リシノプリル２水和物の製造方法
【課題】 血圧降下剤として有用なＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物の製造方法を提供する。
【解決手段】 Ｎ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリンから、ａ）ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中等で加水分解する工程、ｂ）無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、生じた無機塩を、除去する工程、及びｃ）反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより結晶を得る工程を包含する、、式（ＩＩ）：
【化１】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物の製造方法を見出した。
【解決手段】 Ｎ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリンから、ａ）ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中等で加水分解する工程、ｂ）無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、生じた無機塩を、除去する工程、及びｃ）反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより結晶を得る工程を包含する、、式（ＩＩ）：
【化１】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物の製造方法を見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧降下剤として有用なＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（以下、リシノプリル２水和物とも言う）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（ＩＩ）：
【化１】
で表わされる、シノプリル２水和物（ＩＩ）は、一般式（Ｉ）：
【化２】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリンを、塩基で加水分解し、酸で中和後、生成した塩類とリシノプリル２水和物を分別結晶することによって得られることが、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３に記載されている。
特許文献１では、塩類の非存在下でリシノプリル２水和物を晶析させるために、生成した塩類をイオン交換樹脂を用いて除去しているが、操作が煩雑であり工業的に有用な方法とは言い難い。
特許文献２では、塩基として水酸化テトラメチルアンモニウム及び酸としてトリフルオロ酢酸を用いることにより、塩類の存在下、生成した塩類を析出させることなくリシノプリル２水和物を晶析させているが、廃液中に環境問題上望ましくない化合物を含有すること、並びに無機塩基及び無機酸の使用に比べ製造コストが高くなるなど、安全面及び経済面で工業的に適した方法とは言い難い。
特許文献３では、溶液の希釈及び濃縮を何度も繰返すことによる水分含有量の調整さらに溶媒系の調整によって、生成した塩類の大部分を除去後、塩類の低減した溶液からリシノプリル２水和物を晶析させることが記載されているが、操作が煩雑であることさらにトリフルオロ酢酸類が残存する可能性があることから、高品質リシノプリル２水和物を得るためにはさらに精製が必要となることから、工業的に有用な方法とは言い難い。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０１６８７６９号明細書
【特許文献２】特開平８−２５３４９７号公報
【特許文献３】国際公開第００／１７２２９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
血圧降下剤として有用なリシノプリル２水和物を製造する方法において、最終工程で保護基を脱保護する際に生成する塩類とリシノプリル２水和物を効率的に分別結晶することにより、反応収率の向上、操作の簡便化、並びに最終目的物の純度向上（塩類及びトリフルオロ酢酸類の含有量の減小）を図り、工業的に適し、かつ経済的な方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の事情に鑑み、本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示す化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を高品質、高収率、かつ簡便な操作で得る製造方法を見出した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
１）以下の工程：
ａ）式（Ｉ）：
【化３】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン１モルに対して、ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程、
ｂ）当該反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程、及び
ｃ）得られた当該反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、式（ＩＩ）：
【化４】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物を結晶として得る工程を包含する、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（ＩＩ）の製造方法、
２）以下の工程：
ａ）式（Ｉ）：
【化５】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン１モルに対して、ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程、
ｂ）当該反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程、
ｃ）得られた当該反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、式（ＩＩ）：
【化６】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物を結晶として得る工程、及び
ｄ）得られた（ＩＩ）の結晶を、水溶媒中又水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で晶析させる工程を包含する、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（ＩＩ）の製造方法、
３）疎水性有機溶媒が酢酸エチルである１）又は２）記載の製造方法。
４）親水性有機溶媒がエタノールである１）から３）のいずれかに記載の製造方法
５）無機塩基がアルカリ金属水酸化物である１）から４）のいずれかに記載の製造方法。
６）無機酸が塩酸である請求項１）から５）のいずれかに記載の製造方法。
７）ｂ）における無機酸の添加量がｎモル当量（但し、ｍ−２≦ｎ≦ｍ−１）であり、さらにｃ）における無機酸の添加量がｐモル当量（但し、０＜ｐ＜１、ｍ−２≦ｎ＋ｐ≦ｍ−１）である１）から６）のいずれかに記載の製造方法。
８）ｃ）の溶媒系において、疎水性有機溶媒：親水性有機溶媒：水の重量比が１０〜１６：６〜１０：１〜２である１）から７）のいずれかに記載の製造方法。
９）ｄ）において、水：親水性有機溶媒の重量比が５〜３：２である水及び親水性有機溶媒の混合溶媒系を用いる２）から８）のいずれかに記載の製造方法、に関する。
【発明の効果】
【０００６】
血圧降下剤として有用なリシノプリル２水和物を製造するにあたって、反応収率の向上、操作の簡便化、並びに最終目的物の純度向上（塩類及びトリフルオロ酢酸類の含有量の減小）を図り、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を高品質、高収率、かつ簡便な操作で得る製造方法を見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
化合物（Ｉ）：
【化７】
から、医薬品の原薬として使用する化合物（ＩＩ）：
【化８】
を以下のａ）〜ｃ）の３工程、又はさらにｄ）の４工程を要して製造することができる。
ａ）無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程。
ｂ）反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程。
ｃ）ｂ）で得られた反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、化合物（ＩＩ）を結晶として得る工程。
ｄ）得られた化合物（ＩＩ）の結晶を、水溶媒中又水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で晶析させることにより、精製する工程。
さらに、各工程を詳しく説明する。
ａ）の工程において、無機塩基としては、アルカリ金属水和物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水和物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）等を用いることができる。好ましくはアルカリ金属水和物、さらに好ましくは水酸化ナトリウムである。
無機塩基の量は、化合物（Ｉ）に対して３〜１０モル当量、好ましくは３〜８モル当量、さらに好ましくは３〜５モル当量である。
親水性溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができる。好ましくはアルコール類、さらに好ましくはエタノールである。
水溶媒又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒の量は、化合物（Ｉ）に対して１〜１０倍容量、好ましくは２〜８倍容量である。
水及び親水性有機溶媒の混合溶媒を用いる場合は、水：親水性有機溶媒の容量比は４：１〜１：４、好ましくは２：１〜１：２である。
化合物（Ｉ）にアルカリ溶液を加えてもよく、また化合物（Ｉ）をアルカリ溶液に加えてもよい。化合物（Ｉ）をアルカリ溶液に加える場合は、１回或いは２〜２０回に分けて加えてもよい。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜６０℃である。
反応時間は０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜２時間である。
反応終了後、５℃〜３０℃に１〜２４時間放置することができる。
ｂ）の工程において、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いることができる。好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、さらに好ましくは塩酸である。
無機酸の量としては、（ａ）で用いた無機塩基のモル当量）−３〜無機塩基のモル当量、好ましくは（無機塩基のモル当量）−２〜（無機塩基のモル当量）−１であり、無機酸添加後の溶液のｐＨの値は５〜８．５、好ましくは７〜８．５である。
反応温度は０℃〜６５℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。
無機酸添加後に生じる無機塩の析出物は濾過等により除去することができる。該析出物の除去は、化合物（Ｉ）に対して２倍重量以下に濃縮した後、化合物（Ｉ）に対して親水性溶媒を０．５〜２倍重量添加した後に行うことが好ましい。
濾過物は、化合物（Ｉ）に対して０．２５〜１倍容量の親水性溶媒で洗浄することができる。
親水性溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができる。好ましくはアルコール類、さらに好ましくはエタノールである。
ｃ）の工程において、必要であれば反応液に無機酸を加え、ｐＨ５〜６．５に調整することができる。
無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いることができる。好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、さらに好ましくは塩酸である。
無機酸の量としては、化合物（Ｉ）に対して０〜１モル当量（但し無機酸の総量はａ）で用いた（無機塩基のモル当量）−２〜（無機塩基のモル当量）−１の範囲内）加えることができる。
疎水性溶媒を化合物（Ｉ）に対して３〜８倍容量加え、化合物（ＩＩ）を晶析させる。
疎水性溶媒としては、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル）、非芳香族炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン）等を用いることができる。好ましくはエステル類、さらに好ましくは酢酸エチルである。
晶析する溶媒系は疎水性溶媒、親水性溶媒、及び水の混合溶媒系であり、疎水性溶媒：親水性溶媒：水の容量比は、１０〜１６：６〜１０：１〜２、好ましくは８〜１０：４〜６：１である。
疎水性溶媒を加えることにより、無機塩含有量及び溶媒の組成比によるリシノプリル２水和物の晶析量及び晶析時間への影響を減少させ、リシノプリル２水和物の晶析量及び晶析時間を安定させることができ、さらに晶析量の増加及び晶析時間の短縮することが可能である。
必要であれば、化合物（ＩＩ）の種晶を化合物（Ｉ）に対して１／３００〜１／２０００重量を加えることができる。種晶を加えることにより、晶析時間の短縮及び安定した晶析化が可能である。
種晶は、特許文献１に記載の方法により合成したものを使用することができる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜６０℃である。
反応時間は０．５時間〜２４時間、好ましくは６時間〜１０時間である。
反応終了後、５℃〜３０℃に１〜２４時間放置することができる。
化合物（ＩＩ）の結晶は、濾取することにより得ることができる。
結晶は、化合物（Ｉ）に対して１〜３倍容量の親水性溶媒で洗浄することができる。
親水性溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができる。好ましくはアルコール類、さらに好ましくはエタノールである。
得られた化合物（ＩＩ）の純度が９８．５％以上、無機塩の含有量が０．１％以下、アミノ基の脱保護により生じたトリフルオロ酢酸のアルカリ金属塩の含有量が２０ ｐｐｍ（トリフルオロ酢酸として算出）以下でない場合は、さらにｄ）の工程を行うことができる。
なお、医薬品の不純物に関するのガイドライン（ＩＣＨ−Ｑ３Ａ（Ｒ））では、トリフルオロ酢酸のアルカリ金属塩の含有量は０．１％以下とされている。
ｄ）の工程において、ｃ）で得られた化合物（ＩＩ）の結晶を、水溶媒中又水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で６５℃〜７５℃で加熱溶解後、晶析させることにより、精製することができる。
親水性溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができる。好ましくはアルコール類、さらに好ましくはエタノールである。
水溶媒又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒の量は、化合物（ＩＩ）の容量に対して２〜１２倍容量、好ましくは４〜８倍容量である。
水及び親水性有機溶媒の混合溶媒を使用する場合は、水：親水性有機溶媒の容量比は１０〜１：１、好ましくは５〜３：１、さらに好ましくは５〜３：２である。
溶媒系は最初に水溶媒又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒を用い、途中で水溶媒、親水性有機溶媒、又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒を加えることができる。
必要であれば、化合物（ＩＩ）の種晶を化合物（Ｉ）に対して１／３００〜１／２０００重量を加えることができる。種晶を加えることにより、晶析時間の短縮及び安定した晶析化が可能である。
種晶は、特許文献１に記載の方法により合成したものを使用することができる。
晶析温度は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４５℃〜５５℃である。
晶析時間は０．５時間〜２４時間、好ましくは６時間〜１０時間である。
晶析終了後、０℃〜３０℃に１〜２４時間放置することができる
ｄ）で得られた化合物（ＩＩ）の純度は９８．５％以上、無機塩の含有量は０．１％以下、トリフルオロ酢酸のアルカリ金属塩の含有量は２０ ｐｐｍ（トリフルオロ酢酸として算出）以下となる。さらに結晶の粒径Ｄ５０は７〜１０μｍであり、製剤化に適した大きさである。
【実施例１】
【０００８】
（第１工程）
水酸化ナトリウム（１８．８８ ｇ）の水（７５ ｍＬ）／エタノール（５０ ｍＬ）溶液を攪拌し、その中にリシノプリルエステル体（Ｉ； ５０．０ ｇ）を１０．０ ｇずつ５回に分け、反応液温度を５０℃〜５５℃に保ちながら１０分間隔で加えた。反応液温度５０℃〜５５℃で１時間攪拌後、１０℃で一夜静置した。
（第２工程）
反応液を３５℃以下で攪拌し、その中に３５％塩酸（３３．５３ ｇ）を加えた。反応液のｐＨは７．４８であった。その反応液を９７ ｇまで濃縮後、エタノール（１００ ｍＬ）を加えた。析出物を濾過し、エタノール（５０ ｍＬ）で洗浄した。
（第３工程）
濾液に３５％塩酸（４．８０ ｇ）を加え、ｐＨを６．２に調整した。その反応液を５０℃に温め、その中に５０℃の酢酸エチル（２５０ ｍＬ）を加え、特許文献１に記載の方法で合成された種晶（０．１０ ｇ）を加えて、５０℃±１０℃で３時間攪拌し晶析した。さらに室温まで冷却後、一夜静置し濾過した。結晶をエタノール（１００ ｍＬ）で洗浄し、未乾燥の粗リシノプリル２水和物を得た。減圧乾燥して粗リシノプリル２水和物（４５．０ ｇ、見掛収率１０８％）を得た。比色法により、該粗リシノプリル２水和物には約７％の食塩が含まれていた。
（第４工程）
該粗リシノプリル２水和物の一部（１０．６ ｇ）を水（３０ ｍＬ）／エタノール（２０ ｍＬ）に加え、その溶液を７３℃に加温して粗リシノプリル２水和物を溶解した。
溶液を５０℃に冷却後、特許文献１に記載の方法で合成された種晶（０．０１ ｇ）を加えて、５０℃〜５５℃で3時間攪拌し晶析し、室温で一夜静置した。さらに、反応液を氷冷下１時間攪拌し晶析した。晶析物を濾過し、エタノール（２０ ｍＬ）で洗浄して、未乾燥の精リシノプリル２水和物を得た。
未乾燥の精リシノプリル２水和物を減圧乾燥し、精リシノプリル２水和物（ＩＩ；８．７１ ｇ、収率８９．０％）を得た。
純度９９．９％（ＨＰＬＣ法）、水分含有量８．５％（カールフィシャー法）、ＮａＣｌ含量０．１％以下（比色試験法）、トリフルオロ酢酸ナトリウム塩の含有量２０ ｐｐｍ（トリフルオロ酢酸として算出）以下であった。
【実施例２】
【０００９】
（第１工程）
水酸化ナトリウム（７５．５ ｇ）の水（１１００ ｍＬ）溶液を攪拌し、その中にリシノプリルエステル体（Ｉ； ２００．０ ｇ）を２０．０ ｇずつ１０回に分け、反応液温度を４６℃〜５３℃に保ちながら５分間隔で加えた。反応液に、水（１００ ｍＬ）を加え、反応液温度４６℃〜５３℃で１時間攪拌後、一夜静置した。
（第２工程）
反応液を室温で攪拌し、その中に３５％塩酸（１５４．７８ ｇ）を加えた。反応液のｐＨは５．３であった。反応液を４００ ｇまで濃縮後、エタノール（４００ ｍＬ）を加えた。析出物を濾過し、エタノール（２００ ｍＬ）で洗浄し、濾液を得た。
（第３工程）
濾液を５０℃に温め、その中に４５℃の酢酸エチル（１０００ ｍＬ）、特許文献１に記載の方法で合成された種晶（０．２ ｇ）を加え、４０℃〜４７℃で３時間攪拌し晶析した。さらに、室温で一夜攪拌し晶析した。晶析物をエタノール（４００ ｍＬ）で洗浄し、未乾燥の粗リシノプリル２水和物を得た。減圧乾燥して、粗リシノプリル２水和物（１０７．４５ ｇ、見掛収率１０２．２％）を得た。
（第４工程）
該粗リシノプリル２水和物の一部（１２．０ ｇ）を水（８４ ｍＬ）に加え、その溶液を７０℃に加温して粗リシノプリル２水和物を溶解した。溶液を濾過し、水（１２ ｍＬ）で洗浄して、濾液を得た。
濾液を４８ ｇまで減圧濃縮後、反応液温度５５℃で、特許文献１に記載の方法で合成された種晶（０．０１ ｇ）を加えて、５４℃〜５５℃で3時間攪拌し晶析した。反応液にエタノール（２０ ｍＬ）を加え、さらに５０℃〜５３℃で１時間攪拌し晶析した。氷冷下一夜静置後、晶析物を濾過し、エタノール（２０ ｍＬ）で洗浄して、未乾燥の精リシノプリル２水和物を得た。
未乾燥の精リシノプリル２水和物を減圧乾燥し、精リシノプリル２水和物（ＩＩ；１０．５３ ｇ、収率８９．７％）を得た。
純度９９．９％（ＨＰＬＣ法）、水分含有量８．５％（カールフィシャー法）、ＮａＣｌ含量０．１％以下（比色試験法）、トリフルオロ酢酸のナトリウム塩の含有量２０ ｐｐｍ（トリフルオロ酢酸として算出）以下であった。
【産業上の利用可能性】
【００１０】
血圧降下剤として有用なリシノプリル２水和物を製造するにあたって、反応収率の向上、操作の簡便化、並びに最終目的物の純度向上（塩類及びトリフルオロ酢酸の含有量の減小）を図り、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を高品質、高収率、かつ簡便な操作で得る製造方法を見出した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧降下剤として有用なＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（以下、リシノプリル２水和物とも言う）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（ＩＩ）：
【化１】
で表わされる、シノプリル２水和物（ＩＩ）は、一般式（Ｉ）：
【化２】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリンを、塩基で加水分解し、酸で中和後、生成した塩類とリシノプリル２水和物を分別結晶することによって得られることが、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３に記載されている。
特許文献１では、塩類の非存在下でリシノプリル２水和物を晶析させるために、生成した塩類をイオン交換樹脂を用いて除去しているが、操作が煩雑であり工業的に有用な方法とは言い難い。
特許文献２では、塩基として水酸化テトラメチルアンモニウム及び酸としてトリフルオロ酢酸を用いることにより、塩類の存在下、生成した塩類を析出させることなくリシノプリル２水和物を晶析させているが、廃液中に環境問題上望ましくない化合物を含有すること、並びに無機塩基及び無機酸の使用に比べ製造コストが高くなるなど、安全面及び経済面で工業的に適した方法とは言い難い。
特許文献３では、溶液の希釈及び濃縮を何度も繰返すことによる水分含有量の調整さらに溶媒系の調整によって、生成した塩類の大部分を除去後、塩類の低減した溶液からリシノプリル２水和物を晶析させることが記載されているが、操作が煩雑であることさらにトリフルオロ酢酸類が残存する可能性があることから、高品質リシノプリル２水和物を得るためにはさらに精製が必要となることから、工業的に有用な方法とは言い難い。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０１６８７６９号明細書
【特許文献２】特開平８−２５３４９７号公報
【特許文献３】国際公開第００／１７２２９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
血圧降下剤として有用なリシノプリル２水和物を製造する方法において、最終工程で保護基を脱保護する際に生成する塩類とリシノプリル２水和物を効率的に分別結晶することにより、反応収率の向上、操作の簡便化、並びに最終目的物の純度向上（塩類及びトリフルオロ酢酸類の含有量の減小）を図り、工業的に適し、かつ経済的な方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の事情に鑑み、本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示す化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を高品質、高収率、かつ簡便な操作で得る製造方法を見出した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
１）以下の工程：
ａ）式（Ｉ）：
【化３】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン１モルに対して、ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程、
ｂ）当該反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程、及び
ｃ）得られた当該反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、式（ＩＩ）：
【化４】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物を結晶として得る工程を包含する、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（ＩＩ）の製造方法、
２）以下の工程：
ａ）式（Ｉ）：
【化５】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン１モルに対して、ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程、
ｂ）当該反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程、
ｃ）得られた当該反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、式（ＩＩ）：
【化６】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物を結晶として得る工程、及び
ｄ）得られた（ＩＩ）の結晶を、水溶媒中又水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で晶析させる工程を包含する、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（ＩＩ）の製造方法、
３）疎水性有機溶媒が酢酸エチルである１）又は２）記載の製造方法。
４）親水性有機溶媒がエタノールである１）から３）のいずれかに記載の製造方法
５）無機塩基がアルカリ金属水酸化物である１）から４）のいずれかに記載の製造方法。
６）無機酸が塩酸である請求項１）から５）のいずれかに記載の製造方法。
７）ｂ）における無機酸の添加量がｎモル当量（但し、ｍ−２≦ｎ≦ｍ−１）であり、さらにｃ）における無機酸の添加量がｐモル当量（但し、０＜ｐ＜１、ｍ−２≦ｎ＋ｐ≦ｍ−１）である１）から６）のいずれかに記載の製造方法。
８）ｃ）の溶媒系において、疎水性有機溶媒：親水性有機溶媒：水の重量比が１０〜１６：６〜１０：１〜２である１）から７）のいずれかに記載の製造方法。
９）ｄ）において、水：親水性有機溶媒の重量比が５〜３：２である水及び親水性有機溶媒の混合溶媒系を用いる２）から８）のいずれかに記載の製造方法、に関する。
【発明の効果】
【０００６】
血圧降下剤として有用なリシノプリル２水和物を製造するにあたって、反応収率の向上、操作の簡便化、並びに最終目的物の純度向上（塩類及びトリフルオロ酢酸類の含有量の減小）を図り、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を高品質、高収率、かつ簡便な操作で得る製造方法を見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
化合物（Ｉ）：
【化７】
から、医薬品の原薬として使用する化合物（ＩＩ）：
【化８】
を以下のａ）〜ｃ）の３工程、又はさらにｄ）の４工程を要して製造することができる。
ａ）無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程。
ｂ）反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程。
ｃ）ｂ）で得られた反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、化合物（ＩＩ）を結晶として得る工程。
ｄ）得られた化合物（ＩＩ）の結晶を、水溶媒中又水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で晶析させることにより、精製する工程。
さらに、各工程を詳しく説明する。
ａ）の工程において、無機塩基としては、アルカリ金属水和物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水和物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）等を用いることができる。好ましくはアルカリ金属水和物、さらに好ましくは水酸化ナトリウムである。
無機塩基の量は、化合物（Ｉ）に対して３〜１０モル当量、好ましくは３〜８モル当量、さらに好ましくは３〜５モル当量である。
親水性溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができる。好ましくはアルコール類、さらに好ましくはエタノールである。
水溶媒又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒の量は、化合物（Ｉ）に対して１〜１０倍容量、好ましくは２〜８倍容量である。
水及び親水性有機溶媒の混合溶媒を用いる場合は、水：親水性有機溶媒の容量比は４：１〜１：４、好ましくは２：１〜１：２である。
化合物（Ｉ）にアルカリ溶液を加えてもよく、また化合物（Ｉ）をアルカリ溶液に加えてもよい。化合物（Ｉ）をアルカリ溶液に加える場合は、１回或いは２〜２０回に分けて加えてもよい。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜６０℃である。
反応時間は０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜２時間である。
反応終了後、５℃〜３０℃に１〜２４時間放置することができる。
ｂ）の工程において、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いることができる。好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、さらに好ましくは塩酸である。
無機酸の量としては、（ａ）で用いた無機塩基のモル当量）−３〜無機塩基のモル当量、好ましくは（無機塩基のモル当量）−２〜（無機塩基のモル当量）−１であり、無機酸添加後の溶液のｐＨの値は５〜８．５、好ましくは７〜８．５である。
反応温度は０℃〜６５℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。
無機酸添加後に生じる無機塩の析出物は濾過等により除去することができる。該析出物の除去は、化合物（Ｉ）に対して２倍重量以下に濃縮した後、化合物（Ｉ）に対して親水性溶媒を０．５〜２倍重量添加した後に行うことが好ましい。
濾過物は、化合物（Ｉ）に対して０．２５〜１倍容量の親水性溶媒で洗浄することができる。
親水性溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができる。好ましくはアルコール類、さらに好ましくはエタノールである。
ｃ）の工程において、必要であれば反応液に無機酸を加え、ｐＨ５〜６．５に調整することができる。
無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いることができる。好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、さらに好ましくは塩酸である。
無機酸の量としては、化合物（Ｉ）に対して０〜１モル当量（但し無機酸の総量はａ）で用いた（無機塩基のモル当量）−２〜（無機塩基のモル当量）−１の範囲内）加えることができる。
疎水性溶媒を化合物（Ｉ）に対して３〜８倍容量加え、化合物（ＩＩ）を晶析させる。
疎水性溶媒としては、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル）、非芳香族炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン）等を用いることができる。好ましくはエステル類、さらに好ましくは酢酸エチルである。
晶析する溶媒系は疎水性溶媒、親水性溶媒、及び水の混合溶媒系であり、疎水性溶媒：親水性溶媒：水の容量比は、１０〜１６：６〜１０：１〜２、好ましくは８〜１０：４〜６：１である。
疎水性溶媒を加えることにより、無機塩含有量及び溶媒の組成比によるリシノプリル２水和物の晶析量及び晶析時間への影響を減少させ、リシノプリル２水和物の晶析量及び晶析時間を安定させることができ、さらに晶析量の増加及び晶析時間の短縮することが可能である。
必要であれば、化合物（ＩＩ）の種晶を化合物（Ｉ）に対して１／３００〜１／２０００重量を加えることができる。種晶を加えることにより、晶析時間の短縮及び安定した晶析化が可能である。
種晶は、特許文献１に記載の方法により合成したものを使用することができる。
反応温度は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜６０℃である。
反応時間は０．５時間〜２４時間、好ましくは６時間〜１０時間である。
反応終了後、５℃〜３０℃に１〜２４時間放置することができる。
化合物（ＩＩ）の結晶は、濾取することにより得ることができる。
結晶は、化合物（Ｉ）に対して１〜３倍容量の親水性溶媒で洗浄することができる。
親水性溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができる。好ましくはアルコール類、さらに好ましくはエタノールである。
得られた化合物（ＩＩ）の純度が９８．５％以上、無機塩の含有量が０．１％以下、アミノ基の脱保護により生じたトリフルオロ酢酸のアルカリ金属塩の含有量が２０ ｐｐｍ（トリフルオロ酢酸として算出）以下でない場合は、さらにｄ）の工程を行うことができる。
なお、医薬品の不純物に関するのガイドライン（ＩＣＨ−Ｑ３Ａ（Ｒ））では、トリフルオロ酢酸のアルカリ金属塩の含有量は０．１％以下とされている。
ｄ）の工程において、ｃ）で得られた化合物（ＩＩ）の結晶を、水溶媒中又水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で６５℃〜７５℃で加熱溶解後、晶析させることにより、精製することができる。
親水性溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を用いることができる。好ましくはアルコール類、さらに好ましくはエタノールである。
水溶媒又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒の量は、化合物（ＩＩ）の容量に対して２〜１２倍容量、好ましくは４〜８倍容量である。
水及び親水性有機溶媒の混合溶媒を使用する場合は、水：親水性有機溶媒の容量比は１０〜１：１、好ましくは５〜３：１、さらに好ましくは５〜３：２である。
溶媒系は最初に水溶媒又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒を用い、途中で水溶媒、親水性有機溶媒、又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒を加えることができる。
必要であれば、化合物（ＩＩ）の種晶を化合物（Ｉ）に対して１／３００〜１／２０００重量を加えることができる。種晶を加えることにより、晶析時間の短縮及び安定した晶析化が可能である。
種晶は、特許文献１に記載の方法により合成したものを使用することができる。
晶析温度は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４５℃〜５５℃である。
晶析時間は０．５時間〜２４時間、好ましくは６時間〜１０時間である。
晶析終了後、０℃〜３０℃に１〜２４時間放置することができる
ｄ）で得られた化合物（ＩＩ）の純度は９８．５％以上、無機塩の含有量は０．１％以下、トリフルオロ酢酸のアルカリ金属塩の含有量は２０ ｐｐｍ（トリフルオロ酢酸として算出）以下となる。さらに結晶の粒径Ｄ５０は７〜１０μｍであり、製剤化に適した大きさである。
【実施例１】
【０００８】
（第１工程）
水酸化ナトリウム（１８．８８ ｇ）の水（７５ ｍＬ）／エタノール（５０ ｍＬ）溶液を攪拌し、その中にリシノプリルエステル体（Ｉ； ５０．０ ｇ）を１０．０ ｇずつ５回に分け、反応液温度を５０℃〜５５℃に保ちながら１０分間隔で加えた。反応液温度５０℃〜５５℃で１時間攪拌後、１０℃で一夜静置した。
（第２工程）
反応液を３５℃以下で攪拌し、その中に３５％塩酸（３３．５３ ｇ）を加えた。反応液のｐＨは７．４８であった。その反応液を９７ ｇまで濃縮後、エタノール（１００ ｍＬ）を加えた。析出物を濾過し、エタノール（５０ ｍＬ）で洗浄した。
（第３工程）
濾液に３５％塩酸（４．８０ ｇ）を加え、ｐＨを６．２に調整した。その反応液を５０℃に温め、その中に５０℃の酢酸エチル（２５０ ｍＬ）を加え、特許文献１に記載の方法で合成された種晶（０．１０ ｇ）を加えて、５０℃±１０℃で３時間攪拌し晶析した。さらに室温まで冷却後、一夜静置し濾過した。結晶をエタノール（１００ ｍＬ）で洗浄し、未乾燥の粗リシノプリル２水和物を得た。減圧乾燥して粗リシノプリル２水和物（４５．０ ｇ、見掛収率１０８％）を得た。比色法により、該粗リシノプリル２水和物には約７％の食塩が含まれていた。
（第４工程）
該粗リシノプリル２水和物の一部（１０．６ ｇ）を水（３０ ｍＬ）／エタノール（２０ ｍＬ）に加え、その溶液を７３℃に加温して粗リシノプリル２水和物を溶解した。
溶液を５０℃に冷却後、特許文献１に記載の方法で合成された種晶（０．０１ ｇ）を加えて、５０℃〜５５℃で3時間攪拌し晶析し、室温で一夜静置した。さらに、反応液を氷冷下１時間攪拌し晶析した。晶析物を濾過し、エタノール（２０ ｍＬ）で洗浄して、未乾燥の精リシノプリル２水和物を得た。
未乾燥の精リシノプリル２水和物を減圧乾燥し、精リシノプリル２水和物（ＩＩ；８．７１ ｇ、収率８９．０％）を得た。
純度９９．９％（ＨＰＬＣ法）、水分含有量８．５％（カールフィシャー法）、ＮａＣｌ含量０．１％以下（比色試験法）、トリフルオロ酢酸ナトリウム塩の含有量２０ ｐｐｍ（トリフルオロ酢酸として算出）以下であった。
【実施例２】
【０００９】
（第１工程）
水酸化ナトリウム（７５．５ ｇ）の水（１１００ ｍＬ）溶液を攪拌し、その中にリシノプリルエステル体（Ｉ； ２００．０ ｇ）を２０．０ ｇずつ１０回に分け、反応液温度を４６℃〜５３℃に保ちながら５分間隔で加えた。反応液に、水（１００ ｍＬ）を加え、反応液温度４６℃〜５３℃で１時間攪拌後、一夜静置した。
（第２工程）
反応液を室温で攪拌し、その中に３５％塩酸（１５４．７８ ｇ）を加えた。反応液のｐＨは５．３であった。反応液を４００ ｇまで濃縮後、エタノール（４００ ｍＬ）を加えた。析出物を濾過し、エタノール（２００ ｍＬ）で洗浄し、濾液を得た。
（第３工程）
濾液を５０℃に温め、その中に４５℃の酢酸エチル（１０００ ｍＬ）、特許文献１に記載の方法で合成された種晶（０．２ ｇ）を加え、４０℃〜４７℃で３時間攪拌し晶析した。さらに、室温で一夜攪拌し晶析した。晶析物をエタノール（４００ ｍＬ）で洗浄し、未乾燥の粗リシノプリル２水和物を得た。減圧乾燥して、粗リシノプリル２水和物（１０７．４５ ｇ、見掛収率１０２．２％）を得た。
（第４工程）
該粗リシノプリル２水和物の一部（１２．０ ｇ）を水（８４ ｍＬ）に加え、その溶液を７０℃に加温して粗リシノプリル２水和物を溶解した。溶液を濾過し、水（１２ ｍＬ）で洗浄して、濾液を得た。
濾液を４８ ｇまで減圧濃縮後、反応液温度５５℃で、特許文献１に記載の方法で合成された種晶（０．０１ ｇ）を加えて、５４℃〜５５℃で3時間攪拌し晶析した。反応液にエタノール（２０ ｍＬ）を加え、さらに５０℃〜５３℃で１時間攪拌し晶析した。氷冷下一夜静置後、晶析物を濾過し、エタノール（２０ ｍＬ）で洗浄して、未乾燥の精リシノプリル２水和物を得た。
未乾燥の精リシノプリル２水和物を減圧乾燥し、精リシノプリル２水和物（ＩＩ；１０．５３ ｇ、収率８９．７％）を得た。
純度９９．９％（ＨＰＬＣ法）、水分含有量８．５％（カールフィシャー法）、ＮａＣｌ含量０．１％以下（比色試験法）、トリフルオロ酢酸のナトリウム塩の含有量２０ ｐｐｍ（トリフルオロ酢酸として算出）以下であった。
【産業上の利用可能性】
【００１０】
血圧降下剤として有用なリシノプリル２水和物を製造するにあたって、反応収率の向上、操作の簡便化、並びに最終目的物の純度向上（塩類及びトリフルオロ酢酸の含有量の減小）を図り、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を高品質、高収率、かつ簡便な操作で得る製造方法を見出した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン１モルに対して、ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程、
ｂ）当該反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程、及び
ｃ）得られた当該反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、式（ＩＩ）：
【化２】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物を結晶として得る工程を包含する、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項２】
以下の工程：
ａ）式（Ｉ）：
【化３】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン１モルに対して、ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程、
ｂ）当該反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程、
ｃ）得られた当該反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、式（ＩＩ）：
【化４】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物を結晶として得る工程、及び
ｄ）得られた（ＩＩ）の結晶を、水溶媒中又水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で晶析させる工程を包含する、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項３】
疎水性有機溶媒が酢酸エチルである請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
親水性有機溶媒がエタノールである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法
【請求項５】
無機塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
無機酸が塩酸である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
ｂ）における無機酸の添加量がｎモル当量（但し、ｍ−２≦ｎ≦ｍ−１）であり、さらにｃ）における無機酸の添加量がｐモル当量（但し、０＜ｐ＜１、ｍ−２≦ｎ＋ｐ≦ｍ−１）である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
ｃ）の溶媒系において、疎水性有機溶媒：親水性有機溶媒：水の重量比が１０〜１６：６〜１０：１〜２である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ｄ）において、水：親水性有機溶媒の重量比が５〜３：２である水及び親水性有機溶媒の混合溶媒系を用いる請求項２〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
以下の工程：
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン１モルに対して、ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程、
ｂ）当該反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程、及び
ｃ）得られた当該反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、式（ＩＩ）：
【化２】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物を結晶として得る工程を包含する、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項２】
以下の工程：
ａ）式（Ｉ）：
【化３】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン１モルに対して、ｍモル当量（但し、ｍ≧３）の無機塩基を用いて、水溶媒中又は水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で加水分解する工程、
ｂ）当該反応液に無機酸を加えｐＨ５〜８．５とし、前記無機塩基と無機酸から生じる無機塩を、除去する工程、
ｃ）得られた当該反応液をｐＨ５〜６．５に調整し、さらに疎水性溶媒を加えることにより、式（ＩＩ）：
【化４】
で表わされるＮ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物を結晶として得る工程、及び
ｄ）得られた（ＩＩ）の結晶を、水溶媒中又水及び親水性有機溶媒の混合溶媒中で晶析させる工程を包含する、Ｎ2−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジン−Ｌ−プロリン２水和物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項３】
疎水性有機溶媒が酢酸エチルである請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
親水性有機溶媒がエタノールである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法
【請求項５】
無機塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
無機酸が塩酸である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
ｂ）における無機酸の添加量がｎモル当量（但し、ｍ−２≦ｎ≦ｍ−１）であり、さらにｃ）における無機酸の添加量がｐモル当量（但し、０＜ｐ＜１、ｍ−２≦ｎ＋ｐ≦ｍ−１）である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
ｃ）の溶媒系において、疎水性有機溶媒：親水性有機溶媒：水の重量比が１０〜１６：６〜１０：１〜２である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ｄ）において、水：親水性有機溶媒の重量比が５〜３：２である水及び親水性有機溶媒の混合溶媒系を用いる請求項２〜８のいずれかに記載の製造方法。
【公開番号】特開２００６−２２００１（Ｐ２００６−２２００１Ａ）
【公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−１９８７４３（Ｐ２００４−１９８７４３）
【出願日】平成１６年７月６日（２００４．７．６）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【出願人】（５０４２６０２３２）日亜薬品工業株式会社 (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月６日（２００４．７．６）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【出願人】（５０４２６０２３２）日亜薬品工業株式会社 (3)
【Ｆターム（参考）】
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