メコバラミン含有粉体
【課題】粉体中のメコバラミンの含量均一性及び経時的安定性を確保したメコバラミン含有粉体、並びに、該粉体を使用したメコバラミン含有内服用固形製剤を提供する。
【解決手段】平均粒子径が２５〜４５μｍのメコバラミンを全体の０．１〜３質量％の割合で粉体内に均一に含有することを特徴とするメコバラミン含有粉体。
【解決手段】平均粒子径が２５〜４５μｍのメコバラミンを全体の０．１〜３質量％の割合で粉体内に均一に含有することを特徴とするメコバラミン含有粉体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メコバラミンを含有する粉体に関し、内服用固形製剤の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
生体内補酵素型ビタミンＢ１２の１種として知られるメコバラミン（Mecobalamin）は末梢性神経障害の用途で内服用として１日あたり僅か１．５ｍｇを３回に分けて服用することになっている。したがって、これを散剤、錠剤、カプセル剤等の内服用固形製剤として提供するにあたって、その含量均一性を如何に確保するかが課題となる。
【０００３】
一般に微量成分の固形製剤中における含量均一性を確保するためには、該微量成分の平均粒子径を小さくし、賦形剤等の添加剤と混合することによって該微量成分を均一に含有する粉体を調製し、造粒等の操作を経て、該微量成分を含有する顆粒を調製し、さらに、固形製剤の調製に用いられる常套手段をもって、散剤、錠剤、カプセル剤等の各種固形製剤として提供される。
【０００４】
ところが、メコバラミンは水溶液の状態で光により速やかに分解するなど不安定な成分であることが知られている（非特許文献１参照）。また、一般に粉砕・微細化された粉体は表面エネルギーが高くなり、結晶状態の変化に伴い安定性の低下を招来することがあることも知られている（非特許文献２参照）。
【０００５】
そして、実際上、メコバラミンは平均粒子径を小さくするために、細かく粉砕等すると、未粉砕時と比べて安定性が低下することが確認された。
【０００６】
【非特許文献１】安田和弘・砺波和子「石川県保健環境センター研究報告書」第３９号、ｐ．２８、２００２年
【非特許文献２】橋田充編著「経口投与製剤の処方設計」じほう、ｐ．５１、１９９８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、粉体中のメコバラミンの含量均一性及び経時的安定性を確保したメコバラミン含有粉体、並びに、該粉体を使用したメコバラミン含有内服用固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決するため、粉砕能力の異なる３種の粉砕機を用いてメコバラミンを含有する粉体を粉砕し、その含量均一性及び経時的安定性を検討し、その折のメコバラミンの平均粒子径を調査したところ，ヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４（商品名：ヤリヤ機械製作所製，スクリーン径１．０ｍｍ）を用いてメコバラミンの平均粒子径を約３２μｍとしたとき、錠剤中のメコバラミンの含量均一性及び経時的安定性ともに良好であることを見出した。
【０００９】
かかる知見より得られた本発明の態様の１つは、平均粒子径が２５〜４５μｍのメコバラミンを全体の０．１〜３質量％の割合で粉体内に均一に含有することを特徴とするメコバラミン含有粉体である。
【００１０】
本発明の他の態様は、前記メコバラミン含有粉体を含有することを特徴とするメコバラミン含有内服用固形製剤である。
【００１１】
本発明の他の態様は、錠剤である前記メコバラミン含有内服用固形製剤である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、メコバラミンを含有し、その含量均一性及び経時的安定性ともに良好なメコバラミン含有粉体、並びに、該粉体を用いて調製した錠剤などの各種メコバラミン含有内服用固形製剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明における「メコバラミン」の平均粒子径は２５〜４５μｍであり、好ましくは２８〜３６μｍである。２５μｍ未満ではメコバラミンの経時的安定性が低下するので好ましくないからである。また、４５μｍを超えるとメコバラミンの含量均一性が低下するので好ましくないからである。
【００１４】
メコバラミンの平均粒子径を２５〜４５μｍに調整するには、固形製剤の製造に用いられる粉砕機が用いられ、例えば、メコバラミンと公知の添加剤を混合して得られた混合粉体をヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４（商品名：ヤリヤ機械製作所製，スクリーン径１．０ｍｍ）で粉砕することによって、メコバラミンの平均粒子径を２５〜４５μｍにすることができる。
【００１５】
なお、平均粒子径は前記粉砕後の粉体を採取後、顕微鏡で粉体中のメコバラミン粒子の粒子径を測定し、その合計を測定したメコバラミンの粒子数で除することによって求められる。
【００１６】
メコバラミンの含有（配合）量は、粉体中０．１〜３質量％であり、好ましくは０．１〜１．５質量％である。０．１質量％未満では１日１．５ｍｇ、１回０．５ｍｇを服用するためのメコバラミン含有内服用固形製剤を調製する際に、錠剤等の製剤が大型化し好ましくないからである。３質量％を超えるとメコバラミンに比し賦形剤等の固形製剤用添加剤の量が少なすぎて、メコバラミンを含有する内服用固形製剤の製剤化が困難となるので好ましくないからである。
【００１７】
「メコバラミン含有粉体」は、メコバラミンと他の有効成分及び／又は公知の添加剤等を混合し、粉砕等することによって調製される。該粉体中のメコバラミンの含有量は前記のように０．１〜３質量％である。
【００１８】
なお公知の添加剤としては乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸などが挙げられる。これらを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００１９】
「メコバラミン含有内服用固形製剤」は、前記メコバラミン含有粉体を造粒等の公知の固形製剤製造技術を経て、メコバラミン含有顆粒を調製し、該顆粒をやはり公知の固形製剤製造技術をもってして、メコバラミンを含有する散剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等の態様で提供される。その際、メコバラミンと配合禁忌の関係にある他の有効成分を配合した顆粒を別途に調製し、メコバラミンを含有する顆粒や滑沢剤等と混合した上、公知の固形製剤製造技術を使って、散剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等の内服用固形製剤を調製し、提供することも可能である。
【００２０】
「錠剤」は、メコバラミン含有顆粒又はメコバラミン含有顆粒とメコバラミンと配合禁忌の成分を含有する顆粒をステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤と混合し、打錠（圧縮成型）することによって調製され、そのままでも服用できるが、フィルムコーティングや糖衣を施してもよい。
【実施例】
【００２１】
［１］試料
メコバラミン含有固形製剤として錠剤を調製するにあたり、その処方例とメコバラミン含有顆粒（Ａ顆粒）の粉砕方法を表１に示す。メコバラミンを含むＡ顆粒合剤の粉砕については、粉砕能力の異なる３種類の粉砕機を用いた。最も粉砕能力の高い微粉砕ピンミル１６０Ｚ（商品名：パウレック製）で粉砕したものを比較例１、次いで粉砕能力が高いヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４（商品名：ヤリヤ機械製作所製）で粉砕したものを実施例１、最も粉砕能力が低いヤリヤ粉砕機Ｎｏ．２（商品名：ヤリヤ機械製作所製）で粉砕したものを比較例２とした。
【００２２】
【表１】
【００２３】
［２］製造方法
主薬及び賦形剤等の成分を表１記載の割合で秤量し、Ａ顆粒及びＢ顆粒をそれぞれ混合後粉砕した。ここで、Ａ顆粒の粉砕において、比較例１では微粉砕ピンミル１６０Ｚ、実施例１ではヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４、比較例２ではヤリヤ粉砕機Ｎｏ．２を使用した。その後バーチカルグラニュレータ（パウレック製）を用いて、Ａ顆粒はエタノールを造粒用溶媒とし、Ｂ顆粒は精製水を造粒用溶媒として撹拌造粒を行い、湿粒を流動層乾燥機にて乾燥した。得られた顆粒をそれぞれ２２Ｍ篩で整粒し、Ａ顆粒、Ｂ顆粒及びステアリン酸マグネシウム等の整顆成分を添加混合した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）にて、１錠重量を２５６ｍｇに設定し、錠径８．５ｍｍ、２段Ｒ面の錠剤を製した。さらにドリアコーター（商品名：パウレック製）を用いてフィルムコーティングを施した。
【００２４】
［３］Ａ顆粒合剤中のメコバラミンの平均粒子径測定
Ａ顆粒合剤粉砕後のメコバラミンの粒子径を顕微鏡を用いて各ロット１００個測定し、その数平均を算出した。
【００２５】
［４］メコバラミンの含量均一性試験
打錠の初期、中期、後期の各過程でサンプリングした各１０錠について、メコバラミンの含量均一性試験を行い、３０錠でのＣＶ値を評価した。
【００２６】
［５］メコバラミンの安定性評価
実施例１並びに比較例１及び２の各錠剤の含水分値を１．０％付近に揃えた上で、６５℃で１週間及び２週間経過後のメコバラミンの安定性を評価した。
【００２７】
［６］結果および考察
（１）Ａ顆粒合剤中のメコバラミンの平均粒子径測定
Ａ顆粒中のメコバラミンの平均粒子径は、ピンミルで粉砕した比較例１では１４μｍ、ヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４で粉砕した実施例１では３２μｍ、ヤリヤ粉砕機Ｎｏ．２で粉砕した比較例２では５０μｍであった。メコバラミン原末では５４μｍであったことから、ヤリヤ粉砕機Ｎｏ．２ではほとんどメコバラミンは粉砕されておらず、一方粉砕能力の最も高いピンミルでは４分の１程度まで小さくなることが判明した。
（２）メコバラミンの含量均一性の確認
結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
実施例１並びに比較例１及び２の中心値は１００％から数％ずれているが，バラツキを示すＣＶ値（３０錠）を用いて比較すると、ピンミルで粉砕してメコバラミンの平均粒子径が最も小さい比較例１は１．７８と良好であった。平均粒子径が最も大きい比較例２では３．１０とバラツキが大きかったことから、平均粒子径が小さいほど含量均一性が高くなることが示唆された。また平均粒子径が３２μｍの実施例１でも含量均一性は比較例１と同様に良好であった。
【００３０】
（３）メコバラミンの安定性評価
実施例１並びに比較例１及び２のメコバラミン安定性試験の結果を表３に示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】
メコバラミンの平均粒子径が１４μｍと最も小さい比較例１では、含量均一性は良好であったが、６５℃２週間保存後の安定性が悪く、残存率（対直後％）は７７．９％であった。メコバラミンの平均粒子径の増大に伴い残存率が上昇し、３２μｍの実施例１では８７．５％、さらに平均粒子径５０μｍの比較例２では９１．１％であった。
【００３３】
なお、メコバラミン残存率のクライテリアは６５℃２週間で対直後８７％である。
【００３４】
（４）まとめ
これまでの結果をまとめると、表４の通りとなる。
【００３５】
【表４】
【００３６】
メコバラミンの６５℃２週間保存後の残存率の許容値は対直後比８７％であることから、Ａ顆粒合剤の粉砕にヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４を使用し、メコバラミンの平均粒子径を３２μｍとすることで、メコバラミンの含量均一性が良好で、かつ安定性のクライテリアを満たす製剤の製造が可能であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明により、メコバラミンを含有し、その含量均一性及び経時的安定性共に良好な散剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等の各種内服用固形製剤の提供が期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メコバラミンを含有する粉体に関し、内服用固形製剤の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
生体内補酵素型ビタミンＢ１２の１種として知られるメコバラミン（Mecobalamin）は末梢性神経障害の用途で内服用として１日あたり僅か１．５ｍｇを３回に分けて服用することになっている。したがって、これを散剤、錠剤、カプセル剤等の内服用固形製剤として提供するにあたって、その含量均一性を如何に確保するかが課題となる。
【０００３】
一般に微量成分の固形製剤中における含量均一性を確保するためには、該微量成分の平均粒子径を小さくし、賦形剤等の添加剤と混合することによって該微量成分を均一に含有する粉体を調製し、造粒等の操作を経て、該微量成分を含有する顆粒を調製し、さらに、固形製剤の調製に用いられる常套手段をもって、散剤、錠剤、カプセル剤等の各種固形製剤として提供される。
【０００４】
ところが、メコバラミンは水溶液の状態で光により速やかに分解するなど不安定な成分であることが知られている（非特許文献１参照）。また、一般に粉砕・微細化された粉体は表面エネルギーが高くなり、結晶状態の変化に伴い安定性の低下を招来することがあることも知られている（非特許文献２参照）。
【０００５】
そして、実際上、メコバラミンは平均粒子径を小さくするために、細かく粉砕等すると、未粉砕時と比べて安定性が低下することが確認された。
【０００６】
【非特許文献１】安田和弘・砺波和子「石川県保健環境センター研究報告書」第３９号、ｐ．２８、２００２年
【非特許文献２】橋田充編著「経口投与製剤の処方設計」じほう、ｐ．５１、１９９８年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、粉体中のメコバラミンの含量均一性及び経時的安定性を確保したメコバラミン含有粉体、並びに、該粉体を使用したメコバラミン含有内服用固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決するため、粉砕能力の異なる３種の粉砕機を用いてメコバラミンを含有する粉体を粉砕し、その含量均一性及び経時的安定性を検討し、その折のメコバラミンの平均粒子径を調査したところ，ヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４（商品名：ヤリヤ機械製作所製，スクリーン径１．０ｍｍ）を用いてメコバラミンの平均粒子径を約３２μｍとしたとき、錠剤中のメコバラミンの含量均一性及び経時的安定性ともに良好であることを見出した。
【０００９】
かかる知見より得られた本発明の態様の１つは、平均粒子径が２５〜４５μｍのメコバラミンを全体の０．１〜３質量％の割合で粉体内に均一に含有することを特徴とするメコバラミン含有粉体である。
【００１０】
本発明の他の態様は、前記メコバラミン含有粉体を含有することを特徴とするメコバラミン含有内服用固形製剤である。
【００１１】
本発明の他の態様は、錠剤である前記メコバラミン含有内服用固形製剤である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、メコバラミンを含有し、その含量均一性及び経時的安定性ともに良好なメコバラミン含有粉体、並びに、該粉体を用いて調製した錠剤などの各種メコバラミン含有内服用固形製剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明における「メコバラミン」の平均粒子径は２５〜４５μｍであり、好ましくは２８〜３６μｍである。２５μｍ未満ではメコバラミンの経時的安定性が低下するので好ましくないからである。また、４５μｍを超えるとメコバラミンの含量均一性が低下するので好ましくないからである。
【００１４】
メコバラミンの平均粒子径を２５〜４５μｍに調整するには、固形製剤の製造に用いられる粉砕機が用いられ、例えば、メコバラミンと公知の添加剤を混合して得られた混合粉体をヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４（商品名：ヤリヤ機械製作所製，スクリーン径１．０ｍｍ）で粉砕することによって、メコバラミンの平均粒子径を２５〜４５μｍにすることができる。
【００１５】
なお、平均粒子径は前記粉砕後の粉体を採取後、顕微鏡で粉体中のメコバラミン粒子の粒子径を測定し、その合計を測定したメコバラミンの粒子数で除することによって求められる。
【００１６】
メコバラミンの含有（配合）量は、粉体中０．１〜３質量％であり、好ましくは０．１〜１．５質量％である。０．１質量％未満では１日１．５ｍｇ、１回０．５ｍｇを服用するためのメコバラミン含有内服用固形製剤を調製する際に、錠剤等の製剤が大型化し好ましくないからである。３質量％を超えるとメコバラミンに比し賦形剤等の固形製剤用添加剤の量が少なすぎて、メコバラミンを含有する内服用固形製剤の製剤化が困難となるので好ましくないからである。
【００１７】
「メコバラミン含有粉体」は、メコバラミンと他の有効成分及び／又は公知の添加剤等を混合し、粉砕等することによって調製される。該粉体中のメコバラミンの含有量は前記のように０．１〜３質量％である。
【００１８】
なお公知の添加剤としては乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸などが挙げられる。これらを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００１９】
「メコバラミン含有内服用固形製剤」は、前記メコバラミン含有粉体を造粒等の公知の固形製剤製造技術を経て、メコバラミン含有顆粒を調製し、該顆粒をやはり公知の固形製剤製造技術をもってして、メコバラミンを含有する散剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等の態様で提供される。その際、メコバラミンと配合禁忌の関係にある他の有効成分を配合した顆粒を別途に調製し、メコバラミンを含有する顆粒や滑沢剤等と混合した上、公知の固形製剤製造技術を使って、散剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等の内服用固形製剤を調製し、提供することも可能である。
【００２０】
「錠剤」は、メコバラミン含有顆粒又はメコバラミン含有顆粒とメコバラミンと配合禁忌の成分を含有する顆粒をステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤と混合し、打錠（圧縮成型）することによって調製され、そのままでも服用できるが、フィルムコーティングや糖衣を施してもよい。
【実施例】
【００２１】
［１］試料
メコバラミン含有固形製剤として錠剤を調製するにあたり、その処方例とメコバラミン含有顆粒（Ａ顆粒）の粉砕方法を表１に示す。メコバラミンを含むＡ顆粒合剤の粉砕については、粉砕能力の異なる３種類の粉砕機を用いた。最も粉砕能力の高い微粉砕ピンミル１６０Ｚ（商品名：パウレック製）で粉砕したものを比較例１、次いで粉砕能力が高いヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４（商品名：ヤリヤ機械製作所製）で粉砕したものを実施例１、最も粉砕能力が低いヤリヤ粉砕機Ｎｏ．２（商品名：ヤリヤ機械製作所製）で粉砕したものを比較例２とした。
【００２２】
【表１】
【００２３】
［２］製造方法
主薬及び賦形剤等の成分を表１記載の割合で秤量し、Ａ顆粒及びＢ顆粒をそれぞれ混合後粉砕した。ここで、Ａ顆粒の粉砕において、比較例１では微粉砕ピンミル１６０Ｚ、実施例１ではヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４、比較例２ではヤリヤ粉砕機Ｎｏ．２を使用した。その後バーチカルグラニュレータ（パウレック製）を用いて、Ａ顆粒はエタノールを造粒用溶媒とし、Ｂ顆粒は精製水を造粒用溶媒として撹拌造粒を行い、湿粒を流動層乾燥機にて乾燥した。得られた顆粒をそれぞれ２２Ｍ篩で整粒し、Ａ顆粒、Ｂ顆粒及びステアリン酸マグネシウム等の整顆成分を添加混合した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）にて、１錠重量を２５６ｍｇに設定し、錠径８．５ｍｍ、２段Ｒ面の錠剤を製した。さらにドリアコーター（商品名：パウレック製）を用いてフィルムコーティングを施した。
【００２４】
［３］Ａ顆粒合剤中のメコバラミンの平均粒子径測定
Ａ顆粒合剤粉砕後のメコバラミンの粒子径を顕微鏡を用いて各ロット１００個測定し、その数平均を算出した。
【００２５】
［４］メコバラミンの含量均一性試験
打錠の初期、中期、後期の各過程でサンプリングした各１０錠について、メコバラミンの含量均一性試験を行い、３０錠でのＣＶ値を評価した。
【００２６】
［５］メコバラミンの安定性評価
実施例１並びに比較例１及び２の各錠剤の含水分値を１．０％付近に揃えた上で、６５℃で１週間及び２週間経過後のメコバラミンの安定性を評価した。
【００２７】
［６］結果および考察
（１）Ａ顆粒合剤中のメコバラミンの平均粒子径測定
Ａ顆粒中のメコバラミンの平均粒子径は、ピンミルで粉砕した比較例１では１４μｍ、ヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４で粉砕した実施例１では３２μｍ、ヤリヤ粉砕機Ｎｏ．２で粉砕した比較例２では５０μｍであった。メコバラミン原末では５４μｍであったことから、ヤリヤ粉砕機Ｎｏ．２ではほとんどメコバラミンは粉砕されておらず、一方粉砕能力の最も高いピンミルでは４分の１程度まで小さくなることが判明した。
（２）メコバラミンの含量均一性の確認
結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】
実施例１並びに比較例１及び２の中心値は１００％から数％ずれているが，バラツキを示すＣＶ値（３０錠）を用いて比較すると、ピンミルで粉砕してメコバラミンの平均粒子径が最も小さい比較例１は１．７８と良好であった。平均粒子径が最も大きい比較例２では３．１０とバラツキが大きかったことから、平均粒子径が小さいほど含量均一性が高くなることが示唆された。また平均粒子径が３２μｍの実施例１でも含量均一性は比較例１と同様に良好であった。
【００３０】
（３）メコバラミンの安定性評価
実施例１並びに比較例１及び２のメコバラミン安定性試験の結果を表３に示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】
メコバラミンの平均粒子径が１４μｍと最も小さい比較例１では、含量均一性は良好であったが、６５℃２週間保存後の安定性が悪く、残存率（対直後％）は７７．９％であった。メコバラミンの平均粒子径の増大に伴い残存率が上昇し、３２μｍの実施例１では８７．５％、さらに平均粒子径５０μｍの比較例２では９１．１％であった。
【００３３】
なお、メコバラミン残存率のクライテリアは６５℃２週間で対直後８７％である。
【００３４】
（４）まとめ
これまでの結果をまとめると、表４の通りとなる。
【００３５】
【表４】
【００３６】
メコバラミンの６５℃２週間保存後の残存率の許容値は対直後比８７％であることから、Ａ顆粒合剤の粉砕にヤリヤ粉砕機Ｎｏ．４を使用し、メコバラミンの平均粒子径を３２μｍとすることで、メコバラミンの含量均一性が良好で、かつ安定性のクライテリアを満たす製剤の製造が可能であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明により、メコバラミンを含有し、その含量均一性及び経時的安定性共に良好な散剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等の各種内服用固形製剤の提供が期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が２５〜４５μｍのメコバラミンを全体の０．１〜３質量％の割合で粉体内に均一に含有させることを特徴とするメコバラミン含有粉体。
【請求項２】
請求項１に記載のメコバラミン含有粉体を含有することを特徴とするメコバラミン含有内服用固形製剤。
【請求項３】
錠剤である請求項２記載のメコバラミン含有内服用固形製剤。
【請求項１】
平均粒子径が２５〜４５μｍのメコバラミンを全体の０．１〜３質量％の割合で粉体内に均一に含有させることを特徴とするメコバラミン含有粉体。
【請求項２】
請求項１に記載のメコバラミン含有粉体を含有することを特徴とするメコバラミン含有内服用固形製剤。
【請求項３】
錠剤である請求項２記載のメコバラミン含有内服用固形製剤。
【公開番号】特開２００８−２８０２６８（Ｐ２００８−２８０２６８Ａ）
【公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１２４３１３（Ｐ２００７−１２４３１３）
【出願日】平成１９年５月９日（２００７．５．９）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月９日（２００７．５．９）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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