−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−
［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化２９】
t−ブチル｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝カルバメート（９８０ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のピリジン（９．８ｍＬ）溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（約３０ｍＬ）を加えｐＨを５ないし９に調整後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、固化した残査をメタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、目的物を桃色固形物として得た（収率７９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２２ （ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．
５１（ｓ，９Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）： ４３８［Ｍ+＋Ｎａ］，（ＥＳＩ-）：４１５［Ｍ+−１］
【０１２６】
Ｎ−｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）｝メタンスルホンアミド
塩酸塩
【化３０】
t−ブチル｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−
７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝カルバメート（４１９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２．５２ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ） を加え、１００℃で
３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物の塩酸塩を無色固形物として得た（収率９９％）。
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ+）： ３３９［Ｍ+＋Ｎａ］，（ＥＳＩ-）： ３１５［Ｍ+−１］
【０１２７】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［（２−シクロへキシルエチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化３１】
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１１８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）とシクロへキシルアセトアルデヒド（６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、目的物をオイル状物として得た。これに１，４−ジオキサン（０．４０ ｍＬ）溶液として、さらに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサ
ン溶液（０．４０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。さらにジイソプロピルエーテル（５ ｍＬ）を加え３０分攪拌し結晶をろ取することにより、目的物の
塩酸塩を無色固形物として得た（収率３４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ０．８７−１．６９（ｍ，１３Ｈ），１．２４ （ｓ，
３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ， １Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．
６７（ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），
７．００（ｓ， １Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２７［Ｍ+＋１］，（ＥＳＩ-）：４２５［Ｍ+−１］
【０１２８】
合成例５
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（ペ
ンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホ
ンアミド
【化３２】
上記の方法と同様に合成することにより、目的物の塩酸塩を無色固形物として得た。（収率３２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ０．９０（t，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１
．５２（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５５ （ｍ， １Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ
，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８７［Ｍ+＋１］，（ＥＳＩ-）：３８５［Ｍ+−１］
【０１２９】
合成例６
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェ
ニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタン
スルホンアミド
【化３３】
【０１３０】
２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化３４】
合成例１に記載されたのと同様の方法に従い合成した（２工程、収率７０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．４６（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：２１９［Ｍ+］
【０１３１】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化３５】
２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３．３２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に、室温でＮ−メチルイミダゾール（０．４８２ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＹ）（１４２ ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で次亜塩素酸ナトリウム水溶
液（３４．１ｍＬ，１．７７６ｍｏｌ／ｋｇ，６０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、酢酸エチルで抽出、有機相を水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）により精製し、目的物を淡黄色結晶として得た（収率７８％、光学純度９９％ｅｅ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）
ＨＰＬＣ：１８．７ｍｉｎ（エナンチオマー２１．８ｍｉｎ）
ＨＰＬＣ条件：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／０．０１Ｍ ＮａＣｌａｑ．＝１／３／３，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，４０℃，２５６ｎｍ
【０１３２】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチ
ル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【化３６】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（６００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）溶液に、室温で過塩素酸リチウム（２７１ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ） と４−（フェニルエチル）アミン（０．３８４ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を加え、８
０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、目的物を橙色油状物として得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．１６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：３５６［Ｍ+］
【０１３３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化３７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（８９６ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）と炭酸ジ−t−ブチル（１．１０ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（９．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（７００ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＥＩ）：４５６［Ｍ+］
【０１３４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化３８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（９８０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素（９８ｍｇ）のエタノール（１９．６ｍＬ） 溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液
をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、目的物を無色固形物として得た（収率８７％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２７［Ｍ+＋１］
【０１３５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化３９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（４４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のピリジン（４．４ｍＬ）溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（０．３１ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（約３０ｍＬ）を加えｐＨを５ないし９に調整後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、目的物を無色油状物として得た（収率７５％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２７［Ｍ+＋Ｎａ］，（ＥＳＩ-）：５０３［Ｍ+−１］
【０１３６】
Ｎ−[３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ
］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化４０】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３９０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．９ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．９４ ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を
留去し、得られた固形物を酢酸エチル／へキサン＝１／３溶液で洗浄し、目的物の塩酸塩を無色固形物として得た（収率９２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．０８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．３６（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）， ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０５［Ｍ+＋１］，（ＥＳＩ-）：４０３［Ｍ+−１］
【０１３７】
合成例７
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンア
ミドマレイン酸塩
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４１】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オールマレイン酸塩（５．２０ ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の
酢酸エチル懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−
オールをテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）を用いて希釈した。ｔ−ブトキシカルボニル
無水物（２．９６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*， ４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４４３［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ+−１］
【０１３８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４２】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（４．５５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（９１ｍＬ）溶液にパラジウム／カーボン（２３０ｍｇ）を加え、常圧で水素を添加し、室温で１日攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４１３［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４５７［Ｍ+＋４５］
【０１３９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３２１ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３９μＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、０℃でメシルクロリド（６０．３μＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、０℃でメシルクロリド（６０．３ μＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）をさらに添加した。室温で攪拌後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４９１［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４８９［Ｍ+−１］
【０１４０】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンア
ミド
【化４４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル]カルバメート （１．２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を含む４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（２４ ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏ
ｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（収率５８％）を得た。
【０１４１】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンア
ミドマレイン酸塩
【化４５】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニル
エチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホン
アミド（６６．８ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液にマレイン酸（２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴下した。減圧濃縮後、生じた固形物を酢酸エチルに懸濁させた。懸濁液を攪拌し及び固形物を濾取した。該固形物を酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミドマレイン酸塩（収率８５％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１０ （ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），６．０４ （ｓ， ２Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），９．９３（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３９１［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；３８９［Ｍ+−１］
【０１４２】
合成例８
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニル
エチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンスルホン
アミド塩酸塩
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４６】
該化合物は、合成例７の合成法に従い合成した。
【０１４３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−［（エチルスルホニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４７】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（１９０ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃でエチルスルホニルクロリド（４８μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−［（エチルスルホニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメートを定量的に得た。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；５０３［Ｍ+−１］
【０１４４】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニル
エチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンスルホン
アミド塩酸塩
【化４８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−［（エチルスルホニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（２３９ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に懸濁させ、室温で１．５時間攪拌し、その後固形物を濾取した。該固形物を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンスルホンアミド塩酸塩（収率６６％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．１１ （ｓ，３Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝７．
４ Ｈｚ，３Ｈ），２．９０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．
６８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）， １０．０３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４０５［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４０３［Ｍ+−１］
【０１４５】
合成例９
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−４−メチルベン
ゼンスルホンアミド
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−[（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４９】
該化合物は、合成例７の合成法に従い合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；５６７［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；５６５［Ｍ+−１］
【０１４６】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−４−メチルベン
ゼンスルホンアミド
【化５０】
該化合物は、合成例８の合成法に従い合成した。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．１０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ， １Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，７Ｈ）
，７．６８（ｍ，２Ｈ）
（本ＮＭＲデータは、上記得られた塩酸塩の遊離形態を使用することにより得た。）
【０１４７】
合成例１０
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化５１】
該化合物は、合成例７の合成法に従い合成した。
【０１４８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−[（トリフルオロメチル）スルホニルアミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化５２】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（１．０４ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（
８７９μＬ，６．３０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃でトリフルオロメタンスルホニルクロリド（４２４μＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで昇温攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−[（トリフルオロメチル）スルホニルアミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；５４３［Ｍ+−１］
【０１４９】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化５３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−[（トリフルオロメチル）スルホニルアミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（４５９ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）の４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色シロップとして１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（収率９１％
）を得た。
【０１５０】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩
【化５４】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*， ４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（３４３ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）のエタノール（
６ｍＬ）溶液に、室温でマレイン酸（１００ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を滴下し、そして反応液を減圧濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルに懸濁させ、室温で攪拌後、濾取し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩（収率６
５％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．０８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４４５［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４４３［Ｍ+−１］
【０１５１】
合成例１１
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６，７−ジアミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オール
【化５５】
１気圧の水素気流下、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（１０．０ｇ，
２８．０ｍｍｏｌ）および５％パラジウムカーボン（ＡＥＲｔｙｐｅ，１ｇ）を含むエタノール溶液（２００ｍＬ）を室温で６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られた濾液を減圧濃縮し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６，７−ジアミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（収率９８％）を得た。
【０１５２】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化５６】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート （
１８６ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃でメシルクロリド（８８．２μＬ，１．１４ｍｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝１：１）で精製し、Ｎ−[
（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（収率１５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．１４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４８２［Ｍ+−１］
【０１５３】
合成例１２
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタ
ンスルホンアミド塩酸塩
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化５７】
該化合物は、合成例７の合成法に従い合成した。
【０１５４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化５８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−（メタンスルホニル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（５．４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（過剰量）を懸濁させ、室温でヨウ化メチル（１５２μＬ，２．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で数日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、ｔ−ブチル（
２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；５０５［Ｍ+＋１］
【０１５５】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタ
ンスルホンアミド塩酸塩
【化５９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（４１８ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を含む４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液を室温で１．５時間攪拌した。固形物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ
−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩（収率７５％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．１２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４０５［Ｍ+＋１］
【０１５６】
合成例１３
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミド
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オールマレイン酸塩
【化６０】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オールの酢酸−臭化水素酸（１：１，６０ｍＬ）溶液に、−２０℃で亜硝酸ナトリウム水溶液（９６５ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ／水７ｍＬ）を４５分間で滴下し、そのままの温度で５分間攪拌した。反応溶液を−２０℃に冷却
した臭化銅Ｉ（３．０１ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（３０ｍＬ）溶液に添加し、そのままの温度で２時間攪拌後、室温に昇温し、発泡が見られなくなるまでさらに攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、アンモニア水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベン
ゾピラン−３−オール（収率８５％）を得た。
【０１５７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オールマレイン酸塩
【化６１】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（５０ｍＬ）溶液に室温でマレイン酸（１．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴下した。固形物を濾取し、エタノールで洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベン
ゾピラン−３−オールマレイン酸塩（収率７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ+＋１］
【０１５８】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニ
ルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール
【化６２】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オールマレイン酸塩を酢酸エチルに懸濁させ
、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（２．４６ｇ，５．８４ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、水（５ｍＬ）および鉄紛（１．０８ ｇ，１
９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で濃塩酸（２４６μＬ）を滴下した。７０℃で３時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄した（途中、セライトろ過によりエマルジョンを除去）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１ないし４：１）により精製し、（
３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（収率６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３９１［Ｍ+＋１］
【０１５９】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミド
【化６３】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オール（１．４８ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、０℃でメシルクロリド（２９μＬ，３．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で数分間攪拌後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液でクエンチした。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（収率７％）を白色結晶（粗
結晶）として得た。得られたＮ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドの粗結晶を酢酸エチルで再結晶し、白色結
晶としてＮ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４
−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（粗結晶からの収率８９％）を得た。
白色結晶：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４６９［Ｍ+＋１］
【０１６０】
合成例１４
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩
【化６４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（７９．５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１．６ｍＬ）に溶解させ、室温にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩を定量的に得た。
白色固体：
塩酸塩を抽出し、その遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．７
９−３．００（ｍ，１０Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３４１［Ｍ＋１］+
【０１６１】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（化合物Ａ）
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（化合物Ｂ）
【化６５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（２４０ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４０２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化メチル（１０９μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて攪拌後、反応液を酢酸エチルに希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、化合物Ａ（収率３１％）および化合物Ｂ（収率１５％）を得た。
化合物Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ＋１］+
化合物Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４２７［Ｍ＋１］+
【０１６２】
合成例１５
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩
【化６６】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（４１．５ｍｇ，０．０９７３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、メタノールを数滴加え、室温にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩を定量的に得た。
白色固体：
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．７
７−３．０１（ｍ，７Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３２７［Ｍ＋１］+
【０１６３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート
【化６７】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（２１５ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化メチル（３２μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて攪拌後、反応液を酢酸エチルに希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（収率１９％）を得た。
【０１６４】
合成例１６
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］−２，２
−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３−クロマノール塩酸塩
【化６８】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（７２．２ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ア
ミノ]−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３−クロマノール塩酸塩（収率９７％
）を得た。
白色固体：
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．９７（ｍ，１０Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３５９［Ｍ＋１］+
【０１６５】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化６９】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（１７７ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２８５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化メチル（６４μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。４０℃にて攪拌後、反応液を酢酸エチルに希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（収率３８％）を得た。
無色無定形晶
【０１６６】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化７０】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（３．３５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にパラジウム／カーボン（４８０ｍｇ）を懸濁させ、常圧にて水素を添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、ｔ−ブチル（３Ｒ*，
４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（収率５７％）を得た。
無色無定形晶
【０１６７】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化７１】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール（３．２５ ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にｔ−ブトキシカルボニル無水物（２．９６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにより希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（収率８１％）を得た。
無定形晶
【０１６８】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール
【化７２】
（３Ｓ*，４Ｓ*）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール（２．０７ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に過塩素酸リチウム（９９７ｍｇ，９．３７ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェネチルアミン（１．４７ｍＬ， １１．３ ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃にて３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにより希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールに希釈し、マレイン酸（１．２０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴下した。生じた固形物を濾取し、そして酢酸エチルで洗浄した。得られた固形物を酢酸エチルに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、そして飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２
−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−ク
ロマノール（収率８１％）を得た。
無定形晶
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３６１［Ｍ＋１］+
【０１６９】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール
【化７３】
２，２−ジメチル−７−ニトロ−ベンゾピラン（１１．１ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６５ｍＬ）溶液にＣｙｃ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＸ）（４０５ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（８５８μＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして２０℃にて次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０１ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を１５分で滴下した。室温にて３時間攪拌後、水冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。得られた反応液をセライトろ過し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、そしてその後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、そして減圧濃縮した。得られた固形物をエタノールにて再結晶し、（３Ｓ*，４Ｓ*）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール（収率６６％）を得た。
黄白色針状結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），３．５
７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ）
１００％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ，ヘキサン／イソプロパノール＝６：４，１ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２５４ｎｍ）
【０１７０】
２，２−ジメチル−７−ニトロ−ベンゾピラン
【化７４】
６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−ベンゾピラン（１９．５ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）のメタノール−濃塩酸（１：１ｖ／ｖ，２８０ｍＬ）および次亜リン酸水溶液（１００ｍＬ）の混合溶液に−３℃にて亜硝酸ナトリウム（１２．２ｇ，１７８ｍｍｏｌ）水溶液（４４ｍＬ）を３０分で滴下し、室温にて発泡が無くなるまで攪拌した。反応液を酢酸エチルにより希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた固形物をメタノールにて再結晶して２，２−ジメチル−７−ニトロ−ベンゾピラン（収率６１％）を得た。
燈色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，６Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６
．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７１】
合成例１７
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール
【化７５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１３３ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、メタノールを数滴加え、室温にて攪拌した。反応液を酢酸エチルにより希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、その後有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、そして減圧濃縮して（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール（収率７９％）を得た。
透明油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．７
３（ｓ，６Ｈ），２．７９−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３７１［Ｍ＋１］+
【０１７２】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル
カルバメート（化合物Ｃ）
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（化合物Ｄ）
【化７６】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１．０５ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．６４ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化メチル（３６８μＬ，５．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温にて１時間攪拌後、反応液を酢酸エチルにより希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、化合物Ｃ（収率１２％）、及び化合物Ｄ（収率１０％）を得た。
化合物Ｃ：無色無定形晶
化合物Ｄ：無色無定形晶
【０１７３】
合成例１８
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩
【化７７】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１０８ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、室温にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩を定量的に得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ
）， ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ）
，７．５３（ｂｒ，１Ｈ）
【０１７４】
合成例１９
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩
【化７８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（６９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、室温にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩を定量的に得た。
白色固体：
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１−１．１３（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３５５［Ｍ＋１］+
【０１７５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート
【化７９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*） −７−アミノ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１７６ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２９５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化イソプロピル（５６μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて攪拌後、反応液を酢酸エチルにより希釈し、そして水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒド
ロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（収率３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４５５［Ｍ＋１］+
【０１７６】
合成例２０
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−Ｎ−イソプロピルメ
タンスルホンアミド塩酸塩
【化８０】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（５１２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（過剰量）を懸濁させ、室温にてヨウ化イソプロピル（２０８μＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水により希釈し、その後水及び飽和食塩水にて洗浄し、その後有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無定形晶（収率９４％）を得た。
得られた無定形晶（５２３ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液に溶解させ、室温にて攪拌した。反応液を減圧濃縮し、そして得られた固形物を濾取した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩（収率３１％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１９
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．１０（ｍ，７Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）（遊離形態としてのデータ）
ＭＳ（ＥＩ+）ｍ／ｚ；４３３［Ｍ＋１］+
【０１７７】
［製剤例］
製剤例１
錠剤
本発明に従う化合物 １０ｇ
乳 糖 ２６０ｇ
微結晶セルロース ６００ｇ
コーンスターチ ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇ
ＣＭＣ−Ｃａ １５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３０ｇ
全 量 １，５００ｇ
上記成分を慣用の方法により混合し、そしてその後１錠当り１ｍｇの有効成分を各々含有する糖衣錠１０，０００錠を製造した。
【０１７８】
製剤例２
カプセル剤：
本発明に従う化合物 １０ｇ
乳 糖 ４４０ｇ
微結晶セルロース １，０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
全 量 １，５００ｇ
上記成分を慣用の方法により混合し、そしてその後ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル当り１ｍｇの有効成分を含有するカプセル剤１０，０００カプセルを製造した。
【０１７９】
製剤例３
軟カプセル剤：
本発明に従う化合物 １０ｇ
ＰＥＧ４００ ４７９ｇ
飽和脂肪酸トリグリセライド １，５００ｇ
ハッカ油 １ｇ
ポリソルベート８０ １０ｇ
全 量 ２，０００ｇ
慣用の方法により上記成分を混合し、そしてその後、３号軟ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル当り１ｍｇの有効成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造した。
【０１８０】
製剤例４
軟膏：
本発明に従う化合物 １．０ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
セタノール ２０．０ｇ
白色ワセリン ６８．４ｇ
エチルパラベン ０．１ｇ
ｌ−メントール ０．５ｇ
全 量 １００．０ｇ
上記成分を慣用の方法により混合し、１％軟膏を得た。
【０１８１】
製剤例５
坐剤：
本発明に従う化合物 １ｇ
ウィッテップゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ１５* ４７８ｇ
ウィッテップゾールＷ３５* ５２０ｇ
ボリソルベート８０ １ｇ
全 量 １，０００ｇ
（*トリグリセライド系化合物の商標名）
上記成分を慣用の方法により溶融混合し、坐剤容器に注ぎ冷却固化して１坐剤当り１ｍｇの有効成分を含有する坐剤（１ｇ）１，０００個を製造した。
【０１８２】
製剤例６
注射剤
本発明に従う化合物 １ｍｇ
注射用蒸留水 ５ｍＬ
用時、溶解して用いた。
【０１８３】
〔薬理試験例〕
有効不応期に及ぼす影響
試験方法
ビーグルイヌをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し、人工呼吸管理下に正中開胸し心膜切開にて心臓を露出した。心電図測定（ＥＣＧ）は、右房自由壁、右心耳、右室自由壁の表面に双極電極を留置して行った。迷走神経刺激は、電気刺激装置を用いて、頸部両側迷走神経内に刺入留置したニクロム線を介して行った。迷走神経への電気刺激の条件は、心電図のＲＲ間隔が刺激開始前より約１００ｍｓｅｃ延長するように設定した。
心房および心室有効不応期は、両側迷走神経刺激下、３００ｍｓｅｃの基本刺激周期で、プログラム電気刺激装置を用いてＳ１−Ｓ２期外刺激法により測定した。心臓への電気刺激は、閾値の２倍の電流を用い、基本刺激周期で１０回の連続したＳ１刺激を与えた後、期外刺激Ｓ２を加えた。有効不応期測定のため、Ｓ１−Ｓ２間隔は２ｍｓｅｃずつ短縮していき、期外刺激Ｓ２の反応が消失した点を有効不応期とした。
評価は、薬物投与前に心房および心室有効不応期の測定を行い、その後各化合物は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、その５分後より心房および心室有効不応期の測定を行った。
結果は、心房および心室有効不応期の延長時間として、［薬物投与後の有効不応期］−［薬物投与前の有効不応期］（ｍｓｅｃ）で表した。
【０１８４】
結果
本発明の化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示した。
【表６０】
【０１８５】
本発明の効果
本発明に従う化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示すため、抗心房細動薬および上室性不整脈治療薬として用いることができ、医薬品として有用である。さらに、本発明に従う化合物は、心室への影響が小さいために、上記不整脈病態の安全な治療に貢献し得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられる、不応期延長作用を有するベンゾピラン化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾピラン誘導体としてはクロマカリムに代表される４−アシルアミノベンゾピラン誘導体が知られている（例えば、特許文献１参照。）。これらクロマカリムに代表される４−アシルアミノベンゾピラン誘導体は、ＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルを開口し、高血圧
及び喘息の治療に有効であることが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈の治療に関しては言及されていない。
【特許文献１】特開昭５８−６７６８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ところで、主要な機序として不応期延長作用を有する従来の抗不整脈薬（例えばＶａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓによる抗不整脈薬分類の１群薬や、３群に属するｄ−ソタロール、ドフェチライドなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が治療上の課題になっている。このためより副作用の少ない薬剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、ベンゾピラン化合物を鋭意調査した結果、驚くべきことに式（Ｉ）で表される化合物が、心室筋の不応期及び活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、以下の局面：
（１）式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
Ｘは、ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表し；
Ｙは、結合、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｚは、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、１ないし５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）を表し；
Ｗは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基を表し；
Ｒ1及びＲ2は互いに独立して、炭素原子数１ないし３のアルキル基（該炭素原子数１ないし３のアルキル基は、ヒドロキシ基、メトキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基により任意に置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表し、
ｍは、０ないし４の整数であり、
ｎは、０ないし４の整数であり、
Ｖは、単結合；ＣＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7は、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、何れも１ないし３個のＲ10（該Ｒ10は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基を表す。）により任意に置換されていてもよく、複数のＲ10が存在する場合、Ｒ10は互いに同一でも異なっていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、何れも１ないし３個のＲ10（ここで、Ｒ10は、上記と同じ意味を有する。）により任意に置換されていてもよい。）；
−ヒドロキシ基又は
−炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を表し、及びＲ8は、
−水素原子、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）、
−炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は、何れも１ないし３個のＲ11（ここで、Ｒ11は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニ
ルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基を表す。）により任意に置換されていてもよく、及び複数のＲ11が存在する場合、Ｒ11は互いに同一でも異なっていてもよい。）、
−ヒドロキシ基又は
−炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基はハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）を表すか又はＲ7及びＲ8が一緒になって、Ｏ又はＳを表してもよい。］を表すか、或いは
Ｖは、ＮＲ9（式中、Ｒ9は、水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、１ないし３個のＲ11（Ｒ11は、前記と同じ意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）を表す。）、又はＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｒ4は、水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６の
アルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）を表し；及び
Ｒ5は、
−水素原子、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）、
−炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基［該炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。］、又は
−炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基［該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、１ないし３個のＲ12（Ｒ12は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカ
ルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基；炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基、ウレイド基、炭素原子数１ないし６のアルキルウレイレン基、炭素原子数６ないし１４のアリール（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素原子数６ないし１４のアリールオキシ基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニルアミノ基を表す。）により任意に置換されていてもよく、複数のＲ12が存在する場合、Ｒ12は各々同一であっても異なっていてもよい。］を表す。｝
で表されるベンゾピラン化合物；
（２）Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶが単結合で
ある、（１）に記載のベンゾピラン化合物；
（３）Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶがＣＲ7Ｒ8
である、（１）に記載のベンゾピラン化合物；
（４）Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶがＮＲ9である、（１）に記載のベンゾピラン化合物；
（５）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキ
ル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、（２）に記載のベンゾピラン化合物；
（６）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキ
ル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、（３）に記載のベンゾピラン化合物；
（７）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキ
ル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、（４）に記載のベンゾピラン化合物；
（８）Ｗが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、（５）に記載のベンゾピラン化合物；
（９）Ｗが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、（６）に記載のベンゾピラン化合物；
（１０）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数６ないし１４のアリー
ル基であり、Ｒ6が水素原子又はメチル基であり、ＹがＳＯ2であり、Ｚが炭素原子数１ないし４のアルキル基である、（８）に記載のベンゾピラン化合物；
（１１）Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数６ないし１４のアリー
ル基であり、Ｒ6が水素原子又はメチル基であり、Ｙが結合であり、及びＺが炭素原子数
１ないし４のアルキル基である、（８）に記載のベンゾピラン化合物；
（１２）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−
４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１３）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，６−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１４）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−
４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１５）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［（２−シクロへキシルエチル）アミノ］−３−
ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１６）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−
４−（ペンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１７）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（１８）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン‐７−イル]メタンス
ルホンアミドマレイン酸塩であるベンゾピラン化合物；
（１９）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンス
ルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２０）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２
−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２１）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メ
チルメタンスルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２２）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４
−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（２３）（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２４）（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２５）（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２６）（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノールであるベンゾピラン化合物；
（２７）（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（２８）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]‐４−メ
チルベンゼンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（２９）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチル
スルホニル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物；
（３０）（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（３１）Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フ
ェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−Ｎ−イソプ
ロピルメタンスルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物；
（３２）（１）ないし（３１）のうち、何れか１つに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬品；
（３３）（１）ないし（３１）のうち、何れか１つに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬；
に関するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明化合物は、強い不応期延長作用を有し、不整脈治療薬として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明に係る化合物（Ｉ）の各置換基を以下具体的に説明する。
なお、本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチルを、「Ｅｔ」はエチルを、「Ｐｒ」はプロピルを、「Ｍｓ」はメタンスルホニルを、「Ｔｓ」はパラトリルスルホニルを、「Ｐｈ」はフェニルを、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【０００７】
炭素原子数１ないし３のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピル等である。
炭素原子数１ないし４のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル等である。
炭素原子数１ないし６のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル及び３，３−ジメチル−ｎ−ブチル等である。
好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びｎ−ブチルが挙げられる。
【０００８】
ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。
【０００９】
炭素原子数１ないし６のアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ及び３，３−ジメチル−ｎ−ブトキシ等である。
好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びｉ−プロポキシが挙げられる。
【００１０】
炭素原子数６ないし１４のアリール基の例は、フェニル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル、ｐ−ビフェニリル、α−ナフチル、β−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等である。
好ましくは、フェニルが挙げられる。
【００１１】
炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１ないし３個のヘテロ原子単独又はその組み合わせを含むことができる５ないし７員環を有する炭素原子数２ないし６の単環式複素環基及び構成原子数が８ないし１０個の炭素原子数５ないし９の縮合二環式複素環基を含む。
【００１２】
５ないし７員環を有する炭素原子数２ないし６の単環式複素環基の例は、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４
−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基等である。
【００１３】
構成原子数が８ないし１０個の炭素原子数５ないし９の縮合二環式複素環基の例は、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２，７−ナフチリジニル基、３−２，７−ナフチリジニル基、４−２，７−ナフチリジニル基、１−２，６−ナフチリジニル基、３−２，６−ナフチリジニル基、４−２，６−ナフチリジニル基、２−１，８−ナフチリジニル基、３−１，８−ナフチリジニル基、４−１，８−ナフチリジニル基、２−１，７−ナフチリジニル基、３−１，７−ナフチリジニル基、４−１，７−ナフチリジニル基、５−１，７−ナフチリジニル基、６−１，７−ナフチリジニル基、８−１，７−ナフチリジニル基、２−１，６−ナフチリジニル基、３−１，６−ナフチリジニル基、４−１，６−ナフチリジニル基、５−１，６−ナフチリジニル基、７−１，６−ナフチリジニル基、８−１，６−ナフチリジニル基、２−１，５−ナフチリジニル基、３−１，５−ナフチリジニル基、４−１，５−ナフチリジニル基、６−１，５−ナフチリジニル基、７−１，５−ナフチリジニル基、８−１，５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基、７−プテリジニル基等である。
好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基が挙げられる。
【００１４】
炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｃ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｃ−ブチルアミノ、１−ペンチルアミノ、２−ペンチルアミノ、３−ペンチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、ネオペンチルア
ミノ、ｔ−ペンチルアミノ、ｃ−ペンチルアミノ、１−ヘキシルアミノ、２−ヘキシルアミノ、３−ヘキシルアミノ、ｃ−ヘキシルアミノ、１−メチル−ｎ−ペンチルアミノ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルアミノ、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアミノ等である。
好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ及びｎ−ブチルアミノが挙げられる。
【００１５】
ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ、ジ−ｃ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−ブチルアミノ、ジ−ｓ−ブチルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｃ−ブチルアミノ、ジ−１−ペンチルアミノ、ジ−２−ペンチルアミノ、ジ−３−ペンチルアミノ、ジ−ｉ−ペンチルアミノ、ジ−ネオペンチルアミノ、ジ−ｔ−ペンチルアミノ、ジ−ｃ−ペンチルアミノ、ジ−１−ヘキシルアミノ、ジ−２−ヘキシルアミノ、ジ−３−ヘキシルアミノ、ジ−ｃ−ヘキシルアミノ、ジ−（１−メチル−ｎ−ペンチル）アミノ、ジ−（１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）アミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｉ−プロピル）アミノ、メチル（ｃ−プロピル）アミノ、メチル（ｎ−ブチル）アミノ、メチル（ｉ−ブチル）アミノ、メチル（ｓ−ブチル）アミノ、メチル（ｔ−ブチル）アミノ、メチル（ｃ−ブチル）アミノ、エチル（ｎ−プロピル）アミノ、エチル（ｉ−プロピル）アミノ、エチル（ｃ−プロピル）アミノ、エチル（ｎ−ブチル）アミノ、エチル（ｉ−ブチル）アミノ、エチル（ｓ−ブチル）アミノ、エチル（ｔ−ブチル）アミノ、エチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（ｃ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｎ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｃ−プロピル）アミノ、ｉ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｉ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｎ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｉ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｓ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｔ−ブチル）アミノ、ｃ−プロピル（ｃ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｉ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｓ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｓ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｉ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ、ｓ−ブチル（ｔ−ブチル）アミノ、ｓ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ及びｔ−ブチル（ｃ−ブチル）アミノ等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ及びジ−ｎ−ブチルアミノが挙げられる。
【００１６】
炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基の例は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｉ−ブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、１−ペンチルカルボニルアミノ、２−ペンチルカルボニルアミノ、３−ペンチルカルボニルアミノ、ｉ−ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、ｔ−ペンチルカルボニルアミノ、１−ヘキシルカルボニルアミノ、２−ヘキシルカルボニルアミノ、３−ヘキシルカルボニルアミノ等である。
好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｉ−プロピルカルボニルアミノ及びｎ−ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００１７】
炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基の例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｉ−プロピルスルホニルア
ミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｉ−ブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、１−ペンチルスルホニルアミノ、２−ペンチルスルホニルアミノ、３−ペンチルスルホニルアミノ、ｉ−ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、ｔ−ペンチルスルホニルアミノ、１−ヘキシルスルホニルアミノ、２−ヘキシルスルホニルアミノ、３−ヘキシルスルホニルアミノ等である。
好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、ｉ−プロピルスルホニルアミノ及びｎ−ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００１８】
炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｉ−ブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、１−ペンチルアミノカルボニル、２−ペンチルアミノカルボニル、３−ペンチルアミノカルボニル、ｉ−ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、ｔ−ペンチルアミノカルボニル、１−ヘキシルアミノカルボニル、２−ヘキシルアミノカルボニル、３−ヘキシルアミノカルボニル等である。
好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル及びｎ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００１９】
ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基の例は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｓ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｃ−ブチルアミノカルボニル、ジ−１−ペンチルアミノカルボニル、ジ−２−ペンチルアミノカルボニル、ジ−３−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ネオペンチルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−１−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−２−ヘキシルアミノカルボニル、ジ−３−ヘキシルアミノカルボニル等である。
好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｃ−プロピルアミノカルボニル及びジ−ｎ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２０】
炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基の例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、１−ペンチルカルボニル、２−ペンチルカルボニル、３−ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｔ−ペンチルカルボニル、１−ヘキシルカルボニル、２−ヘキシルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル等である。
好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル及びｎ−ブチルカルボニルが挙げられる。
【００２１】
炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１−ペンチルオキシカルボニル、２−ペンチルオキシカルボニル、３−ペンチルオキシカルボニル、ｉ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、１−ヘキシルオキシカルボニル、２−ヘキシルオキシカルボニル、３−ヘキシルオキシカルボニル等である。
好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２２】
炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基の例は、メタンスルホニル、エタンスルホニル等である。
【００２３】
炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基の例は、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−シアノベンゾイル、ｏ−ビフェニリルカルボニル、ｍ−ビフェニリルカルボニル、ｐ−ビフェニリルカルボニル、α−ナフチルカルボニル、β−ナフチルカルボニル、１−アントリルカルボニル、２−アントリルカルボニル、９−アントリルカルボニル、１−フェナントリルカルボニル、２−フェナントリルカルボニル、３−フェナントリルカルボニル、４−フェナントリルカルボニル、９−フェナントリルカルボニル等である。
好ましくは、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル及びｐ−シアノベンゾイルが挙げられる。
【００２４】
炭素原子数１ないし６のアルキルウレイレン基の例は、メチルウレイレン、エチルウレイレン、ｎ−プロピルウレイレン、ｉ−プロピルウレイレン、ｎ−ブチルウレイレン、ｉ−ブチルウレイレン、ｓ−ブチルウレイレン、ｔ−ブチルウレイレン、１−ペンチルウレイレン、２−ペンチルウレイレン、３−ペンチルウレイレン、ｉ−ペンチルウレイレン、ネオペンチルウレイレン、２，２−ジメチルプロピルウレイレン、１−ヘキシルウレイレン、２−ヘキシルウレイレン、３−ヘキシルウレイレン、１−メチル−ｎ−ペンチルウレイレン、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピルウレイレン、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピルウレイレン、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルウレイレン等である。
【００２５】
炭素原子数６ないし１４のアリール炭素原子数１ないし６のアルキル基の例は、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルへキシル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等である。
好ましくは、ベンジル、２−フェネチル及び３−フェニルプロピルが挙げられる。
【００２６】
炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニルアミノ基の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、ｉ−ブトキシカルボニルアミノ、ｓ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、１−ペンチルオキシカルボニルアミノ、２−ペンチルオキシカルボニルアミノ、３−ペンチルオキシカルボニルアミノ、ｉ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ、ｔ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、１−ヘキシルオキシカルボニルアミノ、２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ、３−ヘキシルオキシカルボニルアミノ等である。
【００２７】
炭素原子数６ないし１４のアリールオキシ基の例は、フェノキシ、ｐ−メチルフェノキシ、ｐ−ｔ−ブチルフェノキシ、ｐ−メトキシフェノキシ、ｐ−クロルフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ｐ−シアノフェノキシ、ｏ−ビフェニリルオキシ、ｍ−ビフェニリルオキシ、ｐ−ビフェニリルオキシ、α−ナフトキシ、β−ナフトキシ、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ、９−アントリルオキシ、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ、３−フェナントリルオキシ、４−フェナントリルオキシ、９−フェナントリルオキシ等である。
【００２８】
炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニルアミノ基の例は、ベンゾイルアミノ、ｐ−メチルベンゾイルアミノ、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルアミノ、ｐ−メトキシベンゾイルアミノ、ｐ−クロルベンゾイルアミノ、ｐ−ニトロベンゾイルアミノ、ｐ−シアノベンゾイルアミノ、ｏ−ビフェニリルカルボニルアミノ、ｍ−ビフェニリルカルボニルアミノ、ｐ−ビフェニリルカルボニルアミノ、α−ナフチルカルボニルアミノ、β−ナフチルカルボニルアミノ、１−アントリルカルボニルアミノ、２−アントリルカルボニルアミノ、９−アントリルカルボニルアミノ、１−フェナントリルカルボニルアミノ、２−フェナントリルカルボニルアミノ、３−フェナントリルカルボニルアミノ、４−フェナントリルカルボニルアミノ、９−フェナントリルカルボニルアミノ等である。
【００２９】
炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３０】
炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基の例は、１−ｃ−ペンテニル、２−ｃ−ペンテニル、３−ｃ−ペンテニル、１−メチル−２−ｃ−ペンテニル、１−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−１−ｃ−ペンテニル、２−メチル−２−ｃ−ペンテニル、２−メチル−３−ｃ−ペンテニル、２−メチル−４−ｃ−ペンテニル、２−メチル−５−ｃ−ペンテニル、２−メチレン−ｃ−ペンチル、３−メチル−１−ｃ−ペンテニル、３−メチル−２−ｃ−ペンテニル、３−メチル−３−ｃ−ペンテニル、３−メチル−４−ｃ−ペンテニル、３−メチル−５−ｃ−ペンテニル、３−メチレン−ｃ−ペンチル、１−ｃ−ヘキセニル、２−ｃ−ヘキセニル、３−ｃ−ヘキセニル、１−ｃ−ヘプチニル、２−ｃ−ヘプチニル、３−ｃ−ヘプチニル、４−ｃ−ヘプチニル、１−ｃ−オクチニル、２−ｃ−オクチニル、３−ｃ−オクチニル、４−ｃ−オクチニル等である。
好ましくは１−ｃ−ペンテニル、２−ｃ−ペンテニル、３−ｃ−ペンテニル、１−ｃ−ヘキセニル、２−ｃ−ヘキセニル及び３−ｃ−ヘキセニルが挙げられる。
【００３１】
本発明に用いられる化合物の置換基の具体例は以下のとおりである。
Ｒ1及びＲ2の好ましい具体例としては、メチルが挙げられる。
Ｒ3の好ましい具体例としては、ヒドロキシ基が挙げられる。
Ｒ4の好ましい具体例としては、水素原子が挙げられる。
−Ｘ−Ｙ−Ｚの好ましい具体例としては、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＮＨＴｓ、−ＮＭｅ2及び−ＮＨＭｅが挙げられ、より好ましくは、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ及び−ＮＭｅＳＯ2Ｍｅが挙げられる。
Ｗの好ましい具体例としては、水素原子、メチル、エチル、ｉ−プロピル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びＮＨＳＯ2Ｍｅが挙げられる。Ｗが
ベンゾピラン環の５位にある場合は、水素原子が好ましい。Ｗが６位にある場合は、水素原子、メチル、エチル、ｉ−プロピル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びＮＨＳＯ2Ｍｅが好ましい。さらに、Ｗが８位にある場合は、水素原子及
びメチルが好ましい。
Ｗのより好ましい具体例としては、６位が水素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、メトキシ及びＮＨＳＯ2Ｍｅであるものが挙げられ、及び８位が水素原子及びメチルであるもの
が挙げられ、及びさらに、６位が水素原子、ヒドロキシ基及びメトキシであるものが挙げられる。
【００３２】
Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ5の好ましい具体例としては、以下に示すものが
挙げられる。
【化２】
【００３３】
【化３】
【００３４】
【化４】
【００３５】
【化５】
Ｎ−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n−Ｒ5のより好ましい具体例としては、以下に示すも
のが挙げられる。
【化６】
【００３６】
以下に、本発明に用いることができる化合物の好ましい具体例を以下の表１ないし５９に示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。
表１
【表１】
【００３７】
表２
【表２】
【００３８】
表３
【表３】
【００３９】
表４
【表４】
【００４０】
表５
【表５】
【００４１】
表６
【表６】
【００４２】
表７
【表７】
【００４３】
表８
【表８】
【００４４】
表９
【表９】
【００４５】
表１０
【表１０】
【００４６】
表１１
【表１１】
【００４７】
表１２
【表１２】
【００４８】
表１３
【表１３】
【００４９】
表１４
【表１４】
【００５０】
表１５
【表１５】
【００５１】
表１６
【表１６】
【００５２】
表１７
【表１７】
【００５３】
表１８
【表１８】
【００５４】
表１９
【表１９】
【００５５】
表２０
【表２０】
【００５６】
表２１
【表２１】
【００５７】
表２２
【表２２】
【００５８】
表２３
【表２３】
【００５９】
表２４
【表２４】
【００６０】
表２５
【表２５】
【００６１】
表２６
【表２６】
【００６２】
表２７
【表２７】
【００６３】
表２８
【表２８】
【００６４】
表２９
【表２９】
【００６５】
表３０
【表３０】
【００６６】
表３１
【表３１】
【００６７】
表３２
【表３２】
【００６８】
表３３
【表３３】
【００６９】
表３４
【表３４】
【００７０】
表３５
【表３５】
【００７１】
表３６
【表３６】
【００７２】
表３７
【表３７】
【００７３】
表３８
【表３８】
【００７４】
表３９
【表３９】
【００７５】
表４０
【表４０】
【００７６】
表４１
【表４１】
【００７７】
表４２
【表４２】
【００７８】
表４３
【表４３】
【００７９】
表４４
【表４４】
【００８０】
表４５
【表４５】
【００８１】
表４６
【表４６】
【００８２】
表４７
【表４７】
【００８３】
表４８
【表４８】
【００８４】
表４９
【表４９】
【００８５】
表５０
【表５０】
【００８６】
表５１
【表５１】
【００８７】
表５２
【表５２】
【００８８】
表５３
【表５３】
【００８９】
表５４
【表５４】
【００９０】
表５５
【表５５】
【００９１】
表５６
【表５６】
【００９２】
表５７
【表５７】
【００９３】
表５８
【表５８】
【００９４】
表５９
【表５９】
【００９５】
本発明に従う化合物は、３位及び４位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、ラセミ体と同様に光学活性体もまた本発明の用途に使用され得る。さらに、３位と４位の立体配置に基づくシス又はトランス異性体が包含され得るが、トランス異性体が好ましい。
さらに、前記化合物が塩を形成し得る場合は、その医薬的に許容し得る塩もまた有効成分として用いられ得る。
医薬的に許容し得る塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩等である。
好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びマレイン酸塩が挙げられる。
【００９６】
本発明に従う化合物の製造方法を説明する。
式（Ｉ）で表される化合物は、下記の反応スキームによって示されるように、式（２）で表される化合物を出発物質として使用することにより得られ得る。
式（２）で表される化合物は、既知の方法（Ｊ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１１２７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４；Ｊ．Ｔ．ＮｏｒｔｈらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３３９７；並びに特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１０−８７６５０号公報及び特開平１１−２０９３６６号公報等に記載の方法）に従い合成され得る。
式中、ＹがＳＯ又はＳＯ2である式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法に従い
得られ得る。
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＺは、前記の意味を有し、ｒは１又は２であり、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような脱離基を表し、及びＸ2は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような脱離基を表す。）
即ち、塩基の存在下、式（２）で表される化合物をＺ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1と反応させることにより、式中のＲ6が水素原子である化合物（Ｉ−１）が得られ得る。
さらに、塩基の存在下、化合物（Ｉ−１）をＲ6−Ｘ2と反応させることにより、式中のＲ6が炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す化合物（Ｉ−２）が得られ得る。
但し、式中のＲ4が水素原子を表す場合、式（２）で表される化合物をＺ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1と反応させる前に、Ｒ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基を導入し、Ｚ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1又はＲ6−Ｘ2の導入後に脱保護することにより、化合物（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）を得ることができる。
ｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基の導入及び脱保護は例えば、いずれの公知の方法で行うことができる。
【００９７】
式（２）で表される化合物とＺ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1との反応において使用される溶媒として、下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒；アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒；ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒；及び酢酸エチルにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行なわれ得る。好ましくは、エーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−８０℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、−１０℃ないし８０℃である。
反応原料のモル比は、Ｚ−Ｓ（Ｏ）r−Ｘ1／化合物（２）として０．５ないし２０．０の範囲であり、好ましくは１．０ないし１０．０の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウムにより例示される無機塩基を含む。好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びピリジンが挙げられる。
【００９８】
式（Ｉ−１）で表される化合物とＲ6−Ｘ2との反応に使用される溶媒として下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒；ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒；アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒；ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒；及び酢酸エチルによにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行なわれ得る。好ましくはケトン系溶媒及びエーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−８０℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、２０℃ないし反応溶媒の還流温度である。
反応原料のモル比は、Ｒ6−Ｘ2／化合物（Ｉ−１）として０．５ないし２０．０の範囲であり、好ましくは１．０ないし１０．０の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸カリウムにより例示される無機塩基を
含む。好ましくは、炭酸カリウムにより例示される無機塩基が挙げられる。
【００９９】
式中のＹが単結合であり、Ｚが炭素原子数１ないし４のアルキル基（該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、１ないし５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）である式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法により製造され得る。
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＸ2は、前記の意味を有し
、Ｚ1は、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該炭素原子数１ないし４のアルキル基は
、１ないし５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）を表し、及びＰ1は、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニル及びベンジロキシカルボニ
ル等のような保護基を表す。］
即ち、式中のＲ6が水素原子である化合物（Ｉ−３）は、式（２）で表される化合物に
保護基（Ｐ1）を導入して（３）とし、塩基の存在下、Ｚ1−Ｘ2を反応させることにより
化合物（４）とし、そしてその後脱保護をすることにより、得られ得る。
さらに、塩基の存在下、化合物（Ｉ−３）をＲ6−Ｘ2と反応させることにより、式中のＲ6が炭素原子数１ないし４である化合物（Ｉ−２）が得られ得る。
但し、式中のＲ4が水素原子の場合、式（２）で表される化合物に保護基（Ｐ1）を導入する際、２当量以上の試薬を使用し、４位及び７位の二つの窒素原子に保護基（Ｐ1）を
導入するか又は保護基（Ｐ1）を導入する前にＲ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、Ｚ1−Ｘ2を反応させた後、同時又は逐次脱保護することにより、（Ｉ−３）が得られ得る。
式中のＲ4が水素原子である化合物（Ｉ−４）は、化合物（Ｉ−３）をＲ6−Ｘ2と反応
させる前に、Ｒ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基を導入し、Ｒ6−Ｘ2
を反応させた後に脱保護することにより得られ得る。
ｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基の導入及び脱保護は、いずれの公知の方法に従い行われ得る。。
保護基（Ｐ1）の導入は、例えばホルミルの場合は、ギ酸−酢酸酸無水物又はギ酸フェ
ニルを、例えばｔ−ブトキシカルボニルの場合は、二炭酸ジ−ｔ−ブチルを、ベンジロキシカルボニルの場合は、クロロギ酸ベンジルをいずれの公知の方法に従い処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物（３）及びＺ1−Ｘ2から（４）を製造する反応条件は、式（Ｉ−１）で表される化合物とＲ6−Ｘ2との反応条件と同様である。
脱保護は、酸又は塩基、或いは加水素分解等のいずれの公知の方法により処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物（Ｉ−３）とＲ6−Ｘ2から化合物（Ｉ−４）を製造する反応条件は、式（Ｉ−１）で表される化合物とＲ6−Ｘ2との反応条件と同様である。
【０１００】
式中のＹが単結合であり、及びＺがフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）である式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｐ1、Ｗ及びＸ2は、前記の意味を有し、Ｚ2は、フェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により
任意に置換されていてもよい。）を表し、Ｘ3は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等のような脱離基を表す。）
即ち、式中のＲ6が炭素原子数１ないし４のアルキル基である化合物（Ｉ−５）は、式
（２）で表される化合物に保護基（Ｐ1）を導入して化合物（３）を得た後、塩基の存在
下、化合物（３）をＺ2−Ｘ3と反応させることにより化合物（５）とし、続いて、脱保護をすることにより、得られ得る。
さらに、式中のＲ6が炭素原子数１ないし４のアルキル基である化合物（Ｉ−６）は、
塩基の存在下、化合物（Ｉ−５）をＲ6−Ｘ2と反応させることにより、得られ得る。
但し、式中のＲ4が水素原子の場合は、式（２）で表される化合物に保護基（Ｐ1）を導入する際、２当量以上の試薬を使用し、４位及び７位の二つの窒素原子に保護基（Ｐ1）
を導入するか又は保護基（Ｐ1）を導入する前に、Ｒ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、Ｚ2−Ｘ3と反応させた後、同時又は逐次脱保護することにより、（Ｉ
−５）が得られ得る。
式中のＲ4が水素原子である化合物（Ｉ−６）は、化合物（Ｉ−５）をＲ6−Ｘ2と反応
させる前に、Ｒ4の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入し、Ｒ6−Ｘ2と反応
させた後に脱保護することにより得られ得る。
【０１０１】
ｔ−ブトキシカルボニル等のような保護基の導入及び脱保護は、いずれの公知の方法に従い行われる。
保護基（Ｐ1）の導入は、例えば、ホルミルの場合は、ギ酸−酢酸酸無水物又はギ酸フ
ェニルを、例えばｔ−ブトキシカルボニルの場合は、二炭酸ジ−ｔ−ブチルを、ベンジロキシカルボニルの場合は、クロロギ酸ベンジルを、いずれの公知の方法に従い処理することにより達成される。
式（３）で表される化合物とＺ2−Ｘ3との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドにより例示されるスルホキシド系溶媒；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドにより例示されるアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルにより例示されるエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンにより例示されるハロゲン系溶媒；アセトニトリル及びプロピオニトリルにより例示されるニトリル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンにより例示されるケトン系溶媒；ベンゼン及びトルエンにより例示される芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン及びヘプタンにより例示される炭化水素系溶媒；及び酢酸エチルにより例示されるエステル系溶媒が挙げられる。さらに、反応は無溶媒の条件で行われ得る。好ましくは、炭化水素系溶媒、スルホキシド系溶媒及びアミド系溶媒が挙げられる。
反応温度は、一般的に−８０℃ないし反応溶媒の還流温度であり、好ましくは、５０℃ないし１２０℃である。
反応原料のモル比は、Ｚ2−Ｘ3／化合物（３）として０．５ないし２０．０の範囲であり、好ましくは１．０ないし１０．０の範囲である。
塩基は、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンにより例示されるトリアルキルアミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン及びプロトンポンプにより例示されるピリジン系アミン；カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムエトキシドにより例示される金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムにより例示される無機塩基を含む。好ましくは、金属アルコキシド及び無機塩基が挙げられる。
金属触媒が反応系に添加され得る。金属触媒は、ヨウ化銅、塩化銅及び酸化銅のような銅触媒；及び塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノエタン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノプロパン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノブタン）パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウムベンジリデンアセトン等に例示されるパラジウム触媒等を含む。
金属触媒が使用される場合はいずれの配位子が添加され得る。配位子は、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン及びジフェニルホスフィノブタンに例示されるホスフィン系配位子を含む。
脱保護は、酸又は塩基、或いは加水素分解等のような公知の方法に従い処理することにより達成される。
塩基の存在下、化合物（Ｉ−５）及びＲ6−Ｘ2から（Ｉ−６）を製造する反応条件は、式（Ｉ−１）で表される化合物とＲ6−Ｘ2との反応条件と同様である。
【０１０２】
式（Ｉ）で表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより達成される。
さらに、式（２）で表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３７７号公開公報及び米国特許５４２０３１４号）を利用することにより達成される。
【０１０３】
前述したように、本発明者らは、式（Ｉ）で表される化合物が強い不応期延長作用を有していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の１つであり、臨床の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を主要な機序とする従来の抗不整脈薬（例えばＶａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタロールなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題とされており、心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症、心房粗動、心房細動など）に対する治療の問題になっている。
この課題を解決するために本発明者らは、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し、式（Ｉ）で表される化合物に、心室筋の不応期及び活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは、これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり、このことは，摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されている。以上のことから、本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は、心房性不整脈に係わる、例えば発作性、慢性、手術前、手術中あるいは手術後の抗心房細動剤、抗心房粗動剤、抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用、心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防、心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防、心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。
【０１０４】
本発明は、これらの治療に式（Ｉ）で表される化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医薬組成物を提供する。
本発明に従う化合物の投与形態は、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
本発明に係る化合物を含有する上記の医薬的又は獣医薬的組成物は、全組成物の質量に対して、本発明に係る化合物をおよそ０．０１ないし９９．５％、好ましくは、およそ０．１ないし３０％を含有する。
本発明に従う化合物に又は該化合物を含有する組成物の他に、他の医薬的に又は獣医薬的に活性な化合物を含ませることができる。
さらに、これらの組成物は、本発明に従う化合物の複数を含ませることができる。
本発明に従う化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日０．００３ないし１．５ｇ、好ましくは、０．０１ないし０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
本発明に従う化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉及びマンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース及びポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース及びポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及びシリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム及びグリセロール等を使用することにより調製される。
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル及びレシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用することにより調製される。
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用することにより調製される。
【実施例】
【０１０５】
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【０１０６】
〔合成例〕
尚、Ｐｈ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＹ）及びＣｙｃ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＸ）は以下の構造式で示される光学活性化合物を表し、特開平７−２８５９８３号公報記載の方法と同様に合成したものを用いた。
【化１０】
【０１０７】
合成例１
Ｎ−｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル｝メタンスルホンアミド
【化１１】
【０１０８】
４−（１，１−ジメチル−２−プロペニルオキシ）アニソール
【化１２】
４−メトキシフェノール（１５．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（２３．９ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分攪拌した（溶液１）。２−メチル−３−ブテン−２−オール（１１．７ｇ，１３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（２３．９ ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を加え
０℃で３０分攪拌し、その後、無水トリフルオロ酢酸（２５．４ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した（溶液２）。溶液１に塩化第一銅（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて溶液２を１５分かけて滴下した。滴下終了後室温に昇温し、終夜攪拌した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、そのまま次の反応に用いた。
【０１０９】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１３】
４−（１，１−ジメチル−２−プロペニルオキシ）アニソールの１，２−ジクロロベンゼン（５０ ｍＬ）溶液を１９０℃で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／クロロホルム＝３／１）で精製し、目的物を赤色油状物として得た（２工程、収率：６１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（ｓ， ６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：１９１［Ｍ+＋１］
【０１１０】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１４】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３．１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を含む酢酸（６．２ｍＬ）及び無水酢酸（６．２ｍＬ）の混合溶液を氷冷し、硝酸（１．３７ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、目的物を黄色結晶として得た（収率７９
％）。
1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ： １．４４（ｓ， ６Ｈ），３．９１（ｓ， ３Ｈ），５
．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：２３６［Ｍ+＋１］
【０１１１】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１５】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１０．０ｇ， ４２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３００ｍＬ）に、室温でＮ−メチルイミ
ダゾール（０．６７８ｍＬ，８．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ,Ｐｈサレ
ンマンガン錯体（ＸＹ）（８８０ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）、ヨードソベンゼン（１８．７ｍｇ，８５．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、酢酸エチルで抽出、有機層を水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物を黄色結晶として得た。（収率７５％，光学純度９９．７％ｅｅ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），３．５
３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）： ２５１［Ｍ+］
ＨＰＬＣ：１８．６ｍｉｎ（エナンチオマー２４．１ｍｉｎ）
ＨＰＬＣ条件：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨ， ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／０．０１ＭＮ
ａＣｌａｑ．＝１／３／５，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，４０℃，２５６ｎｍ
【０１１２】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【化１６】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，４−エポキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．５０ ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、室温で過塩素酸リチウム（１．０６ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）と４−（フェニルエチル）アミン（１．５０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製し、目的物を橙色アモルファス状物として得た（定量的）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．１５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．７
３−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，
Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：３７２［Ｍ+］
【０１１３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化１７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（４０７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と炭酸ジ−ｔ−ブチル（４７７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ） 溶液に、０℃でトリエチルアミン（３０５ｍＬ，２
．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物を黄色アモルファス状物として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＥＩ）：４７３［Ｍ+＋１］
【０１１４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化１８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（１．３２ ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素（１３２ｍ
ｇ）のメタノール （２６ｍＬ） 溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、目的物を無色固形物として得た（収率９４％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４４３［Ｍ+＋１］
【０１１５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化１９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（１．１６ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のピリジン （１１．６ｍＬ） 溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２２３ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して終夜撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（約３０ｍＬ）を加えｐＨを５ないし９に調整後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物を無色油状物として得た（収率７７％）。ＭＳ（ＥＩ）：５２０［Ｍ+］
【０１１６】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化２０】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３００ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物を灰色アモルファス状物として得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．１２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．３２（ｍ，７Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：４２０［Ｍ+］
【０１１７】
合成例２
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，６−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェ
ニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタン
スルホンアミド
【化２１】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−[（メチルスルホニル）ア
ミノ]−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（２．８８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え３０分攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、固形物を５０℃で２時間減圧乾燥し、目的物の臭化水素酸塩を黄色固形物として得た（収率５６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．０８ （ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），
２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ９．５４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０７［Ｍ+＋１］，（ＥＳＩ-）：４０５［Ｍ+−１］
【０１１８】
合成例３
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２２】
【０１１９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化２３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ
−２，２−ジメチル−７−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（２２７ｍｇ，０．４２３ ｍｍｏｌ）と炭酸
カリウム（７６ ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）のアセトン（２．３ｍＬ）溶液に、室温で
ヨウ化メチル（０．０４０ｍＬ，０．６３５ｍｍｏｌ）を加え終夜攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た（収率９３
％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３５［Ｍ+＋１］，５５７［Ｍ+＋Ｎａ］
【０１２０】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（２０１ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２．０１ｍＬ，８．０４ｍｍｏｌ） を加え、１００℃で３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られ
た固形物を２−プロパノールで洗浄し、目的物の塩酸塩を淡青色固形物として得た。（収率８４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．０９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３５［Ｍ+＋１］
【０１２１】
合成例４
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［（２−シクロへキシルエチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化２５】
【０１２２】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−アミノ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【化２６】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．６４ ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のエ
タノール（２６ｍＬ）溶液に、室温でアンモニア水（２６ｍＬ）を加え、封管中１００℃で２時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、目的物を赤色アモルファス状物として得た（収率８４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．２０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）
【０１２３】
t−ブチル｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝カルバメート
【化２７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−アミノ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（２．６２ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）と炭酸ジ−t−ブチル（４．２６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５２ｍ
Ｌ） 溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．７２ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を加え、室
温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物を黄色固形物として得た（収率９２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）
【０１２４】
t−ブチル｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝カルバメート
【化２８】
t−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７
−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３．３１ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素（３３０ｍｇ）のエタノール（６６ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た（収率３３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ+）：３３９［Ｍ+＋１］，３６１［Ｍ+＋Ｎａ］
【０１２５】
t−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−
［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化２９】
t−ブチル｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝カルバメート（９８０ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のピリジン（９．８ｍＬ）溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（約３０ｍＬ）を加えｐＨを５ないし９に調整後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、固化した残査をメタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、目的物を桃色固形物として得た（収率７９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２２ （ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．
５１（ｓ，９Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）： ４３８［Ｍ+＋Ｎａ］，（ＥＳＩ-）：４１５［Ｍ+−１］
【０１２６】
Ｎ−｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）｝メタンスルホンアミド
塩酸塩
【化３０】
t−ブチル｛（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−
７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル｝カルバメート（４１９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２．５２ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ） を加え、１００℃で
３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物の塩酸塩を無色固形物として得た（収率９９％）。
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ+）： ３３９［Ｍ+＋Ｎａ］，（ＥＳＩ-）： ３１５［Ｍ+−１］
【０１２７】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［（２−シクロへキシルエチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化３１】
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１１８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）とシクロへキシルアセトアルデヒド（６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、目的物をオイル状物として得た。これに１，４−ジオキサン（０．４０ ｍＬ）溶液として、さらに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサ
ン溶液（０．４０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。さらにジイソプロピルエーテル（５ ｍＬ）を加え３０分攪拌し結晶をろ取することにより、目的物の
塩酸塩を無色固形物として得た（収率３４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ０．８７−１．６９（ｍ，１３Ｈ），１．２４ （ｓ，
３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ， １Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．
６７（ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），
７．００（ｓ， １Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２７［Ｍ+＋１］，（ＥＳＩ-）：４２５［Ｍ+−１］
【０１２８】
合成例５
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（ペ
ンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホ
ンアミド
【化３２】
上記の方法と同様に合成することにより、目的物の塩酸塩を無色固形物として得た。（収率３２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ０．９０（t，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１
．５２（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５５ （ｍ， １Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ
，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８７［Ｍ+＋１］，（ＥＳＩ-）：３８５［Ｍ+−１］
【０１２９】
合成例６
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェ
ニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタン
スルホンアミド
【化３３】
【０１３０】
２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化３４】
合成例１に記載されたのと同様の方法に従い合成した（２工程、収率７０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．４６（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：２１９［Ｍ+］
【０１３１】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化３５】
２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３．３２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に、室温でＮ−メチルイミダゾール（０．４８２ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＹ）（１４２ ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で次亜塩素酸ナトリウム水溶
液（３４．１ｍＬ，１．７７６ｍｏｌ／ｋｇ，６０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過し、酢酸エチルで抽出、有機相を水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）により精製し、目的物を淡黄色結晶として得た（収率７８％、光学純度９９％ｅｅ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）
ＨＰＬＣ：１８．７ｍｉｎ（エナンチオマー２１．８ｍｉｎ）
ＨＰＬＣ条件：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨ，ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／０．０１Ｍ ＮａＣｌａｑ．＝１／３／３，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，４０℃，２５６ｎｍ
【０１３２】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチ
ル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
【化３６】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（６００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）溶液に、室温で過塩素酸リチウム（２７１ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ） と４−（フェニルエチル）アミン（０．３８４ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を加え、８
０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、目的物を橙色油状物として得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．１６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）：３５６［Ｍ+］
【０１３３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化３７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（８９６ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）と炭酸ジ−t−ブチル（１．１０ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（９．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（７００ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、目的物を無色アモルファス状物として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＥＩ）：４５６［Ｍ+］
【０１３４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化３８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（９８０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素（９８ｍｇ）のエタノール（１９．６ｍＬ） 溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液
をセライトろ過し、溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、目的物を無色固形物として得た（収率８７％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２７［Ｍ+＋１］
【０１３５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化３９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（４４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のピリジン（４．４ｍＬ）溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（０．３１ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（約３０ｍＬ）を加えｐＨを５ないし９に調整後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残査をカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、目的物を無色油状物として得た（収率７５％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２７［Ｍ+＋Ｎａ］，（ＥＳＩ-）：５０３［Ｍ+−１］
【０１３６】
Ｎ−[３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ
］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化４０】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３９０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．９ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．９４ ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を
留去し、得られた固形物を酢酸エチル／へキサン＝１／３溶液で洗浄し、目的物の塩酸塩を無色固形物として得た（収率９２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．０８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．３６（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）， ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０５［Ｍ+＋１］，（ＥＳＩ-）：４０３［Ｍ+−１］
【０１３７】
合成例７
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンア
ミドマレイン酸塩
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４１】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オールマレイン酸塩（５．２０ ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の
酢酸エチル懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−
オールをテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）を用いて希釈した。ｔ−ブトキシカルボニル
無水物（２．９６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*， ４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４４３［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ+−１］
【０１３８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４２】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（４．５５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（９１ｍＬ）溶液にパラジウム／カーボン（２３０ｍｇ）を加え、常圧で水素を添加し、室温で１日攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４１３［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４５７［Ｍ+＋４５］
【０１３９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（３２１ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３９μＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、０℃でメシルクロリド（６０．３μＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、０℃でメシルクロリド（６０．３ μＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）をさらに添加した。室温で攪拌後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４９１［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４８９［Ｍ+−１］
【０１４０】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンア
ミド
【化４４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル]カルバメート （１．２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を含む４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（２４ ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏ
ｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（収率５８％）を得た。
【０１４１】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンア
ミドマレイン酸塩
【化４５】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニル
エチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホン
アミド（６６．８ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液にマレイン酸（２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴下した。減圧濃縮後、生じた固形物を酢酸エチルに懸濁させた。懸濁液を攪拌し及び固形物を濾取した。該固形物を酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミドマレイン酸塩（収率８５％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１０ （ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），６．０４ （ｓ， ２Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），９．９３（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３９１［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；３８９［Ｍ+−１］
【０１４２】
合成例８
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニル
エチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンスルホン
アミド塩酸塩
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４６】
該化合物は、合成例７の合成法に従い合成した。
【０１４３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−［（エチルスルホニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４７】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（１９０ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃でエチルスルホニルクロリド（４８μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−［（エチルスルホニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメートを定量的に得た。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；５０３［Ｍ+−１］
【０１４４】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニル
エチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンスルホン
アミド塩酸塩
【化４８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−［（エチルスルホニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（２３９ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に懸濁させ、室温で１．５時間攪拌し、その後固形物を濾取した。該固形物を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンスルホンアミド塩酸塩（収率６６％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．１１ （ｓ，３Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝７．
４ Ｈｚ，３Ｈ），２．９０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．
６８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）， １０．０３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４０５［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４０３［Ｍ+−１］
【０１４５】
合成例９
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−４−メチルベン
ゼンスルホンアミド
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−[（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化４９】
該化合物は、合成例７の合成法に従い合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；５６７［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；５６５［Ｍ+−１］
【０１４６】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−４−メチルベン
ゼンスルホンアミド
【化５０】
該化合物は、合成例８の合成法に従い合成した。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．１０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ， １Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，７Ｈ）
，７．６８（ｍ，２Ｈ）
（本ＮＭＲデータは、上記得られた塩酸塩の遊離形態を使用することにより得た。）
【０１４７】
合成例１０
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化５１】
該化合物は、合成例７の合成法に従い合成した。
【０１４８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−[（トリフルオロメチル）スルホニルアミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化５２】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（１．０４ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（
８７９μＬ，６．３０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃でトリフルオロメタンスルホニルクロリド（４２４μＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで昇温攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−[（トリフルオロメチル）スルホニルアミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；５４３［Ｍ+−１］
【０１４９】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化５３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−[（トリフルオロメチル）スルホニルアミノ]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（４５９ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）の４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（９ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色シロップとして１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（収率９１％
）を得た。
【０１５０】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩
【化５４】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*， ４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（３４３ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）のエタノール（
６ｍＬ）溶液に、室温でマレイン酸（１００ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を滴下し、そして反応液を減圧濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルに懸濁させ、室温で攪拌後、濾取し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩（収率６
５％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．０８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４４５［Ｍ+＋１］
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４４３［Ｍ+−１］
【０１５１】
合成例１１
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６，７−ジアミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オール
【化５５】
１気圧の水素気流下、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（１０．０ｇ，
２８．０ｍｍｏｌ）および５％パラジウムカーボン（ＡＥＲｔｙｐｅ，１ｇ）を含むエタノール溶液（２００ｍＬ）を室温で６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られた濾液を減圧濃縮し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６，７−ジアミノ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（収率９８％）を得た。
【０１５２】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド
【化５６】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート （
１８６ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、０℃でメシルクロリド（８８．２μＬ，１．１４ｍｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝１：１）で精製し、Ｎ−[
（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（収率１５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．１４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ／ｚ；４８２［Ｍ+−１］
【０１５３】
合成例１２
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタ
ンスルホンアミド塩酸塩
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化５７】
該化合物は、合成例７の合成法に従い合成した。
【０１５４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート
【化５８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−（メタンスルホニル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（５．４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（過剰量）を懸濁させ、室温でヨウ化メチル（１５２μＬ，２．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で数日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、ｔ−ブチル（
２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（収率８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；５０５［Ｍ+＋１］
【０１５５】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタ
ンスルホンアミド塩酸塩
【化５９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルカルバメート（４１８ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を含む４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液を室温で１．５時間攪拌した。固形物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ
−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩（収率７５％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： １．１２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４０５［Ｍ+＋１］
【０１５６】
合成例１３
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミド
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オールマレイン酸塩
【化６０】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オールの酢酸−臭化水素酸（１：１，６０ｍＬ）溶液に、−２０℃で亜硝酸ナトリウム水溶液（９６５ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ／水７ｍＬ）を４５分間で滴下し、そのままの温度で５分間攪拌した。反応溶液を−２０℃に冷却
した臭化銅Ｉ（３．０１ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（３０ｍＬ）溶液に添加し、そのままの温度で２時間攪拌後、室温に昇温し、発泡が見られなくなるまでさらに攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、アンモニア水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベン
ゾピラン−３−オール（収率８５％）を得た。
【０１５７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オールマレイン酸塩
【化６１】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（５０ｍＬ）溶液に室温でマレイン酸（１．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴下した。固形物を濾取し、エタノールで洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベン
ゾピラン−３−オールマレイン酸塩（収率７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ+＋１］
【０１５８】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニ
ルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール
【化６２】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オールマレイン酸塩を酢酸エチルに懸濁させ
、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（２．４６ｇ，５．８４ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、水（５ｍＬ）および鉄紛（１．０８ ｇ，１
９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で濃塩酸（２４６μＬ）を滴下した。７０℃で３時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄した（途中、セライトろ過によりエマルジョンを除去）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１ないし４：１）により精製し、（
３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］− ベンゾピラン−３−オール（収率６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３９１［Ｍ+＋１］
【０１５９】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミド
【化６３】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−ベンゾピラン−３−オール（１．４８ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、０℃でメシルクロリド（２９μＬ，３．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で数分間攪拌後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液でクエンチした。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（収率７％）を白色結晶（粗
結晶）として得た。得られたＮ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドの粗結晶を酢酸エチルで再結晶し、白色結
晶としてＮ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４
−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミド（粗結晶からの収率８９％）を得た。
白色結晶：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．２４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４６９［Ｍ+＋１］
【０１６０】
合成例１４
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩
【化６４】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（７９．５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１．６ｍＬ）に溶解させ、室温にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩を定量的に得た。
白色固体：
塩酸塩を抽出し、その遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．７
９−３．００（ｍ，１０Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３４１［Ｍ＋１］+
【０１６１】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（化合物Ａ）
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（化合物Ｂ）
【化６５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（２４０ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４０２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化メチル（１０９μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて攪拌後、反応液を酢酸エチルに希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、化合物Ａ（収率３１％）および化合物Ｂ（収率１５％）を得た。
化合物Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ＋１］+
化合物Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４２７［Ｍ＋１］+
【０１６２】
合成例１５
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩
【化６６】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（４１．５ｍｇ，０．０９７３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、メタノールを数滴加え、室温にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩を定量的に得た。
白色固体：
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．７
７−３．０１（ｍ，７Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３２７［Ｍ＋１］+
【０１６３】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート
【化６７】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（２１５ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化メチル（３２μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて攪拌後、反応液を酢酸エチルに希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（収率１９％）を得た。
【０１６４】
合成例１６
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］−２，２
−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３−クロマノール塩酸塩
【化６８】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（７２．２ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ア
ミノ]−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３−クロマノール塩酸塩（収率９７％
）を得た。
白色固体：
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．９７（ｍ，１０Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３５９［Ｍ＋１］+
【０１６５】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化６９】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（１７７ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２８５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化メチル（６４μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。４０℃にて攪拌後、反応液を酢酸エチルに希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（収率３８％）を得た。
無色無定形晶
【０１６６】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化７０】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（３．３５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にパラジウム／カーボン（４８０ｍｇ）を懸濁させ、常圧にて水素を添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、ｔ−ブチル（３Ｒ*，
４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（収率５７％）を得た。
無色無定形晶
【０１６７】
ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化７１】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール（３．２５ ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にｔ−ブトキシカルボニル無水物（２．９６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにより希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、ｔ−ブチル（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（収率８１％）を得た。
無定形晶
【０１６８】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール
【化７２】
（３Ｓ*，４Ｓ*）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール（２．０７ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に過塩素酸リチウム（９９７ｍｇ，９．３７ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェネチルアミン（１．４７ｍＬ， １１．３ ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃にて３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにより希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールに希釈し、マレイン酸（１．２０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴下した。生じた固形物を濾取し、そして酢酸エチルで洗浄した。得られた固形物を酢酸エチルに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、そして飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２
−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−ク
ロマノール（収率８１％）を得た。
無定形晶
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３６１［Ｍ＋１］+
【０１６９】
（３Ｒ*，４Ｒ*）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール
【化７３】
２，２−ジメチル−７−ニトロ−ベンゾピラン（１１．１ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６５ｍＬ）溶液にＣｙｃ，Ｐｈサレンマンガン錯体（ＸＸ）（４０５ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（８５８μＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして２０℃にて次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０１ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を１５分で滴下した。室温にて３時間攪拌後、水冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。得られた反応液をセライトろ過し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、そしてその後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、そして減圧濃縮した。得られた固形物をエタノールにて再結晶し、（３Ｓ*，４Ｓ*）−３，４−エポキシ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−３−クロマノール（収率６６％）を得た。
黄白色針状結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），３．５
７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ）
１００％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ，ヘキサン／イソプロパノール＝６：４，１ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２５４ｎｍ）
【０１７０】
２，２−ジメチル−７−ニトロ−ベンゾピラン
【化７４】
６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−ベンゾピラン（１９．５ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）のメタノール−濃塩酸（１：１ｖ／ｖ，２８０ｍＬ）および次亜リン酸水溶液（１００ｍＬ）の混合溶液に−３℃にて亜硝酸ナトリウム（１２．２ｇ，１７８ｍｍｏｌ）水溶液（４４ｍＬ）を３０分で滴下し、室温にて発泡が無くなるまで攪拌した。反応液を酢酸エチルにより希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた固形物をメタノールにて再結晶して２，２−ジメチル−７−ニトロ−ベンゾピラン（収率６１％）を得た。
燈色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，６Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６
．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７１】
合成例１７
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール
【化７５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１３３ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、メタノールを数滴加え、室温にて攪拌した。反応液を酢酸エチルにより希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、その後有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、そして減圧濃縮して（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール（収率７９％）を得た。
透明油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．７
３（ｓ，６Ｈ），２．７９−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３７１［Ｍ＋１］+
【０１７２】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル
カルバメート（化合物Ｃ）
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（化合物Ｄ）
【化７６】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１．０５ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．６４ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化メチル（３６８μＬ，５．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温にて１時間攪拌後、反応液を酢酸エチルにより希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、化合物Ｃ（収率１２％）、及び化合物Ｄ（収率１０％）を得た。
化合物Ｃ：無色無定形晶
化合物Ｄ：無色無定形晶
【０１７３】
合成例１８
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩
【化７７】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１０８ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、室温にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩を定量的に得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ
）， ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ）
，７．５３（ｂｒ，１Ｈ）
【０１７４】
合成例１９
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩
【化７８】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（６９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、室温にて攪拌した。生じた固形物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥し、（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩を定量的に得た。
白色固体：
塩酸塩を抽出し、そしてその遊離形態をスペクトル測定に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１−１．１３（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；３５５［Ｍ＋１］+
【０１７５】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート
【化７９】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*） −７−アミノ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（１７６ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２９５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ヨウ化イソプロピル（５６μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて攪拌後、反応液を酢酸エチルにより希釈し、そして水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒド
ロキシ−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（収率３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ；４５５［Ｍ＋１］+
【０１７６】
合成例２０
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−Ｎ−イソプロピルメ
タンスルホンアミド塩酸塩
【化８０】
ｔ−ブチル（２−フェニルエチル）（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−［（メタンスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルカルバメート（５１２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（過剰量）を懸濁させ、室温にてヨウ化イソプロピル（２０８μＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水により希釈し、その後水及び飽和食塩水にて洗浄し、その後有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無定形晶（収率９４％）を得た。
得られた無定形晶（５２３ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液に溶解させ、室温にて攪拌した。反応液を減圧濃縮し、そして得られた固形物を濾取した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩（収率３１％）を得た。
白色固体：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１９
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．１０（ｍ，７Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）（遊離形態としてのデータ）
ＭＳ（ＥＩ+）ｍ／ｚ；４３３［Ｍ＋１］+
【０１７７】
［製剤例］
製剤例１
錠剤
本発明に従う化合物 １０ｇ
乳 糖 ２６０ｇ
微結晶セルロース ６００ｇ
コーンスターチ ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇ
ＣＭＣ−Ｃａ １５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３０ｇ
全 量 １，５００ｇ
上記成分を慣用の方法により混合し、そしてその後１錠当り１ｍｇの有効成分を各々含有する糖衣錠１０，０００錠を製造した。
【０１７８】
製剤例２
カプセル剤：
本発明に従う化合物 １０ｇ
乳 糖 ４４０ｇ
微結晶セルロース １，０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５０ｇ
全 量 １，５００ｇ
上記成分を慣用の方法により混合し、そしてその後ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル当り１ｍｇの有効成分を含有するカプセル剤１０，０００カプセルを製造した。
【０１７９】
製剤例３
軟カプセル剤：
本発明に従う化合物 １０ｇ
ＰＥＧ４００ ４７９ｇ
飽和脂肪酸トリグリセライド １，５００ｇ
ハッカ油 １ｇ
ポリソルベート８０ １０ｇ
全 量 ２，０００ｇ
慣用の方法により上記成分を混合し、そしてその後、３号軟ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル当り１ｍｇの有効成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造した。
【０１８０】
製剤例４
軟膏：
本発明に従う化合物 １．０ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
セタノール ２０．０ｇ
白色ワセリン ６８．４ｇ
エチルパラベン ０．１ｇ
ｌ−メントール ０．５ｇ
全 量 １００．０ｇ
上記成分を慣用の方法により混合し、１％軟膏を得た。
【０１８１】
製剤例５
坐剤：
本発明に従う化合物 １ｇ
ウィッテップゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ１５* ４７８ｇ
ウィッテップゾールＷ３５* ５２０ｇ
ボリソルベート８０ １ｇ
全 量 １，０００ｇ
（*トリグリセライド系化合物の商標名）
上記成分を慣用の方法により溶融混合し、坐剤容器に注ぎ冷却固化して１坐剤当り１ｍｇの有効成分を含有する坐剤（１ｇ）１，０００個を製造した。
【０１８２】
製剤例６
注射剤
本発明に従う化合物 １ｍｇ
注射用蒸留水 ５ｍＬ
用時、溶解して用いた。
【０１８３】
〔薬理試験例〕
有効不応期に及ぼす影響
試験方法
ビーグルイヌをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し、人工呼吸管理下に正中開胸し心膜切開にて心臓を露出した。心電図測定（ＥＣＧ）は、右房自由壁、右心耳、右室自由壁の表面に双極電極を留置して行った。迷走神経刺激は、電気刺激装置を用いて、頸部両側迷走神経内に刺入留置したニクロム線を介して行った。迷走神経への電気刺激の条件は、心電図のＲＲ間隔が刺激開始前より約１００ｍｓｅｃ延長するように設定した。
心房および心室有効不応期は、両側迷走神経刺激下、３００ｍｓｅｃの基本刺激周期で、プログラム電気刺激装置を用いてＳ１−Ｓ２期外刺激法により測定した。心臓への電気刺激は、閾値の２倍の電流を用い、基本刺激周期で１０回の連続したＳ１刺激を与えた後、期外刺激Ｓ２を加えた。有効不応期測定のため、Ｓ１−Ｓ２間隔は２ｍｓｅｃずつ短縮していき、期外刺激Ｓ２の反応が消失した点を有効不応期とした。
評価は、薬物投与前に心房および心室有効不応期の測定を行い、その後各化合物は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、その５分後より心房および心室有効不応期の測定を行った。
結果は、心房および心室有効不応期の延長時間として、［薬物投与後の有効不応期］−［薬物投与前の有効不応期］（ｍｓｅｃ）で表した。
【０１８４】
結果
本発明の化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示した。
【表６０】
【０１８５】
本発明の効果
本発明に従う化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示すため、抗心房細動薬および上室性不整脈治療薬として用いることができ、医薬品として有用である。さらに、本発明に従う化合物は、心室への影響が小さいために、上記不整脈病態の安全な治療に貢献し得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
Ｘは、ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表し；
Ｙは、結合、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｚは、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、１ないし５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）を表し；
Ｗは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基を表し；
Ｒ1及びＲ2は互いに独立して、炭素原子数１ないし３のアルキル基（該炭素原子数１ないし３のアルキル基は、ヒドロキシ基、メトキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基により任意に置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表し、
ｍは、０ないし４の整数であり、
ｎは、０ないし４の整数であり、
Ｖは、単結合；ＣＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7は、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、何れも１ないし３個のＲ10（該Ｒ10は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基を表す。）により任意に置換されていてもよく、複数のＲ10が存在する場合、Ｒ10は互いに同一でも異なっていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）、炭素
原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、何れも１ないし３個のＲ10（ここで、Ｒ10は、上記と同じ意味を有する。）により任意に置換されていてもよい。）；
−ヒドロキシ基又は
−炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を表し、及びＲ8は、
−水素原子、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）、
−炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は、何れも１ないし３個のＲ11（ここで、Ｒ11は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基を表す。）により任意に置換されていてもよく、及び複数のＲ11が存在する場合、Ｒ11は互いに同一でも異なっていてもよい。）、
−ヒドロキシ基又は
−炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基はハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）を表すか又はＲ7及びＲ8が一緒になって、Ｏ又はＳを表してもよい。］を表すか、或いは
Ｖは、ＮＲ9（式中、Ｒ9は、水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、１ないし３個のＲ11（Ｒ11は、前記と同じ意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）を表す。）、又はＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｒ4は、水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６の
アルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）を表し；及び
Ｒ5は、
−水素原子、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又
はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）、
−炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基［該炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。］、又は
−炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基［該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、１ないし３個のＲ12（Ｒ12は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基；炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基、ウレイド基、炭素原子数１ないし６のアルキルウレイレン基、炭素原子数６ないし１４のアリール（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素原子数６ないし１４のアリールオキシ基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニルアミノ基を表す。）により任意に置換されていてもよく、複数のＲ12が存在する場合、Ｒ12は各々同一であっても異なっていてもよい。］を表す。｝
で表されるベンゾピラン化合物。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶが単結合である、
請求項１に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶがＣＲ7Ｒ8である
、請求項１に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶがＮＲ9である、請求項１に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項５】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又
は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、請求項２に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項６】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又
は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、請求項３に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項７】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又
は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、請求項４に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項８】
Ｗが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、請求項５に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項９】
Ｗが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、請求項６に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基であ
り、Ｒ6が水素原子又はメチル基であり、ＹがＳＯ2であり、Ｚが炭素原子数１ないし４のアルキル基である、請求項８に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基であ
り、Ｒ6が水素原子又はメチル基であり、Ｙが結合であり、及びＺが炭素原子数１ないし
４のアルキル基である、請求項８に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１２】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１３】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，６−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェ
ニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタン
スルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１４】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１５】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［（２−シクロへキシルエチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１６】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（ペ
ンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホ
ンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１７】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェ
ニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタン
スルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１８】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン‐７−イル]メタンスルホンア
ミドマレイン酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項１９】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンスルホンア
ミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２０】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２１】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタ
ンスルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２２】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項２３】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２４】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２５】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２６】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノールであるベンゾピラン化合物。
【請求項２７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２８】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]‐４−メチルベン
ゼンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項２９】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項３０】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項３１】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−Ｎ−イソプロピルメ
タンスルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項３２】
請求項１ないし３１のうち、何れか１項に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬品。
【請求項３３】
請求項１ないし３１のうち、何れか１項に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
Ｘは、ＮＲ6（式中、Ｒ6は、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表し；
Ｙは、結合、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｚは、炭素原子数１ないし４のアルキル基（該炭素原子数１ないし４のアルキル基は、１ないし５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、炭素原子数１ないし４のアルキル基により任意に置換されていてもよい。）を表し；
Ｗは、水素原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基を表し；
Ｒ1及びＲ2は互いに独立して、炭素原子数１ないし３のアルキル基（該炭素原子数１ないし３のアルキル基は、ヒドロキシ基、メトキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基により任意に置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表し、
ｍは、０ないし４の整数であり、
ｎは、０ないし４の整数であり、
Ｖは、単結合；ＣＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7は、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、何れも１ないし３個のＲ10（該Ｒ10は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基を表す。）により任意に置換されていてもよく、複数のＲ10が存在する場合、Ｒ10は互いに同一でも異なっていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）、炭素
原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、何れも１ないし３個のＲ10（ここで、Ｒ10は、上記と同じ意味を有する。）により任意に置換されていてもよい。）；
−ヒドロキシ基又は
−炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を表し、及びＲ8は、
−水素原子、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）、
−炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は、何れも１ないし３個のＲ11（ここで、Ｒ11は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基を表す。）により任意に置換されていてもよく、及び複数のＲ11が存在する場合、Ｒ11は互いに同一でも異なっていてもよい。）、
−ヒドロキシ基又は
−炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基はハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）を表すか又はＲ7及びＲ8が一緒になって、Ｏ又はＳを表してもよい。］を表すか、或いは
Ｖは、ＮＲ9（式中、Ｒ9は、水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基、炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基（該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、１ないし３個のＲ11（Ｒ11は、前記と同じ意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）を表す。）、又はＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｒ4は、水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６の
アルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、ヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）を表し；及び
Ｒ5は、
−水素原子、
−炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又
はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）、
−炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基［該炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又は炭素原子数３ないし８のシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。）、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシ基により任意に置換されていてもよい。］、又は
−炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基［該炭素原子数６ないし１４のアリール基又は炭素原子数２ないし９のヘテロアリール基は各々、１ないし３個のＲ12（Ｒ12は、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素原子数１ないし６のアルキル基（該炭素原子数１ないし６のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）により任意に置換されていてもよい。）；炭素原子数１ないし６のアルコキシ基（該炭素原子数１ないし６のアルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。）；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；ホルムアミド基；スルホニルアミノ基；スルホニル基；アミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニルアミノ基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基；アミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；ジ炭素原子数１ないし６のアルキルアミノカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルカルボニル基；炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基；アミノスルホニル基；炭素原子数１ないし６のアルキルスルホニル基；カルボキシル基；炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニル基、ウレイド基、炭素原子数１ないし６のアルキルウレイレン基、炭素原子数６ないし１４のアリール（炭素原子数１ないし６のアルキル）アミノ基、炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素原子数６ないし１４のアリールオキシ基又は炭素原子数６ないし１４のアリールカルボニルアミノ基を表す。）により任意に置換されていてもよく、複数のＲ12が存在する場合、Ｒ12は各々同一であっても異なっていてもよい。］を表す。｝
で表されるベンゾピラン化合物。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶが単結合である、
請求項１に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶがＣＲ7Ｒ8である
、請求項１に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が共にメチル基であり、Ｒ3がヒドロキシ基であり、及びＶがＮＲ9である、請求項１に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項５】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又
は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、請求項２に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項６】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又
は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、請求項３に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項７】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基又
は炭素原子数６ないし１４のアリール基である、請求項４に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項８】
Ｗが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、請求項５に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項９】
Ｗが水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメチルスルホニルアミノ基である、請求項６に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基であ
り、Ｒ6が水素原子又はメチル基であり、ＹがＳＯ2であり、Ｚが炭素原子数１ないし４のアルキル基である、請求項８に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が炭素原子数１ないし６のアルキル基又は炭素原子数６ないし１４のアリール基であ
り、Ｒ6が水素原子又はメチル基であり、Ｙが結合であり、及びＺが炭素原子数１ないし
４のアルキル基である、請求項８に記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１２】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１３】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３，６−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェ
ニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタン
スルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１４】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［（
２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１５】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−［（２−シクロへキシルエチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１６】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（ペ
ンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホ
ンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１７】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−４−［（２−フェ
ニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル]メタン
スルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項１８】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン‐７−イル]メタンスルホンア
ミドマレイン酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項１９】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]エタンスルホンア
ミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２０】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタンスルホンアミドマレイン酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２１】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−Ｎ−メチルメタ
ンスルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２２】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２
−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]メタ
ンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項２３】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２４】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２５】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−４−[［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ]−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２６】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−ジメチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノールであるベンゾピラン化合物。
【請求項２７】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−７−メチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項２８】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]‐４−メチルベン
ゼンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項２９】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−７−イル]−メタンスルホンアミドであるベンゾピラン化合物。
【請求項３０】
（３Ｒ*，４Ｓ*）−２，２−ジメチル−７−メチルエチルアミノ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−クロマノール塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項３１】
Ｎ−[（３Ｒ*，４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［（２−フェニルエ
チル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−Ｎ−イソプロピルメ
タンスルホンアミド塩酸塩であるベンゾピラン化合物。
【請求項３２】
請求項１ないし３１のうち、何れか１項に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬品。
【請求項３３】
請求項１ないし３１のうち、何れか１項に記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。
【公表番号】特表２００７−５２３８８５（Ｐ２００７−５２３８８５Ａ）
【公表日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６８８５（Ｐ２００６−５２６８８５）
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００３６９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８０３６８
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００３６９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８０３６８
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
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