レボドパの放出制御製剤及びその使用
本発明は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びカルボン酸を含む、レボドパの制御放出経口固形製剤を提供する。また、本発明は、ｉ）レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及び速度制御賦形剤の混合物を含む制御放出成分、ｉｉ）カルボン酸成分、及びｉｉｉ）レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤の混合物を含む即時放出成分、を含むレボドパのマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願全体にわたって種々の刊行物が参照される。本発明が関連する最新技術をより十分説明するために、これらの刊行物の開示の全文を参照することにより本出願に組み込む。
【０００２】
本発明は、医薬品の薬物動態特質を高めるために、酸及びデカルボキシラーゼ阻害剤とともに配合される、レボドパ（ＬＤ）の制御放出医薬組成物に関する。これらの製剤は、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する神経系疾患のような状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病（ＰＤ）を治療するためのレボドパ（ＬＤ）及びデカルボキシラーゼ阻害剤（典型的にはカルビドパ（ＣＤ））の組み合わせは、医薬品分野で既知であり、ＰＤの症状の「金標準」治療であると多くの人々に考えられている。現在、ＬＤ及びＣＤの組み合わせを含有するいくつかの製剤、例えばＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）、ＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標）、ＰＡＲＣＯＰＡ（登録商標）、及びＡＴＡＭＥＴＲが市販されている。それにもかかわらず、毎日の投薬中の「最高最低間」変動が最小限であるＬＤのより定常な血漿濃度を提供し、現在市販されているＣＤ／ＬＤの経口剤形より長時間作用する、経口ＬＤ製剤に対する要求が残っている。
【０００４】
ＰＤに罹患している患者は、頻繁に移動が困難になる期間を有し、これにより運動不能になることが多い。異常に低いレベルのドーパミン（移動性に影響を及ぼし、骨格−筋肉系を制御する神経伝達物質）が、一般的にＰＤ患者におけるこれらの運動症状の原因であると考えられている。しかしながら、ドーパミンの投与は、パーキンソン病の治療に有効ではない、なぜならドーパミンは血液脳関門を通過しないためである。この問題を解決するために、ＰＤ患者にレボドパ（ドーパミンの代謝前駆体）を投与するが、レボドパに問題がないわけではない。
【０００５】
レボドパは血液脳関門を通過し、急速にドーパミンに変換されるが、ＬＤは脳以外の組織により急速に脱炭酸されるため問題がある。よって、ＬＤを単独で投与したとき、ほんの一部しか未変化で脳に輸送されないため、大量に投与する必要がある。更に、レボドパを経口投与したとき、それは脳外組織において急速にドーパミンに脱炭酸され、その結果用量のほんの一部しか未変化で中枢神経系に輸送されない。カルビドパは末梢性レボドパの脱炭酸を阻害し、血液脳関門を通過しない。そのデカルボキシラーゼ阻害活性は脳外組織に限定されているため、レボドパとともにカルビドパを投与することは、レボドパを脳への輸送に対してより利用可能にするために一般的である。
【０００６】
ＬＤの吸収に関連するこれらの障害に加えて、時間が経つと、ＬＤで治療された患者はまた「ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ」症状を呈する。ＬＤで治療されたＰＤ患者は、薬の切れ際の痛み（end-of-dose failure）、最高投与量ジスキネジア、及び無動を特徴とする運動変動を発現する恐れがある。運動変動の進行型（これはまた一般に「ｏｎ−ｏｆｆ」現象とも呼ばれる）は、可動性から不動性への予測不可能な揺れを特徴とする。これらの運動変動の原因は完全には理解されていないが、一部の患者ではＬＤの血漿濃度を定常にする治療レジメンにより弱まる場合がある。よって、ＰＤ患者のＬＤ治療にはすき間が残っている、なぜなら血漿濃度のレベルは制御するのが依然として困難であるためである。
【０００７】
現在入手可能なＣＤ／ＬＤの制御放出製剤は、ＬＤ血漿範囲を狭く維持しようとして、長期間にわたって薬物の連続放出を可能にすることを意図している。しかしながら、これらの制御放出剤形の使用は、多くのＰＤ患者が、前の日／夜に摂取した用量のｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆのために、朝起きたときにほとんど又は全く動けないという点で問題がある。いったん前回の用量が消えると、このような患者は通常、必要な血漿レベルのＬＤを送達するために制御放出剤形に必要な長い期間待つのを嫌がる、又は待つことができない場合さえある。ＬＤの即時放出製剤の使用はこの「待ち時間」を減らすことができるが、ＬＤの即時放出製剤の使用は、より頻繁に投薬することが必要であり、血漿ＬＤ濃度のより大きな変動に関連する。ＤＵＯＤＯＰＡ（登録商標）（米国外で承認されている十二指腸内注入療法）は、運動合併症の著しい現象及び「ｏｆｆ」時間の減少を示す。ＤＵＯＤＯＰＡ（登録商標）の累積経験及び実験的注入研究は、安定な血漿ＬＤ濃度の維持及び低トラフレベルの回避が、標準的な経口製剤に比べて、「ｏｆｆ」時間の減少、不能ジスキネジアのない「ｏｎ」時間の増加、及びジスキネジアの重篤度の低下に有効であると思われることを示す。しかしながら、このような注入療法は、患者にとって極めて不便である。
【０００８】
ＤＵＯＤＯＰＡ（登録商標）のような注入療法の結果は、一定、又は比較的定常なＬＤ血漿濃度を提供して、ＰＤ症状の軽減を最適化し、「ｏｆｆ」時間及びジスキネジアを最小化する、ＬＤ治療の開発に対する理論的根拠を示唆する。実際に、ＬＤの血漿範囲を狭め、次に「ｏｆｆ時間」を減少させ、「ｏｎ時間」を延長し、「ｏｎ」への時間を減少させることにより、ＰＤ患者に対するＬＤ投与を改善する、より便利な、すなわち経口剤形に対する要求が残っている。本発明は、デカルボキシラーゼ阻害剤及び酸とともに配合されて、所望の薬物動態特質を得る、すなわち長期間にわたってＬＤの血漿濃度がより定常である、ＬＤの新規制御放出経口固体剤形を提供することにより、このすき間を埋める。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びレボドパでもデカルボキシラーゼ阻害剤でもないカルボン酸を含む、レボドパの制御放出経口固形製剤を提供する。また、この発明により、ｉ）レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及び速度制御賦形剤を含む制御放出成分と、ｉｉ）カルボン酸成分と、ｉｉｉ）レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤の混合物を含む即時放出成分と、を含む、レボドパのマルチ微粒子（multiparticulate）、制御放出経口固形製剤も提供される。
【００１０】
本発明は、更に、長期間にわたって比較的定常なレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを提供する、レボドパの制御放出経口固形製剤を請求し、このレボドパの制御放出経口固形製剤は、ａ）投与時間、ｂ）第１の濃度、及びｃ）第２の濃度を含む、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有し、ここで第１の濃度は前記プロファイルの最高濃度に等しく、第２の濃度は、前記第１の濃度より遅く、投与後約６時間以内である時間に生じる最低濃度であり、第２の濃度は、第１の濃度の約５０パーセント以上である。
【００１１】
更に、本発明は、本発明の医薬製剤を製造及び使用する方法を提供する。パーキンソン病に罹患している患者の運動変動を減少させる方法、パーキンソン病に罹患している患者のｏｆｆ時間を減少させる方法、パーキンソン病に罹患している患者のｏｎ時間を増加させる方法、パーキンソン病に罹患している患者の「ｏｎ」への時間を減少させる方法、及び他の方法でドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患に罹患している被験者におけるドーパミンレベルを高める方法が、目下請求されている発明により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＩＰＸ０６６製剤が約６時間より長い間注入様血漿プロファイルを提供することを示すグラフである。
【図２】下記実施例１に記載のように、参照（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））と比較した、ＰＸ０６６−Ｂ−０５−０７製剤Ａ、Ｂ、及びＣのインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【図３】下記実施例２に記載のように、参照（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））と比較した、ＩＰＸ０６６−Ｂ−０６−０２製剤Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【図４】下記実施例３に記載のように、参照（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））と比較した、ＩＰＸ０６６−Ｂ−０７−０１製剤Ａ、Ｂ、及びＣのインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【図５】ＩＰＸ０６６製剤のインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【図６】Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較した、ＩＰＸ０６６製剤のロバストでより低い被験者内変動を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する神経系疾患又は状態を治療するための、ＬＤ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びカルボン酸を含む制御放出医薬製剤に関する。本発明の医薬製剤は、患者における、より定常な、又はより一定のＬＤ血漿濃度を提供し、これによりＰＤ患者における運動変動が減少し、「ｏｆｆ」時間が減少し、「ｏｎ」時間が増加する。
【００１４】
定義
本出願で用いられる全ての科学及び技術用語は、特に明記しない限り、当該技術分野において一般に用いられている意味を有する。本出願で用いるとき、以下の語又は語句は、指定の意味を有する。
【００１５】
用語「酸」は、水に溶解したとき、ｐＨ７未満の溶液が得られる化学物質を指す。「酸」は、有機であってもよい。それは、例えば２〜５の範囲のｐＫａを有することができる。本発明に好適な酸の例としては、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「有効量」は、所望の治療効果を生み出すのに有効な、本発明による化合物／組成物の量を意味する。
【００１７】
「錠剤」又は「丸剤」は、ある形態に圧入された医薬製剤を含む。その形態は、例えば円形、楕円形、三角形、又は他の形状等の任意の形状であってもよい。
【００１８】
「カプセル」は、医薬製剤が硬質又は軟質可溶性容器に包まれた医薬製剤を含む。容器は、ゼラチン、又は他の材料の形態であってもよい。
【００１９】
用語「調節放出」（ＭＲとしても知られる）は、遅延放出（ＤＲとしても知られる）、及び制御放出（ＣＲとしても知られる、持続放出（ＳＲ）、長期放出（ＰＲ）、又は延長放出（ＥＲ））を含む。
【００２０】
用語「遅延放出」（ＤＲとしても知られる）は、遅延期間後活性成分を放出する医薬製剤又は成分に関する。
【００２１】
用語「制御放出」（ＣＲとしても知られる）は、長期間にわたって、この場合１時間超の期間にわたって、１種以上の薬剤を放出、又は送達する、医薬製剤又は成分に関する。
【００２２】
用語「即時放出」（瞬間放出、又はＩＲとしても知られる）は、実質的に投与時に即座に１種以上の薬剤を放出、又は送達する医薬製剤又はその成分に関し、約１時間（又はそれ未満）以内に実質的に完全に溶解する。
【００２３】
用語「放出賦形剤」又は「速度制御賦形剤」は、互換的に用いてもよい。放出賦形剤又は制御放出賦形剤は、被験者への投与後、医薬品（１種又は複数）、例えばＬＤ、ＣＤ、及びこの場合酸、の放出を制御する全ての賦形剤及び／又はポリマーを含む。放出賦形剤又は制御放出賦形剤の例としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及びプロプ−２−エン酸が挙げられるが、これらに限定されない。放出賦形剤又は制御放出賦形剤のサブセットとして、遅延放出ポリマーを用いて、被験者への投与後、医薬品（１種又は複数）の放出を遅延させる。遅延放出ポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ）のような、腸溶性ポリマー及び／又は中性メタクリルポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ＵＳＰパドル法」は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｅｄｉｔｉｏｎ ＸＸＩＩ（１９９０）に記載されているような、パドル及びバスケット法（Ｐａｄｄｌｅ ａｎｄ Ｂａｓｋｅｔ Ｍｅｔｈｏｄ）を指す。
【００２５】
用語「最高最低間比」は、一定時間にわたる、活性剤の最高（例えば、線グラフの高点）血漿濃度と、最低（例えば、線グラフの低点）濃度との値の比較を指す。例えば、４時間にわたって、２００ｎｇ／ｍＬ（最低）に比べて、４００ｎｇ／ｍＬ（最高）の範囲の血漿ＬＤ値を有する線グラフでは、その時間に対して最高最低間比２が得られる。２つ以上の最高最低間比が、グラフ中に示される場合がある。
【００２６】
用語「約」は、百分率と併せて用いられるとき、＋／−１％を意味する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、物質（例えば、ＬＤ又はＣＤ）の「平均血漿濃度」は、複数の結晶サンプルで見出された物質の平均濃度を指す。平均血漿濃度は、血漿サンプルで見出された物質の濃度を足して、次いで合計を血漿サンプルの数で割ることにより得られる。
【００２８】
「上部小腸」は、胃に最も近い位置を指し、十二指腸及び空腸を含む。
【００２９】
用語「外皮」は、医薬製剤又はその成分に適用される被膜又はバリアを指し、腸溶性コーティングであってもよい。
【００３０】
ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患としては、むずむず脚症候群、アルツハイマー病、ジストニア、統合失調症、パーキンソン病、及び続発性パーキンソン症候群、ハンチントン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、シャイ・ドレーガー症候群、並びに一酸化炭素又はマンガン中毒を含む、脳損傷から生じる状態のような、神経系又は運動障害が挙げられる。
【００３１】
用語、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患を「治療する」は、本発明の医薬製剤を用いて疾患を管理することを意味する。治療は、疾患の症状を減少させる、疾患の重篤度を低下させる、疾患の経過の進行を変化させる、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する神経系又は運動障害に関連する疾患を寛解及び／又は治癒させることができる。
【００３２】
本発明の組成物
本発明の重要な態様は、得られる製剤によりＬＤ血漿濃度が「より狭く」なる、すなわちより定常になるように、ＬＤの吸収制御における、カルボン酸の効果の予想外の発見に関する。
【００３３】
本発明は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びカルボン酸を含む、レボドパの制御放出経口固形製剤を提供する。本発明の１つの実施形態では、カルボン酸は、レボドパでもデカルボキシラーゼ阻害剤でもない。本発明の実施に従って、カルボン酸は、レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤から物理的に分離してもよい。医薬製剤は、単一の酸、又は酸の混合物を含んでもよい。
【００３４】
１つの実施形態では、カルボン酸は、ポリカルボン酸であってもよい。別の実施形態では、カルボン酸は、ジカルボン酸であってもよい。カルボン酸の好適な例としては、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ジカルボン酸は酒石酸である。
【００３５】
デカルボキシラーゼ阻害剤の好適な例としては、カルビドパが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の実施に従って、製剤は錠剤又はカプレットであってもよい。錠剤又はカプレットは、単層であっても、多層であってもよい。錠剤又はカプレットは、マトリックス錠剤又はカプレットであってもよい。
【００３７】
また、本発明の実施に従って、製剤はマルチ微粒子製剤であってもよい。本発明の実施形態では、マルチ微粒子はカプセル化される。別の実施形態では、マルチ微粒子はカプセル化されない。マルチ微粒子は、錠剤に圧入してもよい。あるいは、マルチ微粒子は、容易に摂取するために、食品又は液体上に直接振りかけることができるスプリンクル（sprinkle）形態であってもよい。
【００３８】
本発明の実施形態では、製剤は、レボドパ吸収における被験者内変動を減少させる。被験者内変動は、個々の被験者に製剤の１回量を投与した後約０．５時間から投与した後約６時間の範囲にわたって測定される平均レボドパ濃度で割った、レボドパ濃度の標準偏差として計算することができ、少なくとも１２人の被験者で平均したとき、約０．４０以下である。
【００３９】
本発明の制御放出経口固形製剤は、約１：１〜約１：１０の比でカルビドパ及びレボドパを含んでもよい。１つの実施形態では、カルビドパのレボドパに対する比は約１：４である。
【００４０】
本発明の制御放出経口固形製剤は、４：１未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有してもよい。１つの実施形態では、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比は、１：４超かつ３：２未満である。別の実施形態では、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比は、１：２超かつ４：３未満である。更に別の実施形態では、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比は、２：３超かつ５：４未満である。更なる実施形態では、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比は、１：１超かつ４：３未満である。
【００４１】
本発明の制御放出経口固形製剤は、約２５ｍｇ〜約２０００ｍｇのレボドパを含んでもよい。１つの実施形態では、製剤は、約５０〜６００ｍｇのレボドパを含む。
【００４２】
本発明の制御放出経口固形製剤は、約１０〜約３００ｍｇのカルビドパを含んでもよい。本発明の実施形態では、制御放出経口固形製剤は、約１０〜８０ｍｇのカルビドパを含む。
【００４３】
本発明はまた、レボドパの、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤を提供する。本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、１）レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及び速度制御賦形剤の混合物を含む制御放出成分と、２）カルボン酸成分と、３）レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤の混合物を含む即時放出成分と、を含む。本発明の実施形態では、デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパである。本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、レボドパ吸収における被験者内変動を減少させることができる。
【００４４】
本発明の実施に従って、制御放出成分は、別個の成分であってもよい（例えば、カルボン酸及び即時放出成分から分離された）。本発明の実施形態では、カルボン酸成分は、別個の成分である（例えば、制御放出及び即時放出成分から分離された）。更に別の実施形態では、即時放出成分は、別個の成分である（例えば、制御放出及びカルボン酸成分から分離された）。本発明の更に別の実施形態では、制御放出成分、即時放出成分、及びカルボン酸成分は、それぞれ別個の、分離可能なビーズとして製造される。
【００４５】
本発明の実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤の成分の全て（つまり、制御放出、カルボン酸、及び即時放出成分）は、単一成分に共配合される。
【００４６】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、カルボン酸及び速度制御賦形剤を含む１種以上の制御放出カルボン酸成分を更に含んでもよい。カルボン酸の好適な例としては、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、カルボン酸は酒石酸である。更に、制御放出カルボン酸成分は、１種以上の腸溶性ポリマーでコーティングされたカルボン酸コアを含んでもよい。特定の実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、異なる速度でカルボン酸を放出する、少なくとも２種の制御放出カルボン酸成分を有する。
【００４７】
本発明の実施に従って、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤の速度制御賦形剤は、腸溶性ポリマー、又は２種以上の腸溶性ポリマーの混合物であってもよい。１つの実施形態では、速度制御賦形剤は、中性メタクリルポリマーである。
【００４８】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤の実施形態では、制御放出成分はカルボン酸を更に含む。カルボン酸は、ジカルボン酸であってもよい。
【００４９】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤の実施形態では、制御放出成分は、１種以上の腸溶性ポリマーでコーティングされたレボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤のコアを含む。
【００５０】
マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、カルビドパ及びレボドパが約１：１〜約１：１０の比で存在する実施形態を提供する。１つの実施形態では、カルビドパのレボドパに対する比は１：４である。
【００５１】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、カルボン酸のレボドパに対するモル比が４：１未満である実施形態を提供する。１つの実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、１：４超かつ３：２未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する。別の実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、１：２超かつ４：３未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する。更に別の実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、２：３超かつ４：３未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する。更なる実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、１：１超かつ４：３未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する。
【００５２】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、約２５ｍｇ〜約１２００ｍｇのレボドパを含む実施形態を提供する。１つの実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、約５０〜約６００ｍｇのレボドパを含む。
【００５３】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのカルビドパを含む実施形態を提供する。１つの実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇのカルビドパを含む。
【００５４】
本発明の医薬製剤は、界面活性剤（イオン性及び非イオン性）、親油性ビヒクル、及び親水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない賦形剤を更に含んでもよい。
【００５５】
本発明の実施に従って、速度制御賦形剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、及びプロプ−２−エン酸が挙げられるが、これらに限定されない。プロプ−２−エン酸の１つの好適な例は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（Ｎｏｖｅｏｎ又はＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）である。遅延放出ポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及び／又はこれらの任意の混合物若しくは組み合わせ（Ｒｏｈｍ）のような中性メタクリルポリマーが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５は、ｐＨが５．５を超える上部小腸における薬物放出を標的とするために、コーティングされた剤形で用いることができる腸溶性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００は、ｐＨが７を超える下部小腸から結腸において、標的化された薬物放出を達成するために用いることができる。本発明の製剤の調節放出成分を、上記ポリマーのいずれか、及び／又は混合物とともに配合して、所望のＬＤ血漿濃度プロファイルを得ることができる。本発明で用いることができるポリマーの選択肢としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＬＦ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨＦ、及び他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の医薬製剤は、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、潤滑剤（タルク及びステアリン酸マグネシウムのような）、及び崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンのような）、又はこれらの任意の組み合わせを含む、一般に知られており、当業者により用いられている他の賦形剤を更に含んでもよい。
【００５７】
本発明は、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する又は呈するレボドパの制御放出経口固形製剤を提供し、このプロファイルは、投与時間、第１の濃度、及び第２の濃度を含む。レボドパの制御放出経口固形製剤は、少なくとも１種のカルボン酸、例えば酒石酸を更に含んでもよい。
【００５８】
本発明の実施に従って、第１の濃度は、最高レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルに等しくてもよく、第２の濃度は、前記第１の濃度より遅く、投与後約６時間以内である時間に生じる最低濃度であってもよい。第２の濃度は、前記第１の濃度の約５０パーセント以上であってもよい。
【００５９】
本発明の１つの実施形態では、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、中央レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルである。別の実施形態では、レボドパ濃度プロファイルは、平均レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルである。
【００６０】
更なる実施形態では、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、第３の濃度を更に含む。第３の濃度のレボドパプロファイルは、第１の濃度の５０パーセント以上であってもよい。更に、第３の濃度は、前記第１の濃度より早く、投与時間の約９０分以内である時間に生じる場合がある。特定の実施形態では、第３の濃度のレボドパは、第１の濃度の６０パーセント以上であってもよく、第２の濃度は、第１の濃度の６０パーセント以上であってもよい。
【００６１】
本発明の実施に従って、第２の濃度は、前記投与時間の１時間後と第２の時間との間に生じる最低濃度であってもよい。１つの実施形態では、第１の濃度は、３８０ｍｇのレボドパ用量では、８２５〜１５０５ｎｇ／ｍＬである。
【００６２】
レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、１１：１〜２５：１である、平均ＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｍＬの単位で測定される）の、製剤中のレボドパの質量（前記質量はｍｇで測定される）に対する比を有してもよい。１つの実施形態では、比は、１４：１〜１９：１である。更に、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、９：２〜６：１である、平均ＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｍＬの単位で測定される）の、前記第１の濃度（前記濃度はｎｇ／ｍＬの単位で測定される）に対する比を有してもよい。
【００６３】
レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、３８０ｍｇのレボドパ用量では、４３３０〜８０００ｎｇ ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを有してもよい。１つの実施形態では、平均ＡＵＣは、３８０ｍｇのレボドパ用量では、５０００〜７０００ｎｇ ｈ／ｍＬである。
【００６４】
レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、３：１〜５：１である、第１の濃度（ｎｇ／ｍＬの単位で測定される）の、製剤中のレボドパの質量（前記質量はｍｇで測定される）に対する比を有してもよい。１つの実施形態では、比は、５：２〜７：２である。別の実施形態では、比は３：１以上である。
【００６５】
１つの実施形態では、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、投与時間、投与時間の１時間以内に生じる第１の時間における第１の濃度、前記第１の時間後に生じる、第２の時間における第２の濃度、及び前記第２の時間の少なくとも４時間後に生じる、第３の時間における第３の濃度を含む。第２の濃度は、プロファイルにおけるレボドパの最高濃度に等しくてもよく、第１の濃度は、第２の濃度の約５０パーセントに等しくてもよく、前記第３の濃度は、第２の濃度の約５０パーセントに等しくてもよい。
【００６６】
別の実施形態では、制御放出経口固形製剤は、３８０ｍｇのレボドパ用量では、図１におけるレボドパ製剤ＩＰＸ０６６と実質的に同じレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、又は３８０ｍｇ以外の用量では、図１における前記製剤に実質的に比例するレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する。
【００６７】
更に別の実施形態では、制御放出経口固形製剤は、プロファイルの最高濃度の、製剤の投与後１時間〜７時間のいずれかの時間における濃度に対する比が４：１以下であるような、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する。
【００６８】
更なる実施形態では、レボドパの制御放出経口固形製剤は、第１の時間における第１の濃度、前記第１の時間後約１時間以内に生じる、第２の時間における第２の濃度、前記第２の時間後少なくとも４時間で生じる、第３の時間における第３の濃度、及び最高濃度を含む、中央レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する。第２の濃度は、前記プロファイルの最高濃度に等しくてもよく、第１の濃度は前記第２の濃度の５０パーセントに等しく、第３の濃度は第２の濃度の５０パーセントに等しい。
【００６９】
医薬製剤のコーティング
本発明の別の態様は、酸、例えば酒石酸を含有する製剤の腸溶性コーティングの調製方法に関する。酸は、緩徐かつ可変的な薬物放出速度を生じさせる。長期及び緩徐な薬物放出速度は、コアにおける酸の存在により影響を受ける、腸溶性コーティングの溶解の干渉によるものである可能性がある。干渉は、コーティングのｐＨを上昇させるように、例えばコーティング製剤に塩基（例えば、ＮＨ３又はＮＨ４ＯＨ）を添加することにより、コーティングの腸溶性ポリマーを部分的に中和することにより、著しく減少する場合がある。中和技術は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、及びＦＳ１００が挙げられるが、これらに限定されない、異なる腸溶性ポリマーに対して等しく有効であり得る。
【００７０】
発明の方法
本発明は、有効量の本発明の医薬製剤を被験者に投与し、それによりドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを高めることを含む、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを高める方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、有効量の本発明の医薬製剤を被験者に投与し、それによりドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを維持することを含む、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを高める又は維持する方法を提供する。
【００７２】
被験者のドーパミンレベルを上昇させる又は維持することにより、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者を治療することができる。ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態の例としては、アルツハイマー病、ジストニア、統合失調症、及びパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明は更に、有効量の本発明の製剤のいずれかを患者に投与し、それにより患者の運動変動を減少させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者の運動変動を減少させる方法を提供する。本発明の１つの実施形態では、製剤は６時間間隔で投与される。
【００７４】
更に、有効量の本発明の製剤のいずれかを患者に投与し、それにより患者のｏｆｆ時間を減少させるのに有効なレボドパの血漿又は血清濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者のｏｆｆ時間を減少させる方法を提供する。
【００７５】
更に、本発明は、有効量の本発明の製剤のいずれかを患者に投与し、それにより患者のｏｎ時間を増加させるのに有効なレボドパの血漿又は血清濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者のｏｎ時間を増加させる方法を提供する。
【００７６】
また、有効量の本発明の製剤のいずれかを患者に投与し、それにより患者のｏｎへの時間を減少させるのに有効なレボドパの血漿又は血清濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者の「ｏｎ」への時間を減少させる（例えば、レボドパの有効性を促進する）方法が提供される。
【００７７】
「ｏｎ」及び「ｏｆｆ」時間の決定は、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の運動試験、歩行時間、及び／又はタッピング数のような、従来のパラメータの測定に基づいてもよい。これらのパラメータのそれぞれについて、「ｏｎ」の定義は、予投与測定値からの変化、及び標準的な方式で分析された結果に基づいてもよい。例えば、タッピング数については、予投与測定値の平均からの約１０％の変化が、「ｏｎ」の時間を定義することができる。歩行時間については、約１５％の変化を用いることができる。
【００７８】
本発明の実施に従って、レボドパの血漿又は血清濃度は、投与時間、第１の濃度、及び第２の濃度を含む、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤を含む。方法の１つの実施形態では、前記第１の濃度は、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第２の濃度は、前記第１の濃度より遅く、投与時間の約６時間以内の時間に生じる最低濃度であり、前記第２の濃度は、前記第１の濃度の約５０パーセント以上である。別の実施形態では、第２の濃度は、前記投与時間の１時間後と、前記第２の時間との間に生じる最低濃度である。
【００７９】
本発明の方法では、濃度プロファイルは、中央血漿又は血清濃度プロファイルであってもよい。更に、濃度プロファイルは、平均血漿又は血清濃度プロファイルであってもよい。
【００８０】
１つの実施形態では、濃度プロファイルは、第３の濃度を更に含み、前記第３の濃度は前記第１の濃度の５０パーセント以上であり、前記第３の濃度は、前記第１の濃度より早く、前記投与時間の約９０分以内である時間に生じる。別の実施形態では、第３の濃度は、前記第１の濃度の６０パーセント以上であり、前記第２の濃度は、前記第１の濃度の６０パーセント以上である。
【００８１】
本発明の実施に従って、疾患としては、アルツハイマー病、ジストニア、統合失調症、及びパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
本発明は、治療的に有効な量の、本発明の製剤のいずれかを被験者に投与することを含む、被験者においてレボドパの治療的に有効かつ安定な中央及び／又は血漿又は血清濃度を提供する方法を更に提供する。１つの実施形態では、血漿レベルは、投与後０．５時間〜投与後６時間の間に、４０％超変動しない。
【００８３】
本発明の利点
最適には、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している患者への投与後、本発明の医薬製剤は、定常又はほぼ一定のレベルで、すなわち、ＬＤ血漿濃度の最高最低間比が低く、例えば注入投与を模倣する、長時間著しく減少又は変動することなく、患者の血漿にＬＤを放出し、それにより現在入手可能なＣＤ／ＬＤの経口剤形により引き起こされる運動変動、又は血漿ＬＤレベルの変動に関連する「ｏｎ−ｏｆｆ」効果を減少させる。
【００８４】
本発明の医薬製剤は、現在入手可能な経口医薬製剤より、優れた血漿ＬＤプロファイルを患者に提供する。本発明の製剤は、例えば、Ｑ６ｈ投薬により、著しく小さな最高最低間ＬＤ血漿濃度比を提供することができる（すなわち、初期最高値後のＬＤの血漿範囲を狭める）。更に、本発明の医薬製剤のいくつかの実施形態は、ＬＤの血漿レベルを上昇させることによる改善を提供する。本発明の医薬製剤はまた、狭い範囲の血漿ＬＤレベルを提供し、それにより一部の患者における「ｏｎ−ｏｆｆ」効果を最小化する。本発明の、持続、定常ＬＤ血漿プロファイルは、優れた、一貫した疾患管理を提供すると期待される。
【００８５】
以下の実施例は、本発明を例証し、それを製造及び使用する当業者を補助するために提示される。実施例は、いかなる方法でも、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【実施例】
【００８６】
【実施例１】
【００８７】
酒石酸を含む、カルビドパ及びレボドパの錠剤
５０〜２００ｍｇのＣＤ−ＬＤと、２１５ｍｇの酒石酸を用いて、本発明の錠剤製剤の生体利用能／薬物動態結果を、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）の制御放出バージョンと比較した。
酒石酸を含むＣＤ−ＬＤの錠剤の調製（ＩＰＸ０６６−Ｂ０５−０７）
ＣＤ、ＬＤ、及びヒドロキシプロピルをブレンダーに充填し、均一に混合した。次いで、粉末ミックスを高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。顆粒の乾燥は、６０±１０℃のオーブン内で一晩行った。乾燥した顆粒を、２５メッシュの篩に通し、次いでブレンダーに充填し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
【００８８】
酒石酸の最終ブレンドを調製するために、顆粒状酒石酸を、２０メッシュの篩に通した。酒石酸、微結晶性セルロース、及びヒプロメロースを、高剪断ミキサに充填し、その中でブレンドし、エチルアルコールを用いて造粒した。得られた顆粒を、５５±１０℃で流動床処理機内にて乾燥させた。乾燥顆粒を、２５メッシュの篩に通し、次いでブレンダーに充填し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
【００８９】
最終ＣＤ／ＬＤ及び酒石酸ブレンドを、錠剤に圧縮した。
【００９０】
ヒト被験者における、カルビドパ−レボドパの５０〜２００ｍｇの製剤の薬物動態に対する、酒石酸の得られる効果
【表１】
【００９１】
試験薬物のインビトロ溶解プロファイルを以下に列挙する。ＩＰＸ０６６−Ｂ０５−０７ Ａ、Ｂ、及びＣの製剤錠剤を、この実施例の最後に示す。
【表２】
【００９２】
結果及び考察：図２は、経口投与後、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）に比べて、酒石酸を含む、ＣＤ、ＬＤの３種の製剤（本明細書ではＩＰＸ０６６−Ｂ０５−０７製剤Ａ、Ｂ、及びＣと称する）の、インビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフを示す。
【００９３】
ＩＰＸ０６６試験Ｂ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｂ錠剤の投与後、ＬＤ血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は投薬のおよそ２．５時間後に生じた（図２）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投与のおよそ４時間後に生じた。溶解速度に幅があるため、溶解速度が６時間であるＩＰＸ０６６試験Ｂ錠剤は、溶解速度が３時間である参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲとは対照的に、ＬＤのＣｍａｘは４６％、ＡＵＣは４４％、及びＣＤのＣｍａｘは３８％、ＡＵＣは４１％低下した。
【００９４】
ＩＰＸ０６６試験Ｃ及びＩＰＸ０６６試験Ｂの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｃ錠剤の投与後、またＬＤ血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Ｃｍａｘは投薬のおよそ３時間後に生じた（図２）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．５時間後に生じた。更に溶解速度に幅があるため、２１５ｍｇの酒石酸を添加したＩＰＸ０６６試験Ｃは、酒石酸を添加しないＩＰＸ０６６試験Ｂと比較したとき、ＬＤのＣｍａｘは５０％、ＡＵＣは４１％、Ｃ６ｈは１１９％、Ｃ８ｈは６５％、及びＣＤのＣｍａｘは３２％、ＡＵＣは３５％上昇した。
【００９５】
ＩＰＸ０６６試験Ｃ及びＩＰＸ０６６試験Ａの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ａ錠剤の投与後、またＬＤ血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Ｃｍａｘは投薬のおよそ２時間後に生じた（図２）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．５時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ａと比べると、ＩＰＸ０６６試験Ｃは同量の酒石酸を含有しているが、溶解速度は２時間遅かった。結果として、ＬＤのＣｍａｘ、ＬＤのＡＵＣ、ＬＤのＣ６ｈ、ＬＤのＣ８ｈ、ＣＤのＣｍａｘ、及びＣＤのＡＵＣは、それぞれ、およそ２０％、１４％、２６％、４％、２２％、及び１８％低下した。
【００９６】
ＩＰＸ０６６試験Ａ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ａ錠剤の投与後、またＬＤ血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Ｃｍａｘは投薬のおよそ２時間後に生じた（図２）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．５時間後に生じた。ＢＥ評価は、製剤中に含まれる、溶解速度４時間のＩＰＸ０６６試験Ａ及び酒石酸が、ＬＤ及びＣＤの両方のＣｍａｘ及びＡＵＣ値に関して３時間の溶解速度を有する参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと生物学的に同等であることを示した。加えて、ＩＰＸ０６６試験ＡのＬＤのＣ６ｈ及びＣ８ｈは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲよりも、それぞれおよそ２５％及び４％低かった。
【００９７】
本明細書のデータは、溶解速度の低下が、ＬＤ及びＣＤの曝露を低下させ、酒石酸の添加が、ＬＤ及びＣＤのＣｍａｘ及びＡＵＣを上昇させることを示した。
【表３】
【表４】
【表５】
【実施例２】
【００９８】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤Ａ及びＢの調製
ＣＤ及びＬＤを含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
【００９９】
ＣＤ、ＬＤ、及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１）を充填し、均一に混合した。粉末ミックスを高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。造粒された湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである篩を備える、押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。ＣＤ／ＬＤペレットを、６０±１０℃で流動床処理機内にて乾燥させた。ＣＤ／ＬＤペレットを、異なる大きさの篩に通した。回収されたペレットは、１８及び２５メッシュの篩上に残っていた。
【０１００】
ＣＤ及びＬＤペレットに対する腸溶性コーティング溶液を調製するために、以下の工程を実施した。
【０１０１】
製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ａでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（重量比２：１で）、並びにクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１０２】
製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ｂでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１０３】
両方の製剤について、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１塗布機内で調製されたコーティング分散液を用いて、ＣＤ／ＬＤペレットを吹付塗布した。コーティングされたペレットを乾燥させた。乾燥した、コーティングされたＣＤ／ＬＤペレットを、１６メッシュの篩を通してふるった。ふるったＣＤ／ＬＤペレットを、ブレンダーに充填し、タルクとブレンドした。
【０１０４】
酒石酸（ＴＡ）を含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
【０１０５】
ＴＡを２０メッシュの篩に通した。ふるったＴＡ及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１）を高剪断ミキサに充填し、精製水を用いて造粒した。顆粒を穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。シードをオーブン内にて、６０±１０℃で一晩乾燥させた。乾燥したペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩に通した。回収されたペレットは、１８及び２５メッシュの篩上に残っていた。ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）及びエチルセルロースをアルコール溶液に充填することにより、封鎖コーティング溶液を調製した。溶解するまで、混合物を混合した。乾燥したＴＡペレットを塗布機に充填し、調製した封鎖コーティング溶液を吹付塗布した。封鎖コーティングされたＣＤ／ＬＤペレットを乾燥させ、１４メッシュの篩に通した。
【０１０６】
ＴＡペレットのための腸溶性コーティング溶液を調製するために、以下の工程を実施した。
【０１０７】
製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ａでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（重量比２：１で）、並びにクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１０８】
製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ｂでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１０９】
両方の製剤について、封鎖コーティングされたＴＡペレットをＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１塗布機に充填し、調製した腸溶性コーティング溶液を吹付塗布した。コーティングされたペレットを乾燥させた。乾燥した、コーティングされたＴＡペレットを、１２メッシュの篩に通した。ふるったＴＡペレットを、ブレンダーに充填し、タルクとブレンドした。
【０１１０】
腸溶性コーティングされた薬物ペレット及び腸溶性コーティングされたＴＡペレットをカプセル化するために、以下の工程を実施した。
【０１１１】
上記のように調製した、コーティングされたＣＤ／ＬＤペレット、及び上記のように調製した、コーティングされたＴＡペレットを、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化した。充填したカプセルは、５０ｍｇのカルビドパ無水物、２００ｍｇのＬＤ、及び２１５ｍｇのＴＡを含有していた。
【０１１２】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤Ｄ及びＥの調製
【０１１３】
カルビドパ（ＣＤ）及びレボドパ（ＬＤ）の最終ブレンドを調製するために、以下の工程を実施した。
【０１１４】
ＣＤ、ＬＤ、微結晶性セルロース、及びクロスカリメロースナトリウムを、ブレンダーに充填し、粉末に均一に混合した。コーンスターチを精製水に分散させ、１５分間攪拌し、沸騰水に移動させ、デンプンペーストになるまで継続的に攪拌した。蠕動ポンプの噴霧速度を、デンプンペーストを用いて検証した。上記で調製した粉末化混合物を高剪断造粒機に充填し、５０〜１０００ｇ／分の流速でデンプンペーストを用いて造粒した。ＬＯＤが３．０％より低くなるまで、６０±１０℃にてオーブン内で乾燥させた。乾燥した顆粒を２５メッシュの篩に通した。ふるったＣＤ／ＬＤ顆粒、クロスポビドン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンダーに充填し、ブレンドした。
【０１１５】
ＴＡの最終ブレンドを調製するために、顆粒ＴＡを２０メッシュの篩に通した。ＴＡ及び微結晶性を、高剪断ミキサに充填し、ブレンドし、精製水を用いて造粒した。水分分析機により測定されたＬ．Ｏ．Ｄ．が２．０％未満になるまで、得られた顆粒を６０±１０℃のオーブン内で乾燥させた。乾燥顆粒を、２４メッシュの篩を備えるＦｉｔｚｍｉｌｌを通過させた。乾燥したＴＡ顆粒及びステアリン酸マグネシウムをブレンダーに充填し、ブレンドした。
【０１１６】
最終ブレンドを、以下のように核錠に圧縮した。
【０１１７】
ＣＤ／ＬＤ最終ブレンド、及びＴＡ最終ブレンドを計量し、混合し、錠剤に圧縮した。錠剤は、５０ｍｇのカルビドパ無水物、２００ｍｇのＬＤ、及び２１５ｍｇのＴＡを含有していた。
【０１１８】
パン塗布機内にてイソプロピルアルコール及び精製水の混合物に溶解したヒプロメロースを核錠に吹付塗布することにより、核錠に封鎖コーティングを適用した。水分分析機により測定されたＬ．Ｏ．Ｄ．が３．０％未満になるまで、得られた顆粒を６０±１０℃のコーティングパン内で乾燥させた。
【０１１９】
腸溶性コーティング溶液を以下のように調製した。
【０１２０】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤Ｄでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（重量比０．２５：１で）、並びにクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１２１】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤Ｅでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１２２】
封鎖コーティングされた錠剤をパン塗布機に充填し、調製した腸溶性コーティングを吹付塗布した。コーティングされた錠剤を、少なくとも３０分間、４０±１０℃でコーティングパン内にて乾燥させた。
【０１２３】
ヒト被験者における、カルビドパ−レボドパの５０〜２００ｍｇの製剤の薬物動態に対する、酒石酸及び腸溶性コーティングのｐＨの得られる効果
【０１２４】
この研究は、ＣＤ及びＬＤのＰＫに対する、カルビドパ（ＣＤ）／レボドパ（ＬＤ）の５０〜２００ｍｇの製剤への、酸付加及び種々のｐＨの腸溶性コーティングの効果を示す。
【表６】
【０１２５】
試験薬物の製剤情報を以下に列挙する。ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥの製剤錠剤を、この実施例の最後に示す。
【表７】
【０１２６】
結果及び考察：図３は、経口投与後、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）と比べた、ＣＤ、ＬＤ、及びＴＡの４種の製剤（本明細書ではＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤 Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥと称する）のインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【０１２７】
ＩＰＸ０６６試験Ａ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ａカプセルの投与後、ＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は投薬のおよそ５時間後に生じた（図３）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ６．０時間後に生じた。溶解速度の遅延により（腸溶性コーティング ｐＨ＝６．５）、ＩＰＸ０６６試験Ａでは、１時間より前には全くＬＤ濃度が観察されず、５〜８時間のＩＰＸ０６６試験ＡのＬＤ濃度は、中央プロファイルに基づいて、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより高く、これはＴＡ（２１５ｍｇ）の添加が腸の後部におけるＬＤの吸収を増加させることを示唆する。ＩＰＸ０６６試験ＡについてのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか５８％であった。
【０１２８】
ＩＰＸ０６６試験Ｂ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｂカプセルの投与後、またＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、遅延した、より低いＣｍａｘが投薬のおよそ４．０時間後に生じた（図３）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．７５時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ｂでは、２時間より前にはＬＤ濃度が観察されなかった。ＴＡ（２１５ｍｇ）を添加しても、ＩＰＸ０６６試験Ｂは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較したとき、５〜８時間でより高いＬＤ濃度を有しなかった。これは、ＴＡの溶解速度がＬＤより緩徐であるためである可能性がある。ＩＰＸ０６６試験ＢについてのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか２３％であった。
【０１２９】
ＩＰＸ０６６試験Ｄ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｄカプセルの投与後、またＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、遅延した、より低いＣｍａｘが投薬のおよそ４．２５時間後に生じた（図３）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ６．０時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ｄでは、２時間より前にはＬＤ濃度が観察されなかった。ＴＡ（２１５ｍｇ）を添加しても、ＩＰＸ０６６試験ＤのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか２４％であり、５〜８時間のＬＤ濃度は参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより低かった。これは、非常に変動しやすいインビトロ溶解プロファイルと、ＬＤと比較したときＴＡの放出速度が速いことによる。
【０１３０】
ＩＰＸ０６６試験Ｅ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｅ錠剤の投与後、またＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、遅延した、より低いＣｍａｘが投薬のおよそ４．０時間後に生じた（図３）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ５．０時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ｅでは、２時間より前にはＬＤ濃度が観察されなかった。酒石酸（２１５ｍｇ）を添加しても、ＩＰＸ０６６試験ＥのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか２０％であり、５〜８時間のＬＤ濃度は参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより低かった。これはまた、非常に変動しやすいインビトロ溶解プロファイルと、ＬＤと比較したときＴＡの放出速度が速いことによる。
【０１３１】
本明細書のデータは、溶解速度の遅延が、ＬＤ及びＣＤの曝露を減少させ、ＬＤに類似の溶解速度を有するＴＡの添加により、ＣＤはＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）と比較したとき、５〜８時間でより高いＬＤ濃度を有することを示す。
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【実施例３】
【０１３２】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ａ、Ｂ、及びＣの調製
カルビドパ−レボドパ（ＣＤ−ＬＤ）を含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
【０１３３】
ＣＤ、ＬＤ、及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１）を、ともにブレンドした。混合物を、高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。造粒された湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。球形化装置から得られた球形を、Ｇｌａｔｔ ＧＣＰＧ−１塗布機内にて、６０±１０℃で乾燥させた。Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１内でペレットを乾燥させることにより、ペレットの変色を排除し、また分解産物ＤＨＰの量が低減した。薬物をロードしたペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩でふるい、回収されたペレットは、１８及び２５メッシュの篩上に残っていた。次いで、コアペレットを、Ｇｌａｔｔ ＧＣＰＧ−１塗布機内にて、ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）水溶液でコーティングした。コーティングされたペレットを、ＧＣＰＧ−１内で乾燥させた後、１８メッシュの篩でふるった。
【０１３４】
腸溶性コーティング溶液を以下のように調製した。製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１ Ａでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を、５：１の重量比で精製水に別々に分散させ、均一に分散するまで混合した。次いで、ｐＨが５．５に達するまで、１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を両方の溶液に滴下した。２つの溶液をまとめ、十分混合した。タルクをクエン酸トリエチルの精製水溶液に分散させ、次いで１時間攪拌することにより、タルク懸濁液を調製した。次いで、上記Ｌ１００及びＳ１００の混合物をタルク分散液とまとめ、十分混合した。分散液を、１４０メッシュの篩に通して、その後コーティングプロセスを開始した。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ｂでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００ポリマーのみを用いたことを除き、製剤Ａと同じ手順に従った。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ｃでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄポリマーのみを用いたことを除き、製剤Ａと同じ手順に従った。
【０１３５】
ヒプロメロースでコーティングされたシードに、腸溶性コーティング分散製剤を吹付塗布した。コーティングされたＣＤ／ＬＤペレットを、オーブン内で乾燥させた。乾燥したＣＤ／ＬＤペレットを、１４メッシュの篩に通した。ふるったＣＤ／ＬＤペレットをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１３６】
ＴＡを含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
【０１３７】
ＴＡを、２０メッシュの篩に通した。ふるったＴＡ及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）を高剪断ミキサに充填し、精製水を用いて造粒した。湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。得られたペレットを、オーブン内にて、６０±１０℃で一晩乾燥させた。乾燥したペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩に通し、回収されたペレットは、１８及び２５メッシュの篩上に残っていた。ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）及びエチルセルロースをアルコール溶液に溶解させることにより、封鎖コーティング溶液を調製した。封鎖コーティング溶液を、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１塗布機内にて、ＴＡペレットに適用した。ペレットをＧＰＣＧ−１内で乾燥させ、１４メッシュの篩に通した。
【０１３８】
腸溶性コーティング溶液を以下のように調製した。製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１ Ａでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を、５：１の重量比で精製水に別々に分散させ、均一に分散するまで混合した。次いで、ｐＨが５．５に達するまで、１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を両方の溶液に滴下した。２つの溶液をまとめ、十分混合した。タルクをクエン酸トリエチルの精製水溶液に分散させ、次いで１時間攪拌することにより、タルク懸濁液を調製した。次いで、上記Ｌ１００及びＳ１００の混合物をタルク分散液とまとめ、十分混合した。分散液を、１４０メッシュの篩に通して、その後コーティングプロセスを開始した。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ｂでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００ポリマーのみを用いたことを除き、製剤Ａと同じ手順に従った。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ｃでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄポリマーのみを用いたことを除き、製剤Ａと同じ手順に従った。ふるった酒石酸ペレットを、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１塗布機に充填し、腸溶性コーティング分散液を吹付塗布した。コーティングされたシードをオーブン内で乾燥させた。乾燥した、コーティングされたペレットを、１４メッシュの篩を通してふるった。ふるったペレット及びタルクをブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１３９】
コーティングされたＣＤ／ＬＤペレット、及びコーティングされたＴＡペレットを、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化した。充填したカプセルは、５０ｍｇのカルビドパ無水物、２００ｍｇのＬＤ、及び２１５ｍｇのＴＡを含んでいた。
【０１４０】
ヒト被験者における、カルビドパ−レボドパの５０〜２００ｍｇの製剤の薬物動態に対する、酒石酸及び腸溶性コーティングのｐＨの得られる効果
目的：
この研究は、ＣＤ及びＬＤのＰＫに対する、カルビドパ（ＣＤ）／レボドパ（ＬＤ）の５０〜２００ｍｇの製剤への、酸付加及び種々のｐＨの腸溶性コーティング（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｌ１００＝５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）の効果を試験した。
【表１２】
【０１４１】
試験薬物の製剤情報及びインビトロ溶解プロファイルを以下に列挙する。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１ Ａ、Ｂ、及びＣの製剤錠剤を、この実施例の最後に示す。
【表１３】
【０１４２】
結果及び考察：図４は、経口投与後、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）と比べた、ＣＤ、ＬＤ、及びＴＡの３種の製剤（本明細書ではＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤 Ａ、Ｂ、及びＣと称する）のインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【０１４３】
ＩＰＸ０６６試験Ａ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ａカプセルの投与後、ＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は投薬のおよそ２．７５時間後に生じ（図４）、ＬＤ濃度は２．０〜３．５時間の間同じレベルのままである。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．０時間後に生じた。溶解速度の遅延により（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｌ１００＝５で腸溶性コーティングされた）、ＩＰＸ０６６試験ＡからのＬＤの吸収（血漿プロファイルの上昇相）は、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲに比べて緩徐であり、５〜１０時間のＩＰＸ０６６試験ＡのＬＤ濃度は、中央プロファイルに基づいて参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより高かった、これは、ＴＡ（２１５ｍｇ）の添加が、腸の下部におけるＬＤの吸収を増加させることを示唆する。ＩＰＸ０６６試験ＡについてのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか８７．７２％であった。
【０１４４】
ＩＰＸ０６６試験Ｂ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｂカプセルの投与後、またＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、遅延し、低下した最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投薬のおよそ５．０時間後に生じた（図４）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．５時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ｂでは、０．７５時間より前にはＬＤ濃度が観察されなかった。製剤中の酒石酸（２１５ｍｇ）により、ＩＰＸ０６６試験Ｂはまた、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較したとき、５〜８時間でより高いＬＤ濃度を有した。しかしながら、ＩＰＸ０６６試験ＢについてのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか５６．５％であった。
【０１４５】
ＩＰＸ０６６試験Ｃ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
ＩＰＸ０６６試験Ｃ錠剤の投与後、４人の被験体のみが検出可能なＬＤ濃度を有する（図４）。これは、ＣＤ／ＬＤコアシードの、緩徐名インビトロ放出プロファイルによるものである。
【０１４６】
本明細書のデータは、遅延した溶解速度が、ＬＤ及びＣＤの曝露を低下させ、ＴＡのＬＤ及びＣＤ製剤への添加が、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較したとき、５〜８時間でより高いＬＤ濃度を有することを示した。
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【実施例４】
【０１４７】
本明細書のデータは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）の制御放出バージョンと比較した、５０〜２００ｍｇのＣＤ−ＬＤと、０〜４３０ｍｇの酒石酸を用いた、腸溶性コーティングされた錠剤ＣＤ／ＬＤ製剤の生体利用能／薬物動態結果を示す。
【０１４８】
ＩＰＸ−０６６−ＡＨ１の４種の製剤を、ＰＫパラメータについて評価した。試験薬物の情報を以下の表７に列挙する。
【０１４９】
製剤Ａは、急速な溶解プロファイルを呈する、ＩＲビーズを含有するカプセルである。
【０１５０】
製剤Ｂは、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズ及びＥＲ ＴＡビーズを含有するカプセルである。ＩＲビーズをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（２：１のＳ１００：Ｌ１００比）でコーティングすることにより、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを配合した。ＥＲ ＴＡビーズを、ＣＤ／ＬＤビーズに類似の溶解プロファイルを呈する、封鎖コーティング及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コート（２：１のＳ１００：Ｌ１００比）でコーティングした。
【０１５１】
製剤Ｃは、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズ及びＥＲ ＴＡビーズを含有するカプセルである。ＩＲビーズをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（５：１のＳ１００：Ｌ１００比）でコーティングすることにより、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを配合した。ＥＲ ＴＡビーズを、ＣＤ／ＬＤビーズに類似の溶解プロファイルを呈する、封鎖コーティング及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コート（５：１のＳ１００：Ｌ１００比）でコーティングした。
【０１５２】
製剤Ｄは、ＴＡビーズの量が製剤Ｂの量の２倍であることを除き、製剤Ｂに類似する。
【０１５３】
製剤Ｅは、参照製品、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ２００ｍｇ錠剤である。
【表１７】
【０１５４】
これらの製剤の定性的及び定量的組成を、以下の表８にまとめる。
【表１８−１】
【表１８−２】
【０１５５】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ１製剤の製造
ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の４種の製剤
成分１の製造−ＣＤ−ＬＤ高速放出ビーズ
カルビドパ、レボドパ、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポビドンをブレンドし、高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。造粒された湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内に押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。球形化装置から得られた球形を乾燥させ、薬物をロードしたペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩でふるった。１８及び２５メッシュの篩上に残っていたペレットを回収した。ふるったＣＤ／ＬＤをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１５６】
成分ＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
最終ブレンドにタルクが存在しないことを除いて、成分Ｉシードのように、ＣＤ／ＬＤビーズ（ペレットとも呼ばれる）を調製した。２：１の重量比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、並びにクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させることにより、腸溶性コーティング溶液を調製した。次いで、タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。ＣＤ／ＬＤペレットに、塗布機内にてコーティング分散液を吹付塗布した。コーティングされたペレットを乾燥させ、次いで１６メッシュの篩を通してふるった。ふるったＣＤ／ＬＤペレットをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１５７】
成分ＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされた酒石酸速放ビーズ
酒石酸を、２０メッシュの篩に通した。ふるった酒石酸及び微結晶性セルロースを高剪断ミキサに充填し、精製水を用いて造粒した。湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化し、得られたペレットを、オーブン内にて、６０±１０℃で一晩乾燥させた。乾燥したペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩に通し、１８及び２５メッシュの篩上に残っていたペレットを回収した。
【０１５８】
ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）及びエチルセルロースをアルコール溶液に溶解させることにより、封鎖コーティング溶液を調製した。封鎖コーティング溶液を、塗布機内にて酒石酸ペレットに適用した。ペレットを乾燥させ、乾燥したペレットを１４メッシュの篩に通した。
【０１５９】
ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）をアルコール溶液に溶解させることにより、追加の封鎖コーティング溶液を作製した。封鎖コーティング溶液を酒石酸ペレット塗布機に適用し、次いでペレットをＧＰＣＧ−１内で乾燥させた。乾燥したペレットを、１４メッシュの篩に通した。
【０１６０】
２：１の重量比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、並びにクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させることにより、腸溶性コーティング溶液を調製した。溶解するまで混合する。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。ふるった酒石酸ペレットを塗布機に充填し、腸溶性コーティング分散液を吹付塗布した。コーティングされたシードを乾燥させ、乾燥させ、コーティングされたペレット１４メッシュの篩でふるった。ふるったペレットをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１６１】
成分ＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（５：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分の製造方法は、腸溶性コーティング分散液の調合品を充填したことを除いて、成分ＩＩビーズと同じである。具体的には、腸溶性コーティング分散液は、ステンレス鋼の容器に、精製水の第１の部分の必要な量を充填し、それに攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを充填し、分散させ、それにより分散液を作製することにより調製される。必要な量の１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を、分散液に滴下した。
【０１６２】
別のステンレス鋼の容器に、精製水の第２の部分の必要な量を充填した。攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを充填し、分散させた。次いで、必要な量の１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を、分散液に滴下した。
【０１６３】
別のステンレス鋼の容器に、精製水の第３の部分の必要な量を充填した。クエン酸トリエチルを充填し、溶解させ、タルクを溶液に添加した。
【０１６４】
上記第１の分散液を添加し、第２の分散液に混合し、次いでそれに上記第３の分散液を添加した。混合した溶液を、１４０メッシュの篩でふるった。
【０１６５】
成分Ｖの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（５：１）でコーティングされたＴＡＤ速放ビーズ
成分Ｖビーズの製造方法は、腸溶性コーティング分散液の調合品を充填したことを除いて、成分ＩＩＩビーズと同じである。
【０１６６】
具体的には、腸溶性コーティング分散液は、ステンレス鋼の容器に、精製水の第１の部分の必要な量を充填し、それに攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを充填し、分散させて分散液を得て、次いで、必要な量の１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を、上記分散液に滴下した。
【０１６７】
別のステンレス鋼の容器に、精製水の第２の部分の必要な量を充填し、それに攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを充填し、分散させて分散液を得て、次いで、必要な量の１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を、上記分散液に添加した。
【０１６８】
別のステンレス鋼の容器に、精製水の第３の部分の必要な量を充填し、それにクエン酸トリエチルを添加し、充填し、次いで、タルクを上記溶液に添加した。
【０１６９】
上記第１の分散液を添加し、第２の分散液に混合し、次いでそれに上記第３の分散液を添加した。混合した溶液を、１４０メッシュの篩でふるった。
【０１７０】
ＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、以下の表９中の指定された充填重量に従って硬質ゼラチンカプセルに充填した。製造中、充填重量は、表９による標的重量の±１０％を標的として制御される。
【表１９】
【０１７１】
ｂｉｏｓｔｕｄｙ ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の薬物動態結果
経口投与後の、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較した、４種の試験した製剤についてのＣＤ及びＬＤの薬物動態パラメータを表１０にまとめる。
【表２０】
【０１７２】
結果及び考察
本明細書のデータは、ラクトースのような水溶性充填剤、及びラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤を含む、製剤Ａが、３０分のｔｍａｘを有する急速なＬＤ吸収を呈することを示した。製剤Ｂ及びＤのＰＫプロファイルが望ましい。両方の製剤が、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に比べて、投与の６時間において著しく高いＬＤ血漿濃度を呈する。製剤Ｂ及びＤからのＬＤの吸収はまた、それぞれ１１５％及び１０９％の相対ＡＵＣにより表されるように類似している。製剤Ｂ及びＤのＰＫプロファイルは類似しているため、２倍の量のＴＡビーズを含む製剤Ｄは、製剤Ｂに比べて任意の追加効果を提供しない。５：１のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００比から成るコーティングを有する製剤Ｃは、製剤Ｃ及びＤに比べてより速いインビボ放出を示唆するＰＫプロファイルを呈する。これは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に対してＡＵＣが１２７％であることにより更に支持され、これはＬＤがより急速に放出され、上部消化管で吸収されたことを示す。
【実施例５】
【０１７３】
本明細書のデータは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）の制御放出バージョンと比較した、５０〜３００ｍｇのＣＤ−ＬＤと、０〜２７０ｍｇの酒石酸を用いて、腸溶性コーティングされた錠剤ＣＤ／ＬＤ製剤の生体利用能／薬物動態結果を示す。試験薬物の情報を以下の表１１に列挙する。
【０１７４】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ２製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ））は、５種の異なる成分ビーズを含有するカプセルである。成分Ｉは、即時放出ＣＤ／ＬＤビーズの種類である。成分ＩＩは、速いＥＲ放出プロファイルを有する、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズの種類である。成分ＩＩＩは、緩徐なＥＲ放出プロファイルを有する、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズの種類である。成分ＩＶは、成分ＩＩに類似の放出プロファイルを有するＴＡビーズの種類である。成分Ｖは、成分ＩＩＩに類似の放出プロファイルを有するＴＡビーズの種類である。
【０１７５】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ２製剤Ｂ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｂ））は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８の配合された、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを含有するカプセルである。ＴＡは、製剤に含まれない。
【０１７６】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ２製剤Ｃ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｃ））は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、及びＴＡの配合された、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを含有するカプセルである。
【０１７７】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ２製剤Ｄ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｄ））は、ＴＡの配合された、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを含有するカプセルである。カプセルは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０もＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８も含有しない。
【０１７８】
参照製品は、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤２００ｍｇである。
【表２１】
【０１７９】
これらの製剤の定性的及び定量的組成を以下の表１２及び表１３にまとめる。
【表２２−１】
【表２２−２】
【表２３】
【０１８０】
製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ））の製造
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例４で論じたような、ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の成分ビーズＩと同じである。
【０１８１】
成分ビーズＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例４で論じたような、ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の成分ビーズＩＩと同じである。
【０１８２】
成分ビーズＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ徐放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例２で論じたような、ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２で試験された製剤Ａの腸溶性コーティングされたＣＤ−ＬＤビーズと同じである。
【０１８３】
成分ビーズＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例４で論じたような、ｂｉｏｓｔｕｄｙ ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の成分ＩＩＩビーズと同じである。
【０１８４】
成分ビーズＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ徐放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例２で論じたような、ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２で試験された製剤Ａの腸溶性コーティングされた酒石酸ビーズと同じである。
【０１８５】
製剤ＡについてのＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、指定の標的充填重量±１０％に従って硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【表２４】
【０１８６】
試験製剤Ｂ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｂ））の製造
製剤Ｂを作製するために、好適な量のエタノール及び精製水を混合し、それにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０を溶解させ、第１の溶液に充填し、次いでポビドンを充填し、溶液に混合した。必要な量のポビドンを、必要な量の精製水に溶解させることにより、別の造粒流体を調製した。
【０１８７】
好適な量のカルビドパ、レボドパ、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びポロキサマーを、好適な造粒機に充填し、均一な粉末が形成されるまで混合した。
【０１８８】
混合した粉末を、上記第１の溶液を添加し、続いて上記別の造粒流体を添加することにより造粒を続け、それにより湿塊を得た。湿塊を、サイズが１．０ｍｍである篩を備える、好適な押出成形機を通して押し出した。押出物を、適切な速度で、球形化装置で球形化し、湿潤した押出されたビーズを、流動床乾燥機内にて乾燥させた。次いで、乾燥したビーズを、ＵＳ＃１６メッシュの篩、ＵＳ＃１８メッシュの篩、ＵＳ＃２５メッシュの篩、及びパンに通した。１８メッシュを通過したが、２５メッシュの篩上に残ったビーズのみを回収した。
【０１８９】
好適な量のアセトン及びイソプロピルアルコールを分散及び混合し、溶液を混合しながら、クエン酸トリエチルを充填し、溶液に溶解させることにより、腸溶性コーティング分散液を調製した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。混合しながら、メタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで溶液を混合し、次いで、再び混合しながら、メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。混合しながら、タルクを充填し、溶液に分散させた。コーティングプロセス全体にわたって混合を継続した。
【０１９０】
上記回収したビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える好適な流動床塗布機に充填し、上記腸溶性コーティングを用いて吹付塗布した。コーティングしたビーズを乾燥させ、乾燥したビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。得られた、ふるわれた材料を充填し、好適な量のタルクを好適なブレンダー内のそれに添加し、均一になるまで混合した。
【０１９１】
試験製剤Ｃ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｃ））の製造
好適な量のエタノール及び精製水をステンレス鋼の容器内で分散及び混合し、それに好適な量のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０を充填及び溶解させ、造粒溶液を得た。
【０１９２】
好適な量のカルビドパ、レボドパ、酒石酸、微結晶性セルロース、及びポロキサマーを、好適な造粒機に充填し、均一な粉末になるまで混合した。混合した粉末を、上記造粒溶液を用いて造粒し、それにより湿塊を作製した。湿塊を、サイズが１．０ｍｍである篩を備える、好適な押出成形機を通して押し出し、押出物を、適切な速度で、好適な球形化装置で球形化した。
【０１９３】
湿潤した押出されたビーズを、流動床乾燥機内にて乾燥させた。水分分析機を用いてＬＯＤを測定し、ＬＯＤ値が標的値３％以下になったときに乾燥プロセスを停止した。次いで、乾燥したビーズを、ＵＳ＃１６メッシュの篩、ＵＳ＃１８メッシュの篩、ＵＳ＃２５メッシュの篩、及びパンに通した。１８メッシュを通過したが、２５メッシュの篩上に残ったビーズのみを回収し、ブレンドした。
【０１９４】
封鎖コーティング溶液を以下のように調製した。必要な量のアルコール、ＵＳＰ、及び精製水を、ステンレス鋼の容器内で混合することにより、エタノール溶液を調製した。好適な量のヒプロメロースを充填し、エタノール溶液に溶解させた。
【０１９５】
１８メッシュ、及び２５メッシュの篩上に残っていた、回収したビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える流動床塗布機に充填し、上記で調製した封鎖コーティング溶液を用いて吹付塗布した。コーティングしたビーズを流動床で乾燥させ、乾燥したビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。篩を通過したビーズを回収した。
【０１９６】
腸溶性コーティング分散液を以下のように調製した。好適な量のメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦ、メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦ、クエン酸トリエチル、及びタルクを分散させた。好適な量のアセトン及びイソプロピルアルコールをよく混合し、混合中クエン酸トリエチルを充填し、溶液に混合した。メタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを、更に溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを、更に溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。次いで、タルクを充填し、溶液に分散させた。プロセス全体にわたって混合した。
【０１９７】
回収したビーズを、以下のように腸溶性コーティング分散液でコーティングした。回収したビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える好適な流動床塗布機に充填し、上記腸溶性コーティング分散液を用いて吹付塗布した。次いで、コーティングしたビーズを乾燥させ、乾燥したビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。ふるった材料を混合し、好適な量のタルクとともにブレンダーに充填した。
【０１９８】
試験製剤Ｄ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｄ））の製造
ポリオキシルを、エタノール及び精製水の溶液に分散させることにより、造粒溶液を調製した。
【０１９９】
好適な量のカルビドパ、レボドパ、ふるった酒石酸、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びポロキサマーを、造粒機に充填し、混合した。混合した材料を、造粒溶液を用いて造粒し、それにより湿塊を作製した。湿塊を、サイズが１．０ｍｍである篩を備える、好適な押出成形機を通して押し出した。得られた押出物を、好適な球形化装置で球形化した。湿潤した押出されたビーズを、流動床乾燥機内にて乾燥させ、水分分析機を用いてＬＯＤを測定した。ＬＯＤ値が標的値３％以下になったときに乾燥プロセスを停止した。
【０２００】
乾燥したビーズを、ＵＳ＃１６メッシュの篩、ＵＳ＃１８メッシュの篩、ＵＳ＃２５メッシュの篩、及びパンに通した。１８メッシュを通過したが、２５メッシュの篩上に残ったビーズのみを回収し、保持した。
【０２０１】
乾燥したビーズを、封鎖コーティングでコーティングした。封鎖コーティングは以下のように調製することができる。必要な量のアルコール、ＵＳＰ、及び精製水を、ステンレス鋼の容器内で混合することにより、エタノール溶液を調製し、それに好適な量のヒプロメロースを充填した。乾燥したビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える好適な流動床塗布機に充填し、封鎖コーティング溶液を用いて吹付塗布した。次いで、コーティングしたビーズを流動床で乾燥させ、乾燥したコーティングされたビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。篩を通過したビーズを回収した。
【０２０２】
回収したビーズを、腸溶性コーティング分散液でコーティングした。腸溶性コーティング分散液を以下のように調製した。好適な量のメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦ、メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦ、クエン酸トリエチル、及びタルクを分散させた。好適な量のアセトン及びイソプロピルアルコールをよく混合した。混合中、クエン酸トリエチルを充填し、アセトン及びイソプロピルアルコール溶液に溶解させた。次いで、混合しながら、メタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを、溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。混合中、メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを、溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。次いで、タルクを充填し、溶液に分散させた。コーティングプロセス全体にわたって混合した。
【０２０３】
封鎖コーティングしたビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える好適な流動床塗布機に充填し、腸溶性コーティング分散液を用いて吹付塗布した。得られたコーティングしたビーズを乾燥させ、乾燥したビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。ふるった材料を充填し、均一になるまで好適な量のタルクとともにブレンダーに充填した。
【０２０４】
ｂｉｏｓｔｕｄｙ ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の薬物動態結果
経口投与後、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）と比べた、ＣＤ及びＬＤの４種の試験した製剤の薬物動態パラメータを表１５にまとめる。
【表２５】
【０２０５】
結果及び考察
本明細書のデータは、製剤Ａが所望のインビボ血漿濃度プロファイルを達成したことを示した。２成分の酒石酸ビーズ（速放又は徐放性コアのいずれか上に腸溶性コーティングを有する）を、３成分のＣＤ／ＬＤ薬物シード／ビーズ（即時放出部分、及び速放又は徐放性コアのいずれか上にコーティングを有する腸溶性コーティング部分）と組み合わせることにより、製剤Ａは、参照薬物であるＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより低いＣｍａｘ（８０．７％）及びそれに相当するＡＵＣ（１０９％）を有する、著しく平坦な血漿濃度プロファイルを示した。
【０２０６】
ＰＫシミュレーション研究を実施して、毎日３回（６時間毎）投薬レジメンを前提とする最高最低間血漿濃度（ＰＴ）比を計算した。ＰＴ比は、投薬後１８時間定常で安定な血漿濃度に基づいて定義される。シミュレーション結果を表１６にまとめ、これは製剤Ａが、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの３．４に比べて著しく低い１．７のＰＴ比を有することを示す。
【０２０７】
製剤への界面活性剤の添加は、ＬＤ生体利用能を著しく低下させた。更に、薬物と、製剤中の酒石酸シードを別個に有することがより有利であり、酒石酸を同じシードに組み込むと、ＬＤ生体利用能が著しく低下する。
【表２６】
【実施例６】
【０２０８】
ＩＰＸ−０６６について、別々に界面活性剤シードを含有するＣＤ／ＬＤと、酒石酸シードを含む製剤を、ＰＫパラメータについて評価した。
【０２０９】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ３
試験薬物の情報を以下の表１７に列挙する。製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ３（Ａ））は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８の配合されたＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズ、及び類似の溶解プロファイルを有するＥＲ ＴＡビーズを含有するカプセルである。
【表２７】
【０２１０】
これらの製剤の定性的及び定量的組成を以下の表１８にまとめる。
【表２８】
【０２１１】
試験製剤の製造
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたような、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ｂと同じである。
【０２１２】
成分ビーズＩＩの製造−ＴＡビーズ
この成分ビーズの製造方法は、製剤中の腸溶性コーティングの含量がより高いことを除いて、上記実施例４で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の成分ビーズＩＩＩビーズと同じである。
【０２１３】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ３の薬物動態結果
経口投与後の、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較した、試験した製剤についてのＣＤ及びＬＤの薬物動態パラメータを表１９にまとめる。
【表２９】
【０２１４】
結果及び考察
製剤中に界面活性剤を添加することにより、製剤が薬物及び酒石酸シードを別々に含有するときでさえ、ＬＤ生体利用能が著しく低下した。
【実施例７】
【０２１５】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の製剤
ＩＰＸ−０６６の４種の製剤を、ＰＫパラメータについて評価した。試験薬物の情報を以下の２０に列挙する。
【表３０】
【０２１６】
製剤は、異なる放出特徴を有するＣＤ／ＬＤビーズ及びＬＤビーズを含有する。ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａと同様に、これらのビーズを、１：２の比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＳ１００ポリマーでコーティングする。それぞれのビーズの種類におけるＣＤ／ＬＤ及びＴＡの量を表２０に示す。
【０２１７】
成分Ｉは、即時放出溶解プロファイルを呈するＣＤ／ＬＤビーズの種類である。
【０２１８】
成分ＩＩは、より速い延長放出溶解プロファイルを呈するＣＤ／ＬＤビーズの種類である。
【０２１９】
成分ＩＩＩは、より緩徐な延長放出溶解プロファイルを呈する、ＣＤ／ＬＤビーズの種類である。
【０２２０】
成分ＩＶは、成分ＩＩを模倣する溶解プロファイルを呈するＴＡビーズの種類である。
【０２２１】
成分Ｖは、成分ＩＩＩを模倣する溶解プロファイルを呈するＴＡビーズの種類である。
【０２２２】
成分ＶＩは、成分ＩＩとＩＩＩとの間の中間の溶解プロファイルを呈するＴＡビーズの種類である。
【０２２３】
これらの製剤の定性的及び定量的組成を以下の表２１にまとめる。
【表３１−１】
【表３１−２】
【０２２４】
試験製剤の製造
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分Ｉビーズと同じである。
【０２２５】
成分ＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分ＩＩビーズと同じである。
【０２２６】
成分ＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ徐放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分ＩＩＩビーズと同じである。
【０２２７】
成分ＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、封鎖コーティング層と腸溶性コーティング層との間に追加の封鎖コーティングを導入しなかったことを除いて、上記実施例５で論じたような、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分ＩＶビーズと同じである。
【０２２８】
成分Ｖの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ徐放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分Ｖビーズと同じである。
【０２２９】
成分ＶＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ中程度放出ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、封鎖コーティング中のエチルセルロース／ヒプロメロースの含量比が５／１の代わりに４／１であったことを除いて、成分Ｖビーズと同じである。
【０２３０】
ＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、以下の表２２で指定された充填重量に従って、硬質ゼラチンカプセルに充填した。製造中の充填重量は、表２２に従って標的重量の±１０％を標的として制御される。
【表３２】
【０２３１】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の薬物動態結果
経口投与後の、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較した、４種の試験した製剤についてのＣＤ及びＬＤの薬物動態パラメータを表２３にまとめる。
【表３３】
【０２３２】
結果及び考察
試験製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ））は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ））のような、一貫したインビボ血漿濃度プロファイルを示した。製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ）及びＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ）は、用いられた充填剤、すなわち、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ）ではラクトース、ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ）ではマンニトールであるという点でのみ異なる。相対的ＡＵＣ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に対する）は、それぞれ製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ）及びＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ）について１０９％及び１０５％である。相対Ｃｍａｘ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に対する）は、それぞれ製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ）及びＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ）について８０．７％及び９２．３％である。よって、製剤のインビボ性能及び生体利用能は、再現可能であり、一貫している。
【０２３３】
シミュレーション研究に基づいて、毎日３回（６時間毎）投薬を前提とする定常状態の最高最低間血漿濃度（ＰＴ）比を計算した。シミュレーションされたＰＴ比は、１８時間のＣｍａｘ及びＣｓｓとして定義され、これを表２４にまとめる。結果は、製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ））、Ｂ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ｂ））、Ｃ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ｃ））、及びＤ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ｄ））のＰＴ比が、それぞれ１．８、２．３、２．８、及び２．０であることを示した。Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのＰＴ比は３．９である。それ故、全てのＩＰＸ０６６試験製剤は、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に比べて低いＰＴ比を有する。
【０２３４】
本明細書のデータはまた、製剤Ｂ、Ｃ、及びＤのＰＴを比較したとき、ＴＡ：ＬＤの最適モル比が０．７５であることを示した。
【０２３５】
ＰＫ結果はまた、ＰＴ比に証明されるように、製剤中の、速放及び徐放プロファイルのＴＡビーズを、中程度放出プロファイルのＴＡビーズに置換することにより、全体のインビボＬＤ血漿プロファイルがそれほど変化しなかったことを示した。
【表３４】
【実施例８】
【０２３６】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ５（Ａ）（４７．５ｍｇ ＣＤ／１９０ｍｇ ＬＤ）を、参照としてのＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ（２００ｍｇ）を用いて、３つのクロスオーバーＰＫ研究でＰＫパラメータについて評価した。この製剤の定性的及び定量的組成を以下にまとめる。
【表３５】
【０２３７】
製剤の製造
製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ５（Ａ）について、４種の異なる成分ビーズを製造した。各成分シードの定性的及び定量的組成を表２６にまとめる。
【表３６−１】
【表３６−２】
【０２３８】
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤ超速放顆粒
必要な量のカルビドパ、レボドパ、クロスカリメロースナトリウム、及びポビドンを、好適な高剪断造粒機に充填し、均一になるまで混合した。精製水を添加することにより、混合した粉末を造粒した。顆粒を排出し、オーブン内で６０±１０℃にて乾燥させた。水分分析機を用いてＬＯＤを測定し、ＬＯＤ値が標的値以下になったときに乾燥プロセスを停止した。顆粒を、乳鉢と乳棒を用いて粉砕した。粉砕した顆粒を、ＵＳ＃１８メッシュの篩に通し、１８メッシュの篩を通過した顆粒を回収した。回収した顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
【０２３９】
成分ＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、マンニトールをラクトースに置換したことを除いて、ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の製剤Ａの成分２ビーズと同じである。
【０２４０】
成分ＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ徐放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の製剤Ａの成分３ビーズと同じである。
【０２４１】
成分ＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ徐放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の製剤Ａの成分５ビーズと同じである。
【０２４２】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ５（Ａ）のＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、指定された標的充填重量±１０％に従って硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【表３７】
【実施例９】
【０２４３】
この実施例は、製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ６（Ａ）及びＩＰＸ０６６−ＡＨ６（Ｂ）、並びにその製造方法について記載する。
【表３８】
【０２４４】
試験製剤の製造
試験製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ６（Ａ）及びＡＨ６（Ｂ）について、４種の異なる成分ビーズを製造した。各成分シードの定性的及び定量的組成を表２９にまとめる。
【表３９−１】
【表３９−２】
【０２４５】
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤ超速放顆粒
この成分ビーズの製造方法及びプロセスフロー図は、顆粒をオーブンの代わりにＧＰＣＧ−１で乾燥させ、顆粒を乳鉢と乳棒により粉砕する代わりに、Ｆｉｔｚｍｉｌｌにより破砕したことを除いて、ＩＰＸ０６６−ＡＨ５の製剤Ａの成分１ビーズと同じである。
【０２４６】
成分ＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ５の製剤Ａの成分２ビーズと同じである。
【０２４７】
成分ＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ徐放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ５の製剤Ａの成分３ビーズと同じである。
【０２４８】
成分ＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ徐放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ５の製剤Ａの成分４ビーズと同じである。
【０２４９】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ６（Ａ）及び（Ｂ）のＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、指定された充填重量±１０％に従って硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【表４０】
【技術分野】
【０００１】
本出願全体にわたって種々の刊行物が参照される。本発明が関連する最新技術をより十分説明するために、これらの刊行物の開示の全文を参照することにより本出願に組み込む。
【０００２】
本発明は、医薬品の薬物動態特質を高めるために、酸及びデカルボキシラーゼ阻害剤とともに配合される、レボドパ（ＬＤ）の制御放出医薬組成物に関する。これらの製剤は、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する神経系疾患のような状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病（ＰＤ）を治療するためのレボドパ（ＬＤ）及びデカルボキシラーゼ阻害剤（典型的にはカルビドパ（ＣＤ））の組み合わせは、医薬品分野で既知であり、ＰＤの症状の「金標準」治療であると多くの人々に考えられている。現在、ＬＤ及びＣＤの組み合わせを含有するいくつかの製剤、例えばＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）、ＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標）、ＰＡＲＣＯＰＡ（登録商標）、及びＡＴＡＭＥＴＲが市販されている。それにもかかわらず、毎日の投薬中の「最高最低間」変動が最小限であるＬＤのより定常な血漿濃度を提供し、現在市販されているＣＤ／ＬＤの経口剤形より長時間作用する、経口ＬＤ製剤に対する要求が残っている。
【０００４】
ＰＤに罹患している患者は、頻繁に移動が困難になる期間を有し、これにより運動不能になることが多い。異常に低いレベルのドーパミン（移動性に影響を及ぼし、骨格−筋肉系を制御する神経伝達物質）が、一般的にＰＤ患者におけるこれらの運動症状の原因であると考えられている。しかしながら、ドーパミンの投与は、パーキンソン病の治療に有効ではない、なぜならドーパミンは血液脳関門を通過しないためである。この問題を解決するために、ＰＤ患者にレボドパ（ドーパミンの代謝前駆体）を投与するが、レボドパに問題がないわけではない。
【０００５】
レボドパは血液脳関門を通過し、急速にドーパミンに変換されるが、ＬＤは脳以外の組織により急速に脱炭酸されるため問題がある。よって、ＬＤを単独で投与したとき、ほんの一部しか未変化で脳に輸送されないため、大量に投与する必要がある。更に、レボドパを経口投与したとき、それは脳外組織において急速にドーパミンに脱炭酸され、その結果用量のほんの一部しか未変化で中枢神経系に輸送されない。カルビドパは末梢性レボドパの脱炭酸を阻害し、血液脳関門を通過しない。そのデカルボキシラーゼ阻害活性は脳外組織に限定されているため、レボドパとともにカルビドパを投与することは、レボドパを脳への輸送に対してより利用可能にするために一般的である。
【０００６】
ＬＤの吸収に関連するこれらの障害に加えて、時間が経つと、ＬＤで治療された患者はまた「ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ」症状を呈する。ＬＤで治療されたＰＤ患者は、薬の切れ際の痛み（end-of-dose failure）、最高投与量ジスキネジア、及び無動を特徴とする運動変動を発現する恐れがある。運動変動の進行型（これはまた一般に「ｏｎ−ｏｆｆ」現象とも呼ばれる）は、可動性から不動性への予測不可能な揺れを特徴とする。これらの運動変動の原因は完全には理解されていないが、一部の患者ではＬＤの血漿濃度を定常にする治療レジメンにより弱まる場合がある。よって、ＰＤ患者のＬＤ治療にはすき間が残っている、なぜなら血漿濃度のレベルは制御するのが依然として困難であるためである。
【０００７】
現在入手可能なＣＤ／ＬＤの制御放出製剤は、ＬＤ血漿範囲を狭く維持しようとして、長期間にわたって薬物の連続放出を可能にすることを意図している。しかしながら、これらの制御放出剤形の使用は、多くのＰＤ患者が、前の日／夜に摂取した用量のｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆのために、朝起きたときにほとんど又は全く動けないという点で問題がある。いったん前回の用量が消えると、このような患者は通常、必要な血漿レベルのＬＤを送達するために制御放出剤形に必要な長い期間待つのを嫌がる、又は待つことができない場合さえある。ＬＤの即時放出製剤の使用はこの「待ち時間」を減らすことができるが、ＬＤの即時放出製剤の使用は、より頻繁に投薬することが必要であり、血漿ＬＤ濃度のより大きな変動に関連する。ＤＵＯＤＯＰＡ（登録商標）（米国外で承認されている十二指腸内注入療法）は、運動合併症の著しい現象及び「ｏｆｆ」時間の減少を示す。ＤＵＯＤＯＰＡ（登録商標）の累積経験及び実験的注入研究は、安定な血漿ＬＤ濃度の維持及び低トラフレベルの回避が、標準的な経口製剤に比べて、「ｏｆｆ」時間の減少、不能ジスキネジアのない「ｏｎ」時間の増加、及びジスキネジアの重篤度の低下に有効であると思われることを示す。しかしながら、このような注入療法は、患者にとって極めて不便である。
【０００８】
ＤＵＯＤＯＰＡ（登録商標）のような注入療法の結果は、一定、又は比較的定常なＬＤ血漿濃度を提供して、ＰＤ症状の軽減を最適化し、「ｏｆｆ」時間及びジスキネジアを最小化する、ＬＤ治療の開発に対する理論的根拠を示唆する。実際に、ＬＤの血漿範囲を狭め、次に「ｏｆｆ時間」を減少させ、「ｏｎ時間」を延長し、「ｏｎ」への時間を減少させることにより、ＰＤ患者に対するＬＤ投与を改善する、より便利な、すなわち経口剤形に対する要求が残っている。本発明は、デカルボキシラーゼ阻害剤及び酸とともに配合されて、所望の薬物動態特質を得る、すなわち長期間にわたってＬＤの血漿濃度がより定常である、ＬＤの新規制御放出経口固体剤形を提供することにより、このすき間を埋める。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びレボドパでもデカルボキシラーゼ阻害剤でもないカルボン酸を含む、レボドパの制御放出経口固形製剤を提供する。また、この発明により、ｉ）レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及び速度制御賦形剤を含む制御放出成分と、ｉｉ）カルボン酸成分と、ｉｉｉ）レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤の混合物を含む即時放出成分と、を含む、レボドパのマルチ微粒子（multiparticulate）、制御放出経口固形製剤も提供される。
【００１０】
本発明は、更に、長期間にわたって比較的定常なレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを提供する、レボドパの制御放出経口固形製剤を請求し、このレボドパの制御放出経口固形製剤は、ａ）投与時間、ｂ）第１の濃度、及びｃ）第２の濃度を含む、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有し、ここで第１の濃度は前記プロファイルの最高濃度に等しく、第２の濃度は、前記第１の濃度より遅く、投与後約６時間以内である時間に生じる最低濃度であり、第２の濃度は、第１の濃度の約５０パーセント以上である。
【００１１】
更に、本発明は、本発明の医薬製剤を製造及び使用する方法を提供する。パーキンソン病に罹患している患者の運動変動を減少させる方法、パーキンソン病に罹患している患者のｏｆｆ時間を減少させる方法、パーキンソン病に罹患している患者のｏｎ時間を増加させる方法、パーキンソン病に罹患している患者の「ｏｎ」への時間を減少させる方法、及び他の方法でドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患に罹患している被験者におけるドーパミンレベルを高める方法が、目下請求されている発明により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＩＰＸ０６６製剤が約６時間より長い間注入様血漿プロファイルを提供することを示すグラフである。
【図２】下記実施例１に記載のように、参照（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））と比較した、ＰＸ０６６−Ｂ−０５−０７製剤Ａ、Ｂ、及びＣのインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【図３】下記実施例２に記載のように、参照（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））と比較した、ＩＰＸ０６６−Ｂ−０６−０２製剤Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥのインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【図４】下記実施例３に記載のように、参照（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））と比較した、ＩＰＸ０６６−Ｂ−０７−０１製剤Ａ、Ｂ、及びＣのインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【図５】ＩＰＸ０６６製剤のインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【図６】Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較した、ＩＰＸ０６６製剤のロバストでより低い被験者内変動を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する神経系疾患又は状態を治療するための、ＬＤ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びカルボン酸を含む制御放出医薬製剤に関する。本発明の医薬製剤は、患者における、より定常な、又はより一定のＬＤ血漿濃度を提供し、これによりＰＤ患者における運動変動が減少し、「ｏｆｆ」時間が減少し、「ｏｎ」時間が増加する。
【００１４】
定義
本出願で用いられる全ての科学及び技術用語は、特に明記しない限り、当該技術分野において一般に用いられている意味を有する。本出願で用いるとき、以下の語又は語句は、指定の意味を有する。
【００１５】
用語「酸」は、水に溶解したとき、ｐＨ７未満の溶液が得られる化学物質を指す。「酸」は、有機であってもよい。それは、例えば２〜５の範囲のｐＫａを有することができる。本発明に好適な酸の例としては、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「有効量」は、所望の治療効果を生み出すのに有効な、本発明による化合物／組成物の量を意味する。
【００１７】
「錠剤」又は「丸剤」は、ある形態に圧入された医薬製剤を含む。その形態は、例えば円形、楕円形、三角形、又は他の形状等の任意の形状であってもよい。
【００１８】
「カプセル」は、医薬製剤が硬質又は軟質可溶性容器に包まれた医薬製剤を含む。容器は、ゼラチン、又は他の材料の形態であってもよい。
【００１９】
用語「調節放出」（ＭＲとしても知られる）は、遅延放出（ＤＲとしても知られる）、及び制御放出（ＣＲとしても知られる、持続放出（ＳＲ）、長期放出（ＰＲ）、又は延長放出（ＥＲ））を含む。
【００２０】
用語「遅延放出」（ＤＲとしても知られる）は、遅延期間後活性成分を放出する医薬製剤又は成分に関する。
【００２１】
用語「制御放出」（ＣＲとしても知られる）は、長期間にわたって、この場合１時間超の期間にわたって、１種以上の薬剤を放出、又は送達する、医薬製剤又は成分に関する。
【００２２】
用語「即時放出」（瞬間放出、又はＩＲとしても知られる）は、実質的に投与時に即座に１種以上の薬剤を放出、又は送達する医薬製剤又はその成分に関し、約１時間（又はそれ未満）以内に実質的に完全に溶解する。
【００２３】
用語「放出賦形剤」又は「速度制御賦形剤」は、互換的に用いてもよい。放出賦形剤又は制御放出賦形剤は、被験者への投与後、医薬品（１種又は複数）、例えばＬＤ、ＣＤ、及びこの場合酸、の放出を制御する全ての賦形剤及び／又はポリマーを含む。放出賦形剤又は制御放出賦形剤の例としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及びプロプ−２−エン酸が挙げられるが、これらに限定されない。放出賦形剤又は制御放出賦形剤のサブセットとして、遅延放出ポリマーを用いて、被験者への投与後、医薬品（１種又は複数）の放出を遅延させる。遅延放出ポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ）のような、腸溶性ポリマー及び／又は中性メタクリルポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ＵＳＰパドル法」は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｅｄｉｔｉｏｎ ＸＸＩＩ（１９９０）に記載されているような、パドル及びバスケット法（Ｐａｄｄｌｅ ａｎｄ Ｂａｓｋｅｔ Ｍｅｔｈｏｄ）を指す。
【００２５】
用語「最高最低間比」は、一定時間にわたる、活性剤の最高（例えば、線グラフの高点）血漿濃度と、最低（例えば、線グラフの低点）濃度との値の比較を指す。例えば、４時間にわたって、２００ｎｇ／ｍＬ（最低）に比べて、４００ｎｇ／ｍＬ（最高）の範囲の血漿ＬＤ値を有する線グラフでは、その時間に対して最高最低間比２が得られる。２つ以上の最高最低間比が、グラフ中に示される場合がある。
【００２６】
用語「約」は、百分率と併せて用いられるとき、＋／−１％を意味する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、物質（例えば、ＬＤ又はＣＤ）の「平均血漿濃度」は、複数の結晶サンプルで見出された物質の平均濃度を指す。平均血漿濃度は、血漿サンプルで見出された物質の濃度を足して、次いで合計を血漿サンプルの数で割ることにより得られる。
【００２８】
「上部小腸」は、胃に最も近い位置を指し、十二指腸及び空腸を含む。
【００２９】
用語「外皮」は、医薬製剤又はその成分に適用される被膜又はバリアを指し、腸溶性コーティングであってもよい。
【００３０】
ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患としては、むずむず脚症候群、アルツハイマー病、ジストニア、統合失調症、パーキンソン病、及び続発性パーキンソン症候群、ハンチントン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、シャイ・ドレーガー症候群、並びに一酸化炭素又はマンガン中毒を含む、脳損傷から生じる状態のような、神経系又は運動障害が挙げられる。
【００３１】
用語、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患を「治療する」は、本発明の医薬製剤を用いて疾患を管理することを意味する。治療は、疾患の症状を減少させる、疾患の重篤度を低下させる、疾患の経過の進行を変化させる、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する神経系又は運動障害に関連する疾患を寛解及び／又は治癒させることができる。
【００３２】
本発明の組成物
本発明の重要な態様は、得られる製剤によりＬＤ血漿濃度が「より狭く」なる、すなわちより定常になるように、ＬＤの吸収制御における、カルボン酸の効果の予想外の発見に関する。
【００３３】
本発明は、レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びカルボン酸を含む、レボドパの制御放出経口固形製剤を提供する。本発明の１つの実施形態では、カルボン酸は、レボドパでもデカルボキシラーゼ阻害剤でもない。本発明の実施に従って、カルボン酸は、レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤から物理的に分離してもよい。医薬製剤は、単一の酸、又は酸の混合物を含んでもよい。
【００３４】
１つの実施形態では、カルボン酸は、ポリカルボン酸であってもよい。別の実施形態では、カルボン酸は、ジカルボン酸であってもよい。カルボン酸の好適な例としては、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ジカルボン酸は酒石酸である。
【００３５】
デカルボキシラーゼ阻害剤の好適な例としては、カルビドパが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の実施に従って、製剤は錠剤又はカプレットであってもよい。錠剤又はカプレットは、単層であっても、多層であってもよい。錠剤又はカプレットは、マトリックス錠剤又はカプレットであってもよい。
【００３７】
また、本発明の実施に従って、製剤はマルチ微粒子製剤であってもよい。本発明の実施形態では、マルチ微粒子はカプセル化される。別の実施形態では、マルチ微粒子はカプセル化されない。マルチ微粒子は、錠剤に圧入してもよい。あるいは、マルチ微粒子は、容易に摂取するために、食品又は液体上に直接振りかけることができるスプリンクル（sprinkle）形態であってもよい。
【００３８】
本発明の実施形態では、製剤は、レボドパ吸収における被験者内変動を減少させる。被験者内変動は、個々の被験者に製剤の１回量を投与した後約０．５時間から投与した後約６時間の範囲にわたって測定される平均レボドパ濃度で割った、レボドパ濃度の標準偏差として計算することができ、少なくとも１２人の被験者で平均したとき、約０．４０以下である。
【００３９】
本発明の制御放出経口固形製剤は、約１：１〜約１：１０の比でカルビドパ及びレボドパを含んでもよい。１つの実施形態では、カルビドパのレボドパに対する比は約１：４である。
【００４０】
本発明の制御放出経口固形製剤は、４：１未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有してもよい。１つの実施形態では、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比は、１：４超かつ３：２未満である。別の実施形態では、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比は、１：２超かつ４：３未満である。更に別の実施形態では、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比は、２：３超かつ５：４未満である。更なる実施形態では、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比は、１：１超かつ４：３未満である。
【００４１】
本発明の制御放出経口固形製剤は、約２５ｍｇ〜約２０００ｍｇのレボドパを含んでもよい。１つの実施形態では、製剤は、約５０〜６００ｍｇのレボドパを含む。
【００４２】
本発明の制御放出経口固形製剤は、約１０〜約３００ｍｇのカルビドパを含んでもよい。本発明の実施形態では、制御放出経口固形製剤は、約１０〜８０ｍｇのカルビドパを含む。
【００４３】
本発明はまた、レボドパの、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤を提供する。本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、１）レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及び速度制御賦形剤の混合物を含む制御放出成分と、２）カルボン酸成分と、３）レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤の混合物を含む即時放出成分と、を含む。本発明の実施形態では、デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパである。本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、レボドパ吸収における被験者内変動を減少させることができる。
【００４４】
本発明の実施に従って、制御放出成分は、別個の成分であってもよい（例えば、カルボン酸及び即時放出成分から分離された）。本発明の実施形態では、カルボン酸成分は、別個の成分である（例えば、制御放出及び即時放出成分から分離された）。更に別の実施形態では、即時放出成分は、別個の成分である（例えば、制御放出及びカルボン酸成分から分離された）。本発明の更に別の実施形態では、制御放出成分、即時放出成分、及びカルボン酸成分は、それぞれ別個の、分離可能なビーズとして製造される。
【００４５】
本発明の実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤の成分の全て（つまり、制御放出、カルボン酸、及び即時放出成分）は、単一成分に共配合される。
【００４６】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、カルボン酸及び速度制御賦形剤を含む１種以上の制御放出カルボン酸成分を更に含んでもよい。カルボン酸の好適な例としては、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、カルボン酸は酒石酸である。更に、制御放出カルボン酸成分は、１種以上の腸溶性ポリマーでコーティングされたカルボン酸コアを含んでもよい。特定の実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、異なる速度でカルボン酸を放出する、少なくとも２種の制御放出カルボン酸成分を有する。
【００４７】
本発明の実施に従って、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤の速度制御賦形剤は、腸溶性ポリマー、又は２種以上の腸溶性ポリマーの混合物であってもよい。１つの実施形態では、速度制御賦形剤は、中性メタクリルポリマーである。
【００４８】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤の実施形態では、制御放出成分はカルボン酸を更に含む。カルボン酸は、ジカルボン酸であってもよい。
【００４９】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤の実施形態では、制御放出成分は、１種以上の腸溶性ポリマーでコーティングされたレボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤のコアを含む。
【００５０】
マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、カルビドパ及びレボドパが約１：１〜約１：１０の比で存在する実施形態を提供する。１つの実施形態では、カルビドパのレボドパに対する比は１：４である。
【００５１】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、カルボン酸のレボドパに対するモル比が４：１未満である実施形態を提供する。１つの実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、１：４超かつ３：２未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する。別の実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、１：２超かつ４：３未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する。更に別の実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、２：３超かつ４：３未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する。更なる実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、１：１超かつ４：３未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する。
【００５２】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、約２５ｍｇ〜約１２００ｍｇのレボドパを含む実施形態を提供する。１つの実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、約５０〜約６００ｍｇのレボドパを含む。
【００５３】
本発明のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのカルビドパを含む実施形態を提供する。１つの実施形態では、マルチ微粒子、制御放出経口固形製剤は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇのカルビドパを含む。
【００５４】
本発明の医薬製剤は、界面活性剤（イオン性及び非イオン性）、親油性ビヒクル、及び親水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない賦形剤を更に含んでもよい。
【００５５】
本発明の実施に従って、速度制御賦形剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、及びプロプ−２−エン酸が挙げられるが、これらに限定されない。プロプ−２−エン酸の１つの好適な例は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（Ｎｏｖｅｏｎ又はＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）である。遅延放出ポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、及び／又はこれらの任意の混合物若しくは組み合わせ（Ｒｏｈｍ）のような中性メタクリルポリマーが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５は、ｐＨが５．５を超える上部小腸における薬物放出を標的とするために、コーティングされた剤形で用いることができる腸溶性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００は、ｐＨが７を超える下部小腸から結腸において、標的化された薬物放出を達成するために用いることができる。本発明の製剤の調節放出成分を、上記ポリマーのいずれか、及び／又は混合物とともに配合して、所望のＬＤ血漿濃度プロファイルを得ることができる。本発明で用いることができるポリマーの選択肢としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＬＦ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨＦ、及び他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の医薬製剤は、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、潤滑剤（タルク及びステアリン酸マグネシウムのような）、及び崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンのような）、又はこれらの任意の組み合わせを含む、一般に知られており、当業者により用いられている他の賦形剤を更に含んでもよい。
【００５７】
本発明は、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する又は呈するレボドパの制御放出経口固形製剤を提供し、このプロファイルは、投与時間、第１の濃度、及び第２の濃度を含む。レボドパの制御放出経口固形製剤は、少なくとも１種のカルボン酸、例えば酒石酸を更に含んでもよい。
【００５８】
本発明の実施に従って、第１の濃度は、最高レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルに等しくてもよく、第２の濃度は、前記第１の濃度より遅く、投与後約６時間以内である時間に生じる最低濃度であってもよい。第２の濃度は、前記第１の濃度の約５０パーセント以上であってもよい。
【００５９】
本発明の１つの実施形態では、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、中央レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルである。別の実施形態では、レボドパ濃度プロファイルは、平均レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルである。
【００６０】
更なる実施形態では、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、第３の濃度を更に含む。第３の濃度のレボドパプロファイルは、第１の濃度の５０パーセント以上であってもよい。更に、第３の濃度は、前記第１の濃度より早く、投与時間の約９０分以内である時間に生じる場合がある。特定の実施形態では、第３の濃度のレボドパは、第１の濃度の６０パーセント以上であってもよく、第２の濃度は、第１の濃度の６０パーセント以上であってもよい。
【００６１】
本発明の実施に従って、第２の濃度は、前記投与時間の１時間後と第２の時間との間に生じる最低濃度であってもよい。１つの実施形態では、第１の濃度は、３８０ｍｇのレボドパ用量では、８２５〜１５０５ｎｇ／ｍＬである。
【００６２】
レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、１１：１〜２５：１である、平均ＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｍＬの単位で測定される）の、製剤中のレボドパの質量（前記質量はｍｇで測定される）に対する比を有してもよい。１つの実施形態では、比は、１４：１〜１９：１である。更に、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、９：２〜６：１である、平均ＡＵＣ（ｎｇ ｈ／ｍＬの単位で測定される）の、前記第１の濃度（前記濃度はｎｇ／ｍＬの単位で測定される）に対する比を有してもよい。
【００６３】
レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、３８０ｍｇのレボドパ用量では、４３３０〜８０００ｎｇ ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣを有してもよい。１つの実施形態では、平均ＡＵＣは、３８０ｍｇのレボドパ用量では、５０００〜７０００ｎｇ ｈ／ｍＬである。
【００６４】
レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、３：１〜５：１である、第１の濃度（ｎｇ／ｍＬの単位で測定される）の、製剤中のレボドパの質量（前記質量はｍｇで測定される）に対する比を有してもよい。１つの実施形態では、比は、５：２〜７：２である。別の実施形態では、比は３：１以上である。
【００６５】
１つの実施形態では、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルは、投与時間、投与時間の１時間以内に生じる第１の時間における第１の濃度、前記第１の時間後に生じる、第２の時間における第２の濃度、及び前記第２の時間の少なくとも４時間後に生じる、第３の時間における第３の濃度を含む。第２の濃度は、プロファイルにおけるレボドパの最高濃度に等しくてもよく、第１の濃度は、第２の濃度の約５０パーセントに等しくてもよく、前記第３の濃度は、第２の濃度の約５０パーセントに等しくてもよい。
【００６６】
別の実施形態では、制御放出経口固形製剤は、３８０ｍｇのレボドパ用量では、図１におけるレボドパ製剤ＩＰＸ０６６と実質的に同じレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、又は３８０ｍｇ以外の用量では、図１における前記製剤に実質的に比例するレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する。
【００６７】
更に別の実施形態では、制御放出経口固形製剤は、プロファイルの最高濃度の、製剤の投与後１時間〜７時間のいずれかの時間における濃度に対する比が４：１以下であるような、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する。
【００６８】
更なる実施形態では、レボドパの制御放出経口固形製剤は、第１の時間における第１の濃度、前記第１の時間後約１時間以内に生じる、第２の時間における第２の濃度、前記第２の時間後少なくとも４時間で生じる、第３の時間における第３の濃度、及び最高濃度を含む、中央レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する。第２の濃度は、前記プロファイルの最高濃度に等しくてもよく、第１の濃度は前記第２の濃度の５０パーセントに等しく、第３の濃度は第２の濃度の５０パーセントに等しい。
【００６９】
医薬製剤のコーティング
本発明の別の態様は、酸、例えば酒石酸を含有する製剤の腸溶性コーティングの調製方法に関する。酸は、緩徐かつ可変的な薬物放出速度を生じさせる。長期及び緩徐な薬物放出速度は、コアにおける酸の存在により影響を受ける、腸溶性コーティングの溶解の干渉によるものである可能性がある。干渉は、コーティングのｐＨを上昇させるように、例えばコーティング製剤に塩基（例えば、ＮＨ３又はＮＨ４ＯＨ）を添加することにより、コーティングの腸溶性ポリマーを部分的に中和することにより、著しく減少する場合がある。中和技術は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、及びＦＳ１００が挙げられるが、これらに限定されない、異なる腸溶性ポリマーに対して等しく有効であり得る。
【００７０】
発明の方法
本発明は、有効量の本発明の医薬製剤を被験者に投与し、それによりドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを高めることを含む、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを高める方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、有効量の本発明の医薬製剤を被験者に投与し、それによりドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを維持することを含む、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを高める又は維持する方法を提供する。
【００７２】
被験者のドーパミンレベルを上昇させる又は維持することにより、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者を治療することができる。ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態の例としては、アルツハイマー病、ジストニア、統合失調症、及びパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明は更に、有効量の本発明の製剤のいずれかを患者に投与し、それにより患者の運動変動を減少させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者の運動変動を減少させる方法を提供する。本発明の１つの実施形態では、製剤は６時間間隔で投与される。
【００７４】
更に、有効量の本発明の製剤のいずれかを患者に投与し、それにより患者のｏｆｆ時間を減少させるのに有効なレボドパの血漿又は血清濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者のｏｆｆ時間を減少させる方法を提供する。
【００７５】
更に、本発明は、有効量の本発明の製剤のいずれかを患者に投与し、それにより患者のｏｎ時間を増加させるのに有効なレボドパの血漿又は血清濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者のｏｎ時間を増加させる方法を提供する。
【００７６】
また、有効量の本発明の製剤のいずれかを患者に投与し、それにより患者のｏｎへの時間を減少させるのに有効なレボドパの血漿又は血清濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者の「ｏｎ」への時間を減少させる（例えば、レボドパの有効性を促進する）方法が提供される。
【００７７】
「ｏｎ」及び「ｏｆｆ」時間の決定は、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の運動試験、歩行時間、及び／又はタッピング数のような、従来のパラメータの測定に基づいてもよい。これらのパラメータのそれぞれについて、「ｏｎ」の定義は、予投与測定値からの変化、及び標準的な方式で分析された結果に基づいてもよい。例えば、タッピング数については、予投与測定値の平均からの約１０％の変化が、「ｏｎ」の時間を定義することができる。歩行時間については、約１５％の変化を用いることができる。
【００７８】
本発明の実施に従って、レボドパの血漿又は血清濃度は、投与時間、第１の濃度、及び第２の濃度を含む、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤を含む。方法の１つの実施形態では、前記第１の濃度は、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第２の濃度は、前記第１の濃度より遅く、投与時間の約６時間以内の時間に生じる最低濃度であり、前記第２の濃度は、前記第１の濃度の約５０パーセント以上である。別の実施形態では、第２の濃度は、前記投与時間の１時間後と、前記第２の時間との間に生じる最低濃度である。
【００７９】
本発明の方法では、濃度プロファイルは、中央血漿又は血清濃度プロファイルであってもよい。更に、濃度プロファイルは、平均血漿又は血清濃度プロファイルであってもよい。
【００８０】
１つの実施形態では、濃度プロファイルは、第３の濃度を更に含み、前記第３の濃度は前記第１の濃度の５０パーセント以上であり、前記第３の濃度は、前記第１の濃度より早く、前記投与時間の約９０分以内である時間に生じる。別の実施形態では、第３の濃度は、前記第１の濃度の６０パーセント以上であり、前記第２の濃度は、前記第１の濃度の６０パーセント以上である。
【００８１】
本発明の実施に従って、疾患としては、アルツハイマー病、ジストニア、統合失調症、及びパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
本発明は、治療的に有効な量の、本発明の製剤のいずれかを被験者に投与することを含む、被験者においてレボドパの治療的に有効かつ安定な中央及び／又は血漿又は血清濃度を提供する方法を更に提供する。１つの実施形態では、血漿レベルは、投与後０．５時間〜投与後６時間の間に、４０％超変動しない。
【００８３】
本発明の利点
最適には、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している患者への投与後、本発明の医薬製剤は、定常又はほぼ一定のレベルで、すなわち、ＬＤ血漿濃度の最高最低間比が低く、例えば注入投与を模倣する、長時間著しく減少又は変動することなく、患者の血漿にＬＤを放出し、それにより現在入手可能なＣＤ／ＬＤの経口剤形により引き起こされる運動変動、又は血漿ＬＤレベルの変動に関連する「ｏｎ−ｏｆｆ」効果を減少させる。
【００８４】
本発明の医薬製剤は、現在入手可能な経口医薬製剤より、優れた血漿ＬＤプロファイルを患者に提供する。本発明の製剤は、例えば、Ｑ６ｈ投薬により、著しく小さな最高最低間ＬＤ血漿濃度比を提供することができる（すなわち、初期最高値後のＬＤの血漿範囲を狭める）。更に、本発明の医薬製剤のいくつかの実施形態は、ＬＤの血漿レベルを上昇させることによる改善を提供する。本発明の医薬製剤はまた、狭い範囲の血漿ＬＤレベルを提供し、それにより一部の患者における「ｏｎ−ｏｆｆ」効果を最小化する。本発明の、持続、定常ＬＤ血漿プロファイルは、優れた、一貫した疾患管理を提供すると期待される。
【００８５】
以下の実施例は、本発明を例証し、それを製造及び使用する当業者を補助するために提示される。実施例は、いかなる方法でも、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【実施例】
【００８６】
【実施例１】
【００８７】
酒石酸を含む、カルビドパ及びレボドパの錠剤
５０〜２００ｍｇのＣＤ−ＬＤと、２１５ｍｇの酒石酸を用いて、本発明の錠剤製剤の生体利用能／薬物動態結果を、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）の制御放出バージョンと比較した。
酒石酸を含むＣＤ−ＬＤの錠剤の調製（ＩＰＸ０６６−Ｂ０５−０７）
ＣＤ、ＬＤ、及びヒドロキシプロピルをブレンダーに充填し、均一に混合した。次いで、粉末ミックスを高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。顆粒の乾燥は、６０±１０℃のオーブン内で一晩行った。乾燥した顆粒を、２５メッシュの篩に通し、次いでブレンダーに充填し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
【００８８】
酒石酸の最終ブレンドを調製するために、顆粒状酒石酸を、２０メッシュの篩に通した。酒石酸、微結晶性セルロース、及びヒプロメロースを、高剪断ミキサに充填し、その中でブレンドし、エチルアルコールを用いて造粒した。得られた顆粒を、５５±１０℃で流動床処理機内にて乾燥させた。乾燥顆粒を、２５メッシュの篩に通し、次いでブレンダーに充填し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
【００８９】
最終ＣＤ／ＬＤ及び酒石酸ブレンドを、錠剤に圧縮した。
【００９０】
ヒト被験者における、カルビドパ−レボドパの５０〜２００ｍｇの製剤の薬物動態に対する、酒石酸の得られる効果
【表１】
【００９１】
試験薬物のインビトロ溶解プロファイルを以下に列挙する。ＩＰＸ０６６−Ｂ０５−０７ Ａ、Ｂ、及びＣの製剤錠剤を、この実施例の最後に示す。
【表２】
【００９２】
結果及び考察：図２は、経口投与後、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）に比べて、酒石酸を含む、ＣＤ、ＬＤの３種の製剤（本明細書ではＩＰＸ０６６−Ｂ０５−０７製剤Ａ、Ｂ、及びＣと称する）の、インビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフを示す。
【００９３】
ＩＰＸ０６６試験Ｂ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｂ錠剤の投与後、ＬＤ血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は投薬のおよそ２．５時間後に生じた（図２）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投与のおよそ４時間後に生じた。溶解速度に幅があるため、溶解速度が６時間であるＩＰＸ０６６試験Ｂ錠剤は、溶解速度が３時間である参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲとは対照的に、ＬＤのＣｍａｘは４６％、ＡＵＣは４４％、及びＣＤのＣｍａｘは３８％、ＡＵＣは４１％低下した。
【００９４】
ＩＰＸ０６６試験Ｃ及びＩＰＸ０６６試験Ｂの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｃ錠剤の投与後、またＬＤ血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Ｃｍａｘは投薬のおよそ３時間後に生じた（図２）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．５時間後に生じた。更に溶解速度に幅があるため、２１５ｍｇの酒石酸を添加したＩＰＸ０６６試験Ｃは、酒石酸を添加しないＩＰＸ０６６試験Ｂと比較したとき、ＬＤのＣｍａｘは５０％、ＡＵＣは４１％、Ｃ６ｈは１１９％、Ｃ８ｈは６５％、及びＣＤのＣｍａｘは３２％、ＡＵＣは３５％上昇した。
【００９５】
ＩＰＸ０６６試験Ｃ及びＩＰＸ０６６試験Ａの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ａ錠剤の投与後、またＬＤ血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Ｃｍａｘは投薬のおよそ２時間後に生じた（図２）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．５時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ａと比べると、ＩＰＸ０６６試験Ｃは同量の酒石酸を含有しているが、溶解速度は２時間遅かった。結果として、ＬＤのＣｍａｘ、ＬＤのＡＵＣ、ＬＤのＣ６ｈ、ＬＤのＣ８ｈ、ＣＤのＣｍａｘ、及びＣＤのＡＵＣは、それぞれ、およそ２０％、１４％、２６％、４％、２２％、及び１８％低下した。
【００９６】
ＩＰＸ０６６試験Ａ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ａ錠剤の投与後、またＬＤ血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Ｃｍａｘは投薬のおよそ２時間後に生じた（図２）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．５時間後に生じた。ＢＥ評価は、製剤中に含まれる、溶解速度４時間のＩＰＸ０６６試験Ａ及び酒石酸が、ＬＤ及びＣＤの両方のＣｍａｘ及びＡＵＣ値に関して３時間の溶解速度を有する参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと生物学的に同等であることを示した。加えて、ＩＰＸ０６６試験ＡのＬＤのＣ６ｈ及びＣ８ｈは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲよりも、それぞれおよそ２５％及び４％低かった。
【００９７】
本明細書のデータは、溶解速度の低下が、ＬＤ及びＣＤの曝露を低下させ、酒石酸の添加が、ＬＤ及びＣＤのＣｍａｘ及びＡＵＣを上昇させることを示した。
【表３】
【表４】
【表５】
【実施例２】
【００９８】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤Ａ及びＢの調製
ＣＤ及びＬＤを含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
【００９９】
ＣＤ、ＬＤ、及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１）を充填し、均一に混合した。粉末ミックスを高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。造粒された湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである篩を備える、押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。ＣＤ／ＬＤペレットを、６０±１０℃で流動床処理機内にて乾燥させた。ＣＤ／ＬＤペレットを、異なる大きさの篩に通した。回収されたペレットは、１８及び２５メッシュの篩上に残っていた。
【０１００】
ＣＤ及びＬＤペレットに対する腸溶性コーティング溶液を調製するために、以下の工程を実施した。
【０１０１】
製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ａでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（重量比２：１で）、並びにクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１０２】
製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ｂでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１０３】
両方の製剤について、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１塗布機内で調製されたコーティング分散液を用いて、ＣＤ／ＬＤペレットを吹付塗布した。コーティングされたペレットを乾燥させた。乾燥した、コーティングされたＣＤ／ＬＤペレットを、１６メッシュの篩を通してふるった。ふるったＣＤ／ＬＤペレットを、ブレンダーに充填し、タルクとブレンドした。
【０１０４】
酒石酸（ＴＡ）を含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
【０１０５】
ＴＡを２０メッシュの篩に通した。ふるったＴＡ及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１）を高剪断ミキサに充填し、精製水を用いて造粒した。顆粒を穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。シードをオーブン内にて、６０±１０℃で一晩乾燥させた。乾燥したペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩に通した。回収されたペレットは、１８及び２５メッシュの篩上に残っていた。ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）及びエチルセルロースをアルコール溶液に充填することにより、封鎖コーティング溶液を調製した。溶解するまで、混合物を混合した。乾燥したＴＡペレットを塗布機に充填し、調製した封鎖コーティング溶液を吹付塗布した。封鎖コーティングされたＣＤ／ＬＤペレットを乾燥させ、１４メッシュの篩に通した。
【０１０６】
ＴＡペレットのための腸溶性コーティング溶液を調製するために、以下の工程を実施した。
【０１０７】
製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ａでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（重量比２：１で）、並びにクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１０８】
製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ｂでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１０９】
両方の製剤について、封鎖コーティングされたＴＡペレットをＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１塗布機に充填し、調製した腸溶性コーティング溶液を吹付塗布した。コーティングされたペレットを乾燥させた。乾燥した、コーティングされたＴＡペレットを、１２メッシュの篩に通した。ふるったＴＡペレットを、ブレンダーに充填し、タルクとブレンドした。
【０１１０】
腸溶性コーティングされた薬物ペレット及び腸溶性コーティングされたＴＡペレットをカプセル化するために、以下の工程を実施した。
【０１１１】
上記のように調製した、コーティングされたＣＤ／ＬＤペレット、及び上記のように調製した、コーティングされたＴＡペレットを、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化した。充填したカプセルは、５０ｍｇのカルビドパ無水物、２００ｍｇのＬＤ、及び２１５ｍｇのＴＡを含有していた。
【０１１２】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤Ｄ及びＥの調製
【０１１３】
カルビドパ（ＣＤ）及びレボドパ（ＬＤ）の最終ブレンドを調製するために、以下の工程を実施した。
【０１１４】
ＣＤ、ＬＤ、微結晶性セルロース、及びクロスカリメロースナトリウムを、ブレンダーに充填し、粉末に均一に混合した。コーンスターチを精製水に分散させ、１５分間攪拌し、沸騰水に移動させ、デンプンペーストになるまで継続的に攪拌した。蠕動ポンプの噴霧速度を、デンプンペーストを用いて検証した。上記で調製した粉末化混合物を高剪断造粒機に充填し、５０〜１０００ｇ／分の流速でデンプンペーストを用いて造粒した。ＬＯＤが３．０％より低くなるまで、６０±１０℃にてオーブン内で乾燥させた。乾燥した顆粒を２５メッシュの篩に通した。ふるったＣＤ／ＬＤ顆粒、クロスポビドン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンダーに充填し、ブレンドした。
【０１１５】
ＴＡの最終ブレンドを調製するために、顆粒ＴＡを２０メッシュの篩に通した。ＴＡ及び微結晶性を、高剪断ミキサに充填し、ブレンドし、精製水を用いて造粒した。水分分析機により測定されたＬ．Ｏ．Ｄ．が２．０％未満になるまで、得られた顆粒を６０±１０℃のオーブン内で乾燥させた。乾燥顆粒を、２４メッシュの篩を備えるＦｉｔｚｍｉｌｌを通過させた。乾燥したＴＡ顆粒及びステアリン酸マグネシウムをブレンダーに充填し、ブレンドした。
【０１１６】
最終ブレンドを、以下のように核錠に圧縮した。
【０１１７】
ＣＤ／ＬＤ最終ブレンド、及びＴＡ最終ブレンドを計量し、混合し、錠剤に圧縮した。錠剤は、５０ｍｇのカルビドパ無水物、２００ｍｇのＬＤ、及び２１５ｍｇのＴＡを含有していた。
【０１１８】
パン塗布機内にてイソプロピルアルコール及び精製水の混合物に溶解したヒプロメロースを核錠に吹付塗布することにより、核錠に封鎖コーティングを適用した。水分分析機により測定されたＬ．Ｏ．Ｄ．が３．０％未満になるまで、得られた顆粒を６０±１０℃のコーティングパン内で乾燥させた。
【０１１９】
腸溶性コーティング溶液を以下のように調製した。
【０１２０】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤Ｄでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（重量比０．２５：１で）、並びにクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１２１】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤Ｅでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させた。溶解するまで、混合物を混合した。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。
【０１２２】
封鎖コーティングされた錠剤をパン塗布機に充填し、調製した腸溶性コーティングを吹付塗布した。コーティングされた錠剤を、少なくとも３０分間、４０±１０℃でコーティングパン内にて乾燥させた。
【０１２３】
ヒト被験者における、カルビドパ−レボドパの５０〜２００ｍｇの製剤の薬物動態に対する、酒石酸及び腸溶性コーティングのｐＨの得られる効果
【０１２４】
この研究は、ＣＤ及びＬＤのＰＫに対する、カルビドパ（ＣＤ）／レボドパ（ＬＤ）の５０〜２００ｍｇの製剤への、酸付加及び種々のｐＨの腸溶性コーティングの効果を示す。
【表６】
【０１２５】
試験薬物の製剤情報を以下に列挙する。ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２ Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥの製剤錠剤を、この実施例の最後に示す。
【表７】
【０１２６】
結果及び考察：図３は、経口投与後、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）と比べた、ＣＤ、ＬＤ、及びＴＡの４種の製剤（本明細書ではＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２製剤 Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥと称する）のインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【０１２７】
ＩＰＸ０６６試験Ａ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ａカプセルの投与後、ＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は投薬のおよそ５時間後に生じた（図３）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ６．０時間後に生じた。溶解速度の遅延により（腸溶性コーティング ｐＨ＝６．５）、ＩＰＸ０６６試験Ａでは、１時間より前には全くＬＤ濃度が観察されず、５〜８時間のＩＰＸ０６６試験ＡのＬＤ濃度は、中央プロファイルに基づいて、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより高く、これはＴＡ（２１５ｍｇ）の添加が腸の後部におけるＬＤの吸収を増加させることを示唆する。ＩＰＸ０６６試験ＡについてのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか５８％であった。
【０１２８】
ＩＰＸ０６６試験Ｂ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｂカプセルの投与後、またＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、遅延した、より低いＣｍａｘが投薬のおよそ４．０時間後に生じた（図３）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．７５時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ｂでは、２時間より前にはＬＤ濃度が観察されなかった。ＴＡ（２１５ｍｇ）を添加しても、ＩＰＸ０６６試験Ｂは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較したとき、５〜８時間でより高いＬＤ濃度を有しなかった。これは、ＴＡの溶解速度がＬＤより緩徐であるためである可能性がある。ＩＰＸ０６６試験ＢについてのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか２３％であった。
【０１２９】
ＩＰＸ０６６試験Ｄ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｄカプセルの投与後、またＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、遅延した、より低いＣｍａｘが投薬のおよそ４．２５時間後に生じた（図３）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ６．０時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ｄでは、２時間より前にはＬＤ濃度が観察されなかった。ＴＡ（２１５ｍｇ）を添加しても、ＩＰＸ０６６試験ＤのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか２４％であり、５〜８時間のＬＤ濃度は参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより低かった。これは、非常に変動しやすいインビトロ溶解プロファイルと、ＬＤと比較したときＴＡの放出速度が速いことによる。
【０１３０】
ＩＰＸ０６６試験Ｅ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｅ錠剤の投与後、またＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、遅延した、より低いＣｍａｘが投薬のおよそ４．０時間後に生じた（図３）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ５．０時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ｅでは、２時間より前にはＬＤ濃度が観察されなかった。酒石酸（２１５ｍｇ）を添加しても、ＩＰＸ０６６試験ＥのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか２０％であり、５〜８時間のＬＤ濃度は参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより低かった。これはまた、非常に変動しやすいインビトロ溶解プロファイルと、ＬＤと比較したときＴＡの放出速度が速いことによる。
【０１３１】
本明細書のデータは、溶解速度の遅延が、ＬＤ及びＣＤの曝露を減少させ、ＬＤに類似の溶解速度を有するＴＡの添加により、ＣＤはＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）と比較したとき、５〜８時間でより高いＬＤ濃度を有することを示す。
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【実施例３】
【０１３２】
ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ａ、Ｂ、及びＣの調製
カルビドパ−レボドパ（ＣＤ−ＬＤ）を含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
【０１３３】
ＣＤ、ＬＤ、及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１）を、ともにブレンドした。混合物を、高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。造粒された湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。球形化装置から得られた球形を、Ｇｌａｔｔ ＧＣＰＧ−１塗布機内にて、６０±１０℃で乾燥させた。Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１内でペレットを乾燥させることにより、ペレットの変色を排除し、また分解産物ＤＨＰの量が低減した。薬物をロードしたペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩でふるい、回収されたペレットは、１８及び２５メッシュの篩上に残っていた。次いで、コアペレットを、Ｇｌａｔｔ ＧＣＰＧ−１塗布機内にて、ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）水溶液でコーティングした。コーティングされたペレットを、ＧＣＰＧ−１内で乾燥させた後、１８メッシュの篩でふるった。
【０１３４】
腸溶性コーティング溶液を以下のように調製した。製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１ Ａでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を、５：１の重量比で精製水に別々に分散させ、均一に分散するまで混合した。次いで、ｐＨが５．５に達するまで、１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を両方の溶液に滴下した。２つの溶液をまとめ、十分混合した。タルクをクエン酸トリエチルの精製水溶液に分散させ、次いで１時間攪拌することにより、タルク懸濁液を調製した。次いで、上記Ｌ１００及びＳ１００の混合物をタルク分散液とまとめ、十分混合した。分散液を、１４０メッシュの篩に通して、その後コーティングプロセスを開始した。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ｂでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００ポリマーのみを用いたことを除き、製剤Ａと同じ手順に従った。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ｃでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄポリマーのみを用いたことを除き、製剤Ａと同じ手順に従った。
【０１３５】
ヒプロメロースでコーティングされたシードに、腸溶性コーティング分散製剤を吹付塗布した。コーティングされたＣＤ／ＬＤペレットを、オーブン内で乾燥させた。乾燥したＣＤ／ＬＤペレットを、１４メッシュの篩に通した。ふるったＣＤ／ＬＤペレットをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１３６】
ＴＡを含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
【０１３７】
ＴＡを、２０メッシュの篩に通した。ふるったＴＡ及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）を高剪断ミキサに充填し、精製水を用いて造粒した。湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。得られたペレットを、オーブン内にて、６０±１０℃で一晩乾燥させた。乾燥したペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩に通し、回収されたペレットは、１８及び２５メッシュの篩上に残っていた。ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）及びエチルセルロースをアルコール溶液に溶解させることにより、封鎖コーティング溶液を調製した。封鎖コーティング溶液を、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１塗布機内にて、ＴＡペレットに適用した。ペレットをＧＰＣＧ−１内で乾燥させ、１４メッシュの篩に通した。
【０１３８】
腸溶性コーティング溶液を以下のように調製した。製剤ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１ Ａでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を、５：１の重量比で精製水に別々に分散させ、均一に分散するまで混合した。次いで、ｐＨが５．５に達するまで、１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を両方の溶液に滴下した。２つの溶液をまとめ、十分混合した。タルクをクエン酸トリエチルの精製水溶液に分散させ、次いで１時間攪拌することにより、タルク懸濁液を調製した。次いで、上記Ｌ１００及びＳ１００の混合物をタルク分散液とまとめ、十分混合した。分散液を、１４０メッシュの篩に通して、その後コーティングプロセスを開始した。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ｂでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００ポリマーのみを用いたことを除き、製剤Ａと同じ手順に従った。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤Ｃでは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄポリマーのみを用いたことを除き、製剤Ａと同じ手順に従った。ふるった酒石酸ペレットを、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１塗布機に充填し、腸溶性コーティング分散液を吹付塗布した。コーティングされたシードをオーブン内で乾燥させた。乾燥した、コーティングされたペレットを、１４メッシュの篩を通してふるった。ふるったペレット及びタルクをブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１３９】
コーティングされたＣＤ／ＬＤペレット、及びコーティングされたＴＡペレットを、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化した。充填したカプセルは、５０ｍｇのカルビドパ無水物、２００ｍｇのＬＤ、及び２１５ｍｇのＴＡを含んでいた。
【０１４０】
ヒト被験者における、カルビドパ−レボドパの５０〜２００ｍｇの製剤の薬物動態に対する、酒石酸及び腸溶性コーティングのｐＨの得られる効果
目的：
この研究は、ＣＤ及びＬＤのＰＫに対する、カルビドパ（ＣＤ）／レボドパ（ＬＤ）の５０〜２００ｍｇの製剤への、酸付加及び種々のｐＨの腸溶性コーティング（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｌ１００＝５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）の効果を試験した。
【表１２】
【０１４１】
試験薬物の製剤情報及びインビトロ溶解プロファイルを以下に列挙する。ＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１ Ａ、Ｂ、及びＣの製剤錠剤を、この実施例の最後に示す。
【表１３】
【０１４２】
結果及び考察：図４は、経口投与後、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）と比べた、ＣＤ、ＬＤ、及びＴＡの３種の製剤（本明細書ではＩＰＸ０６６−Ｂ０７−０１製剤 Ａ、Ｂ、及びＣと称する）のインビボ血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【０１４３】
ＩＰＸ０６６試験Ａ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ａカプセルの投与後、ＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は投薬のおよそ２．７５時間後に生じ（図４）、ＬＤ濃度は２．０〜３．５時間の間同じレベルのままである。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．０時間後に生じた。溶解速度の遅延により（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｌ１００＝５で腸溶性コーティングされた）、ＩＰＸ０６６試験ＡからのＬＤの吸収（血漿プロファイルの上昇相）は、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲに比べて緩徐であり、５〜１０時間のＩＰＸ０６６試験ＡのＬＤ濃度は、中央プロファイルに基づいて参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより高かった、これは、ＴＡ（２１５ｍｇ）の添加が、腸の下部におけるＬＤの吸収を増加させることを示唆する。ＩＰＸ０６６試験ＡについてのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか８７．７２％であった。
【０１４４】
ＩＰＸ０６６試験Ｂ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
１つのＩＰＸ０６６試験Ｂカプセルの投与後、またＬＤ中央血漿プロファイルにおいて１つのピークが現れ、遅延し、低下した最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が投薬のおよそ５．０時間後に生じた（図４）。対照的に、ＣＤはゆっくりと吸収され、中央Ｃｍａｘは投薬のおよそ４．５時間後に生じた。ＩＰＸ０６６試験Ｂでは、０．７５時間より前にはＬＤ濃度が観察されなかった。製剤中の酒石酸（２１５ｍｇ）により、ＩＰＸ０６６試験Ｂはまた、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較したとき、５〜８時間でより高いＬＤ濃度を有した。しかしながら、ＩＰＸ０６６試験ＢについてのＬＤのＡＵＣは、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのわずか５６．５％であった。
【０１４５】
ＩＰＸ０６６試験Ｃ及びＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの薬物動態
ＩＰＸ０６６試験Ｃ錠剤の投与後、４人の被験体のみが検出可能なＬＤ濃度を有する（図４）。これは、ＣＤ／ＬＤコアシードの、緩徐名インビトロ放出プロファイルによるものである。
【０１４６】
本明細書のデータは、遅延した溶解速度が、ＬＤ及びＣＤの曝露を低下させ、ＴＡのＬＤ及びＣＤ製剤への添加が、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較したとき、５〜８時間でより高いＬＤ濃度を有することを示した。
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【実施例４】
【０１４７】
本明細書のデータは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）の制御放出バージョンと比較した、５０〜２００ｍｇのＣＤ−ＬＤと、０〜４３０ｍｇの酒石酸を用いた、腸溶性コーティングされた錠剤ＣＤ／ＬＤ製剤の生体利用能／薬物動態結果を示す。
【０１４８】
ＩＰＸ−０６６−ＡＨ１の４種の製剤を、ＰＫパラメータについて評価した。試験薬物の情報を以下の表７に列挙する。
【０１４９】
製剤Ａは、急速な溶解プロファイルを呈する、ＩＲビーズを含有するカプセルである。
【０１５０】
製剤Ｂは、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズ及びＥＲ ＴＡビーズを含有するカプセルである。ＩＲビーズをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（２：１のＳ１００：Ｌ１００比）でコーティングすることにより、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを配合した。ＥＲ ＴＡビーズを、ＣＤ／ＬＤビーズに類似の溶解プロファイルを呈する、封鎖コーティング及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コート（２：１のＳ１００：Ｌ１００比）でコーティングした。
【０１５１】
製剤Ｃは、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズ及びＥＲ ＴＡビーズを含有するカプセルである。ＩＲビーズをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー（５：１のＳ１００：Ｌ１００比）でコーティングすることにより、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを配合した。ＥＲ ＴＡビーズを、ＣＤ／ＬＤビーズに類似の溶解プロファイルを呈する、封鎖コーティング及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コート（５：１のＳ１００：Ｌ１００比）でコーティングした。
【０１５２】
製剤Ｄは、ＴＡビーズの量が製剤Ｂの量の２倍であることを除き、製剤Ｂに類似する。
【０１５３】
製剤Ｅは、参照製品、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ２００ｍｇ錠剤である。
【表１７】
【０１５４】
これらの製剤の定性的及び定量的組成を、以下の表８にまとめる。
【表１８−１】
【表１８−２】
【０１５５】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ１製剤の製造
ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の４種の製剤
成分１の製造−ＣＤ−ＬＤ高速放出ビーズ
カルビドパ、レボドパ、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポビドンをブレンドし、高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。造粒された湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内に押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。球形化装置から得られた球形を乾燥させ、薬物をロードしたペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩でふるった。１８及び２５メッシュの篩上に残っていたペレットを回収した。ふるったＣＤ／ＬＤをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１５６】
成分ＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
最終ブレンドにタルクが存在しないことを除いて、成分Ｉシードのように、ＣＤ／ＬＤビーズ（ペレットとも呼ばれる）を調製した。２：１の重量比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、並びにクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させることにより、腸溶性コーティング溶液を調製した。次いで、タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。ＣＤ／ＬＤペレットに、塗布機内にてコーティング分散液を吹付塗布した。コーティングされたペレットを乾燥させ、次いで１６メッシュの篩を通してふるった。ふるったＣＤ／ＬＤペレットをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１５７】
成分ＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされた酒石酸速放ビーズ
酒石酸を、２０メッシュの篩に通した。ふるった酒石酸及び微結晶性セルロースを高剪断ミキサに充填し、精製水を用いて造粒した。湿塊を、穴の大きさが１．０ｍｍである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、３ｍｍのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化し、得られたペレットを、オーブン内にて、６０±１０℃で一晩乾燥させた。乾燥したペレットを、１６、１８、及び２５メッシュの篩に通し、１８及び２５メッシュの篩上に残っていたペレットを回収した。
【０１５８】
ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）及びエチルセルロースをアルコール溶液に溶解させることにより、封鎖コーティング溶液を調製した。封鎖コーティング溶液を、塗布機内にて酒石酸ペレットに適用した。ペレットを乾燥させ、乾燥したペレットを１４メッシュの篩に通した。
【０１５９】
ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０６）をアルコール溶液に溶解させることにより、追加の封鎖コーティング溶液を作製した。封鎖コーティング溶液を酒石酸ペレット塗布機に適用し、次いでペレットをＧＰＣＧ−１内で乾燥させた。乾燥したペレットを、１４メッシュの篩に通した。
【０１６０】
２：１の重量比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、並びにクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させることにより、腸溶性コーティング溶液を調製した。溶解するまで混合する。タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。ふるった酒石酸ペレットを塗布機に充填し、腸溶性コーティング分散液を吹付塗布した。コーティングされたシードを乾燥させ、乾燥させ、コーティングされたペレット１４メッシュの篩でふるった。ふるったペレットをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
【０１６１】
成分ＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（５：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分の製造方法は、腸溶性コーティング分散液の調合品を充填したことを除いて、成分ＩＩビーズと同じである。具体的には、腸溶性コーティング分散液は、ステンレス鋼の容器に、精製水の第１の部分の必要な量を充填し、それに攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを充填し、分散させ、それにより分散液を作製することにより調製される。必要な量の１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を、分散液に滴下した。
【０１６２】
別のステンレス鋼の容器に、精製水の第２の部分の必要な量を充填した。攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを充填し、分散させた。次いで、必要な量の１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を、分散液に滴下した。
【０１６３】
別のステンレス鋼の容器に、精製水の第３の部分の必要な量を充填した。クエン酸トリエチルを充填し、溶解させ、タルクを溶液に添加した。
【０１６４】
上記第１の分散液を添加し、第２の分散液に混合し、次いでそれに上記第３の分散液を添加した。混合した溶液を、１４０メッシュの篩でふるった。
【０１６５】
成分Ｖの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（５：１）でコーティングされたＴＡＤ速放ビーズ
成分Ｖビーズの製造方法は、腸溶性コーティング分散液の調合品を充填したことを除いて、成分ＩＩＩビーズと同じである。
【０１６６】
具体的には、腸溶性コーティング分散液は、ステンレス鋼の容器に、精製水の第１の部分の必要な量を充填し、それに攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを充填し、分散させて分散液を得て、次いで、必要な量の１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を、上記分散液に滴下した。
【０１６７】
別のステンレス鋼の容器に、精製水の第２の部分の必要な量を充填し、それに攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを充填し、分散させて分散液を得て、次いで、必要な量の１Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液を、上記分散液に添加した。
【０１６８】
別のステンレス鋼の容器に、精製水の第３の部分の必要な量を充填し、それにクエン酸トリエチルを添加し、充填し、次いで、タルクを上記溶液に添加した。
【０１６９】
上記第１の分散液を添加し、第２の分散液に混合し、次いでそれに上記第３の分散液を添加した。混合した溶液を、１４０メッシュの篩でふるった。
【０１７０】
ＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、以下の表９中の指定された充填重量に従って硬質ゼラチンカプセルに充填した。製造中、充填重量は、表９による標的重量の±１０％を標的として制御される。
【表１９】
【０１７１】
ｂｉｏｓｔｕｄｙ ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の薬物動態結果
経口投与後の、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較した、４種の試験した製剤についてのＣＤ及びＬＤの薬物動態パラメータを表１０にまとめる。
【表２０】
【０１７２】
結果及び考察
本明細書のデータは、ラクトースのような水溶性充填剤、及びラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤を含む、製剤Ａが、３０分のｔｍａｘを有する急速なＬＤ吸収を呈することを示した。製剤Ｂ及びＤのＰＫプロファイルが望ましい。両方の製剤が、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に比べて、投与の６時間において著しく高いＬＤ血漿濃度を呈する。製剤Ｂ及びＤからのＬＤの吸収はまた、それぞれ１１５％及び１０９％の相対ＡＵＣにより表されるように類似している。製剤Ｂ及びＤのＰＫプロファイルは類似しているため、２倍の量のＴＡビーズを含む製剤Ｄは、製剤Ｂに比べて任意の追加効果を提供しない。５：１のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００比から成るコーティングを有する製剤Ｃは、製剤Ｃ及びＤに比べてより速いインビボ放出を示唆するＰＫプロファイルを呈する。これは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に対してＡＵＣが１２７％であることにより更に支持され、これはＬＤがより急速に放出され、上部消化管で吸収されたことを示す。
【実施例５】
【０１７３】
本明細書のデータは、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）の制御放出バージョンと比較した、５０〜３００ｍｇのＣＤ−ＬＤと、０〜２７０ｍｇの酒石酸を用いて、腸溶性コーティングされた錠剤ＣＤ／ＬＤ製剤の生体利用能／薬物動態結果を示す。試験薬物の情報を以下の表１１に列挙する。
【０１７４】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ２製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ））は、５種の異なる成分ビーズを含有するカプセルである。成分Ｉは、即時放出ＣＤ／ＬＤビーズの種類である。成分ＩＩは、速いＥＲ放出プロファイルを有する、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズの種類である。成分ＩＩＩは、緩徐なＥＲ放出プロファイルを有する、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズの種類である。成分ＩＶは、成分ＩＩに類似の放出プロファイルを有するＴＡビーズの種類である。成分Ｖは、成分ＩＩＩに類似の放出プロファイルを有するＴＡビーズの種類である。
【０１７５】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ２製剤Ｂ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｂ））は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８の配合された、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを含有するカプセルである。ＴＡは、製剤に含まれない。
【０１７６】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ２製剤Ｃ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｃ））は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、及びＴＡの配合された、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを含有するカプセルである。
【０１７７】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ２製剤Ｄ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｄ））は、ＴＡの配合された、ＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズを含有するカプセルである。カプセルは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０もＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８も含有しない。
【０１７８】
参照製品は、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤２００ｍｇである。
【表２１】
【０１７９】
これらの製剤の定性的及び定量的組成を以下の表１２及び表１３にまとめる。
【表２２−１】
【表２２−２】
【表２３】
【０１８０】
製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ））の製造
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例４で論じたような、ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の成分ビーズＩと同じである。
【０１８１】
成分ビーズＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例４で論じたような、ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の成分ビーズＩＩと同じである。
【０１８２】
成分ビーズＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ徐放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例２で論じたような、ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２で試験された製剤Ａの腸溶性コーティングされたＣＤ−ＬＤビーズと同じである。
【０１８３】
成分ビーズＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例４で論じたような、ｂｉｏｓｔｕｄｙ ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の成分ＩＩＩビーズと同じである。
【０１８４】
成分ビーズＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ徐放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例２で論じたような、ＩＰＸ０６６−Ｂ０６−０２で試験された製剤Ａの腸溶性コーティングされた酒石酸ビーズと同じである。
【０１８５】
製剤ＡについてのＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、指定の標的充填重量±１０％に従って硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【表２４】
【０１８６】
試験製剤Ｂ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｂ））の製造
製剤Ｂを作製するために、好適な量のエタノール及び精製水を混合し、それにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０を溶解させ、第１の溶液に充填し、次いでポビドンを充填し、溶液に混合した。必要な量のポビドンを、必要な量の精製水に溶解させることにより、別の造粒流体を調製した。
【０１８７】
好適な量のカルビドパ、レボドパ、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びポロキサマーを、好適な造粒機に充填し、均一な粉末が形成されるまで混合した。
【０１８８】
混合した粉末を、上記第１の溶液を添加し、続いて上記別の造粒流体を添加することにより造粒を続け、それにより湿塊を得た。湿塊を、サイズが１．０ｍｍである篩を備える、好適な押出成形機を通して押し出した。押出物を、適切な速度で、球形化装置で球形化し、湿潤した押出されたビーズを、流動床乾燥機内にて乾燥させた。次いで、乾燥したビーズを、ＵＳ＃１６メッシュの篩、ＵＳ＃１８メッシュの篩、ＵＳ＃２５メッシュの篩、及びパンに通した。１８メッシュを通過したが、２５メッシュの篩上に残ったビーズのみを回収した。
【０１８９】
好適な量のアセトン及びイソプロピルアルコールを分散及び混合し、溶液を混合しながら、クエン酸トリエチルを充填し、溶液に溶解させることにより、腸溶性コーティング分散液を調製した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。混合しながら、メタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで溶液を混合し、次いで、再び混合しながら、メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。混合しながら、タルクを充填し、溶液に分散させた。コーティングプロセス全体にわたって混合を継続した。
【０１９０】
上記回収したビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える好適な流動床塗布機に充填し、上記腸溶性コーティングを用いて吹付塗布した。コーティングしたビーズを乾燥させ、乾燥したビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。得られた、ふるわれた材料を充填し、好適な量のタルクを好適なブレンダー内のそれに添加し、均一になるまで混合した。
【０１９１】
試験製剤Ｃ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｃ））の製造
好適な量のエタノール及び精製水をステンレス鋼の容器内で分散及び混合し、それに好適な量のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０を充填及び溶解させ、造粒溶液を得た。
【０１９２】
好適な量のカルビドパ、レボドパ、酒石酸、微結晶性セルロース、及びポロキサマーを、好適な造粒機に充填し、均一な粉末になるまで混合した。混合した粉末を、上記造粒溶液を用いて造粒し、それにより湿塊を作製した。湿塊を、サイズが１．０ｍｍである篩を備える、好適な押出成形機を通して押し出し、押出物を、適切な速度で、好適な球形化装置で球形化した。
【０１９３】
湿潤した押出されたビーズを、流動床乾燥機内にて乾燥させた。水分分析機を用いてＬＯＤを測定し、ＬＯＤ値が標的値３％以下になったときに乾燥プロセスを停止した。次いで、乾燥したビーズを、ＵＳ＃１６メッシュの篩、ＵＳ＃１８メッシュの篩、ＵＳ＃２５メッシュの篩、及びパンに通した。１８メッシュを通過したが、２５メッシュの篩上に残ったビーズのみを回収し、ブレンドした。
【０１９４】
封鎖コーティング溶液を以下のように調製した。必要な量のアルコール、ＵＳＰ、及び精製水を、ステンレス鋼の容器内で混合することにより、エタノール溶液を調製した。好適な量のヒプロメロースを充填し、エタノール溶液に溶解させた。
【０１９５】
１８メッシュ、及び２５メッシュの篩上に残っていた、回収したビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える流動床塗布機に充填し、上記で調製した封鎖コーティング溶液を用いて吹付塗布した。コーティングしたビーズを流動床で乾燥させ、乾燥したビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。篩を通過したビーズを回収した。
【０１９６】
腸溶性コーティング分散液を以下のように調製した。好適な量のメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦ、メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦ、クエン酸トリエチル、及びタルクを分散させた。好適な量のアセトン及びイソプロピルアルコールをよく混合し、混合中クエン酸トリエチルを充填し、溶液に混合した。メタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを、更に溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを、更に溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。次いで、タルクを充填し、溶液に分散させた。プロセス全体にわたって混合した。
【０１９７】
回収したビーズを、以下のように腸溶性コーティング分散液でコーティングした。回収したビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える好適な流動床塗布機に充填し、上記腸溶性コーティング分散液を用いて吹付塗布した。次いで、コーティングしたビーズを乾燥させ、乾燥したビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。ふるった材料を混合し、好適な量のタルクとともにブレンダーに充填した。
【０１９８】
試験製剤Ｄ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ｄ））の製造
ポリオキシルを、エタノール及び精製水の溶液に分散させることにより、造粒溶液を調製した。
【０１９９】
好適な量のカルビドパ、レボドパ、ふるった酒石酸、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びポロキサマーを、造粒機に充填し、混合した。混合した材料を、造粒溶液を用いて造粒し、それにより湿塊を作製した。湿塊を、サイズが１．０ｍｍである篩を備える、好適な押出成形機を通して押し出した。得られた押出物を、好適な球形化装置で球形化した。湿潤した押出されたビーズを、流動床乾燥機内にて乾燥させ、水分分析機を用いてＬＯＤを測定した。ＬＯＤ値が標的値３％以下になったときに乾燥プロセスを停止した。
【０２００】
乾燥したビーズを、ＵＳ＃１６メッシュの篩、ＵＳ＃１８メッシュの篩、ＵＳ＃２５メッシュの篩、及びパンに通した。１８メッシュを通過したが、２５メッシュの篩上に残ったビーズのみを回収し、保持した。
【０２０１】
乾燥したビーズを、封鎖コーティングでコーティングした。封鎖コーティングは以下のように調製することができる。必要な量のアルコール、ＵＳＰ、及び精製水を、ステンレス鋼の容器内で混合することにより、エタノール溶液を調製し、それに好適な量のヒプロメロースを充填した。乾燥したビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える好適な流動床塗布機に充填し、封鎖コーティング溶液を用いて吹付塗布した。次いで、コーティングしたビーズを流動床で乾燥させ、乾燥したコーティングされたビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。篩を通過したビーズを回収した。
【０２０２】
回収したビーズを、腸溶性コーティング分散液でコーティングした。腸溶性コーティング分散液を以下のように調製した。好適な量のメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦ、メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦ、クエン酸トリエチル、及びタルクを分散させた。好適な量のアセトン及びイソプロピルアルコールをよく混合した。混合中、クエン酸トリエチルを充填し、アセトン及びイソプロピルアルコール溶液に溶解させた。次いで、混合しながら、メタクリル酸コポリマー、タイプＡ、ＮＦを、溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。混合中、メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、ＮＦを、溶液に充填した。材料が完全に溶解するまで混合を続けた。次いで、タルクを充填し、溶液に分散させた。コーティングプロセス全体にわたって混合した。
【０２０３】
封鎖コーティングしたビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを備える好適な流動床塗布機に充填し、腸溶性コーティング分散液を用いて吹付塗布した。得られたコーティングしたビーズを乾燥させ、乾燥したビーズをＵＳ＃１４メッシュの篩に通した。ふるった材料を充填し、均一になるまで好適な量のタルクとともにブレンダーに充填した。
【０２０４】
ｂｉｏｓｔｕｄｙ ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の薬物動態結果
経口投与後、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）と比べた、ＣＤ及びＬＤの４種の試験した製剤の薬物動態パラメータを表１５にまとめる。
【表２５】
【０２０５】
結果及び考察
本明細書のデータは、製剤Ａが所望のインビボ血漿濃度プロファイルを達成したことを示した。２成分の酒石酸ビーズ（速放又は徐放性コアのいずれか上に腸溶性コーティングを有する）を、３成分のＣＤ／ＬＤ薬物シード／ビーズ（即時放出部分、及び速放又は徐放性コアのいずれか上にコーティングを有する腸溶性コーティング部分）と組み合わせることにより、製剤Ａは、参照薬物であるＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲより低いＣｍａｘ（８０．７％）及びそれに相当するＡＵＣ（１０９％）を有する、著しく平坦な血漿濃度プロファイルを示した。
【０２０６】
ＰＫシミュレーション研究を実施して、毎日３回（６時間毎）投薬レジメンを前提とする最高最低間血漿濃度（ＰＴ）比を計算した。ＰＴ比は、投薬後１８時間定常で安定な血漿濃度に基づいて定義される。シミュレーション結果を表１６にまとめ、これは製剤Ａが、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲの３．４に比べて著しく低い１．７のＰＴ比を有することを示す。
【０２０７】
製剤への界面活性剤の添加は、ＬＤ生体利用能を著しく低下させた。更に、薬物と、製剤中の酒石酸シードを別個に有することがより有利であり、酒石酸を同じシードに組み込むと、ＬＤ生体利用能が著しく低下する。
【表２６】
【実施例６】
【０２０８】
ＩＰＸ−０６６について、別々に界面活性剤シードを含有するＣＤ／ＬＤと、酒石酸シードを含む製剤を、ＰＫパラメータについて評価した。
【０２０９】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ３
試験薬物の情報を以下の表１７に列挙する。製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ３（Ａ））は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８の配合されたＥＲ ＣＤ／ＬＤビーズ、及び類似の溶解プロファイルを有するＥＲ ＴＡビーズを含有するカプセルである。
【表２７】
【０２１０】
これらの製剤の定性的及び定量的組成を以下の表１８にまとめる。
【表２８】
【０２１１】
試験製剤の製造
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたような、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ｂと同じである。
【０２１２】
成分ビーズＩＩの製造−ＴＡビーズ
この成分ビーズの製造方法は、製剤中の腸溶性コーティングの含量がより高いことを除いて、上記実施例４で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ１の成分ビーズＩＩＩビーズと同じである。
【０２１３】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ３の薬物動態結果
経口投与後の、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較した、試験した製剤についてのＣＤ及びＬＤの薬物動態パラメータを表１９にまとめる。
【表２９】
【０２１４】
結果及び考察
製剤中に界面活性剤を添加することにより、製剤が薬物及び酒石酸シードを別々に含有するときでさえ、ＬＤ生体利用能が著しく低下した。
【実施例７】
【０２１５】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の製剤
ＩＰＸ−０６６の４種の製剤を、ＰＫパラメータについて評価した。試験薬物の情報を以下の２０に列挙する。
【表３０】
【０２１６】
製剤は、異なる放出特徴を有するＣＤ／ＬＤビーズ及びＬＤビーズを含有する。ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａと同様に、これらのビーズを、１：２の比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＳ１００ポリマーでコーティングする。それぞれのビーズの種類におけるＣＤ／ＬＤ及びＴＡの量を表２０に示す。
【０２１７】
成分Ｉは、即時放出溶解プロファイルを呈するＣＤ／ＬＤビーズの種類である。
【０２１８】
成分ＩＩは、より速い延長放出溶解プロファイルを呈するＣＤ／ＬＤビーズの種類である。
【０２１９】
成分ＩＩＩは、より緩徐な延長放出溶解プロファイルを呈する、ＣＤ／ＬＤビーズの種類である。
【０２２０】
成分ＩＶは、成分ＩＩを模倣する溶解プロファイルを呈するＴＡビーズの種類である。
【０２２１】
成分Ｖは、成分ＩＩＩを模倣する溶解プロファイルを呈するＴＡビーズの種類である。
【０２２２】
成分ＶＩは、成分ＩＩとＩＩＩとの間の中間の溶解プロファイルを呈するＴＡビーズの種類である。
【０２２３】
これらの製剤の定性的及び定量的組成を以下の表２１にまとめる。
【表３１−１】
【表３１−２】
【０２２４】
試験製剤の製造
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分Ｉビーズと同じである。
【０２２５】
成分ＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分ＩＩビーズと同じである。
【０２２６】
成分ＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ徐放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分ＩＩＩビーズと同じである。
【０２２７】
成分ＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、封鎖コーティング層と腸溶性コーティング層との間に追加の封鎖コーティングを導入しなかったことを除いて、上記実施例５で論じたような、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分ＩＶビーズと同じである。
【０２２８】
成分Ｖの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ徐放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例５で論じたように、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａの成分Ｖビーズと同じである。
【０２２９】
成分ＶＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ中程度放出ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、封鎖コーティング中のエチルセルロース／ヒプロメロースの含量比が５／１の代わりに４／１であったことを除いて、成分Ｖビーズと同じである。
【０２３０】
ＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、以下の表２２で指定された充填重量に従って、硬質ゼラチンカプセルに充填した。製造中の充填重量は、表２２に従って標的重量の±１０％を標的として制御される。
【表３２】
【０２３１】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の薬物動態結果
経口投与後の、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲと比較した、４種の試験した製剤についてのＣＤ及びＬＤの薬物動態パラメータを表２３にまとめる。
【表３３】
【０２３２】
結果及び考察
試験製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ））は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２の製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ））のような、一貫したインビボ血漿濃度プロファイルを示した。製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ）及びＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ）は、用いられた充填剤、すなわち、ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ）ではラクトース、ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ）ではマンニトールであるという点でのみ異なる。相対的ＡＵＣ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に対する）は、それぞれ製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ）及びＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ）について１０９％及び１０５％である。相対Ｃｍａｘ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に対する）は、それぞれ製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ２（Ａ）及びＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ）について８０．７％及び９２．３％である。よって、製剤のインビボ性能及び生体利用能は、再現可能であり、一貫している。
【０２３３】
シミュレーション研究に基づいて、毎日３回（６時間毎）投薬を前提とする定常状態の最高最低間血漿濃度（ＰＴ）比を計算した。シミュレーションされたＰＴ比は、１８時間のＣｍａｘ及びＣｓｓとして定義され、これを表２４にまとめる。結果は、製剤Ａ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ａ））、Ｂ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ｂ））、Ｃ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ｃ））、及びＤ（ＩＰＸ０６６−ＡＨ４（Ｄ））のＰＴ比が、それぞれ１．８、２．３、２．８、及び２．０であることを示した。Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲのＰＴ比は３．９である。それ故、全てのＩＰＸ０６６試験製剤は、参照Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ錠剤に比べて低いＰＴ比を有する。
【０２３４】
本明細書のデータはまた、製剤Ｂ、Ｃ、及びＤのＰＴを比較したとき、ＴＡ：ＬＤの最適モル比が０．７５であることを示した。
【０２３５】
ＰＫ結果はまた、ＰＴ比に証明されるように、製剤中の、速放及び徐放プロファイルのＴＡビーズを、中程度放出プロファイルのＴＡビーズに置換することにより、全体のインビボＬＤ血漿プロファイルがそれほど変化しなかったことを示した。
【表３４】
【実施例８】
【０２３６】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ５（Ａ）（４７．５ｍｇ ＣＤ／１９０ｍｇ ＬＤ）を、参照としてのＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）ＣＲ（２００ｍｇ）を用いて、３つのクロスオーバーＰＫ研究でＰＫパラメータについて評価した。この製剤の定性的及び定量的組成を以下にまとめる。
【表３５】
【０２３７】
製剤の製造
製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ５（Ａ）について、４種の異なる成分ビーズを製造した。各成分シードの定性的及び定量的組成を表２６にまとめる。
【表３６−１】
【表３６−２】
【０２３８】
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤ超速放顆粒
必要な量のカルビドパ、レボドパ、クロスカリメロースナトリウム、及びポビドンを、好適な高剪断造粒機に充填し、均一になるまで混合した。精製水を添加することにより、混合した粉末を造粒した。顆粒を排出し、オーブン内で６０±１０℃にて乾燥させた。水分分析機を用いてＬＯＤを測定し、ＬＯＤ値が標的値以下になったときに乾燥プロセスを停止した。顆粒を、乳鉢と乳棒を用いて粉砕した。粉砕した顆粒を、ＵＳ＃１８メッシュの篩に通し、１８メッシュの篩を通過した顆粒を回収した。回収した顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
【０２３９】
成分ＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、マンニトールをラクトースに置換したことを除いて、ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の製剤Ａの成分２ビーズと同じである。
【０２４０】
成分ＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ徐放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の製剤Ａの成分３ビーズと同じである。
【０２４１】
成分ＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ徐放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ４の製剤Ａの成分５ビーズと同じである。
【０２４２】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ５（Ａ）のＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、指定された標的充填重量±１０％に従って硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【表３７】
【実施例９】
【０２４３】
この実施例は、製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ６（Ａ）及びＩＰＸ０６６−ＡＨ６（Ｂ）、並びにその製造方法について記載する。
【表３８】
【０２４４】
試験製剤の製造
試験製剤ＩＰＸ０６６−ＡＨ６（Ａ）及びＡＨ６（Ｂ）について、４種の異なる成分ビーズを製造した。各成分シードの定性的及び定量的組成を表２９にまとめる。
【表３９−１】
【表３９−２】
【０２４５】
成分ビーズＩの製造−ＣＤ／ＬＤ超速放顆粒
この成分ビーズの製造方法及びプロセスフロー図は、顆粒をオーブンの代わりにＧＰＣＧ−１で乾燥させ、顆粒を乳鉢と乳棒により粉砕する代わりに、Ｆｉｔｚｍｉｌｌにより破砕したことを除いて、ＩＰＸ０６６−ＡＨ５の製剤Ａの成分１ビーズと同じである。
【０２４６】
成分ＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ速放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ５の製剤Ａの成分２ビーズと同じである。
【０２４７】
成分ＩＩＩの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＣＤ−ＬＤ徐放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ５の製剤Ａの成分３ビーズと同じである。
【０２４８】
成分ＩＶの製造−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００：Ｌ１００（２：１）でコーティングされたＴＡ徐放ビーズ
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、ＩＰＸ０６６−ＡＨ５の製剤Ａの成分４ビーズと同じである。
【０２４９】
ＩＰＸ０６６−ＡＨ６（Ａ）及び（Ｂ）のＩＰＸ０６６カプセルの製造
必要な量の成分ビーズを、指定された充填重量±１０％に従って硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【表４０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．レボドパと、
ｂ．デカルボキシラーゼ阻害剤と、
ｃ．（ａ）又は（ｂ）ではないカルボン酸と、
を含む、レボドパの制御放出経口固形製剤。
【請求項２】
前記カルボン酸が、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項３】
前記カルボン酸が、ポリカルボン酸である、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項４】
前記ジカルボン酸が、ジカルボン酸である、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項５】
前記カルボン酸が、酒石酸である、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項６】
前記デカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項７】
前記製剤が、錠剤又はカプレットである、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項８】
前記錠剤又はカプレットが、多層である、請求項７に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項９】
前記錠剤又はカプレットが、マトリックス錠剤又はカプレットである、請求項７に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、マルチ微粒子製剤である、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１１】
前記マルチ微粒子がカプセル化される、請求項１０に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１２】
前記マルチ微粒子が錠剤に圧入される、請求項１０に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、レボドパ吸収における被験者内変動を減少させる、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１４】
個々の被験者に前記製剤の１回量を投与した０．５時間後から投与の６時間後の範囲にわたって決定された平均レボドパ濃度で割った、レボドパ濃度の標準偏差として計算され、少なくとも１２人の被験者の平均である、前記被験者内変動が０．４０以下である、請求項１３に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１５】
前記カルビドパ及びレボドパが、約１：１〜約１：１０の比で製剤中に存在する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１６】
前記カルビドパのレボドパに対する比が約１：４である、請求項１５に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１７】
４：１未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１８】
１：４超かつ３：２未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１９】
１：２超かつ４：３未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２０】
２：３超かつ５：４未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２１】
１：１超かつ４：３未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２２】
約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのレボドパを含む、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２３】
５０〜６００ｍｇのレボドパを含む、請求項２２に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２４】
約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのカルビドパを含む、請求項６に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２５】
１０〜８０ｍｇのカルビドパを含む、請求項２４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２６】
前記ジカルボン酸が、レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤から物理的に分離される、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２７】
ａ．レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及び速度制御賦形剤の混合物を含む、制御放出成分と、
ｂ．カルボン酸成分と、
ｃ．レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤の混合物を含む即時放出成分と、
を含む、レボドパのマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項２８】
前記制御放出成分が、別個の成分である、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項２９】
前記カルボン酸成分が、別個の成分である、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３０】
前記即時放出成分が、別個の成分である、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３１】
全ての成分が、単一成分に共配合される、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３２】
カルボン酸及び速度制御賦形剤を含む、１種以上の制御放出カルボン酸成分を更に含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３３】
前記カルボン酸成分が、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物から成る群から選択される、請求項２７又は３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３４】
前記カルボン酸が酒石酸である、請求項３３に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３５】
前記速度制御賦形剤が、腸溶性ポリマー、又は２種以上の腸溶性ポリマーの混合物である、請求項２７又は３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３６】
前記速度制御賦形剤が、中性メタクリルポリマーである、請求項２７又は３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３７】
前記デカルボキシラーゼ阻害剤がカルビドパである、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３８】
前記制御放出成分がカルボン酸を更に含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３９】
前記制御放出成分がジカルボン酸を更に含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４０】
前記制御放出成分が、１種以上の腸溶性ポリマーでコーティングされる、レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤のコアを含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４１】
前記１種以上の制御放出カルボン酸成分が、１種以上の腸溶性ポリマーでコーティングされる、カルボン酸コアを含む、請求項３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４２】
異なる速度でカルボン酸を放出する少なくとも２種の制御放出カルボン酸成分を有する、請求項３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４３】
前記製剤が、レボドパ吸収における被験者内変動を減少させる、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４４】
前記カルビドパ及びレボドパが、約１：１〜約１：１０の比で製剤中に存在する、請求項３７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４５】
カルビドパのレボドパに対する比が１：４である、請求項４４に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４６】
４：１未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４７】
１：４超かつ３：２未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４８】
１：２超かつ４：３未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４９】
２：３超かつ４：３未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５０】
１：１超かつ４：３未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５１】
約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのレボドパを含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５２】
約５０〜約６００ｍｇのレボドパを含む、請求項５１に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５３】
約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのカルビドパを含む、請求項３７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５４】
２０ｍｇ〜約８０ｍｇのカルビドパを含む、請求項５３に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５５】
ａ．投与時間と、
ｂ．第１の濃度と、
ｃ．第２の濃度と、
を含む、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤であって、
前記第１の濃度が、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第２の濃度が、前記第１の濃度より遅く、前記投与時間の約６時間以内である時間に生じる最低濃度であり、前記第２の濃度が、前記第１の濃度の約５０パーセント以上である製剤。
【請求項５６】
前記濃度プロファイルが、中央血漿又は血清濃度プロファイルである、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５７】
前記濃度プロファイルが、平均血漿又は血清濃度プロファイルである、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５８】
前記濃度プロファイルが、第３の濃度を更に含み、前記第３の濃度が、前記第１の濃度の５０パーセント以上であり、前記第３の濃度が、前記第１の濃度より早く、前記投与時間の約９０分以内である時間に生じる、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５９】
前記第３の濃度が、前記第１の濃度の６０パーセント以上であり、前記第２の濃度が、前記第１の濃度の６０パーセント以上である、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６０】
前記第２の濃度が、前記投与時間と前記第２の時間との間に生じる最低濃度である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６１】
前記プロファイルの平均ＡＵＣ（前記ＡＵＣはｎｇ ｈ／ｍＬの単位で測定される）の、製剤中のレボドパの質量（前記質量はｍｇで測定される）に対する比が、１１：１〜２５：１である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６２】
前記比が１４：１〜１９：１である、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６３】
３８０ｍｇのレボドパ用量では、４３３０〜８０００ｎｇ ｈ／ｍＬである、前記プロファイルにおける平均ＡＵＣを有する、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６４】
３８０ｍｇのレボドパ用量では、５０００〜７０００ｎｇ ｈ／ｍＬである、前記プロファイルにおける平均ＡＵＣを有する、請求項６３に記載の製剤。
【請求項６５】
前記第１の濃度（前記濃度はｎｇ／ｍＬの単位で測定される）の、製剤中のレボドパの質量（前記質量はｍｇで測定される）に対する比が、３：１〜５：１である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６６】
前記比が、５：２〜７：２である、請求項６５に記載の製剤。
【請求項６７】
前記比が、約３：１以上である、請求項６５に記載の製剤。
【請求項６８】
３８０ｍｇのレボドパ用量では、前記第１の濃度が、８２５〜１５０５ｎｇ／ｍＬである、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６９】
前記プロファイルの平均ＡＵＣ（前記ＡＵＣはｎｇ ｈ／ｍＬの単位で測定される）の、前記第１の濃度（前記濃度はｎｇ／ｍＬの単位で測定される）に対する比が、９：２〜６：１である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項７０】
少なくとも１種のカルボン酸を更に含む、請求項５５に記載の製剤。
【請求項７１】
前記少なくとも１種のカルボン酸のうち１種が酒石酸である、請求項７０に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項７２】
ａ．投与時間と、
ｂ．前記投与時間の１時間以内に生じる、第１の時間における第１の濃度と、
ｃ．前記第１の時間後に生じる、第２の時間における第２の濃度と、
ｄ．前記第２の時間の少なくとも４時間後に生じる、第３の時間における第３の濃度と、
を含む、中央レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤であって、
前記第２の濃度が、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第１の濃度が、前記第２の濃度の約５０パーセントに等しく、前記第３の濃度が、前記第２の濃度の約５０パーセントに等しい製剤。
【請求項７３】
３８０ｍｇのレボドパ用量では、図１のレボドパ製剤ＩＰＸ０６６と実質的に同じレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、又は３８０ｍｇ以外の用量では、図１の前記製剤に実質的に比例するレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、制御放出経口固形製剤。
【請求項７４】
前記プロファイルの最高濃度の、前記製剤の投与後１時間〜７時間の間の任意の時間における濃度に対する比が４：１以下であるような、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する制御放出経口固形製剤。
【請求項７５】
ａ．第１の時間における第１の濃度と、
ｂ．前記第１の時間の約１時間後に生じる、第２の時間における第２の濃度と、
ｃ．前記第２の時間の少なくとも４時間後に生じる、第３の時間における第３の濃度と、
ｄ．最高濃度と、
を含む、中央レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤であって、
前記第２の濃度が、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第１の濃度が、前記第２の濃度の５０パーセントに等しく、前記第３の濃度が、前記第２の濃度の５０パーセントに等しい製剤。
【請求項７６】
レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びジカルボン酸を含む、レボドパの安定な、制御放出経口固形製剤であって、４０℃及び相対湿度４０％において、３ヶ月保存した後、レボドパの分解産物の１重量％以下が存在する製剤。
【請求項７７】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を患者に投与し、それにより患者における運動変動を減少させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者の運動変動を減少させる方法。
【請求項７８】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を患者に投与し、それにより患者におけるｏｆｆ時間を減少させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者のｏｆｆ時間を減少させる方法。
【請求項７９】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を患者に投与し、それにより患者におけるｏｎ時間を増加させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者のｏｎ時間を増加させる方法。
【請求項８０】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を患者に投与し、それにより患者におけるｏｎへの時間を減少させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者の「ｏｎ」への時間を減少させる方法。
【請求項８１】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を被験者に投与し、それによりドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患に罹患している被験者におけるドーパミンレベルを高めるのに有効なレボドパの血漿又は血清濃度を提供することを含む、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患に罹患している被験者におけるドーパミンレベルを高める方法。
【請求項８２】
前記レボドパの血漿又は血清濃度プロファイルが、
ａ．投与時間と、
ｂ．第１の濃度と、
ｃ．第２の濃度と、
を含む、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤であって、
前記第１の濃度が、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第２の濃度が、前記第１の濃度より遅く、前記投与時間の約６時間以内である時間に生じる最低濃度であり、前記第２の濃度が、前記第１の濃度の約５０パーセント以上である製剤を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記濃度プロファイルが、中央血漿又は血清濃度プロファイルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記濃度プロファイルが、平均血漿又は血清濃度プロファイルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記濃度プロファイルが、第３の濃度を更に含み、前記第３の濃度が、前記第１の濃度の５０パーセント以上であり、前記第３の濃度が、前記第１の濃度より早く、前記投与時間の約９０分以内である時間に生じる、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記第３の濃度が、前記第１の濃度の６０パーセント以上であり、前記第２の濃度が、前記第１の濃度の６０パーセント以上である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記第２の濃度が、前記投与時間の１時間後と前記第２の時間との間に生じる最低濃度である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８８】
前記疾患が、アルツハイマー病、ジストニア、統合失調症、又はパーキンソン病である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
前記疾患がパーキンソン病である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記製剤が、６時間間隔で投与される、請求項７７、７８、７９、８０、又は８１に記載の方法。
【請求項９１】
治療的に有効な量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を被験者に投与することを含む、被験者において治療的に有効かつ安定な中央血漿レベルのレボドパを提供する方法。
【請求項９２】
前記血漿レベルが、投与後０．５時間〜投与後６時間で４０％超変動しない、請求項９１に記載の方法。
【請求項１】
ａ．レボドパと、
ｂ．デカルボキシラーゼ阻害剤と、
ｃ．（ａ）又は（ｂ）ではないカルボン酸と、
を含む、レボドパの制御放出経口固形製剤。
【請求項２】
前記カルボン酸が、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項３】
前記カルボン酸が、ポリカルボン酸である、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項４】
前記ジカルボン酸が、ジカルボン酸である、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項５】
前記カルボン酸が、酒石酸である、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項６】
前記デカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項７】
前記製剤が、錠剤又はカプレットである、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項８】
前記錠剤又はカプレットが、多層である、請求項７に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項９】
前記錠剤又はカプレットが、マトリックス錠剤又はカプレットである、請求項７に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、マルチ微粒子製剤である、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１１】
前記マルチ微粒子がカプセル化される、請求項１０に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１２】
前記マルチ微粒子が錠剤に圧入される、請求項１０に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、レボドパ吸収における被験者内変動を減少させる、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１４】
個々の被験者に前記製剤の１回量を投与した０．５時間後から投与の６時間後の範囲にわたって決定された平均レボドパ濃度で割った、レボドパ濃度の標準偏差として計算され、少なくとも１２人の被験者の平均である、前記被験者内変動が０．４０以下である、請求項１３に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１５】
前記カルビドパ及びレボドパが、約１：１〜約１：１０の比で製剤中に存在する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１６】
前記カルビドパのレボドパに対する比が約１：４である、請求項１５に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１７】
４：１未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１８】
１：４超かつ３：２未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項１９】
１：２超かつ４：３未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２０】
２：３超かつ５：４未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２１】
１：１超かつ４：３未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２２】
約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのレボドパを含む、請求項１に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２３】
５０〜６００ｍｇのレボドパを含む、請求項２２に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２４】
約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのカルビドパを含む、請求項６に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２５】
１０〜８０ｍｇのカルビドパを含む、請求項２４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２６】
前記ジカルボン酸が、レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤から物理的に分離される、請求項４に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項２７】
ａ．レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及び速度制御賦形剤の混合物を含む、制御放出成分と、
ｂ．カルボン酸成分と、
ｃ．レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤の混合物を含む即時放出成分と、
を含む、レボドパのマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項２８】
前記制御放出成分が、別個の成分である、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項２９】
前記カルボン酸成分が、別個の成分である、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３０】
前記即時放出成分が、別個の成分である、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３１】
全ての成分が、単一成分に共配合される、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３２】
カルボン酸及び速度制御賦形剤を含む、１種以上の制御放出カルボン酸成分を更に含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３３】
前記カルボン酸成分が、酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物から成る群から選択される、請求項２７又は３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３４】
前記カルボン酸が酒石酸である、請求項３３に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３５】
前記速度制御賦形剤が、腸溶性ポリマー、又は２種以上の腸溶性ポリマーの混合物である、請求項２７又は３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３６】
前記速度制御賦形剤が、中性メタクリルポリマーである、請求項２７又は３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３７】
前記デカルボキシラーゼ阻害剤がカルビドパである、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３８】
前記制御放出成分がカルボン酸を更に含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項３９】
前記制御放出成分がジカルボン酸を更に含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４０】
前記制御放出成分が、１種以上の腸溶性ポリマーでコーティングされる、レボドパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤のコアを含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４１】
前記１種以上の制御放出カルボン酸成分が、１種以上の腸溶性ポリマーでコーティングされる、カルボン酸コアを含む、請求項３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４２】
異なる速度でカルボン酸を放出する少なくとも２種の制御放出カルボン酸成分を有する、請求項３２に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４３】
前記製剤が、レボドパ吸収における被験者内変動を減少させる、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４４】
前記カルビドパ及びレボドパが、約１：１〜約１：１０の比で製剤中に存在する、請求項３７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４５】
カルビドパのレボドパに対する比が１：４である、請求項４４に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４６】
４：１未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４７】
１：４超かつ３：２未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４８】
１：２超かつ４：３未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項４９】
２：３超かつ４：３未満の、カルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５０】
１：１超かつ４：３未満の、ジカルボン酸のレボドパに対するモル比を有する、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５１】
約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのレボドパを含む、請求項２７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５２】
約５０〜約６００ｍｇのレボドパを含む、請求項５１に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５３】
約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのカルビドパを含む、請求項３７に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５４】
２０ｍｇ〜約８０ｍｇのカルビドパを含む、請求項５３に記載のマルチ微粒子、制御放出経口固形製剤。
【請求項５５】
ａ．投与時間と、
ｂ．第１の濃度と、
ｃ．第２の濃度と、
を含む、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤であって、
前記第１の濃度が、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第２の濃度が、前記第１の濃度より遅く、前記投与時間の約６時間以内である時間に生じる最低濃度であり、前記第２の濃度が、前記第１の濃度の約５０パーセント以上である製剤。
【請求項５６】
前記濃度プロファイルが、中央血漿又は血清濃度プロファイルである、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５７】
前記濃度プロファイルが、平均血漿又は血清濃度プロファイルである、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５８】
前記濃度プロファイルが、第３の濃度を更に含み、前記第３の濃度が、前記第１の濃度の５０パーセント以上であり、前記第３の濃度が、前記第１の濃度より早く、前記投与時間の約９０分以内である時間に生じる、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５９】
前記第３の濃度が、前記第１の濃度の６０パーセント以上であり、前記第２の濃度が、前記第１の濃度の６０パーセント以上である、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６０】
前記第２の濃度が、前記投与時間と前記第２の時間との間に生じる最低濃度である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６１】
前記プロファイルの平均ＡＵＣ（前記ＡＵＣはｎｇ ｈ／ｍＬの単位で測定される）の、製剤中のレボドパの質量（前記質量はｍｇで測定される）に対する比が、１１：１〜２５：１である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６２】
前記比が１４：１〜１９：１である、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６３】
３８０ｍｇのレボドパ用量では、４３３０〜８０００ｎｇ ｈ／ｍＬである、前記プロファイルにおける平均ＡＵＣを有する、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６４】
３８０ｍｇのレボドパ用量では、５０００〜７０００ｎｇ ｈ／ｍＬである、前記プロファイルにおける平均ＡＵＣを有する、請求項６３に記載の製剤。
【請求項６５】
前記第１の濃度（前記濃度はｎｇ／ｍＬの単位で測定される）の、製剤中のレボドパの質量（前記質量はｍｇで測定される）に対する比が、３：１〜５：１である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６６】
前記比が、５：２〜７：２である、請求項６５に記載の製剤。
【請求項６７】
前記比が、約３：１以上である、請求項６５に記載の製剤。
【請求項６８】
３８０ｍｇのレボドパ用量では、前記第１の濃度が、８２５〜１５０５ｎｇ／ｍＬである、請求項５５に記載の製剤。
【請求項６９】
前記プロファイルの平均ＡＵＣ（前記ＡＵＣはｎｇ ｈ／ｍＬの単位で測定される）の、前記第１の濃度（前記濃度はｎｇ／ｍＬの単位で測定される）に対する比が、９：２〜６：１である、請求項５５に記載の製剤。
【請求項７０】
少なくとも１種のカルボン酸を更に含む、請求項５５に記載の製剤。
【請求項７１】
前記少なくとも１種のカルボン酸のうち１種が酒石酸である、請求項７０に記載の制御放出経口固形製剤。
【請求項７２】
ａ．投与時間と、
ｂ．前記投与時間の１時間以内に生じる、第１の時間における第１の濃度と、
ｃ．前記第１の時間後に生じる、第２の時間における第２の濃度と、
ｄ．前記第２の時間の少なくとも４時間後に生じる、第３の時間における第３の濃度と、
を含む、中央レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤であって、
前記第２の濃度が、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第１の濃度が、前記第２の濃度の約５０パーセントに等しく、前記第３の濃度が、前記第２の濃度の約５０パーセントに等しい製剤。
【請求項７３】
３８０ｍｇのレボドパ用量では、図１のレボドパ製剤ＩＰＸ０６６と実質的に同じレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、又は３８０ｍｇ以外の用量では、図１の前記製剤に実質的に比例するレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、制御放出経口固形製剤。
【請求項７４】
前記プロファイルの最高濃度の、前記製剤の投与後１時間〜７時間の間の任意の時間における濃度に対する比が４：１以下であるような、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する制御放出経口固形製剤。
【請求項７５】
ａ．第１の時間における第１の濃度と、
ｂ．前記第１の時間の約１時間後に生じる、第２の時間における第２の濃度と、
ｃ．前記第２の時間の少なくとも４時間後に生じる、第３の時間における第３の濃度と、
ｄ．最高濃度と、
を含む、中央レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤であって、
前記第２の濃度が、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第１の濃度が、前記第２の濃度の５０パーセントに等しく、前記第３の濃度が、前記第２の濃度の５０パーセントに等しい製剤。
【請求項７６】
レボドパ、デカルボキシラーゼ阻害剤、及びジカルボン酸を含む、レボドパの安定な、制御放出経口固形製剤であって、４０℃及び相対湿度４０％において、３ヶ月保存した後、レボドパの分解産物の１重量％以下が存在する製剤。
【請求項７７】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を患者に投与し、それにより患者における運動変動を減少させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者の運動変動を減少させる方法。
【請求項７８】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を患者に投与し、それにより患者におけるｏｆｆ時間を減少させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者のｏｆｆ時間を減少させる方法。
【請求項７９】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を患者に投与し、それにより患者におけるｏｎ時間を増加させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者のｏｎ時間を増加させる方法。
【請求項８０】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を患者に投与し、それにより患者におけるｏｎへの時間を減少させるのに有効なレボドパの血漿濃度を提供することを含む、パーキンソン病に罹患している患者の「ｏｎ」への時間を減少させる方法。
【請求項８１】
有効量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を被験者に投与し、それによりドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患に罹患している被験者におけるドーパミンレベルを高めるのに有効なレボドパの血漿又は血清濃度を提供することを含む、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患に罹患している被験者におけるドーパミンレベルを高める方法。
【請求項８２】
前記レボドパの血漿又は血清濃度プロファイルが、
ａ．投与時間と、
ｂ．第１の濃度と、
ｃ．第２の濃度と、
を含む、レボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、レボドパの制御放出経口固形製剤であって、
前記第１の濃度が、前記プロファイルの最高濃度に等しく、前記第２の濃度が、前記第１の濃度より遅く、前記投与時間の約６時間以内である時間に生じる最低濃度であり、前記第２の濃度が、前記第１の濃度の約５０パーセント以上である製剤を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記濃度プロファイルが、中央血漿又は血清濃度プロファイルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記濃度プロファイルが、平均血漿又は血清濃度プロファイルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記濃度プロファイルが、第３の濃度を更に含み、前記第３の濃度が、前記第１の濃度の５０パーセント以上であり、前記第３の濃度が、前記第１の濃度より早く、前記投与時間の約９０分以内である時間に生じる、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記第３の濃度が、前記第１の濃度の６０パーセント以上であり、前記第２の濃度が、前記第１の濃度の６０パーセント以上である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記第２の濃度が、前記投与時間の１時間後と前記第２の時間との間に生じる最低濃度である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８８】
前記疾患が、アルツハイマー病、ジストニア、統合失調症、又はパーキンソン病である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
前記疾患がパーキンソン病である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記製剤が、６時間間隔で投与される、請求項７７、７８、７９、８０、又は８１に記載の方法。
【請求項９１】
治療的に有効な量の、請求項１、２７、５５、７２、７３、７４、７５、又は７６のいずれかに記載の製剤を被験者に投与することを含む、被験者において治療的に有効かつ安定な中央血漿レベルのレボドパを提供する方法。
【請求項９２】
前記血漿レベルが、投与後０．５時間〜投与後６時間で４０％超変動しない、請求項９１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１１−５０７９５６（Ｐ２０１１−５０７９５６Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４０６７３（Ｐ２０１０−５４０６７３）
【出願日】平成２０年１２月２６日（２００８．１２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１４０８０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８５３０６
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０４４３６２５１）インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＰＡＸ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月２６日（２００８．１２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１４０８０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８５３０６
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０４４３６２５１）インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＰＡＸ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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