本発明は、プロテアーゼによる分解に対して耐性である抗TNFR1ポリペプチドおよび抗体単一可変ドメイン(dAb)、ならびにこれらを含むアンタゴニストに関する。該ポリペプチド、dAb、およびアンタゴニストは、例えば、肺内投与、経口投与、患者の肺への送達、および患者の消化管への送達のため、ならびに関節炎またはCOPDなど炎症性疾患を治療するために患者に投与される場合に、プロテアーゼと遭遇する可能性の高い治療法および/または予防法に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
DOM1h-131-511のアミノ酸配列(図3に示す)と少なくとも95％同一なアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２】
位置53においてアスパラギン酸を含む(番号付けは、Kabatによる)、請求項１に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項３】
位置91においてヒスチジンを含む(番号付けは、Kabatによる)、請求項１または２に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項４】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205からなる群から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)と同一なアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項５】
DOM1h-131-511のヌクレオチド配列(図19に示す)と少なくとも80％同一なヌクレオチド配列によりコードされる抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項６】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、またはDOM1h-131-205のヌクレオチド配列(図3に示す)と同一な配列によりコードされる抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメインを含むTNFR1アンタゴニスト。
【請求項８】
第1および第2の免疫グロブリン単一可変ドメインを含み、各可変ドメインが請求項１〜６のいずれか１項に記載されたものである、請求項７に記載のアンタゴニスト。
【請求項９】
前記単一可変ドメインの単量体または前記単一可変ドメインのホモ二量体を含む、請求項７または８に記載のアンタゴニスト。
【請求項１０】
前記または各単一可変ドメインのアミノ酸配列が、アミノ酸配列DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、またはDOM1h-131-205(図3に示す)と同一である、請求項７、８、または９に記載のアンタゴニスト。
【請求項１１】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)と同一であるか、または前記選択された配列と25ヵ所以下のアミノ酸位置で異なり、前記選択された配列のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR1配列を有するアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１２】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)と同一であるか、または前記選択されたアミノ酸配列と25ヵ所以下のアミノ酸位置で異なり、前記選択された配列のCDR2配列と少なくとも50％同一なCDR2配列を有するアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１３】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)と同一であるか、または前記選択されたアミノ酸配列と25ヵ所以下のアミノ酸位置で異なり、前記選択された配列のCDR3配列と少なくとも50％同一なCDR3配列を有するアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１４】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)と同一であるか、または前記選択されたアミノ酸配列と25ヵ所以下のアミノ酸位置で異なり、前記選択された配列のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR1配列を有し、前記選択された配列のCDR2配列と少なくとも50％同一なCDR2配列を有するアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１５】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)と同一であるか、または前記選択されたアミノ酸配列と25ヵ所以下のアミノ酸位置で異なり、前記選択された配列のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR1配列を有し、前記選択された配列のCDR3配列と少なくとも50％同一なCDR3配列を有するアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１６】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)と同一であるか、または前記選択されたアミノ酸配列と25ヵ所以下のアミノ酸位置で異なり、前記選択された配列のCDR2配列と少なくとも50％同一なCDR2配列を有し、前記選択された配列のCDR3配列と少なくとも50％同一なCDR3配列を有するアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１７】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)と同一であるか、または前記選択されたアミノ酸配列と25ヵ所以下のアミノ酸位置で異なり、前記選択された配列のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR1配列を有し、前記選択された配列のCDR2配列と少なくとも50％同一なCDR2配列を有し、前記選択された配列のCDR3配列と少なくとも50％同一なCDR3配列を有するアミノ酸配列を含む抗TNFα受容体1型(TNFR1;p55)免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項１８】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR1配列を有するTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項１９】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR2配列を有するTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項２０】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)のCDR3配列と少なくとも50％同一なCDR3配列を有するTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項２１】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR1配列、ならびに前記選択された配列のCDR2配列と少なくとも50％同一なCDR2配列を有するTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項２２】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR1配列、ならびに前記選択された配列のCDR3配列と少なくとも50％同一なCDR3配列を有するTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項２３】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)のCDR2配列と少なくとも50％同一なCDR2配列、ならびに前記選択された配列のCDR3配列と少なくとも50％同一なCDR3配列を有するTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項２４】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)のCDR1配列と少なくとも50％同一なCDR1配列、前記選択された配列のCDR2配列と少なくとも50％同一なCDR2配列、ならびに前記選択された配列のCDR3配列と少なくとも50％同一なCDR3配列を有するTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項２５】
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列(図3に示す)のCDR1配列、CDR2配列、および/またはCDR3配列を含む免疫グロブリン単一可変ドメインを含むTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項２６】
TNFR1に対する結合について、DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、またはDOM1h-131-205から選択されるアミノ酸配列と競合するTNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項２７】
TNFα受容体1型(TNFR1;p55)結合部位を含む免疫グロブリン単一可変ドメインであって、
(i)37℃で少なくとも1時間の時間(t)にわたり、少なくとも10マイクログラム/mlの濃度(c)のプロテアーゼ;または
(ii)30℃で少なくとも1時間の時間(t)にわたり、少なくとも40マイクログラム/mlの濃度(c')のプロテアーゼ
とインキュベートした場合に、プロテアーゼに対して耐性であり、
DOM1h-131-511、DOM1h-131-201、DOM1h-131-202、DOM1h-131-203、DOM1h-131-204、およびDOM1h-131-205のアミノ酸配列と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む、上記免疫グロブリン単一可変ドメイン。
【請求項２８】
濃度(cまたはc')が、少なくとも100または1000マイクログラム/mlのプロテアーゼである、請求項２７に記載の可変ドメイン。
【請求項２９】
時間(t)が、1、3、もしくは24時間、または一晩である、請求項２７または２８に記載の可変ドメイン。
【請求項３０】
可変ドメインが条件(i)の下で耐性であり、濃度(c)が10または100マイクログラム/mlのプロテアーゼであり、時間(t)が1時間である、請求項２７に記載の可変ドメイン。
【請求項３１】
可変ドメインが条件(ii)の下で耐性であり、濃度(c')が40マイクログラム/mlのプロテアーゼであり、時間(t)が3時間である、請求項２７に記載の可変ドメイン。
【請求項３２】
プロテアーゼが、トリプシン、エラスターゼ、ロイコザイム、およびパンクレアチンから選択される、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の可変ドメイン。
【請求項３３】
プロテアーゼがトリプシンである、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の可変ドメイン。
【請求項３４】
トリプシンと、エラスターゼ、ロイコザイム、およびパンクレアチンから選択される少なくとも1種の他のプロテアーゼとに対して耐性である、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の可変ドメイン。
【請求項３５】
条件(i)または(ii)の下におけるインキュベーション後、TNFR1に特異的に結合する、請求項２７〜３４のいずれか１項に記載の可変ドメイン。
【請求項３６】
条件(i)または(ii)の下におけるインキュベーション後のELISAにおいて、少なくとも0.404のOD₄₅₀結果を有する、請求項３５に記載の可変ドメイン。
【請求項３７】
条件(i)または(ii)の下におけるインキュベーション後において、プロテインAまたはプロテインLに特異的に結合する、請求項２７〜３６のいずれか１項に記載の可変ドメイン。
【請求項３８】
条件(i)または(ii)の下におけるインキュベーション後のゲル電気泳動法において実質的に単一バンドを示す、請求項２７〜３７のいずれか１項に記載の可変ドメイン。
【請求項３９】
請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の可変ドメインを含む、TNFα受容体1型(TNFR1;p55)アンタゴニスト。
【請求項４０】
経口送達のための、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニスト。
【請求項４１】
患者の消化管への送達のための、請求項３９または４０に記載のTNFR1アンタゴニスト。
【請求項４２】
経口送達用医薬の製造における、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニストの使用。
【請求項４３】
患者の消化管への送達用医薬の製造における、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニストの使用。
【請求項４４】
可変ドメインが、トリプシン、エラスターゼ、および/またはパンクレアチンに対して耐性である、請求項３９、４０、もしくは４１に記載のアンタゴニスト、または請求項４２もしくは４３に記載の使用。
【請求項４５】
肺内送達のための、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニスト。
【請求項４６】
患者の肺への送達のための、請求項３９または４５に記載のTNFR1アンタゴニスト。
【請求項４７】
肺内送達用医薬の製造における、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニストの使用。
【請求項４８】
患者の肺への送達用医薬の製造における、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニストの使用。
【請求項４９】
可変ドメインがロイコザイムに対して耐性である、請求項４５もしくは４６に記載のアンタゴニスト、または請求項４７もしくは４８に記載の使用。
【請求項５０】
医薬の経口送達または患者の消化管もしくは患者の肺組織への送達の方法であって、請求項３９に記載の薬学的有効量のTNFR1アンタゴニストを患者に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項５１】
炎症状態の治療および/または予防のための、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニスト。
【請求項５２】
炎症状態の治療用および/または予防用医薬の製造における、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニストの使用。
【請求項５３】
前記状態が、関節炎、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項５１に記載のアンタゴニスト、または請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記関節炎が、関節リウマチまたは若年性関節リウマチである、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５５】
前記炎症性大腸疾患が、クローン病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５６】
前記慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、および肺気腫からなる群から選択される、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５７】
前記肺炎が細菌性肺炎である、請求項５３に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５８】
前記細菌性肺炎がブドウ球菌性肺炎である、請求項５７に記載のアンタゴニストまたは使用。
【請求項５９】
呼吸器疾患の治療および/または予防のための、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニスト。
【請求項６０】
呼吸器疾患の治療用および/または予防用医薬の製造における、請求項３９に記載のTNFR1アンタゴニストの使用。
【請求項６１】
前記呼吸器疾患が、肺炎症(lung inflammation)、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、好酸球増加を伴う肺浸潤、環境性肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜障害、縦隔障害、横隔膜障害、低換気症、過換気症、睡眠時無呼吸症、急性呼吸促迫症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、アスベスト症、アスベルギルス腫、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、好酸球増加性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性抗酸菌症、胸膜滲出、塵肺、ニューモシスチス症、肺炎、肺放線菌症、肺胞タンパク質症、肺炭疽症、肺浮腫、肺塞栓症、肺炎症(pulmonary inflammation)、肺ヒスチオサイトーシスX、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈閉塞性疾患、リウマチ性肺疾患、サルコイドーシス、およびウェーゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項５９に記載のアンタゴニスト、または請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
請求項３９、４５、４６、または４９に記載のTNFR1アンタゴニストを含有する肺内送達デバイス。
【請求項６３】
吸入器または鼻腔内投与デバイスである、請求項６２に記載のデバイス。
【請求項６４】
請求項３９または４０に記載のTNFR1アンタゴニストを含む経口製剤。
【請求項６５】
錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、またはシロップ剤である、請求項６４に記載の製剤。
【請求項６６】
前記アンタゴニストが、請求項１〜６、１１〜１７、および２７〜３８のいずれか１項に記載の可変ドメインを含む、請求項７〜１０および３９〜６５のいずれか１項に記載のアンタゴニスト、使用、方法、デバイス、または製剤。
【請求項６７】
前記アンタゴニストが、少なくとも50℃のTmを有する可変ドメインを含む、請求項７〜１０および３９〜６５のいずれか１項に記載のアンタゴニスト、使用、方法、デバイス、または製剤。
【請求項６８】
少なくとも50℃のTmを有する、請求項１〜６、１１〜１７、および２７〜３８のいずれか１項に記載の可変ドメイン。
【請求項６９】
前記アンタゴニストが、MRC-5細胞アッセイにおいてTNFαにより刺激されたIL-8放出を2nM〜50pMのND50により中和する可変ドメインを含む、請求項７〜１０および３９〜６５のいずれか１項に記載のアンタゴニスト、使用、方法、デバイス、または製剤。
【請求項７０】
MRC-5細胞アッセイにおいてTNFαにより刺激されるIL-8放出を2nM〜50pMのND50により中和する、請求項１〜６、１１〜１７、および２７〜３８のいずれか１項に記載の可変ドメイン。
【請求項７１】
請求項１〜６、１１〜１７、２７〜３８、６８、および７０のいずれか１項に記載の可変ドメインを含む二重特異性リガンド。
【請求項７２】
請求項１〜６、１１〜１７、２７〜３８、６８、および７０のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドをコードする単離または組み換え核酸。
【請求項７３】
請求項７２に記載の核酸を含むベクター。
【請求項７４】
請求項７２に記載の核酸または請求項７３に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項７５】
免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドを製造する方法であって、前記核酸またはベクターの発現に好適な条件下で請求項７４に記載の宿主細胞を維持し、それにより、免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドを産生させるステップを含む、上記方法。
【請求項７６】
ポリペプチドを単離するステップと、任意により、単離されたポリペプチドよりも改善された親和性および/またはND50を有する変異体、例えば、突然変異させた変異体を作製するステップとをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
請求項１〜６、１１〜１７、２７〜３８、６８、および７０のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン、または請求項７〜１０、１８〜２６、３９〜４１、４４〜４６、４９、５１、５３〜５９、６１、６６、６７、および６９のいずれか１項に記載のアンタゴニストと、製薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項７８】
DOM1h-131-511のアミノ酸配列(図3に示す)と少なくとも95％同一な配列を含むポリペプチド。
【請求項７９】
DOM1h-131-511のヌクレオチド配列のヌクレオチド配列(図19に示す)と少なくとも80％同一な配列によりコードされるポリペプチド。
【請求項８０】
請求項７８または７９に記載のポリペプチドを含む融合タンパク質。
【請求項８１】
請求項７８もしくは７９に記載のポリペプチド、または請求項８０に記載の融合タンパク質をコードする単離または組み換え核酸。
【請求項８２】
抗体定常ドメインを含む、請求項１〜６、１１〜１７、２７〜３８、６８、および７０のいずれか１項に記載の免疫グロブリン単一可変ドメイン、または請求項７〜１０、１８〜２６、３９〜４１、４４〜４６、４９、５１、５３〜５９、６１、６６、６７、および６９のいずれか１項に記載のアンタゴニスト、または請求項７８もしくは７９に記載のポリペプチド。
【請求項８３】
任意により、FcのN末端が可変ドメインのC末端に連結されている(任意により、直接連結されている)抗体Fcを含む、請求項８２に記載の可変ドメイン、アンタゴニスト、またはポリペプチド。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図１９Ｅ】

【図１９Ｆ】

【図１９Ｇ】

【図１９Ｈ】

【図１９Ｉ】

【図１９Ｊ】

【図１９Ｋ】

【図１９Ｌ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２０Ｅ】

【図２１】

【図２２】

【図２３−１】

【図２３−２】

【図２４】

【図２５】

【図２６−１】

【図２６−２】

【図２６−３】

【図２７】

【図２８】

【図２９−１】

【図２９−２】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１ａ−１】

【図５１ａ−２】

【図５１ａ−３】

【図５１ａ−４】

【図５１ａ−５】

【図５１ａ−６】

【図５１ａ−７】

【図５１ｂ−１】

【図５１ｂ−２】

【図５１ｂ−３】

【図５１ｂ−４】

【図５１ｂ−５】

【図５１ｂ−６】

【図５１ｂ−７】

【図５１ｂ−８】

【図５１ｂ−９】

【図５１ｂ−１０】

【図５１ｂ−１１】

【図５１ｂ−１２】

【図５１ｂ−１３】

【図５１ｂ−１４】

【図５１ｂ−１５】

【公表番号】特表２０１０−５２８６４６（Ｐ２０１０−５２８６４６Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０８８３（Ｐ２０１０−５１０８８３）
【出願日】平成２０年６月３日（２００８．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０４００
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４９１４４
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０２１９７０４６）ドマンティス　リミテッド (47)
【Ｆターム（参考）】