ペリンドプリルまたはおよびその塩の調製のための方法
本発明は、ＡＣＥインヒビター（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびその薬学的に受容可能な塩の調製のための方法およびこの方法において有用な中間体に関する。酸塩化物の形態または酸塩化物の塩の形態の非保護Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンを使用して、ペリンドプリルを合成する方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学の分野に関し、ペリンドプリルの調製のための方法およびその合成において使用される中間体としての塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリル（好ましくは、そのｔ−ブチルアミン塩）は、ＡＣＥ阻害作用を有する化合物である。
【０００３】
所望されない副生成物の無い、高い収率および高い純度のグレードの最終生成物が達成され得る、工業スケールで使用されるペリンドプリルを合成するための改善された方法についての必要性が存在する。
【０００４】
化学名（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を有するペリンドプリルは、特許文献１に開示される。記載される合成は、複数工程のプロセスであり、カラムクロマトグラフィーによる異性体の分離を含む。
【０００５】
特許文献２は、ｔ−ブチルアミン塩の形態でのペリンドプリルの改善された大規模合成を教示する。（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩およびＮ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下で反応する。反応の完了後、ペリンドプリルベンジルエステルが得られ、これは、還元され、凍結乾燥され、次いで、酢酸エチル中でｔ−ブチルアミンとの塩に変換される。
【０００６】
特許文献３において、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾールの低い比率の使用が、ペリンドプリルベンジルエステルとＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドとの間の反応の副生成物の形成を減少させるために開示される。低い比率にも関わらず、副生成物が依然として存在する。
【０００７】
特許文献４において、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応の副生成物の無い、ペリンドプリルの合成が開示される。反応は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸とＮ−アシル保護Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンクロライドとの間で行われる。酸塩化物は、塩化チオニルおよび先に保護されたＮ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンを使用することによって調製される。この方法の欠点は、縮合および保護基の除去の後に得られる低い収率（すなわち、３５〜５５％のみ）である。
【特許文献１】欧州特許出願公開４９６５８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開３０８３４１号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／５８８６８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０６４３８８号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ここで、驚くべきことに、酸塩化物の形態または酸塩化物の塩の形態の非保護Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンを使用するペリンドプリル合成に関する本発明の方法によって、上記欠点が避けられることが、見出された。
【０００９】
本発明の主な利点は、副生成物の無い、高い反応収率で高い品質および純度のペリンドプリルを提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、まず第１に、式Ｉのペリンドプリル
【００１１】
【化８】
またはその薬学的に受容可能な塩の調製のための方法に関し、式ＩＩＩの酸塩化物
【００１２】
【化９】
またはその塩を、式ＩＶの（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
【００１３】
【化１０】
（ここで、Ｒは、保護基（例えば、ベンジル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基）、または水素、またはカチオン（例えばカリウム、リチウムもしくはナトリウム）を表し、そしてＲ１は、水素または保護基（例えば、トリメチルシリル基）を表す）
と反応させて、式Ｖの化合物
【００１４】
【化１１】
（ここで、Ｒは、上記意味を有する）
を形成し、この化合物が、Ｒが水素でない場合、水素化分解または加水分解によって式Ｉのペリンドプリルに変換する。
【００１５】
この反応に続いて、ペリンドプリルの所望の塩への変換が達成され得る。
【００１６】
式ＩＩＩの酸塩化物と式ＩＶの（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸との反応の特定の場合、Ｒがベンジルでないことが好ましい。
【００１７】
式ＩＩＩの酸塩化物
【００１８】
【化１２】
が、式ＩＩのＮ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン
【００１９】
【化１３】
の変換によって調製されることが好ましい。
【００２０】
本発明の方法において、式ＩＩＩの酸塩化物の塩、好ましくは、塩酸塩を使用することが有利であることがまた示された。これらの塩は、式ＩＩＩよりもより容易に生成され得、その結果高い純度の開始物質が使用され得る。これはまた、さらに純粋な最終生成物を生じる。
【００２１】
縮合反応（すなわち、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との間のペプチド結合の形成）は、好ましくは、水を伴う有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、または必要に応じてそれらの組合せ）中で、好ましくは、塩基の存在下で、−２０℃〜＋２０℃、好ましくは、０℃〜−２０℃の温度範囲で行われる。
【００２２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、公知のプロセスまたは従来のプロセスによって単離される。この化合物は、ＥＰ３０８３４１から公知であるｔ−ブチルアミンの形成で単離され得、例えば、ＷＯ０１／８７８３５（α多形）、ＷＯ０１／８７８３６（β多形）およびＷＯ０１／８３４３９（γ多形）に開示されるような種々の多形形態で存在し得る。
【００２３】
化合物Ｉはまた、他の薬学的に受容可能な塩（例えば、ＷＯ０３／０８７０５０に開示されるアルギニン塩）の形態で単離され得る。
【００２４】
本発明はまた、式ＩＩＩの化合物
【００２５】
【化１４】
の塩形態に関する。このような塩は、好ましくは、塩酸塩である。
【００２６】
本発明に従う塩は、化合物ＩＩＩの対応する変換によって調製され得る。
【００２７】
しかし、式ＩＩの化合物の塩形態、好ましくは、塩酸塩形態からそれを直接調製することが可能である。
【００２８】
式ＩＩの化合物の塩酸塩は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８２，２３（１６）１６７７−１６８０、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９２，９（１）１１−２８、およびＥＰ１４０３２７８に記載される。
【００２９】
第１の工程において、化合物ＩＩを、例えばジクロロメタン中のＨＣｌで、その塩に変換し、次いで、この塩を化合物ＩＩＩの本発明に従う塩に変換することが好ましい。
【００３０】
式ＩＩＩの化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン（すなわち、化合物ＩＩ）から、塩化物を調製するための反応剤（例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化リンまたは塩化チオニル）を用いて調製され得る。塩化物を調製するために、１０〜５０％過剰の反応剤が使用され得、この反応は、通常、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中、−３０℃〜３０℃、好ましくは、０℃〜１０℃の温度範囲で行われる。
【００３１】
塩形態、好ましくは、塩酸塩の形態の式ＩＩＩの化合物は、溶媒を部分的に蒸発させ、反溶剤（例えば、種々のエーテルまたは炭化水素）を用いて沈殿させることによって単離され得る。
【００３２】
さらに、本発明はまた、ペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製のための方法に関し、本発明に従う塩が使用される。
【００３３】
最終的に、本発明はまた、ペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製のための本発明に従う塩の使用に関する。
【００３４】
上記プロセスにおいて使用される試薬に関する刊行物は、本明細書中において以後に与えられる。
【００３５】
式ＩＩのＬ−アラニン誘導体は、ＥＰ３０８３４０、ＥＰ３０８３４１、ＥＰ３０９３２４、ＥＰ１３６２８４５、ＥＰ１４００４３１、ＥＰ１４００５３１、ＷＯ０１／５６３５３およびＷＯ０１／５６９７２に開示される。
【００３６】
式ＩＶのオクタヒドロインドール−２−カルボン酸は、ＥＰ３７２３１、ＥＰ３０８３３９、ＥＰ３０８３４１、ＥＰ１３２３７２９、ＵＳ５２５８５２５およびＥＰ１３３８５９１から周知である。
【００３７】
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これによって限定されない。
【実施例】
【００３８】
（実施例１）
（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロライド塩酸塩の調製）
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン（１３．２ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）懸濁液に、透明な溶液が得られるまで、ＨＣｌを、２０〜２５℃で撹拌しながら導入した。この透明溶液を、−５℃〜０℃に冷却し、ＰＣｌ５（１２．９ｇ）を添加し、さらに５時間、この温度で撹拌を続けた。半分のジクロロメタンを懸濁液からエバポレートし、ジイソプロピルエーテル（１８０ｍｌ）を添加し、さらに１時間、１０〜２５℃の温度で、撹拌を続けた。沈殿した結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテル（９０ｍｌ）で洗浄した。
【００３９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロライド塩酸塩（１５．１ｇ）を得た。
【００４０】
融解範囲＝８９〜９８℃（分解）
【００４１】
【化１５】
（実施例２）
（ペリンドプリルエルブミン（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メチルプロパン−２−アミン塩）の調製）
トリメトルクロロシラン（２．８６ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．０８ｍｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．７２ｇ）に、２０〜２５℃で添加し、２時間、２０〜２５℃で撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）を添加し、懸濁液を−１５℃に冷却し、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩（５．５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）懸濁液（−１５℃に冷却されている）を、これに注いで、２時間、−１５℃で撹拌を続けた。反応溶液を０℃に加熱し、溶解したＮａＯＨ（０．８ｇ）を含むブライン（２５ｍｌ）を添加し、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨを調節した。有機相を分離し、水層を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を用いてもう一回洗浄した。合わせたジクロロメタン層エバポレートし、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、不溶解部分を濾別し、ｔ−ブチルアミン（２．２ｍｌ）を濾液に添加した。沈殿した結晶をこの溶液の沸点で溶解し、透明溶液を１０〜２０℃に冷却し、２時間撹拌を続けた。２時間後、沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチル（１２ｍｌ）で洗浄し、エアードライヤー中で３５〜４０℃で乾燥した。
【００４２】
９９％を超える純度を有するα形態のペリンドプリルエルブミン（７．１ｇ；８０％）を、個々の不純物がそれぞれ０．１％以下で存在して、得た。
【００４３】
（実施例３）
（イソプロピルアセテート（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メチルプロパン−２−アミン塩）からのペリンドプリルエルブミンの調製）
トリメチルクロロシラン（２．９２ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．７２ｇ）に、２０〜２５℃で添加し、これを２時間、２０〜２５℃で撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（２．７７ｍｌ）を添加し、懸濁液を−１５℃に冷却し、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩（５．５ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）の懸濁液（−１５℃に冷却している）を、これに注ぎ、撹拌を２時間続けた。反応溶液を０℃に加熱し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、水（３３ｍｌ）（ＮａＯＨ（０．８ｇ）が溶解している）を濾液に添加し、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨを４．２に調整した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン層をエバポレートし、残留物を酢酸イソプロピル（１２５ｍｌ）中に溶解し、非溶解部分を濾別し、ｔ−ブチルアミン（２．２ｍｌ）を濾液に添加した。沈殿した濾液を、溶液の沸点で溶解し、透明溶液を１０〜２０℃に冷却し、撹拌を２時間続けた。２時間後、沈殿した結晶を濾別し、酢酸イソプロピル（１５ｍｌ）で洗浄し、エアードライヤー中３５〜４０℃で乾燥させた。
【００４４】
９９％を超える純度を有するα形態のペリンドプリルエルブミン（７．６５ｇ；８６％）を、個々の不純物がそれぞれ０．１％以下で存在して、得た。
【００４５】
（実施例４）
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メチルプロパン−２−アミン塩）の調製）
トリメチルクロロシラン（２．９２ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２−カルボン酸（３．７７ｇ）に、２０〜２５℃で添加し、２０〜２５℃で２時間撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（２．７７ｍｌ）を添加し、懸濁液を−１５℃に冷却し、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロライド塩酸塩（５．５ｇ）のクロロメタン（４０ｍｌ）懸濁液（−１５℃に冷却されている）を、これに注ぎ、撹拌を２時間−１５℃に冷却した。反応溶液を０℃に加熱し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、クロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、水（３３ｍｌ）（ＮａＯＨ（０．８ｇ）が溶解されている）を、濾液に添加し、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨを調整した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン層をエバポレートし、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中に溶解し、非溶解部分を濾別し、ｔ−ブチルアミン（２．２ｍｌ）を濾液に添加した。沈殿した結晶を８０℃で溶解し、透明溶液を１０〜２０℃に冷却して、２時間、撹拌を続けた。２時間後、沈殿した結晶を濾別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）で洗浄し、エアードライヤー中で３５〜４０℃で乾燥した。
【００４６】
９９％を超える純度を有するα形態のペリンドプリルエルブミン（６．９ｇ；７８％）を、個々の純度がそれぞれ０．１％以上で存在して、得られた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学の分野に関し、ペリンドプリルの調製のための方法およびその合成において使用される中間体としての塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリル（好ましくは、そのｔ−ブチルアミン塩）は、ＡＣＥ阻害作用を有する化合物である。
【０００３】
所望されない副生成物の無い、高い収率および高い純度のグレードの最終生成物が達成され得る、工業スケールで使用されるペリンドプリルを合成するための改善された方法についての必要性が存在する。
【０００４】
化学名（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を有するペリンドプリルは、特許文献１に開示される。記載される合成は、複数工程のプロセスであり、カラムクロマトグラフィーによる異性体の分離を含む。
【０００５】
特許文献２は、ｔ−ブチルアミン塩の形態でのペリンドプリルの改善された大規模合成を教示する。（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩およびＮ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下で反応する。反応の完了後、ペリンドプリルベンジルエステルが得られ、これは、還元され、凍結乾燥され、次いで、酢酸エチル中でｔ−ブチルアミンとの塩に変換される。
【０００６】
特許文献３において、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾールの低い比率の使用が、ペリンドプリルベンジルエステルとＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドとの間の反応の副生成物の形成を減少させるために開示される。低い比率にも関わらず、副生成物が依然として存在する。
【０００７】
特許文献４において、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応の副生成物の無い、ペリンドプリルの合成が開示される。反応は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸とＮ−アシル保護Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンクロライドとの間で行われる。酸塩化物は、塩化チオニルおよび先に保護されたＮ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンを使用することによって調製される。この方法の欠点は、縮合および保護基の除去の後に得られる低い収率（すなわち、３５〜５５％のみ）である。
【特許文献１】欧州特許出願公開４９６５８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開３０８３４１号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／５８８６８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０６４３８８号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ここで、驚くべきことに、酸塩化物の形態または酸塩化物の塩の形態の非保護Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニンを使用するペリンドプリル合成に関する本発明の方法によって、上記欠点が避けられることが、見出された。
【０００９】
本発明の主な利点は、副生成物の無い、高い反応収率で高い品質および純度のペリンドプリルを提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、まず第１に、式Ｉのペリンドプリル
【００１１】
【化８】
またはその薬学的に受容可能な塩の調製のための方法に関し、式ＩＩＩの酸塩化物
【００１２】
【化９】
またはその塩を、式ＩＶの（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
【００１３】
【化１０】
（ここで、Ｒは、保護基（例えば、ベンジル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基）、または水素、またはカチオン（例えばカリウム、リチウムもしくはナトリウム）を表し、そしてＲ１は、水素または保護基（例えば、トリメチルシリル基）を表す）
と反応させて、式Ｖの化合物
【００１４】
【化１１】
（ここで、Ｒは、上記意味を有する）
を形成し、この化合物が、Ｒが水素でない場合、水素化分解または加水分解によって式Ｉのペリンドプリルに変換する。
【００１５】
この反応に続いて、ペリンドプリルの所望の塩への変換が達成され得る。
【００１６】
式ＩＩＩの酸塩化物と式ＩＶの（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸との反応の特定の場合、Ｒがベンジルでないことが好ましい。
【００１７】
式ＩＩＩの酸塩化物
【００１８】
【化１２】
が、式ＩＩのＮ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン
【００１９】
【化１３】
の変換によって調製されることが好ましい。
【００２０】
本発明の方法において、式ＩＩＩの酸塩化物の塩、好ましくは、塩酸塩を使用することが有利であることがまた示された。これらの塩は、式ＩＩＩよりもより容易に生成され得、その結果高い純度の開始物質が使用され得る。これはまた、さらに純粋な最終生成物を生じる。
【００２１】
縮合反応（すなわち、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との間のペプチド結合の形成）は、好ましくは、水を伴う有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、または必要に応じてそれらの組合せ）中で、好ましくは、塩基の存在下で、−２０℃〜＋２０℃、好ましくは、０℃〜−２０℃の温度範囲で行われる。
【００２２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、公知のプロセスまたは従来のプロセスによって単離される。この化合物は、ＥＰ３０８３４１から公知であるｔ−ブチルアミンの形成で単離され得、例えば、ＷＯ０１／８７８３５（α多形）、ＷＯ０１／８７８３６（β多形）およびＷＯ０１／８３４３９（γ多形）に開示されるような種々の多形形態で存在し得る。
【００２３】
化合物Ｉはまた、他の薬学的に受容可能な塩（例えば、ＷＯ０３／０８７０５０に開示されるアルギニン塩）の形態で単離され得る。
【００２４】
本発明はまた、式ＩＩＩの化合物
【００２５】
【化１４】
の塩形態に関する。このような塩は、好ましくは、塩酸塩である。
【００２６】
本発明に従う塩は、化合物ＩＩＩの対応する変換によって調製され得る。
【００２７】
しかし、式ＩＩの化合物の塩形態、好ましくは、塩酸塩形態からそれを直接調製することが可能である。
【００２８】
式ＩＩの化合物の塩酸塩は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８２，２３（１６）１６７７−１６８０、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９２，９（１）１１−２８、およびＥＰ１４０３２７８に記載される。
【００２９】
第１の工程において、化合物ＩＩを、例えばジクロロメタン中のＨＣｌで、その塩に変換し、次いで、この塩を化合物ＩＩＩの本発明に従う塩に変換することが好ましい。
【００３０】
式ＩＩＩの化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン（すなわち、化合物ＩＩ）から、塩化物を調製するための反応剤（例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化リンまたは塩化チオニル）を用いて調製され得る。塩化物を調製するために、１０〜５０％過剰の反応剤が使用され得、この反応は、通常、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中、−３０℃〜３０℃、好ましくは、０℃〜１０℃の温度範囲で行われる。
【００３１】
塩形態、好ましくは、塩酸塩の形態の式ＩＩＩの化合物は、溶媒を部分的に蒸発させ、反溶剤（例えば、種々のエーテルまたは炭化水素）を用いて沈殿させることによって単離され得る。
【００３２】
さらに、本発明はまた、ペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製のための方法に関し、本発明に従う塩が使用される。
【００３３】
最終的に、本発明はまた、ペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製のための本発明に従う塩の使用に関する。
【００３４】
上記プロセスにおいて使用される試薬に関する刊行物は、本明細書中において以後に与えられる。
【００３５】
式ＩＩのＬ−アラニン誘導体は、ＥＰ３０８３４０、ＥＰ３０８３４１、ＥＰ３０９３２４、ＥＰ１３６２８４５、ＥＰ１４００４３１、ＥＰ１４００５３１、ＷＯ０１／５６３５３およびＷＯ０１／５６９７２に開示される。
【００３６】
式ＩＶのオクタヒドロインドール−２−カルボン酸は、ＥＰ３７２３１、ＥＰ３０８３３９、ＥＰ３０８３４１、ＥＰ１３２３７２９、ＵＳ５２５８５２５およびＥＰ１３３８５９１から周知である。
【００３７】
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これによって限定されない。
【実施例】
【００３８】
（実施例１）
（Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロライド塩酸塩の調製）
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン（１３．２ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）懸濁液に、透明な溶液が得られるまで、ＨＣｌを、２０〜２５℃で撹拌しながら導入した。この透明溶液を、−５℃〜０℃に冷却し、ＰＣｌ５（１２．９ｇ）を添加し、さらに５時間、この温度で撹拌を続けた。半分のジクロロメタンを懸濁液からエバポレートし、ジイソプロピルエーテル（１８０ｍｌ）を添加し、さらに１時間、１０〜２５℃の温度で、撹拌を続けた。沈殿した結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテル（９０ｍｌ）で洗浄した。
【００３９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロライド塩酸塩（１５．１ｇ）を得た。
【００４０】
融解範囲＝８９〜９８℃（分解）
【００４１】
【化１５】
（実施例２）
（ペリンドプリルエルブミン（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メチルプロパン−２−アミン塩）の調製）
トリメトルクロロシラン（２．８６ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．０８ｍｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．７２ｇ）に、２０〜２５℃で添加し、２時間、２０〜２５℃で撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）を添加し、懸濁液を−１５℃に冷却し、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩（５．５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）懸濁液（−１５℃に冷却されている）を、これに注いで、２時間、−１５℃で撹拌を続けた。反応溶液を０℃に加熱し、溶解したＮａＯＨ（０．８ｇ）を含むブライン（２５ｍｌ）を添加し、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨを調節した。有機相を分離し、水層を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を用いてもう一回洗浄した。合わせたジクロロメタン層エバポレートし、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、不溶解部分を濾別し、ｔ−ブチルアミン（２．２ｍｌ）を濾液に添加した。沈殿した結晶をこの溶液の沸点で溶解し、透明溶液を１０〜２０℃に冷却し、２時間撹拌を続けた。２時間後、沈殿した結晶を濾別し、酢酸エチル（１２ｍｌ）で洗浄し、エアードライヤー中で３５〜４０℃で乾燥した。
【００４２】
９９％を超える純度を有するα形態のペリンドプリルエルブミン（７．１ｇ；８０％）を、個々の不純物がそれぞれ０．１％以下で存在して、得た。
【００４３】
（実施例３）
（イソプロピルアセテート（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メチルプロパン−２−アミン塩）からのペリンドプリルエルブミンの調製）
トリメチルクロロシラン（２．９２ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．７２ｇ）に、２０〜２５℃で添加し、これを２時間、２０〜２５℃で撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（２．７７ｍｌ）を添加し、懸濁液を−１５℃に冷却し、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロリド塩酸塩（５．５ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）の懸濁液（−１５℃に冷却している）を、これに注ぎ、撹拌を２時間続けた。反応溶液を０℃に加熱し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、水（３３ｍｌ）（ＮａＯＨ（０．８ｇ）が溶解している）を濾液に添加し、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨを４．２に調整した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン層をエバポレートし、残留物を酢酸イソプロピル（１２５ｍｌ）中に溶解し、非溶解部分を濾別し、ｔ−ブチルアミン（２．２ｍｌ）を濾液に添加した。沈殿した濾液を、溶液の沸点で溶解し、透明溶液を１０〜２０℃に冷却し、撹拌を２時間続けた。２時間後、沈殿した結晶を濾別し、酢酸イソプロピル（１５ｍｌ）で洗浄し、エアードライヤー中３５〜４０℃で乾燥させた。
【００４４】
９９％を超える純度を有するα形態のペリンドプリルエルブミン（７．６５ｇ；８６％）を、個々の不純物がそれぞれ０．１％以下で存在して、得た。
【００４５】
（実施例４）
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル）アミノ）−１−オキソプロピル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メチルプロパン−２−アミン塩）の調製）
トリメチルクロロシラン（２．９２ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２−カルボン酸（３．７７ｇ）に、２０〜２５℃で添加し、２０〜２５℃で２時間撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（２．７７ｍｌ）を添加し、懸濁液を−１５℃に冷却し、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニルクロライド塩酸塩（５．５ｇ）のクロロメタン（４０ｍｌ）懸濁液（−１５℃に冷却されている）を、これに注ぎ、撹拌を２時間−１５℃に冷却した。反応溶液を０℃に加熱し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、クロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、水（３３ｍｌ）（ＮａＯＨ（０．８ｇ）が溶解されている）を、濾液に添加し、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨを調整した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン層をエバポレートし、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中に溶解し、非溶解部分を濾別し、ｔ−ブチルアミン（２．２ｍｌ）を濾液に添加した。沈殿した結晶を８０℃で溶解し、透明溶液を１０〜２０℃に冷却して、２時間、撹拌を続けた。２時間後、沈殿した結晶を濾別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）で洗浄し、エアードライヤー中で３５〜４０℃で乾燥した。
【００４６】
９９％を超える純度を有するα形態のペリンドプリルエルブミン（６．９ｇ；７８％）を、個々の純度がそれぞれ０．１％以上で存在して、得られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製のための方法であって、
【化１】
式ＩＩＩの酸塩化物
【化２】
またはその塩を、式ＩＶの（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
【化３】
（ここで、Ｒは、保護基（例えば、ベンジル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基）、または水素、またはカチオン（例えばカリウム、リチウムもしくはナトリウム）を表し、そしてＲ１は、水素または保護基（例えば、トリメチルシリル基）を表す）
と反応させて、式Ｖの化合物
【化４】
（ここで、Ｒは、上記意味を有する）
を形成し、この化合物が、Ｒが水素でない場合、水素化分解または加水分解によって式Ｉのペリンドプリルに変換する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記式ＩＩＩの酸塩化物
【化５】
が、式ＩＩのＮ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン
【化６】
の変換によって調製される、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記式ＩＩＩの酸塩化物の塩が使用される、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記式ＩＩＩの酸塩化物の塩酸塩が使用される、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法であって、前記ペプチド結合の形成のための反応が、塩基の存在下において、水とともに、有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せ）中で行われる、方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、前記ペプチド結合の形成のための反応が、−２０℃〜＋２０℃、好ましくは、０℃〜−２０℃の温度範囲で行われる、方法。
【請求項７】
塩の形態の式ＩＩＩの化合物
【化７】
【請求項８】
塩酸塩の形態の、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項７または８に記載の化合物の調製方法であって、式ＩＩの化合物および塩化物を調製するための反応剤（例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化リンまたは塩化チオニル）が使用される、方法。
【請求項１０】
請求項７または８に記載の化合物の調製方法であって、式ＩＩの化合物が、塩形態、好ましくは、塩酸塩形態で使用される、方法。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の方法であって、反応が、不活性溶媒、好ましくは、塩化メチレンで行われる、方法。
【請求項１２】
請求項９〜１０のいずれか一項に記載の方法であって、反応が、−３０℃〜＋３０℃、好ましくは、０℃〜１０℃の温度範囲で行われる、方法。
【請求項１３】
ペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製方法であって、請求項８または９に記載の化合物が使用される、方法。
【請求項１４】
ペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製のための、請求項８または９に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉのペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製のための方法であって、
【化１】
式ＩＩＩの酸塩化物
【化２】
またはその塩を、式ＩＶの（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
【化３】
（ここで、Ｒは、保護基（例えば、ベンジル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基）、または水素、またはカチオン（例えばカリウム、リチウムもしくはナトリウム）を表し、そしてＲ１は、水素または保護基（例えば、トリメチルシリル基）を表す）
と反応させて、式Ｖの化合物
【化４】
（ここで、Ｒは、上記意味を有する）
を形成し、この化合物が、Ｒが水素でない場合、水素化分解または加水分解によって式Ｉのペリンドプリルに変換する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記式ＩＩＩの酸塩化物
【化５】
が、式ＩＩのＮ−（（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル）−Ｌ−アラニン
【化６】
の変換によって調製される、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記式ＩＩＩの酸塩化物の塩が使用される、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記式ＩＩＩの酸塩化物の塩酸塩が使用される、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法であって、前記ペプチド結合の形成のための反応が、塩基の存在下において、水とともに、有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せ）中で行われる、方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、前記ペプチド結合の形成のための反応が、−２０℃〜＋２０℃、好ましくは、０℃〜−２０℃の温度範囲で行われる、方法。
【請求項７】
塩の形態の式ＩＩＩの化合物
【化７】
【請求項８】
塩酸塩の形態の、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項７または８に記載の化合物の調製方法であって、式ＩＩの化合物および塩化物を調製するための反応剤（例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化リンまたは塩化チオニル）が使用される、方法。
【請求項１０】
請求項７または８に記載の化合物の調製方法であって、式ＩＩの化合物が、塩形態、好ましくは、塩酸塩形態で使用される、方法。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の方法であって、反応が、不活性溶媒、好ましくは、塩化メチレンで行われる、方法。
【請求項１２】
請求項９〜１０のいずれか一項に記載の方法であって、反応が、−３０℃〜＋３０℃、好ましくは、０℃〜１０℃の温度範囲で行われる、方法。
【請求項１３】
ペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製方法であって、請求項８または９に記載の化合物が使用される、方法。
【請求項１４】
ペリンドプリルまたはその薬学的に受容可能な塩の調製のための、請求項８または９に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５３７１８９（Ｐ２００７−５３７１８９Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２０６９（Ｐ２００７−５１２０６９）
【出願日】平成１７年５月１０日（２００５．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５０４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３５００
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５０７２７２１６４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１０日（２００５．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５０４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３５００
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５０７２７２１６４）
【Ｆターム（参考）】
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