本出願は、櫛形ポリマーの製造方法であって、（ａ）（ｉ）線状、分枝状又は星形の、置換又は非置換の、且つオレフィン性不飽和部分を有する、モノマーであって、該オレフィン性不飽和部分が付加重合を受け得る複数のモノマー；（ｉｉ）開始剤化合物であって、均等開裂可能な結合を含む化合物；及び上記（ｉｉｉ）モノマーの重合を触媒し得る触媒を準備する工程、及び（ｂ）上記開始剤と組合せて、上記触媒に上記複数のモノマーの重合を触媒させる工程を含む方法を提供する。該製法により得られる触媒及びポリマーも提供される。好ましくはタンパク質と結合することができる櫛形ポリマーであり、且つアルコキシポリエーテル、例えばポリ（アルキレングリコール）又はポリテトラヒドロフランであるモノマーから生成され得る櫛形ポリマーである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
櫛形ポリマーの製造方法であって、
（ａ）
（ｉ）線状、分枝状又は星形の、置換又は非置換の、且つ付加重合を受け得るオレフィン性不飽和部分を有する複数のモノマー、
（ｉｉ）均等開裂可能な結合を含む開始剤化合物、
（ｉｉｉ）前記モノマーの重合を触媒し得る触媒、
を準備する工程と、
（ｂ）前記櫛形ポリマーを生成するために、前記開始剤と組合せて、前記触媒に前記複数のモノマーの重合を触媒させる工程と、を含み、
前記開始剤化合物（ｉｉ）が、前記櫛形ポリマーに結合したときに、生物学的物質と結合し得る部分を含むことを特徴とする、櫛形ポリマーの製造方法。
【請求項２】
（ｉ）における前記モノマーがアルコキシポリエーテルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコキシポリエーテルがポリ（アルキレングリコール）又はポリテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記生物学的物質がタンパク質又はポリペプチドであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒がリビングラジカル重合又はリビングフリーラジカル重合による前記モノマーの重合を触媒し得ることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
遷移金属と成長中のポリマーラジカルとの間に直接結合が形成されないよう、δ−結合で前記遷移金属と配位結合し得る任意のＮ−、Ｏ−、Ｐ−又はＳ−含有化合物、又はπ−結合で前記遷移金属と配位結合し得る任意の炭素含有化合物であるリガンドを、前記触媒が含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が
Ｍが一形式酸化状態により酸化され得る遷移金属、特にＣｕ⁺、Ｃｕ²⁺、Ｆｅ²⁺、Ｆｅ³⁺、Ｒｕ²⁺、Ｒｕ³⁺、Ｃｒ²⁺、Ｃｒ³⁺、Ｍｏ²⁺、Ｍｏ³⁺、Ｗ²⁺、Ｗ³⁺、Ｍｎ³⁺、Ｍｎ⁴⁺、Ｒｈ³⁺、Ｒｈ⁴⁺、Ｒｅ²⁺、Ｒｅ³⁺、Ｃｏ^-、Ｃｏ²⁺、Ｖ²⁺、Ｖ³⁺、Ｚｎ⁺、Ｚｎ²⁺、Ａｕ⁺、Ａｕ²⁺、Ａｇ⁺及びＡｇ²⁺であり、Ｙは一価又は二価の対イオンである、第一化合物ＭＹと、
窒素のうちの少なくとも１つが芳香族環の一部にないオルガノジイミンとを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が次式で表される化合物：
［ＭＬ_m］ⁿ⁺Ａ^n-
（式中、Ｍは一形式酸化状態により酸化され得る遷移金属、特にＣｕ⁺、Ｃｕ²⁺、Ｆｅ²⁺、Ｆｅ³⁺、Ｒｕ²⁺、Ｒｕ³⁺、Ｃｒ²⁺、Ｃｒ³⁺、Ｍｏ²⁺、Ｍｏ³⁺、Ｗ²⁺、Ｗ³⁺、Ｍｎ³⁺、Ｍｎ⁴⁺、Ｒｈ³⁺、Ｒｈ⁴⁺、Ｒｅ²⁺、Ｒｅ³⁺、Ｃｏ⁺、Ｃｏ²⁺、Ｖ²⁺、Ｖ³⁺、Ｚｎ⁺、Ｚｎ²⁺、Ａｕ⁺、Ａｕ²⁺、Ａｇ⁺及びＡｇ²⁺、
Ａは陰イオン、
ｎは１〜３の整数、
ｍは１〜２の整数、
Ｌは窒素のうちの少なくとも１つが芳香族環の一部にないオルガノジイミン）
を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記オレフィン性不飽和部分がアクリレート、メタクリレート、メチルメタクリレート、スチレン、メチルアクリレート又はブタジエンのようなジエンであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリ（アルキレングリコール）がポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）又はポリ（プロピレングリコール）であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記モノマーのＰＥＧ部分の分子量が４５０〜２０，０００であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
チオエステル含有化合物又はキサンテートである開始剤を用いることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記開始剤がハロゲン原子との均等開裂可能な結合を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記開始剤化合物（ｉｉ）が
Ａ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、Ａ−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ、Ｒ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｒ−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ（ここで、ＲはＣ₁〜Ｃ₂₀の置換又は非置換の、直鎖、分枝鎖、環状、複素環式又は芳香族のアルキルである）；
Ａ−Ｂ−Ｘ；
【化１】

から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ａが、スクシンイミジルスクシネート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルブタノエート、トリアジン、ビニルスルホン、プロピオンアルデヒド、アセトアルデヒド、トレシレート（tresylate）、ベンゾトリアゾールカルボネート、マレイミド、ピリジルスルフィド、ヨードアセトアミド及びスクシンイミジルカルボネートから選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記リンカーが、存在する場合、Ｃ₁〜Ｃ₂₀の置換又は非置換の、直鎖、分枝鎖、環状、複素環式又は芳香族のアルキル基；−（ＣＨ₂Ｚ）_aＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＺＣＨ₂−、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｚ）_nＲ、−（ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｚ）_nＲ、−（ＣＨ₂）_b−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_c−、−（ＣＨ₂）_a−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_y−、−Ｎ（Ｒ）₂−；−Ｓ−；−Ｎ−Ｒ；又は−Ｏ−Ｒ（ここで、ＲはＣ₁〜Ｃ₂₀の置換又は非置換の、直鎖、分枝鎖、環状、複素環式又は芳香族のアルキル、ＺはＯ又はＳであり、ｎ、ａ、ｂ及びｃは独立して選択可能な１〜１０の整数である）から選択されることを特徴とする、請求項１４又
は１５に記載の方法。
【請求項１７】
タンパク質又はポリペプチドと反応し得る前記部分が次式を有することを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【化２】

【請求項１８】
前記開始剤（ｉｉ）が、次式を有することを特徴とする、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【化３】

【請求項１９】
前記開始剤が、次式を有することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【化４】

【請求項２０】
前記オルガノジイミンが、
【化５】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して選択可能であり、Ｈ、直鎖、分枝鎖又は環状の飽和アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ＣＨ₂Ａｒ（ここで、Ａｒはアリール又は置換アリールである）又はハロゲンから選択されてよく；
Ｒ₃〜Ｒ₉は独立して選択可能であり、Ｈ、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ＣＨ₂Ａｒ、ハロゲン、ＯＣＨ_2n+1（ここで、ｎは１〜２０の整数である）、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｏ＝ＣＲ（ここで、Ｒ＝アルキル、アリール、置換アリール、ベンジルＰｈＣＨ₂又は置換ベンジル）から選択されてよい）
から選択されることを特徴とする、請求項７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記オルガノジイミンが、Ｎ−（ｎ−プロピル）−２−ピリジルメタンイミン（ＮＭＰ
Ｉ）、Ｎ−（ｎ−エチル）−２−ピリジルメタンイミン又はＮ−エチル−２−ピリジルメタンイミンであることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記触媒がビピリジン基を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記触媒が４，４’−ジ（５−ノニル）−２，２’−ビピリジル（ｄＮｂｐｙ）であることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１のパート（ｉ）に記載された複数の異なるモノマーの使用を含むことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１のパート（ｉ）に記載されたモノマーと、１つ又は複数の異なるオレフィン性不飽和モノマーとのブロックコポリマーを生成する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記１つ又は複数の異なるオレフィン性不飽和モノマーの付加の前に、前記請求項１のパート（ｉ）に記載されたモノマーを含む前記櫛形ポリマーが、前記開始剤（ｉｉ）及び前記触媒（ｉｉｉ）で重合されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１のパート（ｉ）に記載されたモノマーの重合の前に、前記１つ又は複数の異なるオレフィン性不飽和モノマーが前記開始剤（ｉｉ）及び前記触媒（ｉｉｉ）で重合されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つ又は複数の異なるオレフィン性不飽和モノマーが、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、アクリレート、メタクリレート及びスチレンから選択されることを特徴とする、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応体が疎水性又は親水性溶媒中で反応されることを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が水、プロピオニトリル、ヘキサン、ヘプタン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アニソール、アセトニトリル、ジフェニルエーテル、メチルイソブチレート、ブタン−２−オン、トルエン及びキシレンから選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記重合反応が−２０℃〜２００℃で行なわれることを特徴とする、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記触媒が担持触媒であることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
付加的重合を受け得る少なくとも１つの蛍光標識モノマーと共重合又はブロック重合する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記蛍光標識がクマリンであることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ポリマーに結合したとき、タンパク質又はポリペプチドと結合し得る部分を含む、リビングラジカル重合反応に用いられ得る開始剤化合物。
【請求項３６】
Ａ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、Ａ−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ、Ｒ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｒ−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ａ（ここで、ＲはＣ₁〜Ｃ₂₀の置換又は非置換の、直鎖、分枝鎖、環状、複素環式又は芳香族のアルキルである）；
Ａ−Ｂ−Ｘ；
【化６】

から選択される式を有し、リビングラジカル重合反応に用いるための開始剤。
【請求項３７】
前記Ａがスクシンイミジルスクシネート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、スクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルブタノエート、プロピオンアルデヒド、アセトアルデヒド、トレシレート（tresylate）、ベンゾトリアゾールカルボネート、マレイミド、トリアジン、ビニルスルホン、ピリジルスルフィド、ヨードアセトアミド及びスクシンイミジルカルボネートから選択されることを特徴とする、請求項３５又は３６に記載の開始剤。
【請求項３８】
リンカーが、存在する場合、Ｃ₁〜Ｃ₂₀の置換又は非置換の、直鎖、分枝鎖、環状、複素環式又は芳香族のアルキル基；−（ＣＨ₂Ｚ）_aＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＺＣＨ₂−、−（ＣＨ₂
ＣＨ₂Ｚ）_n−Ｒ、−（ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｚ）_n−Ｒ、−（ＣＨ₂）_b−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_c−、−（ＣＨ₂）_a−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_y−、−Ｎ（Ｒ）₂−；−Ｓ−；−Ｎ−Ｒ；又は−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒ＝Ｃ₁〜Ｃ₂₀の置換又は非置換の、直鎖、分枝鎖、環状、複素環式又は芳香族のアルキル、ＺはＯ又はＳであり、ｎ、ａ、ｂ及びｃは独立して選択可能な１〜１０の整数である）から選択されることを特徴とする、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の開始剤。
【請求項３９】
タンパク質又はポリペプチドと反応し得る前記部分が次式を有することを特徴とする、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の開始剤。
【化７】

【請求項４０】
前記開始剤が、次式を有することを特徴とする、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の開始剤。
【化８】

【請求項４１】
前記開始剤が、次式を有することを特徴とする、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の開始剤。
【化９】

【請求項４２】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法により得られる、タンパク質又はポリペプチドと結合し得る櫛形ポリマー。
【請求項４３】
一般式：
Ａ−（Ｄ）_d−（Ｅ）_e−（Ｆ）_f
（式中、Ａは、存在しても存在しなくてもよく、タンパク質又はポリペプチドと結合し得る部分であり；
Ｄは、存在する場合、Ｅに記載されない１つ又は複数のオレフィン性不飽和モノマーの付加的重合により得られ；
Ｅは、線状、分枝状又は星形の置換又は非置換であり、且つオレフィン性不飽和部分を有する複数のモノマーの付加的重合により得られ；
Ｆは、存在する場合、Ｅに記載されない１つ又は複数のオレフィン性不飽和モノマーの付加的重合により得られ；
ｄ及びｆは０〜５００の整数であり；
ｅは０〜１，０００の整数）
を有する櫛形ポリマーであって、Ａが存在する場合、Ｄ、Ｅ及びＦのうちの少なくとも１つが存在することを特徴とする、櫛形ポリマー。
【請求項４４】
前記Ｅがポリ（アルキレン）グリコール又はポリテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項４３に記載の櫛形ポリマー。
【請求項４５】
２，０００〜８０，０００の平均分子量を有することを特徴とする、請求項４２又は４３に記載の櫛形ポリマー。
【請求項４６】
蛍光標識されることを特徴とする、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の櫛形ポリマー。
【請求項４７】
クマリンで蛍光標識されることを特徴とする、請求項４６に記載の櫛形ポリマー。
【請求項４８】
ポリマーを化合物に結合させる方法であって、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の櫛形ポリマーを前記化合物と反応させることを包含する方法。
【請求項４９】
前記櫛形ポリマーに共有結合されたタンパク質、ポリペプチド、チオール、アミン及び／又はベンジルアミン含有化合物を生成するために、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の櫛形ポリマーとタンパク質、ポリペプチド、チオール、炭水化物、ジアミン及び／又はベンジルアミン含有化合物とを反応させて得られる化合物。
【請求項５０】
タンパク質又はポリペプチド、チオール及び／又はベンジルアミン含有化合物であることを特徴とする、請求項４８又は４９に記載の化合物。
【請求項５１】
生物学的に活性であることを特徴とする請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
薬剤であることを特徴とする請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
薬学的に許容可能な担体と組合せた請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
癌化学療法薬、抗生物質、抗真菌剤及び／又は免疫抑制剤であることを特徴とする、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
化学療法剤、抗生物質、抗真菌剤及び／又は免疫抑制剤として使用するための、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
化学療法剤、抗生物質、抗真菌剤及び／又は免疫抑制剤としての、請求項５４に記載の化合物の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【公表番号】特表２００８−５０５９９９（Ｐ２００８−５０５９９９Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９８５８（Ｐ２００７−５１９８５８）
【出願日】平成１６年７月６日（２００４．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００３３５２
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５０５４６９１８２）ワーウィック　イフェクト　ポリマーズ　リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】