本発明は被験者中のユビキチン化タンパク質のレベルを減少する方法であって、ここに開示された複素環式化合物又はその薬学的許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含む方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ユビキチン化による分解を標的としたタンパク質のプロセシングに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、効果が限定された対症療法のみが存在する神経変性疾患である。ＡＰＰの特定のアミロイドベータ（Ａβ）断片、特にＡβ_１−４０及びＡβ_１−４２が、ＡＤの病変に関係があった。Ａβの減少はＡＤの経過を修正する方法として追求されている（Barten, D. 及びC. Albright, Mol. Neurobiol. 37: 171-186 (1998)）。しかし、現在まで、この方法から承認された治療は生まれていない。
【０００３】
Ａβに対し能動及び受動免疫化を用いたＡＤの治療を行う試みがなされている。一のこのような免疫化の方法は既にヒトの試験で失敗に終わっている（Holmes, C.等, Lancet 372: 216-23 (2008)）。Ａβ免疫療法の限界は、既に形成したＡβのみを標的化することにあるであろう。それは新規のＡβの産生を遅らせず、又は停止させず、実際に、新規のＡβの産生増加を促しさえし得る。
【０００４】
ＡＤを治療するための他の試みは、有害なＡβ断片が産生され得る前に、既知の酵素のＡＰＰのプロセシングを阻害することに関係があった。これらの酵素標的はガンマセクレターゼ及びベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ）、１型膜結合型アスパルチルプロテアーゼである。ガンマセクレターゼ阻害剤は、多数のこのような阻害剤が他のガンマセクレターゼ基質の切断に影響し、結果として毒性になり得るので、有用ではないことが判明している（Czirr, E.及びS. Weggen, Neurodegenerative Dis. 3: 298-302 (2006)； Tomita, T., Nauyn-Schmiedegerg's Arch. Pharmacol. 377: 295-300 (2008))；Milano, J.等, Toxicological Sciences 82: 341-358 (2004)）。
【０００５】
ガンマセクレターゼ調整剤もまた有用であることは判明していない。ガンマセクレターゼ調整剤の例は、ガンマセクレターゼのアロステリックな調整剤である、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。このような化合物は炎症に対して使用される投与量においては毒性はないが、ガンマセクレターゼを調節するために十分な高い投与量においては毒性を示す。臨床試験に入った化合物は、それらが弱すぎて十分な臨床効果を有さないような、高マイクロモルのインビトロ効力のみ有する（Czirr, E. 及び S. Weggen, Neurodegenerative Dis. 3: 298-304 (2006)）。プロトタイプのガンマセクレターゼ調整剤、フルリザンは、最近、第ＩＩＩ相臨床試験に失敗している。
【０００６】
更に、その膜の位置に結合したベータセクレターゼの大きな結合ポケットが、有用であり得る十分な濃度において、血液脳関門を通過する阻害剤を設計するための障壁となるので、ベータセクレターゼ阻害剤を用いたＡＤの治療における以前の試みは、有用ではないことが判明している（Barten, D.及びC. Albright, Mol. Neurobiol 37: 171-186 (1998); John, V., Curr. Top. Med. Chem. 6: 569-78 (2006); Venugopal, C.等, CNS & Neurological Disorders - Drug Targets 7: 278-294 (2008)）。
【０００７】
このように、ＡＤの効果的な治療のための技術が依然必要とされている。
【０００８】
推定のアルファセクレターゼＡＤＡＭ１０は種々の生理学上のプロセスにおいて重要な役割を果たす表面発現メタロプロテアーゼである。ＡＤＡＭ１０は、最初に不活性な酵素プロＡＤＡＭ１０として発現し、次いで、タンパク質切断によって活性化され活性酵素であるＡＤＡＭ１０を生じる。ＡＤＡＭ１０は、細胞膜に隣接する細胞外部位において基質を切断し、基質の可溶性外部ドメインを放出する結果になることが知られている。近年のインビトロの研究はＡＤＡＭ１０が種々の疾患と修復機能に関連することを示しているが、ａｄａｍ１０遺伝子の標的破壊をしたマウスは、プロテアーゼが発症に重要であることを示した。Pruessmeyer, J.及びLudwig, A., Semin. Cell & Dev. Biol. 1-11 (2008)を参照されたい。
【０００９】
急性及び慢性炎症反応は、白血球動員に関わるケモカイン及び接着分子のような炎症誘発性分子の遺伝子発現を順に誘発するサイトカインにより誘発される。一の有名な炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、ＡＤＡＭ１０の基質として見出された。他のＡＤＡＭ１０の炎症誘発性基質は、ノッチ、ＩＬ−６受容体、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ１６、ＪＡＭ−Ａ、ＶＥ−カドヘリン及びＦａｓ−リガンドを含む。Pruessmeyer, J.及びLudwig, A., Semin. Cell & Dev. Biol. 1-11 (2008)を参照されたい。このように、ＡＤＡＭ１０活性の下方制御は、炎症反応の制御に至り得る。
【００１０】
ＡＤＡＭ１０の過剰発現は、前立腺がん、結腸癌及び扁平上皮癌のような、がんに関連付けられている。以前に、メタロプロテアーゼは、血管とリンパ系への腫瘍細胞の接近を容易にするため、腫瘍浸潤と関連付けられている。最近、ＡＤＡＭ１０は、放出された増殖因子による増殖の刺激又は免疫監視機構からの逸脱のような初期の腫瘍発症イベントに関連することが示されている。腫瘍発症に関連することが知られているＡＤＡＭ１０基質は、ＥＧＦ、ベータセルリン、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、ＣＤ４４、Ｄｅｓ２、ＭＩＣＡ及びＣＤ３０を含む。Pruessmeyer, J. and Ludwig, A., Semin. Cell & Dev. Biol. 1-11 (2008)を参照されたい。このように、ＡＤＡＭ１０の下方制御は、増殖因子、接着分子及び、癌の免疫監視機構からの逸脱を促進する分子の放出を減少させることにより、初期の腫瘍発症の制御に至り得る。
【００１１】
ＡＤＡＭ１０はまた低親和性ＩｇＥ（ＣＤ２３）受容体の切断を示した。Lemieux, G.A.等, J. Biol. Chem. 282: 14,836-44 (2007)；及びWeskamp等, Nature Immunol. 7: 1293-98 (2006)を参照されたい。したがって、ＡＤＡＭ１０の下方制御はアレルギー反応の制御に至り得る。
【００１２】
ＡＤＡＭ１０はまた、気流を閉塞し、抗生物質から細菌を保護することにより疾病及び死に寄与する粘液の過剰産生に至る、嚢胞性線維症患者におけるグラム陽性菌により仲介されるムチン遺伝子発現の活性化に関連することが示されている。Lemjabber, H. 及び C. Basbaum, Nature Medicine 8: 41-46(2002)を参照されたい。このように、ＡＤＡＭ１０の下方制御は、嚢胞性線維症患者における粘液の過剰生産の制御に至り得る。
【００１３】
タンパク質濃度の減少は、転写の減少、翻訳の減少、及び／又は分解の増加によるものであり得る。細胞タンパク質の大部分は、基質補充及び基質分解機構からなるユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）により分解される。基質補充は３つのクラスの酵素によって媒介される：Ｅ１はユビキチンを活性化し、Ｅ２はユビキチン担体としての機能を果たし、Ｅ３は活性化ユビキチンをタンパク質基質と結合するユビキチンタンパク質リガーゼである。ユビキチン化タンパク質は、ユビキチンリンケージの性質によって認識され、リソソーム（Ｌｙｓ６３リンケージ）又はプロテアソーム（Ｌｙｓ１１、Ｌｙｓ２９又はＬｙｓ４８リンケージ）を標的化し、分解される（総説については、Dahlmann, BMC Biochem. 22: Suppl 1 :S3 (2007)及びMiranda等, Molecular Interventions 7: 157-167 (2007)を参照されたい）。ＵＰＳは、損傷タンパク質を分解し、転写、翻訳及び／又はフォールディングの誤りによって生じた機能不全のタンパク質を除去するための鍵である。加齢に伴い、ＵＰＳの効率は落ちる。ＵＰＳによって除去されるべきであるタンパク質の蓄積と続く凝集は、神経変性疾患を含む多数の加齢に伴う疾患に関与すると考えられている。特に、アルツハイマー病におけるベータアミロイドの蓄積は、部分的には、Ａβ凝集を除去するためのＵＰＳ及び／又はリソソームプロセシング経路の障害と仮定されている。病的なタンパク質の蓄積は、パーキンソン病（α−シヌクレインレビー小体）及びハンチントン病（ハンチンチンタンパク質）のような多数の他の神経変性疾患に関与する（総説については、Upadhya等, BMC Biochem. 22: Suppl 1 :S1 (2007)を参照されたい）。
【００１４】
更に、ＢＡＣＥ分解は、ユビキチンプロテアソーム経路によって媒介されることが示されている。Qing, H.等, FASEB J. 18:1571-1573 (2004)。
【発明の概要】
【００１５】
本発明はアミロイド前駆体タンパク質の切断を誘起し、被験者中のアミロイド前駆体タンパク質の約１７キロドルトン（ｋＤａ）のカルボキシ末端断片を産生する方法であって、一般式（Ｉ）：
（Ｉ）

を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくはプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、 約１７ｋＤＡの断片がアミロイド前駆体タンパク質のカルボキシ末端アミノ酸配列とアミロイドベータアミノ酸配列を含み、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義される通りである方法を提供する。
【００１６】
本発明はまたアミロイド前駆体タンパク質のカルボキシ末端アミノ酸とアミロイドベータアミノ酸配列を含む約１７ｋＤａのアミロイド前駆体タンパク質断片を提供する。
【００１７】
本発明はまたアミロイド前駆体タンパク質を切断し、アミロイド前駆体タンパク質の約１７ｋＤａの断片を生成するためのスクリーニング方法であって、（ａ）アミロイド前駆体又はその断片を産生する細胞を試験化合物に曝し、（ｂ）約１７ｋＤａの断片の量を検出し、ここで、約１７ｋＤａの断片がアミロイド前駆体タンパク質のカルボキシ末端アミノ酸配列及びアミロイドベータアミノ酸配列を含み、化合物に曝していない細胞中の約１７ｋＤａの断片の量に対する、化合物に曝した細胞中の約１７ｋＤａの断片の量の増加が、約１７ｋＤａの断片を生成するアミロイド前駆体タンパク質を切断する化合物であることを示す方法を提供する。
【００１８】
本発明はまたアミロイド前駆体タンパク質の切断を誘起し、被験者中のアミロイド前駆体タンパク質の約１７ｋＤａのカルボキシ末端断片を産生する方法であって、
一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する化合物ではない有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグの投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた被験者中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質のレベルを減少させる方法であって、
一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００２０】
本発明はまたプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥのレベルを減少させる化合物のスクリーニングの方法であって、（ａ）プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥを発現する細胞又は組織を試験化合物に曝し、（ｂ）細胞又は組織中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥの量を検出することを含み、ここで、化合物に曝していない細胞又は組織中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質に対する、化合物に曝した細胞又は組織中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質の量の減少が、化合物がプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質の量を減少させることを示す方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた被験者中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質のレベルを減少させる方法であって、式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する化合物ではない有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた単離した約３２ｋＤａのリン酸化タウタンパク質断片を提供する。
【００２３】
本発明はまた被験者中のタウタンパク質の蓄積を減少させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００２４】
本発明はまたタウタンパク質の蓄積を減少させる化合物のスクリーニング方法であって、（ａ）タウタンパク質を蓄積する細胞又は組織を試験化合物に曝し、（ｂ）前記細胞又は組織中に蓄積したタウタンパク質の量を検出することを含み、ここで、化合物に曝していない細胞又は組織によるタウタンパク質の蓄積に対する、化合物に曝した細胞中のタウタンパク質の蓄積の量の減少が、化合物がタウタンパク質の蓄積量を減少させることを示す方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた被験者中のタウタンパク質の蓄積を減少させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する化合物ではない有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りであり、該化合物が国際公開第２００７／００８５２６号として開示された、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６３３１中に開示された化合物ではない方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた被験者中の炎症の治療又は予防の方法であって、
一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた被験者中の嚢胞性線維症を治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた被験者中のアレルギーの治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００２９】
本発明はまた被験者中の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた被験者中のユビキチン化タンパク質のレベルを減少させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００３１】
本発明はまた被験者中のユビキチン化タンパク質のレベルを減少させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物ではない有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りであり、化合物がユビキチンヒドロラーゼではない方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた被験者中の不要タンパク質の除去及び分解を増加させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００３３】
本発明はまた被験者中の有害タンパク質の除去及び分解を増加させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物ではない有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りであり、化合物がユビキチンヒドロラーゼではない方法を提供する。
【００３４】
本発明はまた被験者中の蓄積した及び／又は有害タンパク質のプロテアソーム分解を増加させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００３５】
本発明はまた被験者中の蓄積した及び／又は有害タンパク質のプロテアソーム分解を増加させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物ではない有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りであり、化合物がユビキチンヒドロラーゼではない方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた被験者中のユビキチン−プロテアソーム系経路の活性を増加させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた被験者中のユビキチン−プロテアソーム系経路の活性を増加させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物ではない有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りであり、化合物がユビキチンヒドロラーゼではない方法を提供する。
【００３８】
本発明はまたユビキチン化タンパク質のレベルを減少させる化合物のスクリーニング方法であって、（ａ）ユビキチン化タンパク質を含有する細胞又は組織を試験化合物に曝し、（ｂ）前記細胞又は組織中のユビキチン化タンパク質の量を検出し、ここで、化合物に曝していない細胞又は組織によるユビキチン化タンパク質の蓄積に対する、化合物に曝した細胞又は組織中のユビキチン化タンパク質の蓄積の量の減少が、化合物がユビキチン化タンパク質の蓄積量を減少させることを示す方法を提供する。
【００３９】
本発明はまたプリオン病の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４０】
本発明はまた白内障の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、白内障である。別の実施態様では、被験者は白内障と診断されている。別の実施態様では、白内障が治療される。別の実施態様では白内障が予防される。
【００４１】
本発明はまた２型糖尿病の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４２】
本発明はまたパジェット病の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４３】
本発明はまた外傷性脳損傷の治療方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４４】
本発明はまた筋萎縮性側索硬化症の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４５】
本発明はまた前頭側頭型痴呆の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４６】
本発明はまたレビー小体病の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４７】
本発明はまた孤発性封入体筋炎の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４８】
本発明はまた心機能不全の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００４９】
本発明はまた球脊髄性筋萎縮症 （ケネディー病）の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００５０】
本発明はまた歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 （ハウリバー症候群）の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００５１】
本発明はまた脊髄小脳変性症の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００５２】
本発明はまた黄斑変性の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００５３】
本発明はまたパーキンソン病の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００５４】
本発明はまたポリグルタミン病の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００５５】
本発明はまたハンチントン病の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【００５６】
本発明はまた全身性アミロイドーシスの治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する有効量の複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又プロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘがここで定義する通りである方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、化合物ＳＴ１０１が、Ｎｅｕｒｏ２ａ（Ｎ２ａ）細胞のＡβ産生に与える影響を示す棒グラフである。図１Ａは、処置２４時間後のコントロールと比較したＳＴ１０１濃度の作用としての細胞培養培地中のＡβ濃度を示す棒グラフである。図１Ｂは、コントロールと比較したＳＴ１０１濃度の作用としてのＡβ１−４０に対するＡβ１−４２の割合を示す棒グラフである。
【００５８】
【図２】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路における３ｘＴｇ−ＡＤマウスに対するＳＴ１０１の効果を示すグラフである。図２Ａは、コントロールマウスと比較した７日間の期間に渡るトレーニングの間の遅延（秒）を示すグラフである。図２Ｂ及び２Ｃは、ＳＴ１０１処置動物及びコントロールマウスのトレーニング後２４及び７２時間における遅延（秒）及びプラットフォームのクロス回数を示すグラフである。
【００５９】
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳組織におけるＳＴ１０１のＡβに対する影響を示す棒グラフである。図３Ａは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの脳組織における可溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２の量を示す。図３Ｂは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの不溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２（ギ酸抽出）の量を示す棒グラフである。
【００６０】
【図４】図４は、未処理（Ｃ）の３ｘＴｇ−ＡＤマウスに対する、ＳＴ１０１で処理した（Ｓ）３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳において抗体ＣＴ２０により検出されたＡＰＰカルボキシ末端断片を示すウェスタンブロットである。
【００６１】
【図５】図５は、未処理（Ｃ）の３ｘＴｇ−ＡＤマウスに対する、ＳＴ１０１で処理した（Ｓ）３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳における抗体ＣＴ２０により検出されたＡＰＰ及び分解断片を示すウェスタンブロットである。＊は全長ＡＰＰ種を示し、＊＊は主分解産物を示し、「アクチン」はタンパク質ローディングコントロールとしての抗ベータアクチン抗体を示す。
【００６２】
【図６】図６は、新規のアミロイド前駆体タンパク質カルボキシ末端断片をもたらす提案されたアミロイドプロセシング経路を示す図である。
【００６３】
【図７】図７Ａ及び７Ｂは、３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳組織におけるＡβに対するＳＴ１０１の影響を示す棒グラフである。図７Ａは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの脳組織における可溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２の量を示す。図７Ｂは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの不溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２（ギ酸抽出）の量を示す棒グラフである。＊はコントロール動物からの統計学的に有意な差異を示す。
【００６４】
【図８】図８Ａ及び８Ｂは、３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳組織におけるＡβに対するＳＴ１０１の影響を示す棒グラフである。図８Ａは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの脳組織における可溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２の量を示す。図８Ｂの棒は、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの不溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２（ギ酸抽出）の量を示す。
【００６５】
【図９】図９は、カニクイザルの脳組織におけるＡβに対するＳＴ１０１の影響を示す棒グラフである。図９は、コントロールのサルに対する、ＳＴ１０１で処理したサルのＡβ_１−４０のレベルの量を示す。
【００６６】
【図１０】図１０Ａ−１０Ｄは、未処理の３ｘＴｇ−ＡＤマウス（Ｃ）に対する、ＳＴ１０１で処理した３ｘＴｇ−ＡＤマウス（図１０ＡのＴ、図１０Ｂ−１０ＣのＳ）の脳において検出したＡＰＰカルボキシ末端断片を示すウェスタンブロットである。図１０Ａ及び１０Ｂにおいて、ＣＴ２０抗体を用いた。図１０Ｂは、図１０Ａの実験に用いたものと同一の脳抽出液を用いた別の実験である。図１０Ｃ及び１０Ｄにおいて、ＡＰＰ Ｃ末端抗体（Ｅｐｔｉｔｏｍｉｃｓ番号：１５６５−１）を用いた。図１０Ｄは、図１０Ｃよりもウェスタンブロットの露出を軽くしている。
【００６７】
【図１１】図１１Ａは、コントロールマウス（Ｃ）に対するＳＴ１０１で処理した３ｘＴＧ−ＡＤマウス（Ｓ）の脳抽出液におけるプロＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１０、プロＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ、プレセニリン１及びＡＰＰ−ＣＦＴｓのレベルを示す一連のウェスタンブロットである。図１１Ｂは、デンシトメトリーによる図１１Ａのウェスタンブロットのバンドの定量を示す。
【００６８】
【図１２】図１２は、コントロールマウス（Ｃ）に対するＳＴ１０１で処理した３ｘＴＧ−ＡＤマウス（Ｓ）の脳抽出液における全長タウ、タウの蓄積、タウ分解産物及びリン酸化タウのレベルを示す一連のウェスタンブロットである。ベータアクチンレベル（Ａｃ）はローディングコントロールとして使用した。
【００６９】
【図１３】図１３は、３ｘＴｇＡＤマウスの脳組織におけるｓＡＰＰベータに対するＳＴ１０１の影響を示すウェスタンブロットである。
【００７０】
【図１４】図１４は、３ｘＴｇＡＤマウスの脳組織におけるＴＡＣＥに対するＳＴ１０１の影響を示すウェスタンブロットである。
【００７１】
【図１５】図１５は、コントロールマウス（Ｃ）に対するＳＴ１０１で処理した３ｘＴｇＡＤマウス（Ｓ）の脳組織におけるユビキチン化タンパク質レベルに対するＳＴ１０１の影響を示すウェスタンブロットである。
【００７２】
【図１６】図１６Ａは、３ｘＴｇＡＤマウスの脳組織におけるユビキチン化チューブリンと思われるより高分子量のα−チューブリンに対するＳＴ１０１の影響を示すウェスタンブロットである。図１６Ｂは、コントロールマウス（Ｃ）に対するＳＴ１０１で処理した３ｘＴｇＡＤマウス（Ｓ）の脳組織におけるアセチル化α−チューブリンのレベルに対するＳＴ１０１の影響を示すウェスタンブロットである。
【００７３】
【図１７】図１７は、コントロールマウス（Ｃ）に対するＳＴ１０１で処理した３ｘＴｇＡＤマウス（Ｓ）の脳組織におけるセリン１３においてリン酸化されたハンチンチンタンパク質のレベルに対するＳＴ１０１の影響を示すウェスタンブロットである。
【００７４】
【図１８】図１８は、コントロールマウス（Ｃ）に対するＳＴ１０１で処理した３ｘＴｇ−ＡＤマウス（Ｓ）の脳抽出液におけるＬＣ３、カテプシンＤ、ベクリン１、及びＬＡＭＰ２Ａのレベルを示す一連のウェスタンブロットである。
【００７５】
【図１９】図１９Ａ−１９Ｃは、未処理のサル（Ｃ）に対する、ＳＴ１０１で処理したカニクイザルの脳におけるＡＰＰ抗体１５６５−１（エピトミクス）で検出したＡＰＰカルボキシ末端断片を示す一連のウェスタンブロットである。図１９Ｂは、コントロールのサルに対する、ＳＴ１０１で処理した雄の猿の脳組織における可溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２の量に対するＳＴ１０１の影響を示す棒グラフである。図１９Ｃは、未処理のサルに対する、ＳＴ１０１で処理したサルの脳におけるＢＡＣＥ、ＡＤＡＭ１０、ＧＡＰＤＨ（ローディングコントロール）及び（ＡＰＰ抗体ＣＴ２０で検出した）ＡＰＰカルボキシ末端断片を示すウェスタンブロットである。
【００７６】
【図２０】図２０Ａ及び２０Ｂは、未処理のマウス（Ｃ）に対する、ＳＴ１０１で処理したカニクイザルの脳組織で検出したアセチル化アルファ−チューブリン、ベータ−チューブリン及びその分解断片を示すウェスタンブロットである。
【００７７】
【図２１】図２１Ａは、未処理のマウス（Ｃ）に対する、ＳＴ１０１で処理した野生型のＣ５７／Ｂ６マウス（Ｓ）の脳組織におけるユビキチン化タンパク質レベルに対するＳＴ１０１の影響を示すウェスタンブロットである。図２１Ｂは、図２１Ａのユビキチンシグナルをデンシトメトリーによる定量化によって示した棒グラフである。
【００７８】
【図２２】図２２は、未処理のサル（Ｃ）に対する、ＳＴ１０１で処理したカニクイザル（Ｓ）の脳組織で検出したプロテアソームアルファサブユニット、プロテアソームベータサブユニット２ｉ及び５ｉ並びにアクチン（ローディングコントロール）を示すウェスタンブロットである。
【００７９】
【図２３】図２３は、未処理の３ｘＴｇ−ＡＤマウス（Ｃ）に対する、ＳＴ１０１で処理した３ｘＴＧ−ＡＤマウス（Ｓ）の脳においてＡＰＰ抗体ＣＴ２０（カルビオケム）によって検出したＡＩＣＤ断片を含むＡＰＰカルボキシ末端断片を示すウェスタンブロットである。＊は１７ｋＤ断片を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
別に定義されない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。
【００８１】
本発明は、被験者中のＡＰＰの約１７ｋＤａのカルボキシ末端断片を産生するＡＰＰの切断を誘導する方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者へ投与する方法を含み、ここで、約１７ｋＤａの断片がＡＰＰのカルボキシ末端アミノ酸配列とアミロイドベータアミノ酸配列を含む方法を提供する。
【００８２】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物の投与は、Ａβ_１−４２、Ａβ_１−４０、ＡＰＰのＣ９９断片、及び／又はＡＰＰのＣ８３断片の一以上の産生の減少の結果となる。
【００８３】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物の投与は、Ａβの減少の結果となる。
【００８４】
別の実施態様では、被験者は、ダウン症におけるアルツハイマー病関連病変媒介認知低下である。別の実施態様では、ダウン症におけるアルツハイマー病関連病変媒介認知低下が治療される。別の実施態様では、ダウン症におけるアルツハイマー病関連病変媒介認知低下が予防される。
【００８５】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与された被験者はＡＤである。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。別の実施態様では、被験者は軽度の認知障害である。別の実施態様では、被験者は軽度の認知障害と診断されている。
【００８６】
別の実施態様では、ＡＤが治療される。別の実施態様では、軽度の認知障害が治療される。ここで使用されるように、「治療」は、健康状態、障害又は疾患の症状が改善又はそうでなければ有益に変化される任意の様式を意味する。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。
【００８７】
一実施態様では、ＡＤは予防される。別の実施態様では、軽度の認知障害が予防される。ＡＤ又は認知障害の「予防」とは、ここで使用する場合、被験者中の一以上のＡＤの症状の発生の予防を意味する。
【００８８】
ここで使用する場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、恒久的であれ一時的であれ、持続性であれ一時的であれ、組成物の投与に起因又は関連し得る、任意の緩和を意味する。
【００８９】
別の実施態様では、被験者は被験者がＡＤであるかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは、被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは、一以上のＡＤの生物学的なマーカーを評価することによって実施され得る。
【００９０】
別の実施態様では、被験者はＡＤに罹患しやすいと診断されている。別の実施態様では、被験者は、被験者がＡＤを発生しやすいかどうか決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは、被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは一以上のＡＤに罹患しやすい生物学的なマーカーを評価することによって実施され得る。
【００９１】
本発明はまたＡＰＰのカルボキシ末端アミノ酸配列及びアミロイドベータアミノ酸配列を含む単離した約１７ｋＤａのＡＰＰ断片を提供する。
【００９２】
本発明はまた本発明の約１７ｋＤＡの断片を含む組成物を提供する。別の実施態様では、組成物はまた細胞培養溶解液及び／又は培地を含む。
【００９３】
本発明はまた本発明の約１７ｋＤＡの断片を含む容器を提供する。別の実施態様では、容器はマイクロチューブである。別の実施態様では、容器は試験管である。別の実施態様では、容器はピペット又はマイクロピペットである。別の実施態様では、容器はマイクロアレイ装置である。別の実施態様では、容器はマイクロタイタープレートである。別の実施態様では、容器はスクリーニングアッセイ装置の構成要素である。
【００９４】
本発明はまたＡＰＰを切断しＡＰＰの約１７ｋＤａの断片を生じる化合物のスクリーニングのための方法であって、（ａ）ＡＰＰ又はその断片を産生する細胞を試験化合物に曝し、（ｂ）約１７ｋＤａの断片の量を検出し、ここで、約１７ｋＤａの断片は、ＡＰＰのカルボキシ末端アミノ酸配列及びアミロイドベータアミノ酸配列を含み、化合物に曝していない細胞における約１７ｋＤａの断片の量に対する、化合物に曝した細胞の約１７ｋＤａの断片の量の増加が、化合物がＡＰＰの切断を誘導して約１７ｋＤａの断片を産生することを示す方法を提供する。
【００９５】
或いは、約１７ｋＤａの断片の遊離アミノ末端の存在を検出し得、又は１７ｋＤａの断片を生じる切断によって生じたＡＰＰの遊離カルボキシ末端を検出し得る。
【００９６】
本発明はまたＡＰＰを切断し約１７ｋＤａのＡＰＰの断片を生じる化合物をスクリーニングするための方法であって、（ａ）ＡＰＰ又はその断片を産生する細胞に試験化合物に曝し、（ｂ）約１７ｋＤａの断片を検出し、ここで、約１７ｋＤａの断片は、ＡＰＰのカルボキシ末端アミノ酸配列及びアミロイドベータアミノ酸配列を含み、ここで、化合物に曝していない細胞中の約１７ｋＤａの断片の欠如と比較して、化合物に曝した細胞中の約１７ｋＤａの断片の存在が、化合物がＡＰＰの切断を誘導して約１７ｋＤａの断片を生じることを示す方法を提供する。
【００９７】
一実施態様では、該方法は、（ｃ）化合物に曝した細胞中のＡβ_１−４２、Ａβ_１−４０、ＡＰＰのＣ９９断片、又はＡＰＰのＣ８３断片の一以上の量が、化合物に曝していない細胞中のＡβ_１−４２、Ａβ_１−４０、ＡＰＰのＣ９９断片、又はＡＰＰのＣ８３断片の量と比較して、減少しているかどうかを決定することを更に含む。
【００９８】
別の実施態様では、本発明のスクリーニング方法はインビトロで実施される。この実施態様では、化合物に曝した細胞と化合物に曝していないコントロールの細胞について、細胞培養中の約１７ｋＤａ断片の量を測定し得る。
【００９９】
化合物に曝していない細胞の細胞培養液中の約１７ｋＤａの断片の量と比較した、化合物に曝した細胞の細胞培養液中の約１７ｋＤａの断片の量の増加は、化合物がＡＰＰを切断し、約１７ｋＤａの断片を生じることを示す。
【０１００】
約１７ｋＤａのＡＰＰ断片、Ａβ_１−４２、Ａβ_１−４０、ＡＰＰのＣ９９断片、又はＡＰＰのＣ８３断片はまた、例えば、ゲル電気泳動を用いて、検出され得る。約１７ｋＤａのＡＰＰ断片、Ａβ_１−４２、Ａβ_１−４０、ＡＰＰのＣ９９断片、又はＡＰＰのＣ８３断片はまた１７ｋＤａ断片のＮ末端に対する第一のモノクローナル抗体と、例えば、１７ｋＤａ断片のカルボキシ末端のような、１７ｋＤａの断片の別の領域に対する第二のモノクローナル抗体を用いたサンドウィッチＥＬＩＳＡアッセイを用いて検出され得る。
【０１０１】
約１７ｋＤａのＡＰＰ断片、Ａβ_１−４２、Ａβ_１−４０、ＡＰＰのＣ９９断片、又はＡＰＰのＣ８３断片はまた、例えば、事前に抗体による免疫沈降を行うか、又は行わずに質量分析を用いて検出され得る。
【０１０２】
別の実施態様では、約１７ｋＤａの断片は単離される。ここで用いられる「単離された」なる用語は、被験者の脳からの分離を意味する。別の実施態様では、約１７ｋＤａの断片は、電気泳動ゲル中に存在する。別の実施態様では、約１７ｋＤａの断片は、細胞溶解液又は培地に存在する。
【０１０３】
ＡＰＰの「約１７ｋＤａの断片」はＡＰＰのＣ末端配列とＡＰＰのアミロイドベータ配列を含むＡＰＰの断片である。約１７ｋＤａの断片は、ＡＰＰのＣ９９断片又はＡＰＰのＣ８３断片ではない。
【０１０４】
本発明はまたＡＰＰの切断を誘導し、被験者中のＡＰＰの約１７ｋＤａのカルボキシ末端断片を生じる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグの投与を含む方法を提供する。
【０１０５】
一実施態様では、化合物は、それぞれが出典明記によってその全体が取り込まれる、米国出願第１１／８７２，４０８号（米国第２００８／０１０３１５７Ａ１号）；米国出願第１１／８７２，４１８号（米国第２００８／０１０３１５８Ａ１号）；米国特許第６，６３５，６５２号；米国特許第７，１４１，５７９号；及び国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６２（国際公開第２００８／０４７９５１号）の何れかに開示された化合物ではない化合物である。別の実施態様では、化合物は、スピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０１０６】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する化合物ではない化合物の投与は、Ａβ_１−４２、Ａβ_１−４０、ＡＰＰのＣ９９断片、及び／又はＡＰＰのＣ８３断片の一以上の産生の減少の結果となる。
【０１０７】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与する被験者は、ＡＤである。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。別の実施態様では、被験者は、軽度の認識障害である。別の実施態様では、被験者は、軽度の認知障害と診断されている。
【０１０８】
別の実施態様では、ＡＤが治療される。別の実施態様では、軽度の認知障害が治療される。ここで使用する場合、「治療」は、健康状態、障害又は疾患の症状が改善又はそうでなければ有益に変化される任意の様式を意味する。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。
【０１０９】
一実施態様では、ＡＤは予防される。別の実施態様では、軽度の認知障害が予防される。ＡＤ又は認知障害の「予防」とは、ここで使用する場合、被験者中の一以上のＡＤの症状の発生の予防を意味する。
【０１１０】
ここで使用する場合、特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、恒久的であれ一時的であれ、持続性であれ一時的であれ、組成物の投与に起因又は関連し得る、任意の緩和を意味する。
【０１１１】
別の実施態様では、被験者は、被験者がＡＤであるかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは、被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは、一以上のＡＤの生物学的なマーカーを評価することによって実施され得る。
【０１１２】
別の実施態様では、被験者はＡＤに罹患しやすいと診断されている。別の実施態様では、被験者は、被験者がＡＤを発生しやすいかどうか決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは、被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは一以上のＡＤに罹患しやすい生物学的なマーカーを評価することによって実施され得る。
【０１１３】
本発明はまた被験者中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質のレベルを減少させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
【０１１４】
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０１１５】
一実施態様では、プロＡＤＡＭ１０のレベルが減少する。別の実施態様では、ＢＡＣＥのレベルが減少する。別の実施態様では、プロＡＤＡＭ１０のレベル及びＢＡＣＥのレベルが減少する。
【０１１６】
プロＡＤＡＭ１０及びＢＡＣＥのレベルは、例えば、それぞれプロＡＤＡＭ１０及びＢＡＣＥに特異的な抗体を用いたウェスタンブロットで評価され得る。
【０１１７】
一実施態様では、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質のレベルは、被験者の脳で減少する。
【０１１８】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者はＡＤである。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。別の実施態様では、被験者は軽度認知障害である。別の実施態様では、被験者は軽度認知障害と診断されている。
【０１１９】
別の実施態様では、ＡＤが治療される。別の実施態様では、軽度認知障害が治療される。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。
【０１２０】
一実施態様では、ＡＤが予防される。別の実施態様では、軽度認知障害が予防される。
【０１２１】
別の実施態様では、被験者は、被験者がＡＤであるかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは一以上のＡＤの生物学的マーカーを評価することによって実施され得る。
【０１２２】
別の実施態様では、被験者はＡＤに罹患しやすいと診断されている。別の実施態様では、被験者は、被験者がＡＤを発症しやすいかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは一以上のＡＤへの罹患しやすさの生物学的なマーカーを評価することによって実施され得る。別の実施態様では、被験者は封入体筋炎である。別の実施態様では、封入体筋炎が治療される。別の実施態様では、封入体筋炎が予防される。
【０１２３】
別の実施態様では、被験者はダウン症におけるアルツハイマー病関連病変媒介認知低下である。別の実施態様では、ダウン症におけるアルツハイマー病関連病変媒介認知低下が治療される。別の実施態様では、ダウン症におけるアルツハイマー病関連病変媒介認知低下が予防される。
【０１２４】
別の実施態様では、複素環式化合物の投与は、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥのｍＲＮＡ転写の減少の結果となる。
【０１２５】
別の実施態様では、複素環式化合物の投与は、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥのタンパク質翻訳の減少の結果となる。
【０１２６】
別の実施態様では、複素環式化合物の投与は、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥの翻訳後修飾の結果となる。
【０１２７】
別の実施態様では、複素環式化合物の投与は、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥの分解が増加する結果となる。
【０１２８】
本発明はまたプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥのレベルを減少させる化合物をスクリーニングするための方法であって、（ａ）プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥを発現する細胞又は組織を試験化合物に曝し、（ｂ）細胞又は組織中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥの量を検出し、ここで、化合物に曝していない細胞又は組織中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質と比較した、化合物に曝した細胞又は組織中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質の量の減少が、化合物がプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質の量を減少させることを示す方法を提供する。
【０１２９】
本発明はまた被験者中のプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質のレベルを減少させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
【０１３０】
を有する化合物ではない複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０１３１】
一実施態様では、それぞれが出典明示によりその全体が取り込まれる、米国特許出願第１１／８７２，４０８号（米国第２００８／１０３１５７Ａ１号として公開）；米国特許出願第１１／８７２，４１８号（米国第２００８／０１０３１５８Ａ１号として公開）；米国特許第６，６３５，６５２号；米国特許第７，１４１，５７９号；及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６２号（国際公開第２００８／０４７９５１号として公開）の何れかに開示される化合物ではない。別の実施態様では、化合物はスピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０１３２】
一実施態様では、プロＡＤＡＭ１０のレベルは減少する。別の実施態様では、ＢＡＣＥのレベルは減少する。別の実施態様では、プロＡＤＡＭ１０のレベルとＢＡＣＥのレベルが減少する。
【０１３３】
一実施態様では、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥタンパク質のレベルが被験者の脳で減少する。
【０１３４】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者はＡＤである。 別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。別の実施態様では、被験者は軽度の認知障害である。別の実施態様では、被験者は軽度の認知障害と診断されている。
【０１３５】
別の実施態様では、ＡＤが治療される。別の実施態様では、軽度の認知障害が治療される。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。
【０１３６】
一実施態様では、ＡＤが予防される。別の実施態様では、軽度の認知障害が予防される。
【０１３７】
別の実施態様では、被験者は、被験者がＡＤであるかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは、一以上のＡＤの生物学的マーカーを評価することによって実施され得る。
【０１３８】
別の実施態様では、被験者はＡＤへの罹患しやすさが診断されている。別の実施態様では、被験者がＡＤを発症しやすいかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは、被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは、一以上のＡＤへの罹患しやすさの生物学的マーカーを評価することによって実施され得る。
【０１３９】
別の実施態様では、複素環式化合物の投与はプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥのｍＲＮＡの転写の減少の結果となる。
【０１４０】
別の実施態様では、複素環式化合物の投与は、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥのタンパク質翻訳、又はプロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥのタンパク質翻訳速度の減少の結果となる。
【０１４１】
別の実施態様では、複素環式化合物の投与は、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥの翻訳後修飾の結果となる。
【０１４２】
別の実施態様では、複素環式化合物の投与は、プロＡＤＡＭ１０及び／又はＢＡＣＥの分解が増加する結果となる。
【０１４３】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者は、炎症症状である。別の実施態様では、被験者は、炎症症状と診断されている。別の実施態様では、炎症症状が治療される。別の実施態様では、炎症症状は予防される。
【０１４４】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者はがんである。別の実施態様では、被験者はがんと診断されている。別の実施態様では、がんが治療される。別の実施態様では、がんが予防される。
【０１４５】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者は嚢胞性線維症である。別の実施態様では、被験者は嚢胞性線維症と診断されている。別の実施態様では、嚢胞性線維症が治療される。別の実施態様では、嚢胞性線維症が予防される。
【０１４６】
別の実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者はアレルギー症状である。別の実施態様では、被験者はアレルギー症状と診断されている。別の実施態様では、アレルギー症状が治療される。別の実施態様では、アレルギー症状が予防される。
【０１４７】
本発明はまた単離された約３２ｋＤａのリン酸化タウタンパク質断片を提供する。
【０１４８】
本発明はまた単離された約３２ｋＤａのリン酸化タウタンパク質断片を含む組成物を提供する。別の実施態様では、組成物はまた細胞培養溶解液及び／又は細胞培養培地を含む。
【０１４９】
本発明はまた単離されたリン酸化タウタンパク質断片を含む容器を提供する。別の実施態様では、容器はマイクロチューブである。別の実施態様では、容器は試験管である。別の実施態様では、容器はピペット又はマイクロピペットである。別の実施態様では、容器はマイクロアレイ装置である。別の実施態様では、容器はマイクロタイタープレートである。別の実施態様では、容器はスクリーニングアッセイ装置の構成要素である。
【０１５０】
本発明はまた被験者中のタウタンパク質の蓄積を減少させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３及びＲｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０１５１】
タウレベルは、例えば、タウに特異的な抗体を用いたウェスタンブロット、又は特異的ＥＬＩＳＡにおいて、評価し得る。
【０１５２】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者はＡＤである。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。別の実施態様では、被験者は軽度の認知障害である。別の実施態様では、被験者は、軽度の認知障害と診断されている。
【０１５３】
別の実施態様では、ＡＤが治療される。別の実施態様では、軽度の認知障害が治療される。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。
【０１５４】
一実施態様では、ＡＤが予防される。別の実施態様では、軽度の認知障害が予防される。
【０１５５】
別の実施態様では、被験者は被験者がＡＤであるかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは、被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは、一以上のＡＤの生物学的マーカーを評価することによって実施され得る。
【０１５６】
別の実施態様では、被験者は、ＡＤへの罹患しやすさが診断されている。別の実施態様では、被験者は被験者がＡＤを発症しやすいかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは、ＡＤへの罹患しやすさの一以上の生物学的マーカーを評価することによって実施され得る。
【０１５７】
別の実施態様では、前頭側頭型認知症が治療される。別の実施態様では、前頭側頭型認知症が予防される。
【０１５８】
本発明はまたタウタンパク質の蓄積を減少させる化合物をスクリーニングする方法であって、（ａ）タウタンパク質を蓄積する細胞又は組織を試験化合物に曝し、（ｂ）前記細胞又は組織中に蓄積したタウタンパク質の蓄積量を検出し、ここで、化合物に曝していない細胞又は組織によるタウタンパク質の蓄積に対する、化合物に曝した細胞又は組織におけるタウタンパク質の蓄積量の減少が、化合物がタウタンパク質の蓄積量を減少させたことを示す方法を提供する。
【０１５９】
本発明はまた被験者中のタウタンパク質の蓄積を減少させる方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する化合物ではない複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りであり、化合物は、国際公開第２００７／００８５８６号として公開される国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２６３３１に開示される化合物ではない方法を提供する。
【０１６０】
一実施態様では、それぞれが出典明示によりその全体が取り込まれる、米国特許出願第１１／８７２，４０８号（米国第２００８／１０３１５７Ａ１号として公開）；米国特許出願第１１／８７２，４１８号（米国第２００８／０１０３１５８Ａ１号として公開）；米国特許第６，６３５，６５２号；米国特許第７，１４１，５７９号；及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６２号（国際公開第２００８／０４７９５１号として公開）の何れかに開示される化合物ではない。別の実施態様では、化合物はスピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０１６１】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者はＡＤである。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。別の実施態様では、被験者は軽度の認知障害である。別の実施態様では、被験者は軽度の認知障害と診断されている。
【０１６２】
別の実施態様では、ＡＤが治療される。別の実施態様では、軽度の認知障害が治療される。別の実施態様では、被験者はＡＤと診断されている。
【０１６３】
一実施態様では、ＡＤが予防される。別の実施態様では、軽度の認知障害が予防される。
【０１６４】
別の実施態様では、被験者は、被験者がＡＤであるかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは、一以上のＡＤの生物学的マーカーを評価することによって実施され得る。
【０１６５】
別の実施態様では、被験者はＡＤへの罹患しやすさが診断されている。別の実施態様では、被験者は、被験者がＡＤを発症しやすいかどうかを決定するためにスクリーニングされる。スクリーニングは、被験者を調べることによって実施され得る。或いは、スクリーニングは、一以上のＡＤへの罹患しやすさの生物学的マーカーを調べることによって実施され得る。
【０１６６】
本発明はまた被験者中の炎症を治療又は予防する方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０１６７】
一実施態様では、被験者は炎症症状である。
【０１６８】
別の実施態様では、被験者は炎症症状と診断されている。
【０１６９】
別の実施態様では、炎症症状が治療される。
【０１７０】
別の実施態様では、炎症症状が予防される。
【０１７１】
別の実施態様では、炎症症状は、乾癬、クローン病、関節リウマチ、喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏性、炎症性大腸炎、骨盤内炎症疾患、再かん流傷害、関節リウマチ、移植拒絶反応、封入体筋炎、及び脈管炎からなる群から選択される。ここに記載されていない他の炎症症状は、本発明の方法によって治療又は予防され得る。
【０１７２】
本発明はまた被験者中の嚢胞性線維症の治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０１７３】
一実施態様では、被験者は嚢胞性線維症である。
【０１７４】
別の実施態様では、被験者は嚢胞性線維症と診断されている。
【０１７５】
別の実施態様では、 嚢胞性線維症が治療される。
【０１７６】
別の実施態様では、嚢胞性線維症が予防される。
【０１７７】
別の実施態様では、複素環式化合物は吸入によって投与される。
【０１７８】
本発明はまた被験者中の過剰増殖性疾患を治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０１７９】
一実施態様では、過剰増殖性疾患はがんである。別の実施態様では、がんが治療される。
【０１８０】
別の実施態様では、被験者はがんと診断されている。
【０１８１】
別の実施態様では、炎症症状が治療される。
【０１８２】
別の実施態様では、被験者はがんに罹患しやすいと診断されている。
【０１８３】
別の実施態様では、続いて、被験者は被験者が癌に罹患しやすいかどうかを決定するためにスクリーニングされる。
【０１８４】
別の実施態様では、がんは、乳がん、リンパ腫、皮膚がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、膵臓がん、腎臓がん、皮膚がん、白血病、甲状腺がん、メラノーマ、悪性メラノーマ、卵巣がん、脳がん、原発性脳癌、頭頸部がん、神経膠腫、グリア芽腫、肝臓がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん、乳癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、頸部肥厚、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、ヘアリー細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、及び網膜芽腫の群から選択される。ここに記載される他のがんは、本発明の方法によって治療又は予防され得る。
【０１８５】
本発明はまた被験者のアレルギーの治療又は予防の方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０１８６】
一実施態様では、被験者は一以上のアレルギーである。
【０１８７】
別の実施態様では、被験者は一以上のアレルギーであると診断されている。
【０１８８】
別の実施態様では、一以上のアレルギーが治療される。
【０１８９】
別の実施態様では、一以上のアレルギーが予防される。
【０１９０】
別の実施態様では、複素環式化合物は、吸入によって投与される。
【０１９１】
別の実施態様では、アレルギー症状は、アレルギー喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、再かん流傷害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎及び骨関節炎、動物アレルギー、毒アレルギー、植物アレルギー、アラフィラキシ−反応、及び過敏性反応からなる群から選択される。 一実施態様では、アレルギー症状は、局所的アレルギー症状である。別の実施態様では、アレルギー症状は全身性アレルギー症状である。ここに列挙されない他のアレルギー症状が、本発明の方法によって、治療又は予防され得る。
【０１９２】
本発明はまた被験者のユビキチン化タンパク質レベルの減少方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０１９３】
一実施態様では、ユビキチン化タンパク質は、被験者の少なくとも一の組織又は器官、例えば、被験者中の脳、筋肉組織又は粘膜組織において減少される。
【０１９４】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者はアルツハイマー病である。別の実施態様では、被験者はアルツハイマー病と診断されている。別の実施態様では、アルツハイマー病が治療される。別の実施態様では、アルツハイマー病が予防される。別の実施態様では、被験者はアルツハイマー病にかかりやすいと診断されている。別の実施態様では、被験者がアルツハイマー病にかかりやすいかどうかを決定するためにスクリーニングされている。
【０１９５】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者は軽度認知障害である。別の実施態様では、被験者は軽度認知障害と診断されている。別の実施態様では、軽度認知障害が治療される。別の実施態様では、軽度認知障害が予防される。
【０１９６】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者はパーキンソン病である。別の実施態様では、被験者はパーキンソン病と診断されている。別の実施態様では、パーキンソン病が治療される。別の実施態様では、パーキンソン病が予防される。
【０１９７】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者はハンチントン病である。別の実施態様では、被験者はハンチントン病と診断されている。別の実施態様では、ハンチントン病が治療される。別の実施態様では、ハンチントン病が予防される。
【０１９８】
本発明はまた被験者のユビキチン化タンパク質のレベルの減少方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りであり、該化合物がユビキチンヒドロラーゼではない方法を提供する。一実施態様では、複素環式化合物は、スピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０１９９】
一実施態様では、それぞれが出典明示によりその全体が取り込まれる、米国特許出願第１１／８７２，４０８号（米国第２００８／１０３１５７Ａ１号として公開）；米国特許出願第１１／８７２，４１８号（米国第２００８／０１０３１５８Ａ１号として公開）；米国特許第６，６３５，６５２号；米国特許第７，１４１，５７９号；及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６２号（国際公開第２００８／０４７９５１号として公開）の何れかに開示される化合物ではない。別の実施態様では、化合物はスピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０２００】
一実施態様では、ユビキチン化タンパク質は、被験者の脳で減少する。
【０２０１】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、アルツハイマー病である。別の実施態様では、被験者はアルツハイマー病と診断されている。別の実施態様では、アルツハイマー病が治療される。別の実施態様では、アルツハイマー病が予防される。別の実施態様では、被験者はアルツハイマー病にかかりやすいと診断されている。別の実施態様では、被験者がアルツハイマー病にかかりやすいかどうかを決定するためにスクリーニングされている。
【０２０２】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者は軽度認知障害である。別の実施態様では、被験者は軽度認知障害と診断されている。別の実施態様では、軽度認知障害が治療される。別の実施態様では、軽度認知障害が予防される。
【０２０３】
一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が投与される被験者はパーキンソン病である。別の実施態様では、被験者はパーキンソン病と診断されている。別の実施態様では、パーキンソン病が治療される。別の実施態様では、パーキンソン病が予防される。
【０２０４】
本発明はまた被験者の有害タンパク質の除去及び分解の増加方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０２０５】
本発明はまた被験者の有害タンパク質の除去及び分解の増加方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、複素環式化合物は、スピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０２０６】
一実施態様では、それぞれが出典明示によりその全体が取り込まれる、米国特許出願第１１／８７２，４０８号（米国第２００８／１０３１５７Ａ１号として公開）；米国特許出願第１１／８７２，４１８号（米国第２００８／０１０３１５８Ａ１号として公開）；米国特許第６，６３５，６５２号；米国特許第７，１４１，５７９号；及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６２号（国際公開第２００８／０４７９５１号として公開）の何れかに開示される化合物ではない。別の実施態様では、化合物はスピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０２０７】
本発明はまた被験者の蓄積した及び／又は有害タンパク質のプロテアソーム分解の増加方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０２０８】
本発明はまた被験者の蓄積した及び／又は有害タンパク質のプロテアソーム分解の増加方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りであり、該化合物がユビキチンヒドロラーゼではない方法を提供する。
【０２０９】
一実施態様では、それぞれが出典明示によりその全体が取り込まれる、米国特許出願第１１／８７２，４０８号（米国第２００８／１０３１５７Ａ１号として公開）；米国特許出願第１１／８７２，４１８号（米国第２００８／０１０３１５８Ａ１号として公開）；米国特許第６，６３５，６５２号；米国特許第７，１４１，５７９号；及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６２号（国際公開第２００８／０４７９５１号として公開）の何れかに開示される化合物ではない。別の実施態様では、化合物はスピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０２１０】
本発明はまた被験者のユビキチン−プロテアソーム系経路の活性の増加方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０２１１】
本発明はまた被験者のユビキチン−プロテアソーム系経路の活性の増加方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、複素環式化合物は、スピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではなく、ここで、該化合物はユビキチンヒドロラーゼではない。
【０２１２】
一実施態様では、それぞれが出典明示によりその全体が取り込まれる、米国特許出願第１１／８７２，４０８号（米国第２００８／１０３１５７Ａ１号として公開）；米国特許出願第１１／８７２，４１８号（米国第２００８／０１０３１５８Ａ１号として公開）；米国特許第６，６３５，６５２号；米国特許第７，１４１，５７９号；及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６２号（国際公開第２００８／０４７９５１号として公開）の何れかに開示される化合物ではない。別の実施態様では、化合物はスピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）ではない。
【０２１３】
本発明はまたプリオン病の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、ＰｒＰ変異体がミスフォールドしたプリオン病である。別の実施態様では、被験者はプリオン病と診断されている。別の実施態様では、プリオン病が治療される。別の実施態様では、プリオン病が予防される。
【０２１４】
本発明はまた白内障の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、白内障である。別の実施態様では、被験者は白内障と診断されている。別の実施態様では、白内障が治療される。別の実施態様では、白内障が予防される。
【０２１５】
本発明はまた２型糖尿病の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、２型糖尿病である。別の実施態様では、被験者は２型糖尿病と診断されている。別の実施態様では、２型糖尿病が治療される。別の実施態様では、２型糖尿病が予防される。
【０２１６】
本発明はまたパジェット病の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、パジェット病である。別の実施態様では、被験者はパジェット病と診断されている。別の実施態様では、パジェット病が治療される。別の実施態様では、パジェット病が予防される。
【０２１７】
本発明はまた筋萎縮性側索硬化症の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、筋萎縮性側索硬化症である。別の実施態様では、被験者は筋萎縮性側索硬化症と診断されている。別の実施態様では、筋萎縮性側索硬化症が治療される。別の実施態様では、筋萎縮性側索硬化症が予防される。
【０２１８】
本発明はまた前頭側頭型痴呆の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、前頭側頭型痴呆である。別の実施態様では、被験者は前頭側頭型痴呆と診断されている。別の実施態様では、前頭側頭型痴呆が治療される。別の実施態様では、前頭側頭型痴呆が予防される。
【０２１９】
本発明はまたレビー小体病の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、レビー小体病である。別の実施態様では、被験者はレビー小体病と診断されている。別の実施態様では、レビー小体病が治療される。別の実施態様では、レビー小体病が予防される。
【０２２０】
本発明はまた孤発性封入体筋炎の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、孤発性封入体筋炎である。別の実施態様では、被験者は孤発性封入体筋炎と診断されている。別の実施態様では、孤発性封入体筋炎が治療される。別の実施態様では、孤発性封入体筋炎が予防される。
【０２２１】
本発明はまた外傷性脳損傷の治療方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、外傷性脳損傷に罹患している。
【０２２２】
本発明はまた心機能不全の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、心機能不全である。別の実施態様では、被験者は心機能不全と診断されている。別の実施態様では、心機能不全が治療される。別の実施態様では、心機能不全が予防される。一実施態様では、心機能不全は心不全、例えば、鬱血性心不全である。別の実施態様では、心機能不全は心肥大である。
【０２２３】
本発明はまた球脊髄性筋萎縮症 （ケネディー病）の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、球脊髄性筋萎縮症である。別の実施態様では、被験者は球脊髄性筋萎縮症と診断されている。別の実施態様では、球脊髄性筋萎縮症が治療される。別の実施態様では、球脊髄性筋萎縮症が予防される。
【０２２４】
本発明はまた歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 （ハウリバー症候群）の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症である。別の実施態様では、被験者は歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症と診断されている。別の実施態様では、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症が治療される。別の実施態様では、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症が予防される。
【０２２５】
本発明はまた脊髄小脳変性症の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、脊髄小脳変性症である。別の実施態様では、被験者は脊髄小脳変性症と診断されている。別の実施態様では、脊髄小脳変性症が治療される。別の実施態様では、脊髄小脳変性症が予防される。一実施態様では、脊髄小脳変性症は１型脊髄小脳変性症である。別の実施態様では、脊髄小脳変性症は２型脊髄小脳変性症である。別の実施態様では、脊髄小脳変性症は３型脊髄小脳変性症である。別の実施態様では、脊髄小脳変性症は６型脊髄小脳変性症である。別の実施態様では、脊髄小脳変性症は７型脊髄小脳変性症である。別の実施態様では、脊髄小脳変性症は１７型脊髄小脳変性症である。
【０２２６】
本発明はまた黄斑変性の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、黄斑変性である。別の実施態様では、被験者は黄斑変性と診断されている。別の実施態様では、黄斑変性が治療される。
【０２２７】
本発明はまたパーキンソン病の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。一実施態様では、一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物を投与される被験者は、パーキンソン病である。別の実施態様では、被験者はパーキンソン病と診断されている。別の実施態様では、パーキンソン病が治療される。
【０２２８】
本発明はまたポリグルタミン病の治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への有効量の投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０２２９】
本発明はまた全身性アミロイドーシスの治療又は予防方法であって、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者への有効量の投与を含み、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３及びＲ_ｘは、ここで定義される通りである方法を提供する。
【０２３０】
ここの任意の方法の一実施態様では、被験者はヒト被験者である。
【０２３１】
ここの方法の任意の一実施態様では、ユビキチン化タンパク質はモノユビキチン化される。ここの方法の任意の別の実施態様では、ユビキチン化タンパク質はポリユビキチン化される。
【０２３２】
ここで使用される「有害タンパク質」なる用語は、損傷した、ミスフォールドした、毒性のある、又は望ましくないタンパク質を意味する。
【０２３３】
本発明はまたユビキチン化タンパク質のレベルを減少させる化合物をスクリーニングする方法であって、（ａ）ユビキチン化タンパク質を発現する細胞又は組織を試験化合物に曝し、（ｂ）前記細胞又は組織中のユビキチン化タンパク質の量を検出し、ここで、化合物に曝していない細胞又は組織中のユビキチン化タンパク質に対する、化合物に曝した細胞又は組織中のユビキチン化タンパク質の量の減少が、化合物がユビキチン化タンパク質の量を減少させたことを示す方法を提供する。
【０２３４】
ここの任意のスクリーニング方法の一実施態様では、スクリーニング方法は、インビボで実施される。別の実施態様では、スクリーニング方法はインビボで実施される。
【０２３５】
ここの任意のスクリーニング方法の別の実施態様では、スクリーニング方法はハイスループットな方法で実施される。別の実施態様では、スクリーニング方法は、自動化される。別の実施態様では、スクリーニング方法の発明は、コンピュータで制御される。
【０２３６】
ここの任意のスクリーニング方法の別の実施態様では、スクリーニング方法は、動物の脳内で実施される。別の実施態様では、細胞は動物の脳内にある。
【０２３７】
ここの任意のスクリーニング方法の別の実施態様では、スクリーニング方法は、細胞培養液中の細胞で実施される。別の実施態様では、細胞は、ＳＨＳＹ５Ｙ、ＨＥＫ、ＰＣ１２、ＣＨＯ、線維芽細胞、３Ｔ３、ＩＭＲ−３２、ＢＶ−２、Ｔ９８Ｇ、ＮＴ２Ｎ、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞、初代神経細胞及び初代ミクログリア細胞からなる群から選択され、器官切片培養は野生型又はトランスジェニックマウスから選択される。別の実施態様では、細胞はＮｅｕｒｏ２Ａ細胞である。
【０２３８】
ここの任意のスクリーニング方法の別の実施態様では、スクリーニング方法はハイスループットな方法で実施される。別の実施態様では、スクリーニング方法は、コンピュータで制御される。
【０２３９】
ここの任意のスクリーニング方法の別の実施態様では、スクリーニングされる化合物は低分子である。別の実施態様では、スクリーニングされる化合物は核酸である。別の実施態様では、スクリーニングされる化合物はアンチセンスＲＮＡ分子、ＲＮＡｉ分子、干渉ＲＮＡ分子、小干渉ＲＮＡ分子、又はｓｉＲＮＡ分子である。別の実施態様では、スクリーニングされる化合物は、一以上のアンチセンスＲＮＡ分子、ＲＮＡｉ分子、干渉ＲＮＡ分子、小干渉ＲＮＡ分子、又はｓｉＲＮＡ分子ではない。
【０２４０】
ここの任意のスクリーニング方法の別の実施態様では、培養細胞の多数は、例えば、マイクロタイタープレートの別のウェル中の、多数の試験化合物に別々に曝露される。この実施態様では、多数の試験化合物を、同時にスクリーニングし得る。
【０２４１】
試験化合物は、溶媒に溶解した細胞又は細胞株に存在し得る。溶媒の例は、ＤＭＳＯ、水及び／又は緩衝液を含む。ＤＭＳＯはまた約１％よりも小さい量で使用し得る。或いは、ＤＭＳＯは、約０．１％以下で使用し得る。この濃度において、ＤＭＳＯは、試験化合物の可溶化剤として機能し、透過剤としては機能しない。測定される細胞特性に影響がない溶媒量を確かめるために、細胞が許容できる溶媒の量を、異なる量の溶媒のみを用いて細胞の生存率を測定することによって、最初に、確かめなければならない。
【０２４２】
適切な緩衝液は、１０％のウシ胎児血清の存在下又は非存在下、細胞培養培地、例えば、イスコブ培地（インビトロジェン社）を含む。他の知られた細胞培養緩衝液は、リン酸、ＰＩＰＥＳ又はＨＥＰＥＳバッファーを含む。当業者は、必要以上に実験を行わずとも通常の実験により他の適切な緩衝液を同定し得る。
【０２４３】
ＡＰＰ又はその断片を産生する細胞は、限定するものではないが、ＳＨＳＹ５Ｙ、ＨＥＫ、ＰＣ１２、ＣＨＯ、線維芽細胞、３Ｔ３、ＩＭＲ−３２、ＢＶ−２、Ｔ９８Ｇ、ＮＴ２Ｎ、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞、初代神経細胞及び初代ミクログリア細胞を含む。別の実施態様では、細胞は、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞である。
【０２４４】
別の実施態様では、ＡＰＰ又はその断片を産生する細胞は、ＡＰＰ又は変異ＡＰＰをコードする核酸を、例えば、トランスフェクションによって導入する細胞を含む。
【０２４５】
本発明の複素環式化合物は、体重もしくは体長のキログラム毎０．０００５ｍｇ以上の効果的な経口投与量で、投与され得る。一実施態様では、化合物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２０又は１８０ｍｇを含む単位投与形態の一部として投与される。
【０２４６】
本発明の使用のための組成物は、意図した目的を達成するために効果的な量の有効成分が含まれる全ての組成物を含む。個体毎に変える必要があるが、それぞれの成分の効果的な量の最適な範囲の決定は、当該分野の技術常識の範囲内である。典型的には、有効成分は、例えば、ヒトのような哺乳類へＡＤを治療される哺乳類の体重あたり１日、０．００１から３ｍｇ／ｋｇの投与量又はその薬学的に許容可能な塩の等量で経口により投与され得る。有効成分は、例えば、ヒトのような哺乳類へＡＤを治療される哺乳類の体重あたり１日、０．００１から３ｍｇ／ｋｇの投与量又はその薬学的に許容可能な塩の等量で静脈内又は筋肉内投与され得る。約０．００１から約３ｍｇ／ｋｇが、このような障害を治療又は予防するために経口投与され得る。別の薬剤が投与される場合は、意図された目的を達成するために効果的な量が投与され得る。
【０２４７】
単位経口投与量は、本発明の組成物を約０．００１から約２００ｍｇ、又は約０．５から約１８０ｍｇ含み得る。単位投与量が、それぞれが、組成物又はその溶媒和物の約０．１から約９０ｍｇ、好ましくは、約１０から１８０ｍｇを含む、一以上の錠剤として毎日一回以上投与され得る。一実施態様では、単位経口投与量は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、又は１８０ｍｇであり得る。
【０２４８】
局所製剤では、有効成分は、担体の約０．０１から１００ｍｇ／ｇの濃度で存在し得る。
【０２４９】
化学原料として活性成分を投与することに加えて、有効成分は、活性成分を処理して、薬学的に使用され得る製剤に導入しやすくする、賦形剤及び補助剤を含み、適切な薬学的に許容可能な担体を含む製剤の一部として投与され得る。該製剤、特に、錠剤、糖衣錠、及びカプセルのような、経口投与され得る製剤、及びまた、座薬のような、直腸内に投与され得る製剤、並びに注射又は経口により投与される適切な溶液は、約０．０１から９９パーセント、又は有効成分の０．２５から７５パーセントの活性成分を、添加剤とともに含み得る。
【０２５０】
式（Ｉ）の複素環式化合物は、水和物又は薬学的に許容可能な塩のような酸付加塩の形態であり得る。可能な酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、及びリン酸塩のような無機塩、並びに酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びサリチル酸塩のような有機酸塩を含む。
【０２５１】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、塩酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、硫酸、シュウ酸等のような、薬学的に許容可能な非毒性酸の溶液とを混合することによって形成される。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス、Ｎ−メチル−グルカミン等のような薬学的に許容可能な非毒性塩基の溶液とを混合することによって、形成される。
【０２５２】
本発明の薬学的組成物は、活性成分の有利な効果を受け得る任意の動物へ投与され得る。本発明を限定することを意図するものではないが、このような動物のうちで、まず挙げられるのは、例えば、ヒト及び家畜のような、哺乳類である。
【０２５３】
本発明の薬学的組成物は、意図された目的に達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、吸入、又は局所経路によってなされ得る。或いは、又は同時に、投与は、経口によってなされ得る。投与される投与量は、年齢、健康、及び患者の体重、同時にされる治療の種類、もしあるならば、治療の頻度、及び所望の効果の性質に依存し得る。
【０２５４】
本発明の薬学的製剤は、慣用的な、例えば、混合、整粒、糖衣形成、溶解、又は凍結乾燥のような知られた、方法によって製造される。このように、経口使用のための薬学的製剤は、固形の賦形剤と活性成分を混合し、場合によっては、得られた混合物を研磨し、顆粒の混合物を処理し、適切な補助剤を添加した後に、所望されるか又は必要とされる場合、錠剤又は糖衣核を得ることによって得ることができる。
【０２５５】
適切な賦形剤は、特に、例えば、乳糖又はショ糖のような単糖類のようなフィラー、マンニトール又はソルビトール；セルロース製剤及び／又は例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムのようなカルシウムリン酸；並びに、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又ポリビニルピロリドンを用いた、デンプンのりのような結合剤である。所望により、上記のデンプン及びまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又は、アルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩のような崩壊剤を添加し得る。上の全ての補助剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムのようなその塩、及び／又はポリエチレングリコールのような、流量調節剤及び潤滑剤である。糖衣核は、所望により、胃液に耐性な適切な被覆を提供される。この目的のために、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい濃縮した単糖類溶液が使用され得る。胃液に耐性のある被覆を産生するために、フタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適切なセルロース製剤の溶液が使用される。染料又は顔料は、例えば、有効成分投与の組み合わせを同定又は調べるために、錠剤又は糖衣の被覆に添加し得る。
【０２５６】
経口で使用され得る、他の薬学的製剤は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、並びにゼラチンでできた軟密閉カプセル及び、グリセロール又はソルビトールのような可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び、場合によっては、安定剤と共に混合し得る顆粒の形態の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、油脂、又は液体パラフィンのような適切な液体に溶解又は懸濁し得る。更に、安定剤を添加してもよい。
【０２５７】
直腸内で使用され得る、可能性のある薬学的製剤は、例えば、坐剤基剤と一以上の活性成分の組み合わせからなる座薬を含む。適切な座薬基剤は、例えば、天然又は人工のトリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。更に、活性成分と基剤の組み合わせからなる、ゼラチン直腸カプセルを使用することがまた可能である。可能性のある基剤材料は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン炭化水素のようを含む。
【０２５８】
非経口投与の適切な製剤は、例えば、水溶性塩及びアルカリ溶液のような水溶性形態中の活性成分の水溶液を含む。更に、適切な油性注射用懸濁液のような活性成分の懸濁液が投与され得る。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、例えば、ごま油のような脂肪油；又は例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド又はポリエチレングリコール４００のような合成油脂エステルを含む。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む。場合によっては、懸濁液は、安定剤をまた含み得る。
【０２５９】
ここで使用する場合、プロドラッグは、インビボ投与において、代謝されるか又はそうでない場合は、生物学的、薬学的若しくは治療学的に活性な形態の化合物に変換される。プロドラッグを作製するために、薬学的活性化合物は、活性化合物が代謝経路によって再生し得るように修飾される。プロドラッグは、代謝安定性又は薬剤の送達特性を変更するため、副作用若しくは毒性を遮蔽するため、薬剤の風味を改善するため、又は薬剤の他の特性又は特徴を変えるように設計され得る。インビボにおける薬力学プロセスと薬剤代謝の知識により、当業者は、一旦、薬学的活性化合物が知られると、該化合物のプロドラッグを設計し得る（例えば、Nogrady, Medicinal Chemistry: A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388 392 (1985)を参照されたい）。
【０２６０】
本発明の範囲にはまた、経口薬学的製剤が、腸溶コーティングを含む、活性成分の投与形態を含む。「腸溶コーティング」なる用語は、ここで、酸性媒体中での有効成分の溶解を阻害するが、中性からアルカリ性媒体には速やかに溶解し、長期間保存に良い耐性を有する、経口薬学的投与に対する任意の被覆を意味するために使用される。或いは、腸溶コーティングを有する投与形態は、腸溶コーティングと核の間の水溶性の分離相をまた含み得る。
【０２６１】
腸溶被覆された投与形態の核は、活性成分を含む。場合によっては、核はまた薬学的添加剤及び／又は賦形剤を含む。分離相は、フィルム被覆施行のための、水溶性不活性成分又はポリマーであり得る。分離相は、当業者に知られている任意の被覆技術によって、核に適用される。分離相の例は、限定されるものではないが、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及びヒドロキシプロピルメチルセルロールを含む。腸溶コーティングは、慣例的な被覆技術によって、分離相に適用される。腸溶コーティングの例は、限定されるものではないが、フタル酸セルロースアセテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、Ｅｕｇｒａｄｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５又はＥｕｇｒａｄｉｔ（登録商標）Ｌ１００（ローム・ファーマ）のような、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルの共重合体、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ社）、Ｅｕｇｒａｄｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（ローム・ファーマ）及びＣｏａｔｉｎｇＣＥ５１４２（ＢＡＳＦ）のような水性分散、及びＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）（ファイザー）のような水溶性可塑剤を含むものを含む。最終投与形態は、腸溶被覆された錠剤、カプセル又は丸薬である。
【０２６２】
本発明の化合物のプロドラッグの例は、カルボン酸含有化合物の単純なエステル（例えば、当該分野で知られた方法に従って、Ｃ１−４アルコールとの縮合により得たもの）；ヒドロキシ含有化合物のエステル（例えば、Ｃ_１−４カルボン酸、Ｃ_３−６二酸又はその無水物との縮合により得たもの（例えば、当該分野で知られた方法に従ったコハク酸及びフマル酸無水物）；アミノ含有化合物のイミン（例えば、当該分野で知られた方法に従って、Ｃ_１−４アルデヒド又はケトンを用いた縮合により得たもの）；及びアルコール含有化合物のアセタール及びケタール（例えば、当該分野で知られた方法に従って、クロロメチルメチルエーテル又はクロロメチルエチルエーテルとの縮合により得たもの）を含む。
【０２６３】
ＡＤの症状は、混乱、短期記憶における障害、注意力の問題、空間定位における問題、人格変化、言語障害及び躁鬱を含む。ＡＤの症状の一覧は、医学が進化を続けるので、将来的に拡張され得る。このように、「ＡＤの症状」なる用語は、ここに提供される症状の一覧に限定されない。
【０２６４】
ここで使用される場合、特定の疾患を治療するための化合物の有効量は、疾患に関連する症状を、改善又は、幾らか減少させるために十分な量である。このような量は、単回投与として投与されるか、又は有効である投与方法に従って投与され得る。量は、疾患を治療し得るが、典型的には、疾患を改善するために投与される。典型的には、繰り返しの投与が、所望の症状の改善に達成するために必要とされる。
【０２６５】
一般式（Ｉ）では、一般式（ＩＩ）を有する構造単位は、一般式（ＩＩＩ）を有する複数のタイプの構造単位から選択される一以上の構造単位であり得る。

（ＩＩ）

（ＩＩＩ）
【０２６６】
一般式（Ｉ）では、Ｒ_ｘはメチル又は存在しない。一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）では、Ｒ_１及びＲ_２のそれぞれは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５（ここで、Ｒ_５はフェニル（Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換され得る）又はチエニルである）及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６、ここでＲ_６がビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり、ｎは０又は１である。
【０２６７】
一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）では、Ｒ_３及びＲ_４のそれぞれは、水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５（ここで、Ｒ_５はフェニル（Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換され得る）；ナフチル又はチエニルである）及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基である。或いは、Ｒ_３及びＲ_４は一緒になって一般式（ＩＶ）：

（ＩＶ）
を有するスピロ環を形成する。
【０２６８】
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン基、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基によって任意に置換されたフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基によって置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される一以上の官能基である。上のＲ_８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
【０２６９】
更に、一般式（ＩＶ）では、構造単位Ｂは、一般式（Ｖ）を有する構造単位の複数の型から選択される一以上の構造単位であり得る。構造単位Ｂは、スピロ環を形成して一般式（Ｖ）の＊でマークした位置に結合する。

（Ｖ）
【０２７０】
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である。
【０２７１】
一般式（Ｉ）を有する複素環式化合物が、構造中に不斉炭素を有する場合、不斉炭素原子からのその異性体とそれらの混合物（ラセミ体）が存在する。このような場合、それらの全てが、後に記載される実施態様で使用される複素環式化合物に含まれる。
【０２７２】
「Ｃ_１-Ｃ_６」なる用語は、他に定義されない限り、１から６個の炭素原子を意味する。「Ｃ_３-Ｃ_８」なる用語は、他に定義されない限り、３から８個の炭素原子を意味する。「Ｃ_１-Ｃ_６アルキル」なる用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルのような直鎖又は分枝アルキル基を含む。「Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ」なる用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、及びｎ−ヘキシルオキシのような直鎖又は分枝アルコキシ基を含む。「Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルを含む。「ハロゲン原子」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【０２７３】
別の実施態様では、本発明の実施に有用な複素環式化合物は、
３，３−ジメチルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジプロピルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジブチルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジアリルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジアリル−８−ベンジルオキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジ（２−プロピニル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−メチルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−５，７−ジメチルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−ヒドロキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−メトキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−エトキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
８−アリルオキシ−３，３−ジベンジルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−イソプロポキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−シクロヘプチルオキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−６−クロロイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−６，８−ジクロロイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−クロロ−６−トリフルオロメチルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−ベンジルオキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
８−アミノ−３，３−ジベンジルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
８−アセチルアミノ−３，３−ジベンジルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジベンジル−８−ベンジルアミノイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（３−クロロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（３−フルオロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（２，４−ジクロロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−ジメチルアミノベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−メトキシベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−ビフェニルメチル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−ヒドロキシ−ベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（３−フェニル−ｌ−プロピル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−ニトロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−カルボキシベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
８−ベンジルオキシ−３，３−ビス（ｌ−フェニルエチル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
８−ベンジルオキシ−３，３−ビス（３−メチルベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
８−ベンジルオキシ−３，３−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３−エチル−３（４−フルオロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
８−メチル−３，３−ビス（３−ピリジルメチル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
８−メチル−３，３−ビス（４−ピリジルメチル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（２−フリルメチル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（２，３）ジヒドロフェナレン），
スピロ（イミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ（ｆ）インダン），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−インダン），
スピロ（２−メチルイミダゾ（ｌ，２−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ（ｆ）インダン），
５，５−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ジベンジルイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ジベンジル−２−メチルイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ビス（４−フルオロベンジル）−２−メチルイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ジシクロヘキシル−２−メチルイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ビス（４−シアノベンジル）−２−メチルイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ジ（２−ブテニル）イミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ジブチルイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ジシクロヘキシルイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
スピロ（２，３−ジヒドロイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン−５，２’−ベンゾ（ｆ）インダン），
５，５−ジブチル−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ジ（２−ブテニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ビス（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ビス（２−チエニルメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ビス（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
５，５−ジベンジル−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，ｌ−ｂ）チアゾール−６（５Ｈ）−オン，
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ（ｆ）インダン），
２−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルメチル）−イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン，
３−ベンジルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
スピロ（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ（ｆ）インダン），
３，３−ジシクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（２−チエニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン，
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ（ｆ）インダン），
３，３−ジ（２−ブテニル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（２−チエニルメチル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−フルオロベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ジシクロヘキシルイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−シアノベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン，
３，３−ビス（４−メチルベンジル）イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン，
４，４−ジベンジル−ｌ−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾール，
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−フルオロインダン）），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−メトキシインダン）），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−ヨードインダン）），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（４’−シアノインダン）），
スピロ（イミダゾ（２，ｌ−ａ）イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（ｌ，２，５−チアジアゾ）（４，５−ｃ）インダン）），
スピロ（イミダゾ（２，ｌ−ａ）イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（ｌ，２，５−チアジアゾ）（４，５−ｃ）インダン）），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，４’−（１−シクロペンテン）），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（（ｌ，２，５−チアジアゾ）（４，５−ｃ）インダン）），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−（５’−トリフルオロメチルインダン）），
スピロ（イミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−ベンゾ（ｅ）インダン），
スピロ（イミダゾ（２，ｌ−ａ）イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，ｌ’−（３’−シクロペンテン）），
スピロ（８−ベンジルオキシイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，ｌ’−（３’−シクロペンテン）），
スピロ（７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ（２，ｌ−ａ）イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，ｌ’−シクロペンタン），
スピロ（イミダゾ（２，ｌ−ａ）イソキノリン−２（３Ｈ）−オン−３，ｌ’−シクロペンタン）， 及びスピロ（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（ｌ，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）
からなる群から選択される。
【０２７４】
別の実施態様では、化合物は、スピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）である。
【０２７５】
別の実施態様では、本発明の方法は、米国出願第１１／８７２，４０８号（米国第２００８／０１０３１５７Ａ１号）；米国出願第１１／８７２，４１８号（米国第２００８／０１０３１５８Ａ１号）；米国特許第６，６３５，６５２号；米国特許第７，１４１，５７９号；及び国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６２（国際公開第２００８／０４７９５１号）に開示される任意の化合物を用いて実施され得、各々の文献は出典明記によってその全体が取り込まれる。
【０２７６】
ＺＥＳＴ１４４６としても知られる、化合物ＳＴ１０１は、急性（単回投与）及び長期双方の投与の後に、ＡＤ関連の学習と記憶の齧歯類モデルにおいて、薬理活性を示した。ＳＴ１０１の化学名は、スピロ（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン−３，２’−インダン）である。
【０２７７】
例えば、ＳＴ１０１は、加齢記憶障害を有意に改善し、及びメタンフェタミン、グルタミン酸受容体拮抗薬であるＭＫ８０１及びムスカリン拮抗薬であるスコポラミンのような化学健忘剤によって誘導される記憶障害を緩和する。（Yamaguchi Y.,等, J. Pharmacol. Exp. Ther. 317:1079-87 (2006)；Ito Y., 等, J. Pharmacol. Exp. Ther. 320: 819-27 (2007)）。
【０２７８】
実験は、ＳＴ１０１が、アセチルコリン（ＡＣｈ）のニコチン刺激性放出を増強し、大脳皮質における細胞外ＡＣｈ濃度を上昇させ、海馬のＡＣｈとドーパミンの双方の細胞外濃度を上昇させることを示す。ＳＴ１０１がその効果を発揮するモデルの広さは、これらのプロセスに関連するシグナル経路の上流の標的に関連する可能性を示唆する。
【０２７９】
ＳＴ１０１は、また、脳組織におけるＡβ様沈着物の蓄積を伴う学習と記憶の加齢性欠損を発症するマウス系統である、老化促進マウス８（ＳＡＭＰ８）において効果を示した。ＳＡＭＰ８マウスは、Morley, J.E., Biogerontology 3: 57-60 (2002)において考察されている。ＳＴ１０１はＡβ様沈着物の蓄積を減少し、また、学習と記憶の機能を改善し、ＳＴ１０１の挙動効果がＡβ産生及び／又は蓄積の減少と関連し得ることを示唆する。米国公開第２００８／１０３１５８号Ａ１を参照されたい。
【０２８０】
ここで論じた全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参照によりその全体がここに取り込まれる。
【実施例】
【０２８１】
実施例１
Ｎｅｕｒｏ２ａ培養細胞におけるインビトロのβアミロイドに対するＳＴ１０１の効果
Ｎｅｕｒｏ２ａは、ＥＬＩＳＡアッセイによって検出可能な量のアミロイドペプチドＡβ_１−４０及びＡβ_１−４２を産生することが知られているマウス神経芽腫細胞株である。これらのＡβの形態は、ＡＤ脳における病変に関連し、特にＡβ_１−４２はα７ニコチン受容体を阻害し、直接的な神経毒影響を生じさせると想定される。Ｎｅｕｒｏ２ａ細胞は、組織培養培地に添加したＳＴ１０１で２４時間処理した。組織培養培地を回収し、ＥＬＩＳＡによってＡβの存在を分析した。
【０２８２】
図１Ａ及び１Ｂは、Ｎｅｕｒｏ２ａ細胞によるＡβ産生に対する化合物ＳＴ１０１の影響を示す棒グラフである。図１Ａはコントロールと比較したＳＴ１０１濃度の作用としての細胞培養培地中のＡβ濃度を示す棒グラフである。図１Ｂは、コントロールと比較したＳＴ１０１濃度の作用としてのＡβ_１−４０に対するＡβ_１−４２の比を示す棒グラフである。図１Ａ及び１Ｂに示す通り、ＳＴ１０１は、Ａβ_１−４０に対する大きな影響を与えずに、Ａβ_１−４２を有意に減少させる（図１）。
【０２８３】
実施例２
Ｍｏｒｒｉｓ水迷路における３ｘＴｇ−ＡＤマウス中のＳＴ１０１の効果
カリフォルニア大学、アーバインのFrank LaFerla博士の研究室は、アルツハイマー病関連の３個の変異（βＡＰＰＳｗｅ、ＰＳ１Ｍ１４６Ｖ、及びタウＰ３０１Ｌ）（Oddo 等, "Triple-transgenic model of AD with plaques and tangles: intracellular Aβ and synaptic dysfunction, Neuron 39(3):409-21 (2003)を含むトランスジェニックマウスを開発した。これらの変異は、ＡＰＰ切断をαからβセクレターゼに移動させ、Ａβ_１−４２の産生を増加し、対らせん状細線維 へのタウの蓄積を促進する。３ｘＴｇ−ＡＤ動物は、加齢に依存した様式で、記憶関連の行動機能における欠損、斑及び濃縮体病変並びに記憶に重要であると考えられている（Ｏｄｄｏ等、２００３）活動である長期増強における欠損を含むシナプス機能不全を伴うＡＤに必須の特徴を発症する。更に、斑の形成は濃縮体の形成に先行し、したがって、ヒトにおけるＡＤの発症に類似している。３ｘＴｇ−ＡＤマウスは、現在までで、ＡＤを発症した最も近接した動物モデルの一つである。
ＳＴ１０１投与及び試験方法
【０２８４】
約１年齢の３ｘＴｇ−Ａマウスを２ヶ月間ＳＴ１０１で処理した。５ｍｇ／ｋｇ／日の平均投与量を、飲料水に投与した（平均水消費量に基づいて計算した投与量）。行動効果は、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路における成績を評価することにより試験した。生化学的効果を、ＥＬＩＳＡ及びウェスタンブロットにより、ＡβとＡＰＰの脳内含量を測定することにより調べた。
【０２８５】
行動効果：Roozendaal 等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100: 1328-1333 (2003)から採用したＭｏｒｒｉｓ水迷路（ＭＷＭ）における３ｘＴｇ−ＡＤマウスの成績。
【０２８６】
ＭＷＭ試験は、齧歯類における空間記憶（すなわち、海馬依存）及び手がかり学習（すなわち、非海馬）の双方を試験する。迷路は円形タンクを不透明な水で満たしたものである。マウスを水中に置かれ、泳いで水面下１．５ｃｍに沈めたプラットフォームを見つけ、避難しなければならない。プラットフォームを見つけるのに要した時間（秒）が記録され
る。動物は、連続挑戦において、プラットフォームを見つけるためにタンクを含む部屋中の視覚的な手がかりを頼る。訓練は、７日間連続で行った。
【０２８７】
訓練の保持を、最終の試行訓練から２４及び７２時間後の２回評価した。動物は、プラットフォームを除いたタンク中で、６０秒間自由遊泳させた。パラメーターは、（１）遅延：プラットフォームの以前の位置に到達するのに要する時間及び（２）クロス：動物がプラットフォームの以前の位置を泳いで横切った回数を含めて計測した。遅延の減少とクロスの増加は、空間記憶と手がかり学習の改善を示す。
【０２８８】
図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、ＭＷＭにおける３ｘＴｇ−ＡＤマウスのＳＴ１０１の効果を示すグラフである。図２Ａは、コントロールのマウスと比較した訓練中の遅延（秒）を示すグラフである。図２Ｂ及び２Ｃは、ＳＴ１０１処理動物とコントロールマウスにおける訓練の２４及び７２時間後の、遅延（秒）を示す棒グラフである。
【０２８９】
図２Ａに示す通り、ＳＴ１０１とコントロール動物は、訓練の最初の日に類似の遅延を有する
。しかし、ＳＴ１０１処理マウスは、コントロールと比較して、連日の訓練において、より大きな遅延の減少を示した。図２Ｂ及び２Ｃはまた２４及び７２時間における保持訓練の間で、遅延の減少と、クロスの増加の双方を示した。これらのデータは、ＳＴ１０１が、ヒトＡＤに非常に類似した、３ｘＴｇ−ＡＤマウス系統における学習と記憶の成績を改善することを確認する。
【０２９０】
実施例３
３ｘＴｇマウス−ＡＤの脳組織中のＡβに対するＳＴ１０１の効果
生化学的効果：ＳＴ１０１及びアミロイドプロセシング経路
２ヶ月の処理期間の終わりに、３ｘＴｇマウスを実験に供し、脳組織を処理した。分析の最初のセットでは、可溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２並びに不溶性Ａβ（ギ酸抽出後）を、ＥＬＩＳＡで定量した。可溶性Ａβは、全長ＡＰＰから処理され、放出されたタンパク質を示す。不溶性Ａβは、最終的にアミロイド斑に沈着する線維性蓄積を示す。
【０２９１】
図３Ａ及び３Ｂは、３ｘＴｇマウスＡＤの脳組織中のＡβに対するＳＴ１０１の効果を示す棒グラフである。図３Ａは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの脳組織における可溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２の量を示す。図３Ｂは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの不溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２（ギ酸抽出）の量を示す棒グラフである。パネルＡのＳＴ１０１で処理した群の一の動物は、分析上のアーチファクトゆえ除外した。
【０２９２】
図３Ａ及び３Ｂに示す通り、ＳＴ１０１処理マウスは、可溶性Ａβ_１−４２のレベルを有意に減少し、可溶性Ａβ_１−４０を穏やかに減少した。不溶性Ａβは、影響を受けなかった。これらの結果は、ＳＴ１０１がＡβ産生又は放出に影響し得ることを示唆する。
【０２９３】
実施例４
抗体ＣＴ２０で検出したＡＰＰ Ｃ末端断片
Ａβプロセシング／放出経路において、どの部分でＳＴ１０１が活性であり得るかを決定することを試みるために、同一のマウスの脳抽出液の一連のウェスタンブロット解析を行った。これらのウェスタンブロットで、無傷のＡＰＰ並びにその翻訳後プロセシング及び続いて起こる分解産物を調べた。
【０２９４】
図４は、未処理（Ｃ）の３ｘＴｇ−ＡＤマウスに対する、ＳＴ１０１で処理した（Ｓ）３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳における抗体ＣＴ２０により検出されたＡＰＰ Ｃ末端断片を示すウェスタンブロットである。
【０２９５】
図４に示す通り、（直接的にＡＰＰのＣ末端に対する）抗体ＣＴ２０は、Ｃ９９及びＣ８３Ｃ末端ＡＰＰ断片の実質的な減少を示す。これらの断片はそれぞれβセクレターゼ及びαセクレターゼ切断の副産物である。新規な、約１７ｋＤａの分子量であるより長いＣ末端断片（＊で示される）の出現もまた示される。
【０２９６】
実施例５
抗体ＣＴ２０により検出されるＡＰＰ及び分解断片
図５は、未処理（Ｃ）の３ｘＴｇ−ＡＤマウスに対する、ＳＴ１０１で処理した（Ｓ）３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳における抗体ＣＴ２０により検出されたＡＰＰ及び分解断片を示すウェスタンブロットである。「ＣＴ２０」は全長ＡＰＰ種を表し、「アクチン」はタンパク質ローディングコントロールとしての抗ベータアクチン抗体を表す。
【０２９７】
ウェスタンブロット解析は、全ての抽出物中に全長の未処理ＡＰＰを検出した（図５、＊）。わずかなバンドのシフトは、ＳＴ１０１が誘導したＡＰＰの更なる修飾、例えば、わずかに分子量が小さい幾つかの全長種（糖化、リン酸化又は他の翻訳後修飾において可能性のある変化）及び主なＡＰＰ分解中間体（〜５０ｋＤａ）の消失又は有意な減少を示唆した（図５、＊＊）。
【０２９８】
実施例６
代替的なアミロイドプロセシング経路
図６は、新規なＡＰＰ Ｃ末端断片をもたらす提案されたアミロイドプロセシング経路を示す図である。提案された経路は、図４のウェスタンブロットで示される新規の約１７ｋＤの断片の出現を説明する。この断片は、βセクレターゼ切断部位の約６０アミノ酸Ｎ末端側の同定されていない部位における切断によって生じる。
【０２９９】
α及びβセクレターゼ切断の通常の産物が、非常に減少し（α及びβセクレターゼについて、それぞれＣ８３及びＣ９９）、それゆえ、これらの酵素の標的である切断部位が無傷のままであるため、この新規の経路は、α及びβセクレターゼ切断に取って代わるようである。
【０３００】
ＳＴ１０１によって誘導されるＡＰＰ代謝のこの変化は、ＡＤの臨床像に近いと間違いなく考えられている動物モデルにおける学習と記憶課題の顕著な改善に付随する。初期の非臨床データを併せて考えた際に、ＳＴ１０１は、市販の薬剤及び既知の作用機序と共に現在調査されている薬剤の双方のプロセスの上流の生理学的プロセスにおいて作用し得、ゆえに、ＡＤ治療の新規な手段を示すであろう。
【０３０１】
実施例７
インビボ（３ｘＴｇ−ＡＤマウス）におけるＡβに対するＳＴ１０１の効果
前に記載した、３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳におけるＳＴ１０１のＡβ減少効果の結果は、２ヶ月間に渡り、飲料水中の５／ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した約１２月齢のマウスから得たものである。これらの結果を確認するために２つの実験を行った。一の実験は、同一の投与量レベルにおける２．５ヶ月間の処理後の約１４．５月齢の３ｘＴＧ−ＡＤマウスに対するＳＴ１０１の効果を評価した（図７）。図７Ａ及び７Ｂは、３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳組織におけるＡβに対するＳＴ１０１の影響を示す棒グラフである。図７Ａは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの脳組織における可溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２の量を示す。図７Ｂは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの不溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２（ギ酸抽出）の量を示す棒グラフである。Ｎ＝６／群。＊はコントロール動物からの統計学的に有意な差異を示す（ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定）。群の大きさ：コントロール ｎ＝６、ＳＴ１０１ ｎ＝６。動物は、５／ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した２．５ヶ月後の実験に供した時点で約１４．５月齢であった。
【０３０２】
別の実験は、２ヶ月の処理後の、約１８月齢の動物におけるＳＴ１０１の効果を評価した（図８）。図８Ａ及び８Ｂは、３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳組織におけるＡβに対するＳＴ１０１の影響を示す棒グラフである。図８Ａは、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの脳組織における可溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２の量を示す。図８Ｂの棒は、コントロールマウスに対する、ＳＴ１０１で処理したマウスの不溶性Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２（ギ酸抽出）の量を示す。＊はコントロール動物からの統計学的に有意な差異を示す（ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定）。群の大きさ：コントロール ｎ＝４、ＳＴ１０１ ｎ＝６。動物は、５／ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した２ヶ月後の実験に供した時点で約２０月齢であった。
【０３０３】
双方の実験は、以前の実験で観察されたように、「可溶性」の脳抽出液において、Ａβ_１−４０及びＡβ_１−４２の減少を示す。（ギ酸抽出で得た）「不溶性」の画分におけるＡβの減少は、より変動的であった。１２月齢マウスの以前のデータは、不溶性Ａβの減少は示さなかったが、これに対し、図７は、２ヶ月ではなく、２．５ヶ月間処理した１４．５月齢マウス中の不溶性Ａβの劇的な減少を示した。Ａβ減少を示した２０月齢マウスは、コントロール群（ｎ＝４）における動物が少数であるため、統計的な有意性に到達しなかった。
【０３０４】
概して、これらの結果は、可溶性Ａβのレベルに対する強いＳＴ１０１の効果を確認した。処理の開始時以前に、加齢動物は既に大きなアミロイド斑負荷を有しているため、これらの動物においては、効果は全く顕著ではなかった。不溶性画分におけるＡβに対する効果のより大きな変動性については、更に追求する必要がある。ギ酸抽出の効率に伴う技術的な問題（最も老齢のマウスの脳からはより少ないＡβ_１−４２が抽出された）並びに動物週齢と処理の長さによる影響はあり得る。
【０３０５】
実施例８
インビボ（カニクイザル）におけるＡβ産生に対するＳＴ１０１の効果
カニクイザルの脳サンプルを、６ヶ月の慢性毒性試験の終わりに得た。この試験に使用したカニクイザルは、４年齢よりも若い子ザルであった。ＳＴ１０１は、鼻腔栄養チューブにより、１０ｍｇ／ｋｇ／日（群毎にｎ＝８）において、６ヶ月間毎日投与した。データは、８頭の処理した動物及び８頭のコントロール動物から得た。Ａβ_１−４０のレベルを、カニクイザルの脳組織中のＡβに対するＳＴ１０１の効果を示す棒グラフである、図９に示した。図９は、コントロールのサルに対する、ＳＴ１０１で処理したサルにおけるＡβ_１−４０のレベルの量を示す。
【０３０６】
これらの子動物におけるＡβのレベルは非常に低い。ＳＴ１０１で処理した動物におけるＡβ_１−４０の統計学的な有意性に到達しない減少があった。しかし、観察された平均のＡβ_１−４０のレベルは、アッセイの感度の下限であり、したがって、Ａβ_１−４２のレベルは測定できなかった。
【０３０７】
データは、カニクイザル脳におけるＡβ_１−４０の減少を示し、３ｘＴｇ−ＡＤマウスモデルにおいて得たデータを支持する。ＡＰＰプロセシングに対する効果を決定するためにウェスタンブロットを用い、カニクイザル脳抽出液を用いた更なる実験が必要である。
【０３０８】
実施例９
３ｘＴＧ−ＡＤマウスの脳組織中のＡＰＰ ＣＴＦに対するＳＴ１０１の効果
１２月齢の３ｘＴＧ−ＡＤマウスにおける以前に記載した実験は、Ｃ末端 ＡＰＰ断片の大きな減少を示した。この効果は、２．５ヶ月間処理した１４．５月齢の３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳抽出液を用いて確認した（図１０Ａ−１０Ｂ）。
【０３０９】
図１０Ａ及び１０Ｂは、未処理（Ｃ）の３ｘＴｇ−ＡＤマウスに対する、ＳＴ１０１で処理した３ｘＴｇ−ＡＤマウス（図１０ＡのＴ、図１０ＢのＳ）の脳において、抗体ＣＴ２０で検出したＡＰＰカルボキシ末端断片を示すウェスタンブロットである。図１０Ｂは、図１０Ａの実験に用いたものと同一の脳抽出液を用いた別の実験である。動物は飲料水中の５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で２．５ヶ月処理した後の実験に供した時点で、約１４．５月齢であった。＊はＣＴＦが低レベルのコントロール動物を示す。
【０３１０】
図１０Ｃ及び１０Ｄは、未処理（Ｃ）の３ｘＴｇ−ＡＤマウスに対する、ＳＴ１０１で処理（Ｓ）した３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳において、ＡＰＰ Ｃ末端抗体（Ｅｐｔｉｔｏｍｉｃｓ番号：１５６５４−１）を用いて検出したＡＰＰカルボキシ末端断片を示すウェスタンブロットである。図１０Ｄは、図１０Ｃよりもウェスタンブロットの露出を軽くしている。動物は飲料水中の５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で２．５ヶ月処理した後の実験に供した時点で、約１４．５月齢であった。
【０３１１】
図１０Ａの結果は、初期の実験（図４）で観察されたように、ＡＰＰ ＣＴＦの減少の顕著な効果を確認した。しかし、図１０Ａに示すウェスタンブロットは、Ｃ９９とＣ８３断片を明確に分離しなかった。同一の脳抽出液の繰り返しのウェスタンブロットを、図１０Ｂに示す。このウェスタンブロットは、Ｃ９９とＣ８３断片の明確に分離した。この特定のウェスタンブロットは、幾つかの非特異的なバックグラウンドを示すが、それは、Ｃ９９断片の減少が、Ｃ８３断片の減少よりも、大幅に大きいことを示す。
【０３１２】
図１０Ａ及びＢの結果を、ＡＰＰのＣ末端断片に対する異なるＣ末端抗体を用いた繰り返しのウェスタンブロットにおいて更に確認した。この繰り返しのウェスタンブロットの結果は、図１０Ｃ及び１０Ｄにおける同じウェスタンブロットの２つの異なる露出として示される。このウェスタンブロットは、ＳＴ１０１処理によるＣ９９断片の減少を確認した。また、Ｃ８３断片は、以前の１２月齢マウスにおける実験と同程度まで減少しないことも確認された。Ｃ９９の減少は、以前の実験（図１１）で観察されたように、ＢＡＣＥの減少によって説明され得る。ＢＡＣＥにおける同等のデータは、図１０Ａ−Ｄで示した繰り返しの実験については未だ利用できない。以前の実験は、Ｃ８３断片の減少（図１１）を説明したプロＡＤＡＭ−１０の減少を示した。ここに記載した実験において、Ｃ８３は同程度まで減少しない。このことは、この実験においてＡＤＡＭ−１０に対するＳＴ１０１の効果がより少ないことを予測する。ＡＤＡＭ−１０に対するデータはこの実験から未だ得られていない。ＳＴ１０１の、プロＡＤＡＭ１０に対するＢＡＣＥへのより選択的な効果は、Ａベータのより大きな減少（図７Ｂ）とｓＡＰＰベータの減少（図１３）とまた一致する。Ｃ８３断片のより小さな減少は、実験において１７ｋＤａの検出がないこととまた一致する。この実験においてアルファセクレターゼ（ＡＤＡＭ−１０）切断は、殆ど無く、１７ｋＤａ断片を産生する代替の経路にＡＰＰを移行させる必要がない。この時点で、１２月齢（図４）と１４．５月齢（図１０Ａ−１０Ｄ）の２つの実験間の、Ｃ８３断片に対するＳＴ１０１の効果の差異を決定しているものは明確ではない。しかし、動物は異なる週齢であり、処理期間は異なる。
【０３１３】
実施例１０
ＳＴ１０１を用いた処理によるベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ）及びプロＡＤＡＭ１０の減少（３ｘＴＧ−ＡＤマウス）
ＡＰＰ Ｃ末端断片Ｃ９９及びＣ８３は、ベータセクレターゼとアルファセクレターゼ切断によりそれぞれ産生される。ＳＴ１０１によって誘導されるＣ９９とＣ８３の双方の減少は、したがって、セクレターゼの減少又は阻害が原因となり得る。この仮説は、ＳＴ１０１で２ヶ月処理した１２月齢動物における最初の実験の３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳抽出液のウェスタンブロットを用いて試験した。唯一のベータセクレターゼはＢＡＣＥ１であり、構成的アルファセクレターゼは、ＡＤＡＭ１０である。
【０３１４】
ウェスタンブロットは、ＢＡＣＥ１及びＡＤＡＭ１０に対する抗体で調べた。結果を図１１に示す。図１１Ａは、コントロールマウス（Ｃ）に対する、ＳＴ１０１で処理した３ｘＴＧ−ＡＤマウス（Ｓ）の脳抽出液中のプロＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１０、プロＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ、プレセニリン１及びＡＰＰ−ＣＴＦのレベルを示す一連のウェスタンブロットである。Ｃ：コントロールの脳抽出液。Ｓ：ＳＴ１０１で処理した脳抽出液。動物は、５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した２ヶ月後に実験に供した時点で約１２月齢であった。
【０３１５】
図１１Ｂは、デンシトメトリーによる図１１Ａのウェスタンブロットバンドの定量を示す。
【０３１６】
ウェスタンブロットは、ＢＡＣＥ及びプロＡＤＡＭ１０の大きな減少を示す。プロＢＡＣＥ及びＡＤＡＭ−１０タンパク質レベルは、殆ど影響を受けない。これらの結果は、ＡＰＰ−ＣＴＦ Ｃ９９とＣ８３の減少につながるアルファ及びベータセクレターゼの双方の減少した活性と一致する。ガンマセクレターゼ複合体の構成要素であるプレセニリン１は、顕著な変化を示さなかった。
【０３１７】
更なる実験は、ＡＤＡＭ１０及びＢＡＣＥの酵素活性の直接的な測定を含むであろう。これらの実験はまた活性型酵素レベルに対するプロ酵素へのＳＴ１０１の異なる効果、すなわち、ＳＴ１０１はプロＢＡＣＥを減少せずにＢＡＣＥを減少させる一方で、ＡＤＡＭ１０を減少させずにプロＡＤＡＭ１０を減少させることによって提起される疑問に取り組むであろう。
【０３１８】
実施例１１
インビボ（３ｘＴＧ−ＡＤマウス）における病理的なタウの蓄積の減少
３ｘＴｇ−ＡＤマウスモデルは、アルツハイマー病の病理学的な特徴の双方：Ａβアミロイド斑と神経原線維濃縮体を含む。神経原線維濃縮体は、異常にリン酸化したタウタンパク質の蓄積によって構成される。３ｘＴｇ−ＡＤマウスでは、タウの病理学的細胞体樹状突起の蓄積は、病理モデル表現型の一部として、免疫組織化学において観察され得る。
【０３１９】
タウの分布と蓄積に対するＳＴ１０１の効果は、Ｈ７抗タウ抗体を用いた免疫組織化学で、研究される。病理学的細胞体樹状突起タウ染色の明らかな減少が海馬において観察された。ヘマトキシリン／エオシンで染色したコントロールの切片は神経損失がないことを示した。
【０３２０】
実施例１２
インビボ（３ｘＴｇ−ＡＤマウス）におけるタウ種の分子量シフト
タウのリン酸化、蓄積及び分解の状態はウェスタンブロットで評価し得る。非リン酸化及びリン酸化タウに対する、２個の抗タウ抗体を、最初の実験の脳抽出液を調べるために使用した。ウェスタンブロットを図１２に示す。図１２は、コントロールマウス（Ｃ）に対するＳＴ１０１で処理した３ｘＴＧ−ＡＤマウス（Ｓ）の脳抽出液における、全長タウのレベル、タウの蓄積、タウの分解産物及びリン酸化タウのレベルを示す一連のウェスタンブロットである。ベータアクチンレベル（Ａｃ）をローディングコントロールとして用いた。Ｐ−タウ、抗体毎の２つのパネル：上−通常の露出；下−弱いタンパク質バンドを可視化するために過剰露出。Ａｃ：タンパク質ローディングコントロールとしてのベータアクチン抗体。動物は、５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で２ヶ月処理した後の実験に供した時点において約１２月齢であった。
【０３２１】
双方の抗体を用いて過剰露出したウェスタンブロットは、ＳＴ１０１処理によって誘導されたわずかな差を示す。Ｈ７抗体は、蓄積したタウと分解産物の消失を示した。Ｒ−ｐ−タウ抗体は、新規のリン酸化タウ分解産物の出現を示した。
【０３２２】
ＢＡＣＥとプロＡＤＡＭ１０の減少の発見は、ＳＴ１０１の作用機序に新たな洞察を提供し、新規のＡＰＰＭｓ（アミロイドプロセシング経路調整剤）を評価するためのスクリーニングアッセイのための新規の機会を提供する。
【０３２３】
ＢＡＣＥとプロＡＤＡＭ１０を超えて、ＳＴ１０１は他のタンパク質の濃度にもまた影響を及ぼす。ＴＡＣＥ、ハンチンチンに対するＳＴ１０１の効果、及びタンパク質分解に対する一般化された効果を下の実施例に示す。
【０３２４】
データは、ＳＴ１０１の潜在的な疾患改善効果が、ＢＡＣＥタンパク質レベルの減少によって媒介されることを示す。ＳＴ１０１によって誘導される変化は、既知の何れのＢＡＣＥ阻害剤又はＢＡＣＥ調整剤とも共通しないであろう、新規なＢＡＣＥ阻害／減少機構を示す。ＢＡＣＥ活性の減少は、依然としてアルツハイマー病の主要な治療目的である。
【０３２５】
ＳＴ１０１はまたアルファセクレターゼＡＤＡＭ１０の直近の前駆体であるプロＡＤＡＭ１０の減少と、減少したＣ８３で反映されるように、アルファセクレターゼ切断産物の減少を誘導した。表面上、アルファセクレターゼ活性の大幅な減少は、アルファセクレターゼが複数の他の基質を切断するため、望まざる効果であると考えられ得る。しかし、ＳＴ１０１は、６ヶ月までの齧歯類及びサルの毒性試験において、３ｘＴｇ−ＡＤマウスで用いたものより、約１００倍高い投与量まで安全であることが証明されている。このことは、ＳＴ１０１によって引き起こされるプロＡＤＡＭ１０の減少レベルが、毒性を誘導するほど十分ではないことを示す。このことは、プロＡＤＡＭ１０に対するＳＴ１０１の効果の特異的な性質に起因し得るか、又はプロＡＤＡＭ１０に対するＳＴ１０１の主要な影響を相殺する他のアルファセクレターゼの活性に起因し得る。
【０３２６】
更なる研究は、ＢＡＣＥ及びプロＡＤＡＭ１０に対するＳＴ１０１の影響の特異性に取り組む必要があるであろう。ＳＴ１０１は、他のタンパク質にも影響するであろう。この文脈では、ＳＴ１０１が、ＴＡＣＥとしても知られる、腫瘍壊死因子変換酵素である、別のアルファセクレターゼＡＤＡＭ１７に影響するかどうかを決定することは興味深いであろう。ＳＴ１０１がＴＡＣＥのレベルを減少させる場合、これは、ＳＴ１０１のＴＮＦ拮抗薬としての使用の新たな機会を開くであろう。
【０３２７】
以上に示された実験は、ＡＰＰプロセシングとＡベータ産生に対するＳＴ１０１の大きな効果を確認する。ＢＡＣＥとＡＤＡＭ１０の下方制御の実証は、Ａベータ産生に対するＳＴ１０１の効果の信頼できる説明を提供する。
【０３２８】
実施例１３
３ｘＴｇＡＤマウスの脳組織におけるｓＡＰＰ−ベータに対するＳＴ１０１の効果
図１０Ｂは、断片Ｃ９９の減少を示す。Ｃ９９は可溶性ＡＰＰ、具体的にはｓＡＰＰ−ベータの放出につながるＢＡＣＥ切断によって産生される。このように、Ｃ９９の減少は、ｓＡＰＰ−ベータの同時減少を予測する。このことは、図１３に示すウェスタンブロットで試験された。ウェスタンブロットは、コントロールマウス（Ｃ）に対してＳＴ１０１で処理した３ｘＴＧ−ＡＤマウス（Ｓ）の脳抽出液において、ｓＡＰＰ−ベータに特異的な抗体を用いて得た。動物は、飲料水中の５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した２ヶ月後の実験に供した時点で約１４．５月齢であった。
【０３２９】
図１３は、図１０ＢのＣ９９の減少に、ｓＡＰＰ−ベータの同時減少が伴ったことを確認する。Ｃ９９の顕著な減少をまた示す以前の実験では、ｓＡＰＰ−ベータは、技術的に困難なため検出できなかった。
【０３３０】
実施例１４
３ｘＴｇＡＤマウスの脳組織におけるＴＡＣＥに対するＳＴ１０１の効果
ＡＤＡＭ１０に加えて、ＡＤＡＭ１７（ＴＡＣＥ、腫瘍壊死因子変換酵素）が、ＡＰＰのアルファ−セクレターゼとして機能することが知られている。このように、ウェスタンブロットにおいて、ＳＴ１０１がＡＤＡＭ１７（ＴＡＣＥ）のレベルを減少させるか否かを試験した。
【０３３１】
図１４は３ｘＴｇＡＤマウスの脳組織におけるＴＡＣＥに対するＳＴ１０１の効果を示すウェスタンブロットである。ウェスタンブロットは、コントロールマウス（Ｃ）に対する、ＳＴ１０１で処理した３ｘＴＧ−ＡＤマウス（Ｓ）の脳抽出液において、ＴＡＣＥ特異的な抗体を用いて得た。動物は、飲料水中の５／ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した２ヶ月後の実験に供した時点で約１４．５月齢であった。
【０３３２】
図１４は、コントロール動物に対する、ＳＴ１０１で処理した動物の大部分におけるＴＡＣＥのレベルの減少を示す。このことは、ＳＴ１０１がＴＡＣＥレベルを減少させることができることを示唆する。
【０３３３】
本発明の広さと範囲は、上記の例示的な実施例の何れによっても限定されるべきではなく、以下の請求項及びその均等物に従ってのみ定義されるべきである。
【０３３４】
実施例１５
ユビキチン化タンパク質のレベルに対するＳＴ１０１の効果
２ヶ月間にわたり、飲料水中の５／ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した１２月齢の３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳抽出液を、抗ユビキチン抗体（ダコ番号Ｚ０４４８）を用いてウェスタンブロットで解析した。ユビキチン化タンパク質の大幅な減少を示す結果を図１５に示した。コントロールサンプル（Ｃ）は、ユビキチン化タンパク質の混合物を示す典型的な高分子量の「スメア」を示す。これらのタンパク質のレベルは、ＳＴ１０１の処理後に顕著に減少した。注目すべきは、単量体ユビキチン濃度は、ＳＴ１０１処理によって、殆ど影響を受けなかったことである（データ示さず）。
【０３３５】
約２．５ヶ月間５／ｍｇ／ｋｇ／日ＳＴ１０１で処理した１４．５月齢のマウスのサンプルにおける確認実験が実施され、コントロール動物に比較して、ＳＴ１０１で処理した動物の脳抽出液においてユビキチン化タンパク質の顕著な減少がまた示された。
【０３３６】
実施例１６
ユビキチン化α−チューブリンに対するＳＴ１０１の効果
ウェスタンブロットにおいて、実施例１５と同じサンプルを調べ、（α−チューブリン抗体を用いた）図１６Ａと（アセチル化α−チューブリン抗体を用いた）１６Ｂに示すパターンが示された。
【０３３７】
図１６Ａは、長い露出のウェスタンブロットを示す。図の下部に近い過剰露出バンドは、α−チューブリンを示す。このバンドの上方に、免疫反応性バンドのラダーを抗体により検出した。このラダーは、コントロール（Ｃ）の動物に対し、ＳＴ１０１で処理した動物（Ｓ）のサンプル中では存在しないか、又は顕著に減少した。
【０３３８】
図１６Ｂは、この結果が更にＳＴ１０１を用いた処理後に、減少したチューブリン分解産物の存在を示すことを確認する。
【０３３９】
高分子量ラダーにおいて示された分子量シフトは、一又は複数のユビキチン分子のα−チューブリンへの付加に一致した。この点で、実験的に追跡することを必要とする証明されていない仮説ではあるが、ＳＴ１０１が高分子量ラダーの減少において、主要な効果を有することは明らかなようである。
【０３４０】
実施例１７
ハンチンチンタンパク質に対するＳＴ１０１の効果
ここに提供したデータは、増加したＵＰＳ分解が、それにより、ＳＴ１０１の処理が、ＢＡＣＥ、プロＡＤＡＭ１０及びタウタンパク質の顕著な減少に繋がる、機構であり得ることを示唆する。しかし、上に示したユビキチン化に対するＳＴ１０１の効果はまた、ＳＴ１０１の作用がＵＰＳに対して直接的であれば、ＳＴ１０１がこの機構によって分解される多くの他のタンパク質の除去を容易にすべきであることをまた示唆する。
【０３４１】
ＡＤ以外の神経変性疾患において蓄積するタンパク質に対するＳＴ１０１の効果を調べる最初の試行実験では、ＳＴ１０１で処理した３ｘＴｇ−ＡＤマウス（Ｓ）とコントロールマウス（Ｃ）の脳抽出液を、ハンチンチンに対する、具体的には、セリン１３（ｐＳ１３ハンチンチン）の周辺のホスホエピトープに対する抗体を用いたウェスタンブロットによって解析した。結果を図１７に示す。これらの抽出液は、実施例１５と１６で用いたものと同一のマウスのものである。
【０３４２】
ハンチンチンのタンパク質レベルは、大部分、コントロール動物（Ｃ）に比較してＳＴ１０１で処理した動物（Ｓ）で顕著に減少した。
【０３４３】
実施例１８
オートファジーとリソソーム分解経路のメディエータに対するＳＴ１０１の効果
多くの研究は、アルツハイマー病におけるオートファジーとリソソーム分解の欠陥に関連している（総説については、Shacka等, Front Biosci. 13: 718-36 (2008)を参照されたい）。アミロイド生成におけるこれらの経路の役割を支持する具体的な観察結果は、ＡＰＰとＢＡＣＥ中のリソソーム標的化配列の存在を含む（Koh等, J Biol. Chem. 280(37): 32499-504 (2005), Thinakaran等, J Biol Chem. 283(44):296l5-9 (2008)）。
【０３４４】
これらの経路、具体的にはＬＣ３、ベクリン１（マクロオートファジー）、ＬＡＭＰ２Ａ（シャペロン介在オートファジー）、及びカテプシンＤ（リソソームプロテアーゼ）に関与する幾つかのタンパク質の濃度を実施例１５−１７に用いたものと同一の動物の３ｘＴｇ−ＡＤマウス脳抽出液（図１８）のウェスタンブロットにより測定した。
【０３４５】
図１８のウェスタンブロット解析は、ＳＴ１０１で処理した動物（Ｓ）とコントロールの動物（Ｃ）間で明確な差異はなく、マクロオートファジー経路、ＬＡＭＰ２Ａの制御とカテプシンＤの活性は、ユビキチン化タンパク質を減少させるＳＴ１０１の機能の決定因子ではないことを示唆する。
【０３４６】
ＡＰＰプロセシングと分解産物（ｓＡＰＰベータ、Ｃ９９、Ｃ８３、Ａβ_１−４０、Ａβ_１−４２）の減少に加えて、ＳＴ１０１はタウタンパク質、プロＡＤＡＭ１０、ＢＡＣＥ１、ハンチンチン、及びα−チューブリン高分子量ラダーの顕著な減少を示した。
【０３４７】
ユビキチン化タンパク質の減少は、全てのタンパク質ではないが、タンパク質の種々の群に対するＳＴ１０１の効果を説明する共通の機構を提供する。ユビキチン化タンパク質は、リソソームとプロテアソームの双方による分解を標的化する。文献の報告は、タウ、ＢＡＣＥ、ハンチンチンとチューブリンがＵＰＳ分解を受けることを示す。（Babu等, J. Neurochem. 94: 192-203 (2005); Quing等, FASEB J. 18:1571-3 (2004); Yang等, Exp Cell Res. 313(3):538-50 (2007); and Ren等, J. Neurosci. 23(8):33l6-24 (2003)）。ＡＤＡＭ−１０分解に対する具体的な報告は見出されなかったが、他の関連の「シェダーゼ」はユビキチン化される。
【０３４８】
ＳＴ１０１は、遊離のユビキチンのレベルの顕著な変化なしに、ユビキチン化タンパク質の量を減少させた。このことは、ＳＴ１０１がリソソーム及び／又はプロテアソームによるユビキチン化タンパク質の分解を増加し得ることを示唆する。実験的な追跡のための明確な次の過程は、ＳＴ１０１を用いた処理後のプロテアソーム機能の直接的な測定であろう。
【０３４９】
減少したユビキチン化タンパク質についての代替の説明は、ユビキチン化活性の阻害であろう。しかし、（１）最終結果は、タウ、ＢＡＣＥ、ＡＤＡＭ１０等のレベルが減少するよりもむしろ増加するはずであり；（２）遊離のユビキチンレベルは、不変ではなく増加するはずであり；そして（３）ＵＰＳの阻害は毒性のはずであるので、これは他の利用可能なデータに適合しない。例えば、ベルケードのようなプロテアソーム阻害剤は非常に毒性がある。対照的に、ＳＴ１０１は高投与量における慢性毒性実験と、この系の撹乱が深刻な発生結果となる生殖毒性試験において殆ど毒性を示さなかった。
【０３５０】
ＳＴ１０１は、複数のタンパク質のプロセシングの変化と、学習と記憶における改善と組み合わさって、ユビキチン化タンパク質濃度を劇的に減少させるこれまでに発見されたもののうちで、最初の低分子薬剤である。ここに記載した発見は、低分子が、特にユビキチンプロテアソーム経路を介してタンパク質分解を増加し得ることを示す。このように、ここに記載した化合物は、ユビキチン化タンパク質の減少から恩恵を受けるであろう広範な疾患の治療に有用であることが期待される。
【０３５１】
ここに記載した見解と併せて、これらの結果は、ＡβとｓＡＰＰ−βの減少の間接的な機構：ＳＴ１０１はＢＡＣＥの減少に至り、減少したＢＡＣＥのレベルはＡβの産生の減少に至ることを示唆する。
【０３５２】
しかし、更に、特に、ユビキチンの存在がＡβプラーク中に見出されたので、Ａβのユビキチン化が起こり得ることを排除することはできない。
【０３５３】
複数のユビキチンリガーゼとその活性化及び結合酵素を伴い、ユビキチン化系は非常に複雑である。ＳＴ１０１の分子標的が、ユビキチン化レベルであるか、又はリソソーム若しくはプロテアソームレベルにおける上流若しくは下流であるかは現在までに明らかではない。ＳＴ１０１が、リソソーム又はプロテアソーム機能の一般的なエンハンサーとして機能するか否か、タンパク質のより選択的なサブセットのタンパク質分解を増加するか否か、又はその他の経路を介したタンパク質分解をまた増加するか否かを確認するためには、更なる研究が必要である。しかし、ユビキチン／プロテアソーム経路の加速におけるＳＴ１０１の明らかな効果は、低分子薬剤を用いて以前に全く観察されなかった前例のない薬理活性であることは明らかである。
【０３５４】
ＵＰＳに対するＳＴ１０１の効果は、学習と記憶のモデルにおける効果と関連し得る。ＳＴ１０１は、長期増強（ＬＴＰ）の増加における効能（Han等, J. Pharmacol. Exp. Ther. 326(1): 127-34 (2008)）だけでなく、学習と記憶の多数のモデル(Yamaguchi等, J Pharmacol Exp Ther. 317(3):1079-87 (2006); Ito等, J. Pharmacol. Exp. Ther. 320(2): 819-27 (2007))において効能を示した。これらの研究は直接的なＡβ投与によって誘起される学習と記憶の異常を含んだ。近年の刊行物には、ユビキチンヒドロラーゼＵｃｈ−Ｌ１の投与が、海馬切片におけるシナプス機能のＡβが誘起する減少を逆転し、ＡＤのマウスモデルにおける学習と記憶を改善することが記載されている（Gong等, Cell. 126(4): 775-88 (2006)）。これらのデータは、機能の改善をＵＰＳの改善された機能に関連づける。ＳＴ１０１は、ユビキチン化タンパク質の除去を増加する。この機構は、Yamaguchi等、Ito等及びHan等によって説明されたモデルの少なくとも幾つかにおける機能改善に対する説明を提供する。
【０３５５】
ＳＴ１０１は、その他の疾患の治療又は予防に使用され得る。ＳＴ１０１によって誘起されるユビキチン化タンパク質の増加又は加速された除去は、ＡＤにおいてだけでなく、その他の多くの疾患においても有用であり得る（総説については、Dahlmann等, 2007を参照されたい）。多数の疾患は、その多くが封入小体中に、若しくは細胞外沈着物として蓄積する、ミスフォールドしたタンパク質、毒性のタンパク質又は毒性の分解産物の蓄積によって特徴付けられる：アルツハイマー病：Ａβ斑とタウ神経原線維変化；パーキンソン病（α−シヌクレインを伴うレビー小体）、ハンチントン病（ハンチンチンの凝集）とプリオン病（ミスフォールドしたＰｒＰ_変異体）。全てのこれらの疾患において、ＵＰＳが関与している（Ross等, Trends CeIl Biol. 14(12): 703-11 (2004); Bennett等, Nature 448(7154): 704-8 (2007); Lauren等, Nature 457(7233): 1128-32 (2009)）。
【０３５６】
ＳＴ１０１によって誘起されるユビキチン化タンパク質の分解の増加は、例えば、白内障、２型糖尿病及び骨のパジェット病のような、多数の他の疾患において使用され得る。ミスフォールドしたクリスタリンの蓄積は、老人性白内障（Stiuso等, FEBS Lett. 531(2): 162-7 (2002)）の発生の原因である。膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）は、膵臓のβ細胞においてアミロイドを形成する（Huang等, Am J Physiol Endocrinol Metab. 293(6): E1656-62 (2007)）。タンパク質ｐ６２のユビキチン関連ドメインの変異は、破骨細胞機能が減少することによって特徴付けられる骨のパジェット病に至る（Layfield等, Biochem Soc Trans. 36(Pt 3): 469-71 (2008)）。
【０３５７】
ＳＴ１０１はまたタンパク質代謝回転の増加を伴う疾患において有用であり得る。例えば、脳卒中又は外傷において、特に外傷性脳損傷において、損傷した細胞から大量のタンパク質を除去し、分解しなければならない。外傷性脳損傷の場合、ＡＰＰは修復過程において上方制御され、Ａβの産生の増加に至る（Loane等, 2009）。外傷性脳損傷は、アルツハイマー病（ボクサー痴呆）の発生の危険因子として知られている。このように、ＳＴ１０１は、２つの方法：損傷した及び／又は欠陥のあるタンパク質の除去を増加し得、タンパク質プロセシングの間に発生する有害な副産物の蓄積を阻害し得る、で有用であると証明され得る。
【０３５８】
減少したプロテアソームの活性が、通常の加齢過程に関連すると考えられている。ＳＴ１０１は、老化促進モデル（ＳＡＭ−Ｐ８マウス）において試験された。１６及び３２週に処理した２つの独立した実験において、ＳＴ１０１で処理したマウスは、コントロールマウスに比較して老化スコアの顕著な改善を示した。これらの結果は、国際公開第２００８／０４７９５２号として公開された、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７０９６３の図５に示されている。国際公開第２００８／０４７９５２号のデータは、ＳＴ１０１がＳＡＭ−Ｐ８マウスにおける老化スコアを顕著に減少させることを示す。ＳＴ１０１が誘起するユビキチン−プロテアソーム系によるタンパク質の除去の増加は、改善した老化スコアの可能性のある説明を提供する。
【０３５９】
ＳＴ１０１は、恐らくは、蓄積した及び／又は損傷したタンパク質をより効率的に分解することによって、ユビキチン化タンパク質の量を劇的に減少させる。この発見は、ＳＴ１０１によるＢＡＣＥとＡβの減少についての説明を提供し、ＡＤのマウスモデルにおけるＳＴ１０１の効能の基礎であろう。この機構は、ＡＤに特異的ではない。このように、ＳＴ１０１は、ＵＰＳが関連する多数の他の疾患において、治療的に有用である可能性を有する。ＳＴ１０１は、たとえ非ハンチントン病モデルにおいても、ハンチンチンタンパク質の濃度を減少させることは既に示されている。したがって、ＳＴ１０１は、ハンチントン病において治療的に有用であり得る。他の疾患標的は、パーキンソン病とプリオン病、脳卒中、外傷性脳損傷のような神経変性疾患、並びに２型糖尿病、白内障、骨のパジェット病及び多くの他の非ＣＮＳ疾患を含む。ＳＴ１０１はまた通常の加齢過程における効果を有する。
【０３６０】
ＳＴ１０１は、タンパク質プロセシング経路における劇的な変化と、学習と記憶の改善に同等に結びつくユビキチンプロテアソーム系の活性の増加に関連し、ユビキチン化タンパク質の濃度を劇的に減少させるこれまでに発見されたもののうちで、最初の低分子薬剤である。この発見は、これらの活性が低分子薬剤を用いた疾患の治療のための新規な標的であることを示す。
【０３６１】
実施例１９
カニクイザルの脳組織におけるＡＰＰプロセシングとＡベータ産生に対するＳＴ１０１の効果
以前に記載した実施例は、３ｘＴｇ−ＡＤマウス及び正常の子カニクイザルの６ヶ月の毒性試験の終わりにおけるＳＴ１０１の効果を示した。このような効果は、９ヶ月の慢性毒性試験の結果で得られるカニクイザルの脳サンプルを用いて確認された。
【０３６２】
オスのカニクイザルを、一日一度薬剤の口頭投与によって、０、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で９ヶ月間処理した。海馬脳サンプルを、ＡＰＰ断片とＡβについて、ウェスタンブロットとＥＬＳＩＡにおいて解析した。図１９Ａ：Ｃ末端ＡＰＰ抗体１５６５−１（エピトミクス）を用いたＡＰＰのウェスタンブロット解析は、３０と１００ｍｇ／ｋｇ／日の群においてＣ８３とＣ９９の双方において減少を示すが、１０ｍｇ／ｋｇ／日の群では差異は示さなかった。５５ｋＤａまでの断片の減少はまたこれらの群の処理においてまた観察された。黒色の輪郭は、アドビのフォトショップＣＳ４における、弱いシグナルを可視化しやすくすための、イメージレベルの増強を示す。図１９Ｂ：海馬溶解物のサンドイッチＥＬＩＳＡ測定は、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１の群におけるＡβ４２の顕著な増加を示したが、３０と１００ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１の群の双方で顕著な減少を示した。図１９Ｃ：海馬脳サンプルのウェスタンブロット解析は、ＢＡＣＥ又はＡＤＡＭ１０の何れにおいても、１００ｍｇ／ｋｇ／日の群で差異を示さない。しかし、長期の露出は、処理したサル（抗体ＣＴ２０、カルビオケム）においてのみ、１７ｋＤａのＡＰＰ断片の存在を示す。この断片は、３０又は１０ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１の何れの群でも検出されなかった。エラーバーは、ＳＥＭ（平均の標準誤差）を示し、＊はコントロールに対する統計的な有意さを示す（ｐ＜０．０５）。（Ｓ：ＳＴ１０１で処理した動物、対Ｃ：コントロールの動物）。
【０３６３】
カニクイザルにおけるこれらの結果は、３ｘＴｇ−ＡＤマウスにおいて観察されたＡＰＰ断片とＡベータに対するＳＴ１０１の効果を確認する。このことは、ＳＴ１０１が霊長類において活性を有し、記載される効果を発揮するために霊長類の脳に浸透する能力を有することを示す。
【０３６４】
３ｘＴｇ−ＡＤマウスとカニクイザルの間でＳＴ１０１の効果に幾つかの差異がある。特に、３ｘＴｇ−ＡＤマウスとは対照的に、サルにおいてはＢＡＣＥとＡＤＡＭ−１０に対して効果は検出されなかった。これらの差異は、代謝における種の差異、脳への浸透の差異、正常カニクイザルの子の状態に対するトランスジェニックマウスの成体の状態、サルにおけるＡＰＰとＡベータの低発現レベルに対するトランスジェニックマウスにおける高レベル、ＳＴ１０１の投与量の差異、脳領域の差異（マウスの大脳皮質対サルの海馬）、又は投与量における差異（マウス：飲料水中の継続投与；サルの口頭栄養補給による一日一度の投与）に起因し得る。
【０３６５】
このサルの実験において観察されたＢＡＣＥとＡＤＡＭ−１０に対するＳＴ１０１の効果の欠如は、トランスジェニックマウスで観察された効果と対照的である（実施例１０）。このことは、ＢＡＣＥとＡＤＡＭ−１０に対する効果が、ＳＴ１０１がＡベータの産生を低下するために必要であり得ないことを示す。むしろ、実施例１５、１６及びその他に記載されるタンパク質のユビキチン化とタンパク質分解に対するＳＴ１０１のより一般的な効果が、変化したＡＰＰプロセシングとＡベータ産生の減少の主要な原因であり得る。
【０３６６】
実施例２０
カニクイザルの脳組織のアセチル化アルファチューブリンとベータチューブリンに対するＳＴ１０１の効果
実施例１６は３ｘＴｇ−ＡＤマウスにおけるアルファチューブリンユビキチン化とアセチル化アルファチューブリン分解に対するＳＴ１０１の効果を示す。チューブリンに対する効果は、実施例１９に記載されるカニクイザルの群で確認された。
【０３６７】
海馬脳サンプルのウェスタンブロットは、（アセチル化α−チューブリン抗体を採用した）図２０Ａ及び（ベータチューブリン抗体を採用した）２０Ｂにおけるパターンを示した。
【０３６８】
図２０Ａは、コントロール（Ｃ）動物に対するＳＴ１０１で処理した動物（Ｓ）におけるアセチル化アルファチューブリン断片の減少を示す。図２０Ｂは、ＳＴ１０１で処理後のベータチューブリン断片分解産物の増加を示す。
【０３６９】
これらのデータは、ＳＴ１０１がマウスとカニクイザルの双方においてタンパク質分解に対する一般的な効果を有することを示す。
【０３７０】
実施例２１
正常マウスにおけるユビキチン化タンパク質のレベルに対するＳＴ１０１の効果
実施例１５に示した３ｘＴｇ−ＡＤマウスにおいて観察されたタンパク質ユビキチン化に対するＳＴ１０１の効果が正常マウスにおいても観察され得るか否かを調べるために、Ｃ５７／Ｂ６野生型マウスをＳＴ１０１で処理した。
【０３７１】
２ヶ月間に渡り、飲料水中の５／ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した２月齢のＣ５７／Ｂ６野生型マウスの脳抽出液を抗ユビキチン抗体（ダコ番号Ｚ０４４８）を用いてウェスタンブロットで解析した。ＳＴ１０１で処理したサンプル（Ｓ）をコントロール（Ｃ）の脳サンプルと比較して、ユビキチン化タンパク質の穏やかな減少を示す結果を図２１Ａに示す。図２１Ｂは、ベータアクチンシグナル（ローディングコントロール）に対して規格化後の任意単位の測定（平均＋／−ＳＥＭ）による図２１Ａのウェスタンブロットシグナルの定量を示す。
【０３７２】
実施例２２
プロテアソームサブユニットのレベルに対するＳＴ１０１の効果
ユビキチン化タンパク質を減少させるＳＴ１０１の効果は、ユビキチン化タンパク質の除去を加速するプロテアソーム活性の増加によるものであり得る。このように、可能性のあるＳＴ１０１の作用機序の一つは、複数のサブユニットからなるプロテアソームの集合又は組成に対する直接的な効果である。
【０３７３】
２ヶ月間に渡り、飲料水中の５／ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１で処理した、１２月齢の３ｘＴｇ−ＡＤマウス（実施例１５に記載）の脳抽出液を、抗プロテアソームアルファ−サブユニット抗体を用いてウェスタンブロットで解析した。
【０３７４】
図２２はＳＴ１０１で処理した動物（Ｓ）及びコントロールの動物（Ｃ）の脳抽出液中のプロテアソームアルファサブユニットを示す。プロテアソームアルファサブユニットの濃度の差異は明らかではない。しかし、ＳＴ１０１の処理後、高分子量免疫反応性バンドが明確に減少している。これらのバンドがプロテアソームアルファ−サブユニット抗体と反応するので、それらは、他のサブユニットとアルファ−サブユニットの複合体を表し得る。２個の他のプロテアソームサブユニット（ベータ２ｉ及び５ｉ）に対する抗体は、ＳＴ１０１の処理後変化しなかった。
【０３７５】
実施例２３
ＡＰＰ−ＡＩＣＤ断片に対するＳＴ１０１の効果
ガンマ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングはＡＩＣＤ断片（図６に概略的に示したＡＰＰ細胞内ドメイン）と呼ばれる付加的なＣ末端断片の生成につながる。一旦、ガンマ−セクレターゼによって生成されると、ＡＩＣＤ断片は、それが転写活性剤として機能する核に輸送され得る。ＡＩＣＤ媒介トランス活性化の生物学的な役割は、明確ではないが、ガンマ−セクレターゼ阻害剤による産物の抑制は、副作用を与え得ることが提唱されている。このように、ＳＴ１０１が、ＡＩＣＤ断片の産生に影響を与えるか否かを調べた。
【０３７６】
２ヶ月間に渡り、飲料水中の５／ｍｇ／ｋｇ／日のＳＴ１０１（Ｓ）で処理した１２月齢の３ｘＴｇ−ＡＤマウスの脳抽出液を、Ｃ末端ＡＰＰ抗体（ＣＴ−２０カルビオケム）を用いてウェスタンブロットにおいて解析した。結果を図２３に示す。ＡＩＣＤ断片は、ＳＴ１０１で処理したマウス（Ｓ）の脳抽出液では見えるが、コントロールマウス（Ｃ）では見えない。
【０３７７】
これらのデータは、ＡＩＣＤ断片の産生が減少せず、むしろＳＴ１０１を用いた処理によって増加することを示す。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中のユビキチン化タンパク質のレベルを減少させる際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の有害タンパク質の除去及び分解を増加させる際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項３】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の蓄積した及び／又は有害タンパク質のプロテアソーム分解を増加させる際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項４】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中のユビキチン−プロテアソーム系経路の活性を増加させる際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項５】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の心機能不全の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項６】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の球脊髄性筋萎縮症 （ケネディー病）の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウリバー症候群）の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項８】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の脊髄小脳変性症の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項９】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の黄斑変性の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中のユビキチン化タンパク質のレベルを減少させる際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基であり、
前記化合物がユビキチンヒドロラーゼではない使用。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の有害タンパク質の除去及び分解を増加させる際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基であり、
前記化合物がユビキチンヒドロラーゼではない使用。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の蓄積した及び／又は有害タンパク質のプロテアソーム分解を増加させる際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基であり、
前記化合物がユビキチンヒドロラーゼではない使用。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物ではない化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中のユビキチン−プロテアソーム系経路の活性を増加させる際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基であり、
前記化合物がユビキチンヒドロラーゼではない使用。
【請求項１４】
ユビキチン化タンパク質のレベルを減少させる化合物のスクリーニング方法であって、前記方法が、
（ａ）ユビキチン化タンパク質を発現する細胞又は組織を試験化合物に曝し、
（ｂ）前記細胞又は組織中のユビキチン化タンパク質の量を検出することを含み、
ここで、化合物に曝していない細胞又は組織中のユビキチン化タンパク質に対する、化合物に曝した細胞又は組織中のユビキチン化タンパク質の量の減少が、該化合物がユビキチン化タンパク質の量の減少させることを示す方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の白内障の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の２型糖尿病の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中のパジェット病の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の外傷性脳損傷の治療の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の筋萎縮性側索硬化症の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中のレビー小体病の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の前頭側頭型痴呆の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中の孤発性封入体筋炎の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項２３】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中のプリオン病の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。
【請求項２４】
一般式（Ｉ）：

を有する複素環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグのそれを必要とする被験者中のパーキンソン病の治療又は予防の際の使用であって、
ここで、
Ｒ_ｘはメチル又は存在せず；
Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル、ベンジルオキシ、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-Ｏ-（ＣＨ_２）_ｎ-Ｒ_６からなる群から独立して選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ、
（ｉ）水素原子、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２-Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、ＣＨ_２-Ｒ_５、及び-ＣＨ（Ｒ_８）-Ｒ_７からなる群から独立して選択される一以上の官能基であるか；又は
（ｉｉ）Ｒ_３とＲ_４は一緒になって式（ＩＶ）のスピロ環を形成し：
（ＩＶ）

［上式中、
Ｂは一般式（Ｖ）
（Ｖ）

を有する構造単位から選択される一以上の構造単位であり得、
構造単位Ｂは式（Ｖ）中＊によって示される位置に結合する］
のスピロ環を形成し；及び
Ｒ_５はＣ_１-Ｃ_６アルキル、ハロゲン原子又はシアノで置換されていてもよいナフチル；チエニル；又はフェニルであり；
Ｒ₆はビニル基、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル基、又はフェニル基であり、及びｎは０又は１であり；
Ｒ_７はビニル基；エチニル基；Ｃ_１-Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、１又は２個のハロゲン原子、ジＣ_１-Ｃ_６アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、又はフェニル基で選択的に置換されるフェニル基；フェネチル基；ピリジル基；チエニル基；及びフリル基からなる群から選択される一以上の官能基であり；
Ｒ_８は水素原子又はＣ_１-Ｃ_６アルキル基であり；及び
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される一以上の官能基である使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【公表番号】特表２０１２−５２６８１８（Ｐ２０１２−５２６８１８Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０９１１（Ｐ２０１２−５１０９１１）
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４２９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３２３９０
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５１１１４４４９１）ザ　リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　カリフォルニア (2)
【出願人】（５９１１６３６９４）全薬工業株式会社 (10)
【Ｆターム（参考）】