ポリマー−薬物コンジュゲートの酸性塩形態及びアルコキシル化方法
数ある態様のなかでも特に、本明細書には、水溶性ポリマー−薬物コンジュゲートの混合酸性塩が、関連するその作製及び使用方法と共に提供される。混合酸性塩は安定に形成され、対応する主に純粋な酸性塩又は遊離塩基の形態であるポリマー−薬物コンジュゲートと比べて加水分解に対する抵抗性がより高いものと思われる。混合酸性塩は再現性のある形で調製及び回収され、非混合酸性塩形態の水溶性ポリマー−薬物コンジュゲートを上回る意外な利点を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記コンジュゲートにおける前記活性薬剤が少なくとも１つの塩基性アミン基を有し、さらに前記活性薬剤中の各アミン基について、前記アミン基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミン基は無機酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の酸性塩形態である、組成物。
【請求項２】
前記無機酸が、ハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び亜硝酸から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記無機酸がハロゲン化水素酸である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記無機酸が塩酸である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーが直鎖状であるか、又はマルチアーム型である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーがポリ（アルキレングリコール）又はそのコポリマー若しくはターポリマーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性薬剤が、小分子薬物、ペプチド、及びタンパク質から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性薬剤がカンプトテシンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートが構造（Ｉ）：
【化１】
に対応し、及びｎは約２０〜約５００の範囲の整数である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ＴＦＡ塩としてプロトン化されている活性薬剤アミノ基のモルパーセントが、無機酸塩としてプロトン化されている活性薬剤アミノ基のモルパーセント及び遊離塩基形態の活性薬剤アミノ基のモルパーセントの各々より高い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
活性薬剤アミノ基の少なくとも２５モルパーセントがＴＦＡ塩としてプロトン化されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
活性薬剤アミノ基の３５〜６５モルパーセントがＴＦＡ塩としてプロトン化されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性薬剤アミノ基の約２５〜４０モルパーセントがＨＣｌ塩としてプロトン化されており、及び前記活性薬剤アミノ基の約５〜３５モルパーセントが非プロトン化型（すなわち遊離塩基として）である、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化２】
のトリフルオロ酢酸／塩酸混合塩であって、式中ｎが４０〜約５００の範囲の整数である、トリフルオロ酢酸／塩酸混合塩。
【請求項１６】
構造（Ｉ）におけるアミノ基の一部分が非プロトン化型である、請求項１５に記載のトリフルオロ酢酸／塩酸混合塩。
【請求項１７】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩の調製方法であって、
（ｉ）保護された形態のアミン含有活性薬剤の無機酸塩をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより脱保護して、脱保護された無機酸／ＴＦＡ混合塩を形成するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記脱保護された無機酸／ＴＦＡ混合塩を塩基の存在下で水溶性ポリマー試薬とカップリングして、ポリマー−活性薬剤コンジュゲートを形成するステップと、
（ｉｉｉ）前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートを回収するステップであって、前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートが、遊離塩基と無機酸塩とＴＦＡ塩形態との組み合わせで存在する前記１つ又は複数のアミノ基を有することにより特徴付けられるステップと、
を含む方法。
【請求項１８】
ステップ（ｉ）における前記酸性塩がハロゲン化水素酸塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ハロゲン化水素酸がＨＣｌである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記試薬が活性化ポリエチレングリコールエステルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリエチレングリコール試薬が、３本以上のポリマーアームを有する分枝状試薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートにおける前記アミノ基が第二級又は第三級アミノ基である、請求項１７〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミノ基が第三級アミノ基である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基がアミンである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性薬剤が、小分子、ペプチド及びタンパク質から選択される、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記活性薬剤が小分子である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｉ）で形成された前記脱保護された酸性塩における無機酸とＴＦＡとの相対モル量を決定するステップをさらに含む、１７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｉｉ）における塩基の量が１．００〜２．００（モルＴＦＡ＋モル酸）の範囲である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性薬剤がカンプトテシンである、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記カンプトテシンが、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記保護された形態のアミン含有活性薬剤がｔ−ｂｏｃ−グリシンイリノテカンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩の調製方法であって、
（ｉ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによりｔ−Ｂｏｃグリシン−イリノテカン．ＨＣｌを脱保護して、脱保護したグリシン−イリノテカンＨＣｌを形成するステップと、
（ｉｉ）塩基の存在下、コンジュゲートの４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチルグリシン−イリノテカンを形成するのに有効な条件下で、前記脱保護したグリシン−イリノテカンＨＣｌを４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチルスクシンイミドとカップリングするステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）からの前記コンジュゲートを回収するステップであって、前記コンジュゲートが、遊離塩基、ＨＣｌ、及びＴＦＡ塩形態の組み合わせのアミノ基を含む混合塩である、ステップと、
を含む方法。
【請求項３５】
ステップ（ｉｉｉ）からの前記コンジュゲートを精製するステップをさらに含む、請求項１７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記精製するステップが、前記コンジュゲートを再結晶させて再結晶コンジュゲートを形成することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記再結晶生成物もまた、遊離塩基、ＨＣｌ、及びＴＦＡ塩形態の組み合わせのアミノ基を含む混合酸性塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
バッチ間の一貫性における違いが約１５パーセント以下である無機酸付加塩とトリフルオロ酢酸塩と遊離塩基との相対モル量を有する混合塩を再現性のある形で提供するのに有効な、請求項１７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
バッチ間の一貫性における違いが約１５パーセント以下である無機酸付加塩とトリフルオロ酢酸塩と遊離塩基との相対モル量を有する、請求項１７〜３７のいずれか一項に記載の方法により再現性のある形で調製される混合塩。
【請求項４０】
哺乳動物対象に対して混合塩組成物を、それを必要とする対象に送達する方法であって、請求項１０に記載の混合塩の治療有効量を前記哺乳動物対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
前記投与するステップが、前記混合酸性塩を非経口的に投与することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
哺乳動物対象における癌の治療方法であって、
請求項９〜１６のいずれか一項に記載の混合塩の治療有効量を、１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に、前記対象において固形腫瘍成長の阻害を生じさせるのに有効な期間にわたり投与するステップ
を含む方法。
【請求項４３】
前記癌性固形腫瘍型が、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
カンプトテシンによる治療に応答性である病態についての哺乳動物対象の治療方法であって、請求項９に記載の混合塩の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
癌治療用医薬品を製造するための、請求項９、１０、又は１５のいずれか一項に記載の混合塩の使用。
【請求項４６】
（ｉ）請求項１〜１６、又は３９のいずれか一項に記載の混合塩、又は請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の方法により調製される混合塩と、（ｉｉ）乳酸緩衝液とを、凍結乾燥形態で含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項４７】
再構成時に約３．５のｐＨを有する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
（ｉ）請求項１０に記載の混合塩と、（ｉｉ）乳酸緩衝液とを、使い捨てバイアルに収容されて凍結乾燥形態で含む、薬学的に許容可能な無菌組成物。
【請求項４９】
前記バイアルに収容される混合塩の量が、１００ｍｇ用量のイリノテカン当量である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
５％ｗ／ｗデキストロース溶液に溶解され、且つ１つ又は複数の型の癌性固形腫瘍を治療するため静脈内注入により投与される請求項４８又は４９に記載の組成物の使用。
【請求項５１】
予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化してアルコキシル化ポリマー材料を形成するステップであって、前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、３００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有するステップを含む方法。
【請求項５２】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが５００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が前記好適な溶媒に対して可溶性である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、（ａ）３００ダルトン未満の分子量を有する前躯分子をアルコキシル化して、アルコキシル化可能なオリゴマーを含む反応混合物を形成することと、（ｂ）前記反応混合物から前記アルコキシル化可能なオリゴマーを分離することとにより調製される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記アルコキシル化がアルコキシル化剤としてエチレンオキシドを利用する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記前躯分子が、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、ヘキサグリセロール、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ジペンタエルシトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｔｈｉｔｏｌ）、及びトリペンタエリスリトールからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が、各々、１〜８個の第一級ヒドロキシル基を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
１〜８個の第一級ヒドロキシル基の各々がアルコキシル化反応の結果である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物のいずれも前記前躯分子のヒドロキシル基を有しない、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が、各々、分枝状構造を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
前記分枝状構造が４〜８本のアームの分枝状構造である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記分枝状構造が４本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記分枝状構造が５本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記分枝状構造が６本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記分枝状構造が８本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化３】
を有し、式中、前記構造中のｎの平均値が２〜５０である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６７】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化４】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの平均値が１０〜１０００である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６８】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化５】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が２〜３５である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６９】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化６】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が１０〜７５０である、請求項５１に記載の方法。
【請求項７０】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化７】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が２〜３５である、請求項５１に記載の方法。
【請求項７１】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化８】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が１０〜６００である、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０〜４００である、請求項６７、６９及び７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０〜３００である、請求項６７、６９及び７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
全てのｎの値が互いに３標準偏差内である、請求項６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
全てのｎの値が互いに２標準偏差内である、請求項６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
全てのｎの値が互いに１標準偏差内である、請求項６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記好適な溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、テトラクロロエチレン、アニソール、及び前述のものの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項７８】
前記好適な溶媒が、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び前述のものの混合物からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項７９】
前記好適な溶媒が、エトキシル化後に前記溶媒が反応混合物の２５ｗｔ％超及び７５ｗｔ％未満を構成する分量で使用されるトルエンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項８０】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、前記アルコキシル化条件が強塩基の存在を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
前記強塩基が１つ又は複数のアルカリ金属からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記強塩基が、金属カリウム、金属ナトリウム、ナトリウム−カリウム合金、及び水酸化物からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記水酸化物が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びそれらの混合物である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記強塩基がナトリウム−カリウム合金である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記強塩基が予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーのアルコキシドである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記強塩基が触媒量で存在する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記触媒量が全反応混合物の重量を基準として０．００１〜１０．０重量パーセントの強塩基である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記触媒量が全反応混合物の重量を基準として０．０１〜約６．０重量パーセントの強塩基である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が２０ｐｐｍ未満である、請求項５１に記載の方法。
【請求項９０】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が１４ｐｐｍ未満である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が８ｐｐｍ未満である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記アルコキシル化するステップが８０℃〜１４０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９３】
請求項５１〜９２のいずれか一項に記載の方法により調製された前記アルコキシル化ポリマー生成物を含む組成物。
【請求項９４】
前記アルコキシル化ポリマー生成物の純度が９２ｗｔ％超であり、高分子量不純物とジオールとの合計含有量が８ｗｔ％未満である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９５】
前記純度が９８ｗｔ％超であり、及び高分子量不純物とジオールとの合計含有量が２ｗｔ％未満である、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
前記アルコキシル化ポリマー材料を、反応基を有するように修飾するステップであって、それにより水溶性ポリマー試薬を形成するステップをさらに含む、請求項５０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記水溶性ポリマー試薬が以下の構造：
【化９】
を有し、式中、各ｎが約４０〜約５００である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
請求項１７〜３３のいずれか一項に記載の方法により得ることが可能な混合塩を含む組成物。
【請求項９９】
前記水溶性ポリマー試薬が、請求項９６又は９７に記載の方法から得ることができる、請求項９８に記載の混合塩組成物。
【請求項１００】
４アームポリマーコンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％が：
（ｉ）式、
Ｃ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｒｍ］４
により包含される構造を有し、式中、
ｎは、いずれの場合も、５〜１５０（例えば約１１３）の値を有する整数であり、及び
Ｔｅｒｍは、いずれの場合も、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、
【化１０】
、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
【化１１】
及び−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏ（「ＧＬＹ−Ｉｒｉｎｏ」）（式中、Ｉｒｉｎｏはイリノテカンの残基である）からなる群から選択され；及び
（ｉｉ）前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｔｅｒｍについて、その少なくとも９０％が−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏであり、
及びさらに、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｉｒｉｎｏ中の各アミノ基について、各アミノ基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミノ基が無機酸又はトリフルオロ酢酸の酸性塩形態である、組成物。
【請求項１】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記コンジュゲートにおける前記活性薬剤が少なくとも１つの塩基性アミン基を有し、さらに前記活性薬剤中の各アミン基について、前記アミン基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミン基は無機酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の酸性塩形態である、組成物。
【請求項２】
前記無機酸が、ハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び亜硝酸から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記無機酸がハロゲン化水素酸である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記無機酸が塩酸である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーが直鎖状であるか、又はマルチアーム型である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーがポリ（アルキレングリコール）又はそのコポリマー若しくはターポリマーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性薬剤が、小分子薬物、ペプチド、及びタンパク質から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性薬剤がカンプトテシンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートが構造（Ｉ）：
【化１】
に対応し、及びｎは約２０〜約５００の範囲の整数である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ＴＦＡ塩としてプロトン化されている活性薬剤アミノ基のモルパーセントが、無機酸塩としてプロトン化されている活性薬剤アミノ基のモルパーセント及び遊離塩基形態の活性薬剤アミノ基のモルパーセントの各々より高い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
活性薬剤アミノ基の少なくとも２５モルパーセントがＴＦＡ塩としてプロトン化されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
活性薬剤アミノ基の３５〜６５モルパーセントがＴＦＡ塩としてプロトン化されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性薬剤アミノ基の約２５〜４０モルパーセントがＨＣｌ塩としてプロトン化されており、及び前記活性薬剤アミノ基の約５〜３５モルパーセントが非プロトン化型（すなわち遊離塩基として）である、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化２】
のトリフルオロ酢酸／塩酸混合塩であって、式中ｎが４０〜約５００の範囲の整数である、トリフルオロ酢酸／塩酸混合塩。
【請求項１６】
構造（Ｉ）におけるアミノ基の一部分が非プロトン化型である、請求項１５に記載のトリフルオロ酢酸／塩酸混合塩。
【請求項１７】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩の調製方法であって、
（ｉ）保護された形態のアミン含有活性薬剤の無機酸塩をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより脱保護して、脱保護された無機酸／ＴＦＡ混合塩を形成するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の前記脱保護された無機酸／ＴＦＡ混合塩を塩基の存在下で水溶性ポリマー試薬とカップリングして、ポリマー−活性薬剤コンジュゲートを形成するステップと、
（ｉｉｉ）前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートを回収するステップであって、前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートが、遊離塩基と無機酸塩とＴＦＡ塩形態との組み合わせで存在する前記１つ又は複数のアミノ基を有することにより特徴付けられるステップと、
を含む方法。
【請求項１８】
ステップ（ｉ）における前記酸性塩がハロゲン化水素酸塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ハロゲン化水素酸がＨＣｌである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記試薬が活性化ポリエチレングリコールエステルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリエチレングリコール試薬が、３本以上のポリマーアームを有する分枝状試薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリマー−活性薬剤コンジュゲートにおける前記アミノ基が第二級又は第三級アミノ基である、請求項１７〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミノ基が第三級アミノ基である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基がアミンである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性薬剤が、小分子、ペプチド及びタンパク質から選択される、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記活性薬剤が小分子である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｉ）で形成された前記脱保護された酸性塩における無機酸とＴＦＡとの相対モル量を決定するステップをさらに含む、１７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｉｉ）における塩基の量が１．００〜２．００（モルＴＦＡ＋モル酸）の範囲である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性薬剤がカンプトテシンである、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記カンプトテシンが、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記保護された形態のアミン含有活性薬剤がｔ−ｂｏｃ−グリシンイリノテカンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
水溶性ポリマー−活性薬剤コンジュゲートの混合塩の調製方法であって、
（ｉ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによりｔ−Ｂｏｃグリシン−イリノテカン．ＨＣｌを脱保護して、脱保護したグリシン−イリノテカンＨＣｌを形成するステップと、
（ｉｉ）塩基の存在下、コンジュゲートの４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチルグリシン−イリノテカンを形成するのに有効な条件下で、前記脱保護したグリシン−イリノテカンＨＣｌを４アーム−ペンタエリスリトリル−ポリエチレングリコール−カルボキシメチルスクシンイミドとカップリングするステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）からの前記コンジュゲートを回収するステップであって、前記コンジュゲートが、遊離塩基、ＨＣｌ、及びＴＦＡ塩形態の組み合わせのアミノ基を含む混合塩である、ステップと、
を含む方法。
【請求項３５】
ステップ（ｉｉｉ）からの前記コンジュゲートを精製するステップをさらに含む、請求項１７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記精製するステップが、前記コンジュゲートを再結晶させて再結晶コンジュゲートを形成することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記再結晶生成物もまた、遊離塩基、ＨＣｌ、及びＴＦＡ塩形態の組み合わせのアミノ基を含む混合酸性塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
バッチ間の一貫性における違いが約１５パーセント以下である無機酸付加塩とトリフルオロ酢酸塩と遊離塩基との相対モル量を有する混合塩を再現性のある形で提供するのに有効な、請求項１７〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
バッチ間の一貫性における違いが約１５パーセント以下である無機酸付加塩とトリフルオロ酢酸塩と遊離塩基との相対モル量を有する、請求項１７〜３７のいずれか一項に記載の方法により再現性のある形で調製される混合塩。
【請求項４０】
哺乳動物対象に対して混合塩組成物を、それを必要とする対象に送達する方法であって、請求項１０に記載の混合塩の治療有効量を前記哺乳動物対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
前記投与するステップが、前記混合酸性塩を非経口的に投与することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
哺乳動物対象における癌の治療方法であって、
請求項９〜１６のいずれか一項に記載の混合塩の治療有効量を、１つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に、前記対象において固形腫瘍成長の阻害を生じさせるのに有効な期間にわたり投与するステップ
を含む方法。
【請求項４３】
前記癌性固形腫瘍型が、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
カンプトテシンによる治療に応答性である病態についての哺乳動物対象の治療方法であって、請求項９に記載の混合塩の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
癌治療用医薬品を製造するための、請求項９、１０、又は１５のいずれか一項に記載の混合塩の使用。
【請求項４６】
（ｉ）請求項１〜１６、又は３９のいずれか一項に記載の混合塩、又は請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の方法により調製される混合塩と、（ｉｉ）乳酸緩衝液とを、凍結乾燥形態で含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項４７】
再構成時に約３．５のｐＨを有する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
（ｉ）請求項１０に記載の混合塩と、（ｉｉ）乳酸緩衝液とを、使い捨てバイアルに収容されて凍結乾燥形態で含む、薬学的に許容可能な無菌組成物。
【請求項４９】
前記バイアルに収容される混合塩の量が、１００ｍｇ用量のイリノテカン当量である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
５％ｗ／ｗデキストロース溶液に溶解され、且つ１つ又は複数の型の癌性固形腫瘍を治療するため静脈内注入により投与される請求項４８又は４９に記載の組成物の使用。
【請求項５１】
予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化してアルコキシル化ポリマー材料を形成するステップであって、前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、３００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有するステップを含む方法。
【請求項５２】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが５００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が前記好適な溶媒に対して可溶性である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、（ａ）３００ダルトン未満の分子量を有する前躯分子をアルコキシル化して、アルコキシル化可能なオリゴマーを含む反応混合物を形成することと、（ｂ）前記反応混合物から前記アルコキシル化可能なオリゴマーを分離することとにより調製される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記アルコキシル化がアルコキシル化剤としてエチレンオキシドを利用する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記前躯分子が、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、ヘキサグリセロール、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ジペンタエルシトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｔｈｉｔｏｌ）、及びトリペンタエリスリトールからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が、各々、１〜８個の第一級ヒドロキシル基を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
１〜８個の第一級ヒドロキシル基の各々がアルコキシル化反応の結果である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物のいずれも前記前躯分子のヒドロキシル基を有しない、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマー及び前記アルコキシル化ポリマー生成物の双方が、各々、分枝状構造を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
前記分枝状構造が４〜８本のアームの分枝状構造である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記分枝状構造が４本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記分枝状構造が５本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記分枝状構造が６本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記分枝状構造が８本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化３】
を有し、式中、前記構造中のｎの平均値が２〜５０である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６７】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化４】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの平均値が１０〜１０００である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６８】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化５】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が２〜３５である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６９】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化６】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が１０〜７５０である、請求項５１に記載の方法。
【請求項７０】
前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造：
【化７】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が２〜３５である、請求項５１に記載の方法。
【請求項７１】
前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造：
【化８】
を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が１０〜６００である、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０〜４００である、請求項６７、６９及び７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０〜３００である、請求項６７、６９及び７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
全てのｎの値が互いに３標準偏差内である、請求項６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
全てのｎの値が互いに２標準偏差内である、請求項６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
全てのｎの値が互いに１標準偏差内である、請求項６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記好適な溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、テトラクロロエチレン、アニソール、及び前述のものの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項７８】
前記好適な溶媒が、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び前述のものの混合物からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項７９】
前記好適な溶媒が、エトキシル化後に前記溶媒が反応混合物の２５ｗｔ％超及び７５ｗｔ％未満を構成する分量で使用されるトルエンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項８０】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、前記アルコキシル化条件が強塩基の存在を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
前記強塩基が１つ又は複数のアルカリ金属からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記強塩基が、金属カリウム、金属ナトリウム、ナトリウム−カリウム合金、及び水酸化物からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記水酸化物が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びそれらの混合物である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記強塩基がナトリウム−カリウム合金である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記強塩基が予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーのアルコキシドである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記強塩基が触媒量で存在する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記触媒量が全反応混合物の重量を基準として０．００１〜１０．０重量パーセントの強塩基である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記触媒量が全反応混合物の重量を基準として０．０１〜約６．０重量パーセントの強塩基である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が２０ｐｐｍ未満である、請求項５１に記載の方法。
【請求項９０】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が１４ｐｐｍ未満である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記アルコキシル化するステップがアルコキシル化条件下で実施され、存在する水の量が８ｐｐｍ未満である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記アルコキシル化するステップが８０℃〜１４０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９３】
請求項５１〜９２のいずれか一項に記載の方法により調製された前記アルコキシル化ポリマー生成物を含む組成物。
【請求項９４】
前記アルコキシル化ポリマー生成物の純度が９２ｗｔ％超であり、高分子量不純物とジオールとの合計含有量が８ｗｔ％未満である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９５】
前記純度が９８ｗｔ％超であり、及び高分子量不純物とジオールとの合計含有量が２ｗｔ％未満である、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
前記アルコキシル化ポリマー材料を、反応基を有するように修飾するステップであって、それにより水溶性ポリマー試薬を形成するステップをさらに含む、請求項５０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記水溶性ポリマー試薬が以下の構造：
【化９】
を有し、式中、各ｎが約４０〜約５００である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
請求項１７〜３３のいずれか一項に記載の方法により得ることが可能な混合塩を含む組成物。
【請求項９９】
前記水溶性ポリマー試薬が、請求項９６又は９７に記載の方法から得ることができる、請求項９８に記載の混合塩組成物。
【請求項１００】
４アームポリマーコンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％が：
（ｉ）式、
Ｃ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｒｍ］４
により包含される構造を有し、式中、
ｎは、いずれの場合も、５〜１５０（例えば約１１３）の値を有する整数であり、及び
Ｔｅｒｍは、いずれの場合も、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、
【化１０】
、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、
【化１１】
及び−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏ（「ＧＬＹ−Ｉｒｉｎｏ」）（式中、Ｉｒｉｎｏはイリノテカンの残基である）からなる群から選択され；及び
（ｉｉ）前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｔｅｒｍについて、その少なくとも９０％が−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏであり、
及びさらに、前記組成物中の前記４アームコンジュゲートの少なくとも９０％における各Ｉｒｉｎｏ中の各アミノ基について、各アミノ基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミノ基が無機酸又はトリフルオロ酢酸の酸性塩形態である、組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１３−５１１５３９（Ｐ２０１３−５１１５３９Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４００６４（Ｐ２０１２−５４００６４）
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７２８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３１５６
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５００１３８０４３）ネクター セラピューティックス (32)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７２８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３１５６
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５００１３８０４３）ネクター セラピューティックス (32)
【Ｆターム（参考）】
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