レミフェンタニルの合成方法
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤および麻酔剤並びにその中間体を合成するための改良された方法が提供される。特に、例えばレミフェンタニル、カルフェンタニル、スフェンタニル、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどの合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造において使用するための中間体の合成方法を開示する。本製造方法は、レミフェンタニルおよびカルフェンタニルの当分野で知られている製造方法よりも少ない工程しか必要とせず、費用の低減およびより高い効率をもたらす。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、オピエートまたはオピオイド鎮痛剤および麻酔剤並びにそれらの前駆物質の合成方法に関する。特に、本発明は、例えば、レミフェンタニル、カルフェンタニル（carfentanil）、スフェンタニル、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどの合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造で使用するための合成中間体の合成方法に関する。特に、本発明は、レミフェンタニルおよびカルフェンタニルの当分野で知られている製造方法よりも少ない工程、低減された費用およびより高い効率を必要とする製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レミフェンタニルおよびカルフェンタニルなどの鎮痛剤は、６、７工程を含む合成方法で製造されてきた。そのような方法の例は、米国特許第５,１０６,９８３号および第５,０１９,５８３号で概説されている。しかしながら、これらの合成は、しばしば反応性部分の保護および脱保護の工程を複数回必要とし、製造効率の低下および付加的な材料費による工程費用の上昇を招いている。
【０００３】
工程がより少ない方法は、鎮痛剤合成の方法の効率を改善すること、および費用を減少することにおいて、有益であろう。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
従って、本発明のいくつかの特徴の中で、例えば、レミフェンタニル、カルフェンタニル、スフェンタニル、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどの合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造において使用するための中間体の合成方法の提供；鎮痛剤の製造の提供；レミフェンタニルを合成するためにより少ない工程を要する方法の提供；カルフェンタニルを合成するためにより少ない工程を要する方法の提供に注目できる。
【０００５】
アルキル化化合物と、溶媒の存在下で、中間体化合物（Ｖ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビル（hydrocarbyl）または置換ヒドロカルビルである）
を形成させる。
【０００６】
中間体化合物（Ｖ）を、アミンおよびシアン化物化合物と、第１の酸の存在下で反応させ、中間体化合物（ＶＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルを含む群から独立して選択される）
を形成させる。
【０００７】
中間体化合物（ＶＩ）を、第２の酸と反応させ、中間体アミドを形成させる。中間体アミドをアルコール（Ｒ１９ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＶＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２０はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を形成させる。
【０００８】
中間体化合物（ＶＩＩ）をアシル化剤と反応させ、式
【化４】
（式中、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する化合物（ＶＩＩＩ）を形成させる。
【０００９】
別の態様では、本発明は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体を合成するための方法を対象とする。その方法は、式：
【化５】
を有する化合物（ＩＶ）を、アルキル化剤、溶媒および塩基と反応させ、式：
【化６】
（式中、Ｒ１はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する中間体化合物（Ｖ）を形成させることを含む。
【００１０】
他の態様では、本発明は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法を対象とする。その方法は、式：
【化７】
を有する中間体化合物（Ｖ）を、シアン化物化合物、アミンおよび酸と反応させ、式：
【化８】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択される）
を有する中間体化合物（ＶＩ）を形成させることを含む。
【００１１】
他の態様では、本発明は、式：
【化９】
を有する中間体化合物（ＶＩ）を、酸およびアルコール（Ｒ１９ＯＨ）と、反応混合物中で反応させ、式：
【化１０】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択され；Ｒ１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；そして、Ｒ２０はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
の中間体化合物（ＶＩＩ）を形成させることを含む、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法を対象とする。
【００１２】
本発明の他の態様および特徴は、部分的には明白であり、部分的には以下で指摘される。
【００１３】
詳細な説明
本発明によると、鎮痛剤を合成するための改良方法が見出された。その改良方法は、鎮痛剤を合成するのに必要とされる工程を減らす。その方法は、また、当分野で知られている方法と比較して、合成される鎮痛剤生成物の収率を改善する。
【００１４】
ある実施態様では、本発明の方法は、式（Ｉ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、Ｒ４はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する化合物の合成をもたらす。
【００１５】
他の実施態様では、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、Ｒ４は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。一例では、Ｒ２は、１個またはそれ以上のハロ、ケイ素、ホウ素、窒素または酸素原子で置換されているフェニルである。
【００１６】
ある実施態様では、本発明は、ピペリドン出発物質を利用する、化学的に３−［４−メトキシカルボニル−４−［（１−オキソプロピル）フェニルアミノ］−１−ピペリジン］プロパン酸メチルエステルと同定される式（ＩＩ）を有するレミフェンタニルの合成に使用できる。
【化１２】
【００１７】
他の実施態様では、本発明は、ピペリドンまたは１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリドン出発物質を利用する、化学的に４（（１−オキソプロピル）フェニルアミノ）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステルと同定される式（ＩＩＩ）を有するカルフェンタニルの合成に使用できる。
【化１３】
【００１８】
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤および麻酔剤を合成するための本発明の改良方法は、一連の数個の新規中間体の合成を含む。下記のスキーム１は、４−ピペリドン塩酸塩、化合物（ＩＶ）をアルキル化し、中間体化合物（Ｖ）を形成させる、本方法の第１工程を図解する。
スキーム１
【化１４】
【００１９】
ある実施態様では、化合物（ＩＶ）の酸塩、例えば４−ピペリドン塩酸塩を、反応混合物中で工程１のアルキル化剤と溶媒および塩基の存在下で混合し、中間体化合物（Ｖ）を形成させる（ここで、Ｒ１はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。好ましくは、Ｒ１は、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−から選択される基であり、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１２はシクロアルキルであり、Ｒ１４は１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルケニルオキシ基であり、Ｒ１２は、５員ないし７員のシクロアルキルであり、Ｒ１４は、５員ないし７員の複素環であり；より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、約１個ないし約１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルケニルオキシ基であり、Ｒ１２は、５員ないし７員のシクロアルキルであり、Ｒ１４は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個ないし５個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環であり；またさらに好ましくは、Ｒ１はプロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、２−フェニルエチル、２−（２−チエニル）エチルおよび２−（４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチルである。
【００２０】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＶ）に対して、約１モル当量ないし約３モル当量のアルキル化剤および約１モル当量ないし約３モル当量の酸捕捉剤（即ち、塩基）を含む。好ましくは、反応混合物に、１当量の４−ピペリジン塩酸塩に対して、約１ないし約１.５当量のアルキル化剤および約１当量ないし約１.５当量の酸捕捉剤を加える。溶媒の化合物（ＩＶ）に対する比は、重量を基準として約１：１０ないし１：１００である。
【００２１】
反応中の反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の実施態様では、反応温度は、約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。
【００２２】
アルキル化剤の一般例には、構造：
Ｌ−Ｒ２３−Ｒ１６
（式中、Ｌは置き換え（displacement）または脱離基Ｌである）
を有する化合物が含まれる。ある実施態様では、Ｌ、Ｒ１６およびＲ２３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。好ましくは、Ｌは、ハロゲン化物、トルエンスルホン酸またはメチルスルホン酸であり；Ｒ２３は１個ないし１８個の炭素を有するヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基であり；そして、Ｒ１６は、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１２−およびＲ１４−から選択され（ここで、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は、上記定義の通りである）；好ましくは、Ｌは、ハロゲン化物、トルエンスルホン酸塩またはメチルスルホン酸塩であり、Ｒ２３はエチルであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−フェニル、−２−（２−チエニル）および−２−（４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチルである。
【００２３】
アルキル化剤は、また、カルボニル、ニトリル、カルボニル−オキシ、アルキル炭酸塩およびアルキル−アルコキシ炭酸塩などの電子求引基に対する電子欠乏部分を含むことができる。いくつかのアルキル化剤の具体例には、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸、アクリロニトリル、アクリルアミド、アクロレイン、ハロゲン化フェニルエチル、トリルエート（tolylate）、メソイレート（mesoilate）、スチレンおよび置換スチレンが含まれる。電子欠乏部分を含むアルキル化剤の図解は、以下の通りである:
【化１５】
（式中、Ａは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｗはヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ニトリルおよびアミドである）。一例では、Ａは、水素、１個ないし１８個の炭素を含むアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール（ここで、アルキル基は、１個ないし１８個の炭素を含む）、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、５員ないし７員の環であり；そして、Ｗは、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、アミド、カルボニルまたはアリールである。
【００２４】
反応混合物は、化合物（ＩＶ）の酸塩を中和する塩基を含有する。ある実施態様では、化合物（ＩＶ）は、４−ピペリドンの塩酸塩である。塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属アルコキシド、金属水素化物、金属、アミン、第４級アルキル水酸化アンモニア、および化合物（ＩＶ）の酸塩を中和できる任意の他の塩基が含まれる。金属アルコキシドおよび金属水素化物の例には、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、アルミニウムのアルコキシドおよび水素化物などが含まれる。金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの捕捉性金属（scavenging metal）が含まれる。
【００２５】
反応混合物中で使用する溶媒には、水および／または１種またはそれ以上の有機溶媒が含まれ得る。有機溶媒の例には、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル；ニトロベンゼン；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
ある実施態様では、化合物Ｖは、反応を水でクエンチし、生成物の化合物を結晶化し、そして化合物Ｖを濾過および乾燥により回収することにより単離する。化合物Ｖは、有機溶媒で再結晶することによりさらに精製し得る。
【００２７】
化合物Ｖが液体である他の実施態様では、化合物Ｖを当分野で知られている溶媒抽出および単離方法により単離する。そのような単離方法には、溶媒を蒸発させて粗製油状物生成物を回収することが含まれ得る。その後、その物理特性に応じて、化合物Ｖをクロマトグラフィーまたは蒸留により単離する。
【００２８】
下記のスキーム２は、中間体化合物（ＶＩ）が合成される本発明の方法の第２工程を図解する。
スキーム２
【化１６】
工程２では、化合物（Ｖ）をシアン化物化合物およびアミンと、酸の存在下、反応混合物中で反応させ、化合物（ＶＩ）を形成させる（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択される）。好ましくは、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、置換アリールおよびヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、５員ないし７員の環状構造から独立して選択される。一例では、Ｒ１７および／またはＲ１８は、独立してフェニルまたは置換フェニル基である。
【００２９】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（Ｖ）に対して、約１モル当量ないし約３モル当量のアミンおよび約１モル当量ないし約３モル当量のシアン化物化合物を含む。酸性媒体の化合物（Ｖ）に対する比は、重量を基準として、約１：１０ないし１：１００である。
【００３０】
他の実施態様では、反応混合物に、ｗ／ｗ比約１０ないし約２０の酸性媒体中で、約１モル当量ないし約１.２モル当量のアミンおよび約１モル当量ないし約１.２モル当量のシアン化物化合物を加える。
【００３１】
反応中の反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。ある例では、約２４時間以下で反応を実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。
【００３２】
シアン化物化合物の非限定的な例には、ナトリウムシアン化物、カリウムシアン化物、シアン化トリメチルシリル、シアン化水素などが含まれる。工程２で利用するアミン化合物の例には、アルキルアミン、アンモニアおよびフェニルアミン化合物が含まれる。フェニルアミン化合物の例には、アニリンおよび置換フェニルアミン化合物が含まれる（ここで、置換されている成分には、１個ないし１８個の炭素を有するヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基が含まれる）。
【００３３】
酸には、ｐＨを約７より低く調節する任意の有機または無機酸が含まれ得る。酸の非限定的な例には、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸などが含まれる。ある実施態様では、酢酸を利用して反応混合物のｐＨを約７より低く調節する。
【００３４】
この反応は、水の存在下または非存在下で実施できる。無水条件下で反応を行うならば、反応混合物中で過剰量の溶媒を使用する。ある実施態様では、溶媒は、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；１個またはそれ以上の炭素を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない有機溶媒を含む。他の実施態様では、溶媒は、約１０％ないし約９９％の酸を含有できる。他の実施態様では、反応混合物は、約９０％までの水を含有できる。
【００３５】
化合物（ＶＩ）は、上記のスキームに記載されたものなどの当分野で知られている単離方法を利用して単離できる。
【００３６】
本発明の第３段階では、下記のスキーム３に図解する２部の工程で中間体化合物（ＶＩＩ）を合成する。
スキーム３
【化１７】
【００３７】
工程３は、生成物を各部の間で単離せず、単一の反応混合物中で行う２部の反応である。工程３の第１部では、化合物（ＶＩ）を、酸および水で加水分解し、その場で中間体アミドを形成させる。反応混合物は、場合により溶媒を含み得る。
【００３８】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＶＩ）に対して約３モル当量ないし約１０モル当量の酸を含む。他の実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＶＩ）に対して約３モル当量ないし約５モル当量の酸を含む。
【００３９】
ある実施態様では、反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約４０℃である。他の例では、反応混合物の温度は約１５℃ないし約３５℃である。また他の例では、反応混合物の温度は、約１０℃ないし約３０℃である。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約８時間である。
【００４０】
酸の供給源は、反応混合物のｐＨを約７より低く調節する有機または無機酸から選択できる。ある実施態様では、酸は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、シュウ酸などから選択される。一例では、酸の濃度は１０％ないし約９９％、好ましくは７０％ないし約９９％であり、残分は水を含む。また他の例では、酸は、硫酸またはメタンスルホン酸から選択される。
【００４１】
ある実施態様では、反応混合物は、スキーム２について上記した有機溶媒から選択される溶媒を含有する。一例では、溶媒は、約１０％ないし約９９％の酸を含む。
【００４２】
反応を無水条件下で行うならば、過剰量のアルコールを反応混合物中で溶媒として使用する。ある実施態様では、アルコールは、１個ないし３個の炭素を有する脂肪族アルコールである。
【００４３】
工程３の第２部では、アルコール（Ｒ１９ＯＨ）を工程３第１部の反応混合物に添加する（ここで、Ｒ１９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。中間体アミドをエステル化して、化合物（ＶＩＩ）を形成させる（ここで、Ｒ１９は、工程３の第２部で使用したアルコールに対応するヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。Ｒ２０は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。他の例では、Ｒ２０は、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−から選択される基である（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、上記定義の通りである）。Ｒ１がエステルであるとき、反応は、Ｒ１をＲ２０にエステル変換し、工程３の第２部で使用したアルコールに対応するエステルを形成させる（例えば、Ｒ２０は−ＯＲ１９にエステル変換される）。
【００４４】
ある実施態様では、約１０の割合ないし約５０の割合のアルコールを工程３の第２部の反応混合物に添加する。一例では、約１０の割合ないし約２０の割合のアルコールを工程３の第２部の反応混合物に添加する。
【００４５】
ある実施態様では、反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約７５℃である。他の例では、反応混合物の温度は、約４０℃ないし約６５℃である。反応混合物を約２４時間ないし約１５０時間反応させてよい。他の例では、反応時間は約６０時間ないし約１００時間である。
【００４６】
アルコールの例には、Ｃ１−Ｃ１８脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、芳香族性アルコール、例えばフェノールなどが含まれるが、これらに限定されない。ある実施態様では、アルコールは、Ｃ１−Ｃ３脂肪族アルコールから選択される。
【００４７】
化合物（ＶＩＩ）は、上記スキームに記載のものなどの当分野で知られている単離方法を利用することにより単離できる。
【００４８】
最後に、第４段階で、中間体化合物（ＶＩＩＩ）をスキーム４に図解する通りに合成する：
スキーム４
【化１８】
工程４では、溶媒を含有する反応混合物中で化合物（ＶＩＩ）をアシル化剤と反応させ、化合物（ＶＩＩＩ）を形成させる（ここで、Ｒ２１は、アシル化剤に対応するアシル部分である）。反応混合物は、場合により酸捕捉剤を含有する。
【００４９】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＶＩＩ）に対して約１モル当量ないし約１０モル当量のアシル化剤を含む。他の例では、反応混合物に、１モル当量の化合物（ＶＩＩ）に対して約１モル当量ないし約３モル当量のアシル化剤を加える。
【００５０】
ある実施態様では、アシル化剤と化合物（ＶＩＩ）との間の反応は酸捕捉剤の存在下で行い、ここで、反応混合物は、約１モル当量ないし約３モル当量の酸捕捉剤を含む。
【００５１】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約７５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。また他の例では、反応温度は、約３５℃ないし約６５℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約１時間ないし約２４時間実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約１６時間である。他の例では、反応時間は約２時間ないし約８時間である。
【００５２】
ある実施態様では、Ｒ２１は−ＣＯ−Ｒ２２である（ここで、Ｒ２２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。他の例では、アシル化剤は、酸ハロゲン化物であり、アルキル酸ハロゲン化物およびアルコキシ−アルキルハロゲン化物から選択されるＣ１−Ｃ１８酸ハロゲン化物である。アシル化剤の例には、塩化アセチル、塩化エタノイル、塩化プロピオニル、プロピオン酸無水物、メチルケテン、塩化ブタノイル、シアン化アルキル酸などが含まれる。ある実施態様では、アルキル基は、１個ないし１８個の炭素を含有する。他の実施態様では、アルキル基は、２個ないし４個の炭素を含有する。
【００５３】
反応混合物に含有される溶媒は、工程４で起こる反応に対して不活性である任意の溶媒であり得る。そのような溶媒の例には、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルカノール；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物が含まれる。一例では、反応混合物はアセトニトリルを含有する。
【００５４】
酸捕捉剤は、金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アミンなどが含まれ得る。
【００５５】
ある実施態様では、反応混合物は、酸触媒を含むこともできる。酸触媒は、任意のルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、硫酸、塩酸、リン酸などを含むことができる。ある実施態様では、酸濃度は、約１％ないし約３０％である。他の実施態様では、酸濃度は、約１０％ないし約２０％である。他の実施態様では、酸濃度は約１０％である。
【００５６】
反応が完了した後、水および塩基を反応混合物に添加し、ｐＨを７より高く調節する。有機溶媒で溶媒抽出を実施する。溶媒を除去し、粗生成物を得る。化合物（ＶＩＩＩ）は、クロマトグラフィーまたは蒸留により粗生成物から単離し得る。あるいは、粗生成物の塩形態を、再結晶を介して、酸を用いるプロトン化により、単離し得る。
【００５７】
上記の個々の工程を組み込んだオピエートまたはオピオイドの鎮痛剤および麻酔剤を合成する本発明の全体的方法を、下記スキーム５で図解する。
【化１９】
スキーム５
【００５８】
上記の本発明の方法は、米国特許第５,１０６,９８３号に詳細に記載されている一連の３つの反応工程を、上記で工程３と特定される、各部の間で生成物を単離しない単一の反応混合物中で行う単一の２部の反応に減らすことにより、鎮痛剤を製造するための合成反応を有意に改善する。この反応方法を使用して、鎮痛剤の中間体を加水分解およびエステル化する。レミフェンタニルの合成方法では、反応はスキーム６で図解される。
スキーム６
【化２０】
【００５９】
スキーム６の第１部では、化合物（ＩＸ）を酸の中で加水分解し、その場で中間体アミドを形成させる。スキーム６の第２部では、メタノールをスキーム２の第１部の反応混合物に添加する。中間体アミドをエステル化し、化合物（Ｘ）を形成させ、ここで、アミド部分をメチルエステルにエステル化し、エチルエステルをメチルエステルにエステル変換する。スキーム６の反応の他の反応条件は、スキーム３の反応について上記で詳述したものと同じである。
【００６０】
同様に、スキーム７に図解する単一の２部反応を、カルフェンタニルの合成方法において中間体の合成に使用できる。
スキーム７
【化２１】
【００６１】
スキーム７の第１部では、化合物（ＸＩ）を酸の中で加水分解し、中間体アミドをその場で形成させる。スキーム７の第２部では、スキーム２の第１部の反応混合物にメタノールを添加する。中間体アミドをエステル化し、化合物（ＸＩＩ）を形成させ、ここで、アミド部分をメチルエステルにエステル化し、エチルエステルをメチルエステルにエステル変換する。スキーム７の反応のための他の反応条件は、スキーム３の反応について上記で詳述したものと同じである。
【００６２】
本発明のある実施態様では、レミフェンタニルの合成方法が提供される。この方法の図解を、下記のスキーム８に記載する。
スキーム８
【化２２】
【００６３】
化合物（ＩＶ）の酸塩、例えば４−ピペリドン塩酸塩を、工程１のアルキル化剤と溶媒および酸捕捉剤の存在下で反応させ、中間体化合物（ＸＩＩＩ）を形成させる。アルキル化剤は、アクリル酸アルキル、アクリル酸、アクリロニトリル、アクリルアミドおよびアクロレインからなる群から選択される。
【００６４】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＶ）に対して、約１モル当量ないし約３モル当量のアルキル化剤および約１モル当量ないし約３モル当量の酸捕捉剤（即ち、塩基）を含む。溶媒の化合物（ＩＶ）に対する比は、重量を基準として約１：１０ないし１：１００である。
【００６５】
他の例では、反応混合物に、１モル当量の４−ピペリジン塩酸塩に対して約１モル当量ないし約１.５モル当量のアルキル化剤および約１モル当量ないし約１.５モル当量の酸捕捉剤を加える。
【００６６】
反応中の反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物を２日間以下で反応させてよい。ある実施態様では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。
【００６７】
反応混合物は、化合物（ＩＶ）の酸塩を中和する塩基を含有する。反応混合物は、また、化合物（ＩＶ）の酸塩を中和する塩基を含有する。塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属アルコキシド、金属水素化物、金属、アミン、第４級アルキル水酸化アンモニアおよび化合物（ＩＶ）の酸塩を中和できる任意の他の塩基が含まれる。金属アルコキシドおよび金属水素化物の例には、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、アルミニウムのアルコキシドおよび水素化物などが含まれる。金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの捕捉性金属が含まれる。
【００６８】
反応混合物で使用する溶媒は、水および／または１種またはそれ以上の有機溶媒を含むことができる。有機溶媒の例には、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
化合物（ＸＩＩＩ）は、上記のスキームについて記載したものなどの当分野で知られている単離方法を利用して単離できる。
【００７０】
工程２では、化合物（ＸＩＩＩ）を反応混合物中でシアン化物化合物およびアニリンと、酸の存在下で反応させ、化合物（ＩＸ）を形成させる。
【００７１】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＸＩＩＩ）に対して、約１モル当量ないし約３モル当量のアニリンおよび約１モル当量ないし約３モル当量のシアン化物化合物を含む。酸性媒体の化合物（ＸＩＩＩ）に対する比は、重量を基準として約１：１０ないし１：１００である。
【００７２】
他の実施態様では、反応混合物に、約１当量ないし約１.２当量のアニリンおよび約１当量ないし約１.２当量のシアン化物化合物を、酸性媒体約１０ないし約２０のｗ／ｗ比で加える。
【００７３】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。
【００７４】
シアン化物化合物の非限定的な例には、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル、シアン化水素などが含まれる。
【００７５】
酸は、ｐＨを約７より低く調節する任意の有機または無機酸を含み得る。酸の非限定的な例には、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸などが含まれる。ある実施態様では、酢酸を利用して反応混合物のｐＨを約７より低く調節する。
【００７６】
水の存在または非存在から反応を実施できる。反応を無水条件下で行う場合、反応混合物中で過剰量の溶媒を使用する。ある実施態様では、溶媒は、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；１個またはそれ以上の炭素を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない有機溶媒を含む。他の実施態様では、溶媒は、約１０％ないし約１００％の酸を含有できる。ある実施態様では、反応混合物は、約０％ないし約９０％の水を含有できる。
【００７７】
化合物（ＩＸ）は、上記のスキームについて記載したものなどの当分野で知られている単離方法を利用して単離できる。
【００７８】
工程３は、各部の間で生成物を単離せずに単一の反応混合物中で行う２部の反応である。工程３の第１部では、化合物（ＩＸ）を酸の中で加水分解し、中間体アミドをその場で形成させる。反応混合物は、場合により溶媒を含み得る。
【００７９】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＸ）に対して、約３モル当量ないし約１０モル当量の酸を含む。他の例では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＸ）に対して、約３モル当量ないし約５モル当量の酸を含む。
【００８０】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約４０℃である。他の例では、反応混合物の温度は、約１５℃ないし約３５℃である。また他の例では、反応混合物の温度は、約１０℃ないし約３０℃である。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約８時間である。
【００８１】
酸の供給源は、反応混合物のｐＨを約７より低く調節する有機または無機酸であり得る。ある実施態様では、酸は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、シュウ酸などから選択される。一例では、酸の濃度は、１０％ないし約９９％、好ましくは７０％ないし約９９％であり、残分は水を含む。また他の例では、酸は、硫酸またはメタンスルホン酸から選択される。
【００８２】
ある実施態様では、反応混合物は、スキーム２について上記した有機溶媒から選択される溶媒を含有する。ある実施態様では、溶媒は、約１０％ないし約９９％の溶媒を含む。
【００８３】
反応を無水条件下で行うならば、過剰量のアルコールを溶媒として反応混合物中で使用する。ある実施態様では、アルコールは１個ないし３個の炭素を有する脂肪族アルコールである。
【００８４】
工程３の第２部では、メタノールを工程３の第１部の反応混合物に添加する。中間体アミドをエステル化し、化合物（Ｘ）を形成させる。ここで、アミド部分はメチルエステルにエステル化され、エチルエステルはメチルエステルにエステル変換される。
【００８５】
ある実施態様では、約１０の割合ないし約５０の割合のメタノールをスキーム２の第２部の反応混合物に添加する。他の例では、約１０ないし約２０の割合のアルコールをスキーム２の第２部の反応混合物に添加する。
【００８６】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約７５℃である。他の例では、反応混合物の温度は約４０℃ないし約６５℃である。反応混合物を約２４時間ないし約１５０時間反応させてよい。他の例では、反応時間は約６０時間ないし約１００時間である。
【００８７】
化合物（Ｘ）は、上記のスキームに記載のものなどの当分野で知られている単離方法を利用して単離できる。
【００８８】
工程４では、溶媒を含有する反応混合物中で化合物（Ｘ）をアシル化剤と反応させ、化合物（ＩＩ）を形成させる。反応混合物は、場合により酸捕捉剤を含有する。
【００８９】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（Ｘ）に対して約１モル当量ないし約１０モル当量のアシル化剤を含む。他の例では、反応混合物に１モル当量の化合物（Ｘ）に対して約１モル当量ないし約３モル当量のアシル化剤を加える。
【００９０】
ある実施態様では、アシル化剤と化合物（Ｘ）との間の反応は、酸捕捉剤の存在下で起こり、反応混合物は約１モル当量ないし約３モル当量の酸捕捉剤を含む。
【００９１】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約７５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。また他の例では、反応温度は約３５℃ないし約６５℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。ある実施態様では、反応は約１時間ないし約２４時間実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約１６時間である。他の例では、反応時間は約２時間ないし約８時間である。
【００９２】
ある実施態様では、アシル化剤はハロゲン化プロピオニルまたはプロピオン酸無水物から選択される。他の例では、アシル化剤は塩化プロピオニルを含む。
【００９３】
反応混合物に含有される溶媒は、工程４で起こる反応に対して不活性である任意の溶媒であり得る。そのような溶媒の例には、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；芳香族性炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；低級アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例えば、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなど；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一例では、反応混合物はアセトニトリルを含有する。
【００９４】
酸捕捉剤は、金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アミンなどを含むことができる。
【００９５】
ある実施態様では、反応混合物は、酸触媒も含むことができる。酸触媒は、任意のルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、硫酸、塩酸、リン酸などを含むことができる。ある実施態様では、酸の濃度は約１％ないし約３０％である。他の実施態様では、酸の濃度は約１０％ないし約２０％である。他の実施態様では、酸の濃度は約１０％である。
【００９６】
反応が完了した後、水および塩基を反応混合物に添加し、ｐＨを７より高く調節する。有機溶媒で溶媒抽出を実施する。溶媒を除去し、粗生成物を得る。化合物（ＩＩ）は、粗生成物からクロマトグラフィーまたは蒸留により単離し得る。あるいは、粗生成物の塩形態は、再結晶を介して酸を用いるプロトン化により単離し得る。
【００９７】
本発明の他の実施態様では、カルフェンタニル、化合物（ＩＩＩ）の合成方法が提供される。この方法の図解を、下記スキーム９に示す。
スキーム９
【化２３】
【００９８】
化合物（ＩＶ）の酸塩、例えば４−ピペリドン塩酸塩を、工程１で溶媒および塩基の存在下にアルキル化化合物と反応させ、中間体化合物（ＸＩＩＩ）を形成させる。アルキル化剤の例には、フェニルエチル基を含有する任意の求電子剤、例えばハロゲン化フェニルエチル、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが含まれる。
【００９９】
あるいは、化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）から合成する代わりに、１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリドン、化合物（ＸＩＩＩ）を、出発反応物として売り主から入手し得る。この場合、カルフェンタニルの合成方法は、スキーム５の工程２から始まる。
【０１００】
スキーム９の反応のための他の反応条件は、スキーム８の反応のために上記で詳述したものと同じである。
【０１０１】
反応が完了した後、水および塩基を反応混合物に添加し、ｐＨを７より高く調節する。有機溶媒で溶媒抽出を実施する。溶媒を除去し、粗生成物を得る。化合物（ＩＩＩ）は、粗生成物からクロマトグラフィーまたは蒸留により単離し得る。あるいは、粗生成物の塩形態は、酸を用いるプロトン化による再結晶を介して単離し得る。
【０１０２】
本発明の方法は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の製造において利用できる中間体化合物の合成において有用である。
【０１０３】
本発明の方法に従い合成される生成物化合物は、鎮痛剤または麻酔剤を目的とする合成オピエートまたはオピオイドとして使用し得る。特に、本発明のレミフェンタニル化合物は、外科手術における麻酔剤として使用できる。ここで、好都合なことに、これらの化合物はヒトにおける短い半減期を有し、それは、外科手術が終了した後に短時間で患者が目覚めることを可能にする。
【０１０４】
略号および定義
用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により提供されるラジカル、例えば、有機カルボン酸のＣＯＯＨ、例えばＲＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｒ２４、Ｒ２４Ｏ−、Ｒ２４Ｒ２５Ｎ−またはＲ２５Ｓ−であり、Ｒ２４はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたは複素環であり、Ｒ２５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）である。そのようなアシルラジカルの例には、アルカノイルおよびアロイルラジカルが含まれる。低級アルカノイルラジカルの例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。
【０１０５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２個ないし約２０個の炭素原子、または、好ましくは２個ないし約１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のラジカルである。より好ましいアルキルラジカルは、２個ないし約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、また、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルである。用語「シクロアルキル」は、３個ないし１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルである。より好ましいシクロアルキルラジカルは、３個ないし約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【０１０６】
用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、１個ないし約１０個の炭素原子のアルキル部分を各々有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有ラジカルである。より好ましいアルコキシラジカルは、１個ないし６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【０１０７】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキルラジカルに結合している、即ち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成している、１個またはそれ以上のアルコキシラジカルを有するアルキルラジカルである。「アルコキシ」ラジカルは、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個またはそれ以上のハロ原子でさらに置換され、ハロアルコキシラジカルを提供してもよい。より好ましいハロアルコキシラジカルは、１個ないし６個の炭素原子および１個またはそれ以上のハロラジカルを有する「低級ハロアルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【０１０８】
用語「アリール」または「アラ（ar）」は、単独または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、置換されていることもある同素環式芳香族基、好ましくは環部分に６個ないし１２個の炭素を含有する単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを示す。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【０１０９】
用語「アミノ」は、単独または他の基の一部として使用されるとき、部分−ＮＲ２６Ｒ２７（ここで、Ｒ２６およびＲ２７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）を示す。
【０１１０】
用語「ハロゲン化物」、「ハロゲン」または「ハロ」は、単独または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。
【０１１１】
用語「ヘテロ環」または「複素環」は、単独または他の基の一部として本明細書で使用するとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある完全飽和または不飽和、単環式または二環式、芳香族性または非芳香族性の基を示す。複素環の基は、好ましくは、環中に１個または２個の酸素原子、１個または２個の硫黄原子、および／または、１個ないし４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてよい。例示的な複素環には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどの複素芳香族が含まれる。例示的な置換基には、以下の基の１個またはそれ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【０１１２】
用語「複素芳香族」は、単独または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある芳香族基を示す。複素芳香族の基は、好ましくは、１個または２個の酸素原子、１個または２個の硫黄原子、および／または、１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてよい。例示的な複素芳香族には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどが含まれる。例示的な置換基には、１個またはそれ以上の以下の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【０１１３】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用するとき、全て炭素および水素元素のみからなる有機化合物またはラジカルを示す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。これらの部分には、また、他の脂肪族または環式炭化水素の基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えばアルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどが含まれる。断りのない限り、これらの部分は１個ないし１８個の炭素原子を含む。それらは直鎖または分枝鎖または環式であり得、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ベンジル、ヘキシルなどを含む。
【０１１４】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、少なくとも１個の炭素以外の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分が含まれる。これらの置換基には、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、第３級アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。
【０１１５】
以下の例は、本発明をより詳細に例示説明するために提供される。
【０１１６】
本発明の要素または好ましい実施態様を紹介するとき、冠詞「ある（a）」「ある（an）」「その（the）」および「該（said）」は、１個またはそれ以上のそれらの要素があることを意味すると意図している。用語「含む」「包含する」および「有する」は、包含的であり、列挙された要素以外の付加的要素があり得ることを意味する。
【０１１７】
上記を参照して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られたことが理解できよう。
【０１１８】
上記の方法および生成物において、本発明の範囲から逸脱せずに、様々な変更を成し得るので、上記の記載に含まれ、添付の図面で示される全ての事項は、限定的意味ではなく包含的に解釈されることを意図している。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、オピエートまたはオピオイド鎮痛剤および麻酔剤並びにそれらの前駆物質の合成方法に関する。特に、本発明は、例えば、レミフェンタニル、カルフェンタニル（carfentanil）、スフェンタニル、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどの合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造で使用するための合成中間体の合成方法に関する。特に、本発明は、レミフェンタニルおよびカルフェンタニルの当分野で知られている製造方法よりも少ない工程、低減された費用およびより高い効率を必要とする製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レミフェンタニルおよびカルフェンタニルなどの鎮痛剤は、６、７工程を含む合成方法で製造されてきた。そのような方法の例は、米国特許第５,１０６,９８３号および第５,０１９,５８３号で概説されている。しかしながら、これらの合成は、しばしば反応性部分の保護および脱保護の工程を複数回必要とし、製造効率の低下および付加的な材料費による工程費用の上昇を招いている。
【０００３】
工程がより少ない方法は、鎮痛剤合成の方法の効率を改善すること、および費用を減少することにおいて、有益であろう。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
従って、本発明のいくつかの特徴の中で、例えば、レミフェンタニル、カルフェンタニル、スフェンタニル、フェンタニルおよびアルフェンタニルなどの合成オピエートまたはオピオイド化合物の製造において使用するための中間体の合成方法の提供；鎮痛剤の製造の提供；レミフェンタニルを合成するためにより少ない工程を要する方法の提供；カルフェンタニルを合成するためにより少ない工程を要する方法の提供に注目できる。
【０００５】
アルキル化化合物と、溶媒の存在下で、中間体化合物（Ｖ）：
【化１】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビル（hydrocarbyl）または置換ヒドロカルビルである）
を形成させる。
【０００６】
中間体化合物（Ｖ）を、アミンおよびシアン化物化合物と、第１の酸の存在下で反応させ、中間体化合物（ＶＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルを含む群から独立して選択される）
を形成させる。
【０００７】
中間体化合物（ＶＩ）を、第２の酸と反応させ、中間体アミドを形成させる。中間体アミドをアルコール（Ｒ１９ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＶＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２０はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を形成させる。
【０００８】
中間体化合物（ＶＩＩ）をアシル化剤と反応させ、式
【化４】
（式中、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する化合物（ＶＩＩＩ）を形成させる。
【０００９】
別の態様では、本発明は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体を合成するための方法を対象とする。その方法は、式：
【化５】
を有する化合物（ＩＶ）を、アルキル化剤、溶媒および塩基と反応させ、式：
【化６】
（式中、Ｒ１はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する中間体化合物（Ｖ）を形成させることを含む。
【００１０】
他の態様では、本発明は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法を対象とする。その方法は、式：
【化７】
を有する中間体化合物（Ｖ）を、シアン化物化合物、アミンおよび酸と反応させ、式：
【化８】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択される）
を有する中間体化合物（ＶＩ）を形成させることを含む。
【００１１】
他の態様では、本発明は、式：
【化９】
を有する中間体化合物（ＶＩ）を、酸およびアルコール（Ｒ１９ＯＨ）と、反応混合物中で反応させ、式：
【化１０】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択され；Ｒ１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；そして、Ｒ２０はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
の中間体化合物（ＶＩＩ）を形成させることを含む、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法を対象とする。
【００１２】
本発明の他の態様および特徴は、部分的には明白であり、部分的には以下で指摘される。
【００１３】
詳細な説明
本発明によると、鎮痛剤を合成するための改良方法が見出された。その改良方法は、鎮痛剤を合成するのに必要とされる工程を減らす。その方法は、また、当分野で知られている方法と比較して、合成される鎮痛剤生成物の収率を改善する。
【００１４】
ある実施態様では、本発明の方法は、式（Ｉ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、Ｒ４はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する化合物の合成をもたらす。
【００１５】
他の実施態様では、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ２は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、Ｒ４は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。一例では、Ｒ２は、１個またはそれ以上のハロ、ケイ素、ホウ素、窒素または酸素原子で置換されているフェニルである。
【００１６】
ある実施態様では、本発明は、ピペリドン出発物質を利用する、化学的に３−［４−メトキシカルボニル−４−［（１−オキソプロピル）フェニルアミノ］−１−ピペリジン］プロパン酸メチルエステルと同定される式（ＩＩ）を有するレミフェンタニルの合成に使用できる。
【化１２】
【００１７】
他の実施態様では、本発明は、ピペリドンまたは１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリドン出発物質を利用する、化学的に４（（１−オキソプロピル）フェニルアミノ）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステルと同定される式（ＩＩＩ）を有するカルフェンタニルの合成に使用できる。
【化１３】
【００１８】
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤および麻酔剤を合成するための本発明の改良方法は、一連の数個の新規中間体の合成を含む。下記のスキーム１は、４−ピペリドン塩酸塩、化合物（ＩＶ）をアルキル化し、中間体化合物（Ｖ）を形成させる、本方法の第１工程を図解する。
スキーム１
【化１４】
【００１９】
ある実施態様では、化合物（ＩＶ）の酸塩、例えば４−ピペリドン塩酸塩を、反応混合物中で工程１のアルキル化剤と溶媒および塩基の存在下で混合し、中間体化合物（Ｖ）を形成させる（ここで、Ｒ１はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。好ましくは、Ｒ１は、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−から選択される基であり、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｒ１２はシクロアルキルであり、Ｒ１４は１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルケニルオキシ基であり、Ｒ１２は、５員ないし７員のシクロアルキルであり、Ｒ１４は、５員ないし７員の複素環であり；より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、約１個ないし約１８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルケニルオキシ基であり、Ｒ１２は、５員ないし７員のシクロアルキルであり、Ｒ１４は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個ないし５個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環であり；またさらに好ましくは、Ｒ１はプロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、２−フェニルエチル、２−（２−チエニル）エチルおよび２−（４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチルである。
【００２０】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＶ）に対して、約１モル当量ないし約３モル当量のアルキル化剤および約１モル当量ないし約３モル当量の酸捕捉剤（即ち、塩基）を含む。好ましくは、反応混合物に、１当量の４−ピペリジン塩酸塩に対して、約１ないし約１.５当量のアルキル化剤および約１当量ないし約１.５当量の酸捕捉剤を加える。溶媒の化合物（ＩＶ）に対する比は、重量を基準として約１：１０ないし１：１００である。
【００２１】
反応中の反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の実施態様では、反応温度は、約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。
【００２２】
アルキル化剤の一般例には、構造：
Ｌ−Ｒ２３−Ｒ１６
（式中、Ｌは置き換え（displacement）または脱離基Ｌである）
を有する化合物が含まれる。ある実施態様では、Ｌ、Ｒ１６およびＲ２３は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。好ましくは、Ｌは、ハロゲン化物、トルエンスルホン酸またはメチルスルホン酸であり；Ｒ２３は１個ないし１８個の炭素を有するヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基であり；そして、Ｒ１６は、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１２−およびＲ１４−から選択され（ここで、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は、上記定義の通りである）；好ましくは、Ｌは、ハロゲン化物、トルエンスルホン酸塩またはメチルスルホン酸塩であり、Ｒ２３はエチルであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−フェニル、−２−（２−チエニル）および−２−（４−エチル−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチルである。
【００２３】
アルキル化剤は、また、カルボニル、ニトリル、カルボニル−オキシ、アルキル炭酸塩およびアルキル−アルコキシ炭酸塩などの電子求引基に対する電子欠乏部分を含むことができる。いくつかのアルキル化剤の具体例には、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸、アクリロニトリル、アクリルアミド、アクロレイン、ハロゲン化フェニルエチル、トリルエート（tolylate）、メソイレート（mesoilate）、スチレンおよび置換スチレンが含まれる。電子欠乏部分を含むアルキル化剤の図解は、以下の通りである:
【化１５】
（式中、Ａは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｗはヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ニトリルおよびアミドである）。一例では、Ａは、水素、１個ないし１８個の炭素を含むアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール（ここで、アルキル基は、１個ないし１８個の炭素を含む）、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、５員ないし７員の環であり；そして、Ｗは、カルボン酸、カルボン酸エステル、ニトリル、アミド、カルボニルまたはアリールである。
【００２４】
反応混合物は、化合物（ＩＶ）の酸塩を中和する塩基を含有する。ある実施態様では、化合物（ＩＶ）は、４−ピペリドンの塩酸塩である。塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属アルコキシド、金属水素化物、金属、アミン、第４級アルキル水酸化アンモニア、および化合物（ＩＶ）の酸塩を中和できる任意の他の塩基が含まれる。金属アルコキシドおよび金属水素化物の例には、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、アルミニウムのアルコキシドおよび水素化物などが含まれる。金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの捕捉性金属（scavenging metal）が含まれる。
【００２５】
反応混合物中で使用する溶媒には、水および／または１種またはそれ以上の有機溶媒が含まれ得る。有機溶媒の例には、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル；ニトロベンゼン；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
ある実施態様では、化合物Ｖは、反応を水でクエンチし、生成物の化合物を結晶化し、そして化合物Ｖを濾過および乾燥により回収することにより単離する。化合物Ｖは、有機溶媒で再結晶することによりさらに精製し得る。
【００２７】
化合物Ｖが液体である他の実施態様では、化合物Ｖを当分野で知られている溶媒抽出および単離方法により単離する。そのような単離方法には、溶媒を蒸発させて粗製油状物生成物を回収することが含まれ得る。その後、その物理特性に応じて、化合物Ｖをクロマトグラフィーまたは蒸留により単離する。
【００２８】
下記のスキーム２は、中間体化合物（ＶＩ）が合成される本発明の方法の第２工程を図解する。
スキーム２
【化１６】
工程２では、化合物（Ｖ）をシアン化物化合物およびアミンと、酸の存在下、反応混合物中で反応させ、化合物（ＶＩ）を形成させる（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択される）。好ましくは、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、置換アリールおよびヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、５員ないし７員の環状構造から独立して選択される。一例では、Ｒ１７および／またはＲ１８は、独立してフェニルまたは置換フェニル基である。
【００２９】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（Ｖ）に対して、約１モル当量ないし約３モル当量のアミンおよび約１モル当量ないし約３モル当量のシアン化物化合物を含む。酸性媒体の化合物（Ｖ）に対する比は、重量を基準として、約１：１０ないし１：１００である。
【００３０】
他の実施態様では、反応混合物に、ｗ／ｗ比約１０ないし約２０の酸性媒体中で、約１モル当量ないし約１.２モル当量のアミンおよび約１モル当量ないし約１.２モル当量のシアン化物化合物を加える。
【００３１】
反応中の反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。ある例では、約２４時間以下で反応を実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。
【００３２】
シアン化物化合物の非限定的な例には、ナトリウムシアン化物、カリウムシアン化物、シアン化トリメチルシリル、シアン化水素などが含まれる。工程２で利用するアミン化合物の例には、アルキルアミン、アンモニアおよびフェニルアミン化合物が含まれる。フェニルアミン化合物の例には、アニリンおよび置換フェニルアミン化合物が含まれる（ここで、置換されている成分には、１個ないし１８個の炭素を有するヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基が含まれる）。
【００３３】
酸には、ｐＨを約７より低く調節する任意の有機または無機酸が含まれ得る。酸の非限定的な例には、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸などが含まれる。ある実施態様では、酢酸を利用して反応混合物のｐＨを約７より低く調節する。
【００３４】
この反応は、水の存在下または非存在下で実施できる。無水条件下で反応を行うならば、反応混合物中で過剰量の溶媒を使用する。ある実施態様では、溶媒は、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；１個またはそれ以上の炭素を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない有機溶媒を含む。他の実施態様では、溶媒は、約１０％ないし約９９％の酸を含有できる。他の実施態様では、反応混合物は、約９０％までの水を含有できる。
【００３５】
化合物（ＶＩ）は、上記のスキームに記載されたものなどの当分野で知られている単離方法を利用して単離できる。
【００３６】
本発明の第３段階では、下記のスキーム３に図解する２部の工程で中間体化合物（ＶＩＩ）を合成する。
スキーム３
【化１７】
【００３７】
工程３は、生成物を各部の間で単離せず、単一の反応混合物中で行う２部の反応である。工程３の第１部では、化合物（ＶＩ）を、酸および水で加水分解し、その場で中間体アミドを形成させる。反応混合物は、場合により溶媒を含み得る。
【００３８】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＶＩ）に対して約３モル当量ないし約１０モル当量の酸を含む。他の実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＶＩ）に対して約３モル当量ないし約５モル当量の酸を含む。
【００３９】
ある実施態様では、反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約４０℃である。他の例では、反応混合物の温度は約１５℃ないし約３５℃である。また他の例では、反応混合物の温度は、約１０℃ないし約３０℃である。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約８時間である。
【００４０】
酸の供給源は、反応混合物のｐＨを約７より低く調節する有機または無機酸から選択できる。ある実施態様では、酸は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、シュウ酸などから選択される。一例では、酸の濃度は１０％ないし約９９％、好ましくは７０％ないし約９９％であり、残分は水を含む。また他の例では、酸は、硫酸またはメタンスルホン酸から選択される。
【００４１】
ある実施態様では、反応混合物は、スキーム２について上記した有機溶媒から選択される溶媒を含有する。一例では、溶媒は、約１０％ないし約９９％の酸を含む。
【００４２】
反応を無水条件下で行うならば、過剰量のアルコールを反応混合物中で溶媒として使用する。ある実施態様では、アルコールは、１個ないし３個の炭素を有する脂肪族アルコールである。
【００４３】
工程３の第２部では、アルコール（Ｒ１９ＯＨ）を工程３第１部の反応混合物に添加する（ここで、Ｒ１９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。中間体アミドをエステル化して、化合物（ＶＩＩ）を形成させる（ここで、Ｒ１９は、工程３の第２部で使用したアルコールに対応するヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。Ｒ２０は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。他の例では、Ｒ２０は、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−から選択される基である（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、上記定義の通りである）。Ｒ１がエステルであるとき、反応は、Ｒ１をＲ２０にエステル変換し、工程３の第２部で使用したアルコールに対応するエステルを形成させる（例えば、Ｒ２０は−ＯＲ１９にエステル変換される）。
【００４４】
ある実施態様では、約１０の割合ないし約５０の割合のアルコールを工程３の第２部の反応混合物に添加する。一例では、約１０の割合ないし約２０の割合のアルコールを工程３の第２部の反応混合物に添加する。
【００４５】
ある実施態様では、反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約７５℃である。他の例では、反応混合物の温度は、約４０℃ないし約６５℃である。反応混合物を約２４時間ないし約１５０時間反応させてよい。他の例では、反応時間は約６０時間ないし約１００時間である。
【００４６】
アルコールの例には、Ｃ１−Ｃ１８脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、芳香族性アルコール、例えばフェノールなどが含まれるが、これらに限定されない。ある実施態様では、アルコールは、Ｃ１−Ｃ３脂肪族アルコールから選択される。
【００４７】
化合物（ＶＩＩ）は、上記スキームに記載のものなどの当分野で知られている単離方法を利用することにより単離できる。
【００４８】
最後に、第４段階で、中間体化合物（ＶＩＩＩ）をスキーム４に図解する通りに合成する：
スキーム４
【化１８】
工程４では、溶媒を含有する反応混合物中で化合物（ＶＩＩ）をアシル化剤と反応させ、化合物（ＶＩＩＩ）を形成させる（ここで、Ｒ２１は、アシル化剤に対応するアシル部分である）。反応混合物は、場合により酸捕捉剤を含有する。
【００４９】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＶＩＩ）に対して約１モル当量ないし約１０モル当量のアシル化剤を含む。他の例では、反応混合物に、１モル当量の化合物（ＶＩＩ）に対して約１モル当量ないし約３モル当量のアシル化剤を加える。
【００５０】
ある実施態様では、アシル化剤と化合物（ＶＩＩ）との間の反応は酸捕捉剤の存在下で行い、ここで、反応混合物は、約１モル当量ないし約３モル当量の酸捕捉剤を含む。
【００５１】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約７５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。また他の例では、反応温度は、約３５℃ないし約６５℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約１時間ないし約２４時間実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約１６時間である。他の例では、反応時間は約２時間ないし約８時間である。
【００５２】
ある実施態様では、Ｒ２１は−ＣＯ−Ｒ２２である（ここで、Ｒ２２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）。他の例では、アシル化剤は、酸ハロゲン化物であり、アルキル酸ハロゲン化物およびアルコキシ−アルキルハロゲン化物から選択されるＣ１−Ｃ１８酸ハロゲン化物である。アシル化剤の例には、塩化アセチル、塩化エタノイル、塩化プロピオニル、プロピオン酸無水物、メチルケテン、塩化ブタノイル、シアン化アルキル酸などが含まれる。ある実施態様では、アルキル基は、１個ないし１８個の炭素を含有する。他の実施態様では、アルキル基は、２個ないし４個の炭素を含有する。
【００５３】
反応混合物に含有される溶媒は、工程４で起こる反応に対して不活性である任意の溶媒であり得る。そのような溶媒の例には、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルカノール；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物が含まれる。一例では、反応混合物はアセトニトリルを含有する。
【００５４】
酸捕捉剤は、金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アミンなどが含まれ得る。
【００５５】
ある実施態様では、反応混合物は、酸触媒を含むこともできる。酸触媒は、任意のルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、硫酸、塩酸、リン酸などを含むことができる。ある実施態様では、酸濃度は、約１％ないし約３０％である。他の実施態様では、酸濃度は、約１０％ないし約２０％である。他の実施態様では、酸濃度は約１０％である。
【００５６】
反応が完了した後、水および塩基を反応混合物に添加し、ｐＨを７より高く調節する。有機溶媒で溶媒抽出を実施する。溶媒を除去し、粗生成物を得る。化合物（ＶＩＩＩ）は、クロマトグラフィーまたは蒸留により粗生成物から単離し得る。あるいは、粗生成物の塩形態を、再結晶を介して、酸を用いるプロトン化により、単離し得る。
【００５７】
上記の個々の工程を組み込んだオピエートまたはオピオイドの鎮痛剤および麻酔剤を合成する本発明の全体的方法を、下記スキーム５で図解する。
【化１９】
スキーム５
【００５８】
上記の本発明の方法は、米国特許第５,１０６,９８３号に詳細に記載されている一連の３つの反応工程を、上記で工程３と特定される、各部の間で生成物を単離しない単一の反応混合物中で行う単一の２部の反応に減らすことにより、鎮痛剤を製造するための合成反応を有意に改善する。この反応方法を使用して、鎮痛剤の中間体を加水分解およびエステル化する。レミフェンタニルの合成方法では、反応はスキーム６で図解される。
スキーム６
【化２０】
【００５９】
スキーム６の第１部では、化合物（ＩＸ）を酸の中で加水分解し、その場で中間体アミドを形成させる。スキーム６の第２部では、メタノールをスキーム２の第１部の反応混合物に添加する。中間体アミドをエステル化し、化合物（Ｘ）を形成させ、ここで、アミド部分をメチルエステルにエステル化し、エチルエステルをメチルエステルにエステル変換する。スキーム６の反応の他の反応条件は、スキーム３の反応について上記で詳述したものと同じである。
【００６０】
同様に、スキーム７に図解する単一の２部反応を、カルフェンタニルの合成方法において中間体の合成に使用できる。
スキーム７
【化２１】
【００６１】
スキーム７の第１部では、化合物（ＸＩ）を酸の中で加水分解し、中間体アミドをその場で形成させる。スキーム７の第２部では、スキーム２の第１部の反応混合物にメタノールを添加する。中間体アミドをエステル化し、化合物（ＸＩＩ）を形成させ、ここで、アミド部分をメチルエステルにエステル化し、エチルエステルをメチルエステルにエステル変換する。スキーム７の反応のための他の反応条件は、スキーム３の反応について上記で詳述したものと同じである。
【００６２】
本発明のある実施態様では、レミフェンタニルの合成方法が提供される。この方法の図解を、下記のスキーム８に記載する。
スキーム８
【化２２】
【００６３】
化合物（ＩＶ）の酸塩、例えば４−ピペリドン塩酸塩を、工程１のアルキル化剤と溶媒および酸捕捉剤の存在下で反応させ、中間体化合物（ＸＩＩＩ）を形成させる。アルキル化剤は、アクリル酸アルキル、アクリル酸、アクリロニトリル、アクリルアミドおよびアクロレインからなる群から選択される。
【００６４】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＶ）に対して、約１モル当量ないし約３モル当量のアルキル化剤および約１モル当量ないし約３モル当量の酸捕捉剤（即ち、塩基）を含む。溶媒の化合物（ＩＶ）に対する比は、重量を基準として約１：１０ないし１：１００である。
【００６５】
他の例では、反応混合物に、１モル当量の４−ピペリジン塩酸塩に対して約１モル当量ないし約１.５モル当量のアルキル化剤および約１モル当量ないし約１.５モル当量の酸捕捉剤を加える。
【００６６】
反応中の反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物を２日間以下で反応させてよい。ある実施態様では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。
【００６７】
反応混合物は、化合物（ＩＶ）の酸塩を中和する塩基を含有する。反応混合物は、また、化合物（ＩＶ）の酸塩を中和する塩基を含有する。塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属アルコキシド、金属水素化物、金属、アミン、第４級アルキル水酸化アンモニアおよび化合物（ＩＶ）の酸塩を中和できる任意の他の塩基が含まれる。金属アルコキシドおよび金属水素化物の例には、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、アルミニウムのアルコキシドおよび水素化物などが含まれる。金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの捕捉性金属が含まれる。
【００６８】
反応混合物で使用する溶媒は、水および／または１種またはそれ以上の有機溶媒を含むことができる。有機溶媒の例には、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
化合物（ＸＩＩＩ）は、上記のスキームについて記載したものなどの当分野で知られている単離方法を利用して単離できる。
【００７０】
工程２では、化合物（ＸＩＩＩ）を反応混合物中でシアン化物化合物およびアニリンと、酸の存在下で反応させ、化合物（ＩＸ）を形成させる。
【００７１】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＸＩＩＩ）に対して、約１モル当量ないし約３モル当量のアニリンおよび約１モル当量ないし約３モル当量のシアン化物化合物を含む。酸性媒体の化合物（ＸＩＩＩ）に対する比は、重量を基準として約１：１０ないし１：１００である。
【００７２】
他の実施態様では、反応混合物に、約１当量ないし約１.２当量のアニリンおよび約１当量ないし約１.２当量のシアン化物化合物を、酸性媒体約１０ないし約２０のｗ／ｗ比で加える。
【００７３】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は、約１０℃ないし約４０℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約６時間である。
【００７４】
シアン化物化合物の非限定的な例には、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル、シアン化水素などが含まれる。
【００７５】
酸は、ｐＨを約７より低く調節する任意の有機または無機酸を含み得る。酸の非限定的な例には、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸などが含まれる。ある実施態様では、酢酸を利用して反応混合物のｐＨを約７より低く調節する。
【００７６】
水の存在または非存在から反応を実施できる。反応を無水条件下で行う場合、反応混合物中で過剰量の溶媒を使用する。ある実施態様では、溶媒は、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素；１個またはそれ以上の炭素を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど；４−メチル−２−ペンタノンなどのケトン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなどのエーテル；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない有機溶媒を含む。他の実施態様では、溶媒は、約１０％ないし約１００％の酸を含有できる。ある実施態様では、反応混合物は、約０％ないし約９０％の水を含有できる。
【００７７】
化合物（ＩＸ）は、上記のスキームについて記載したものなどの当分野で知られている単離方法を利用して単離できる。
【００７８】
工程３は、各部の間で生成物を単離せずに単一の反応混合物中で行う２部の反応である。工程３の第１部では、化合物（ＩＸ）を酸の中で加水分解し、中間体アミドをその場で形成させる。反応混合物は、場合により溶媒を含み得る。
【００７９】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＸ）に対して、約３モル当量ないし約１０モル当量の酸を含む。他の例では、反応混合物は、１モル当量の化合物（ＩＸ）に対して、約３モル当量ないし約５モル当量の酸を含む。
【００８０】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約４０℃である。他の例では、反応混合物の温度は、約１５℃ないし約３５℃である。また他の例では、反応混合物の温度は、約１０℃ないし約３０℃である。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。一例では、反応を約２４時間以下で実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約８時間である。
【００８１】
酸の供給源は、反応混合物のｐＨを約７より低く調節する有機または無機酸であり得る。ある実施態様では、酸は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、シュウ酸などから選択される。一例では、酸の濃度は、１０％ないし約９９％、好ましくは７０％ないし約９９％であり、残分は水を含む。また他の例では、酸は、硫酸またはメタンスルホン酸から選択される。
【００８２】
ある実施態様では、反応混合物は、スキーム２について上記した有機溶媒から選択される溶媒を含有する。ある実施態様では、溶媒は、約１０％ないし約９９％の溶媒を含む。
【００８３】
反応を無水条件下で行うならば、過剰量のアルコールを溶媒として反応混合物中で使用する。ある実施態様では、アルコールは１個ないし３個の炭素を有する脂肪族アルコールである。
【００８４】
工程３の第２部では、メタノールを工程３の第１部の反応混合物に添加する。中間体アミドをエステル化し、化合物（Ｘ）を形成させる。ここで、アミド部分はメチルエステルにエステル化され、エチルエステルはメチルエステルにエステル変換される。
【００８５】
ある実施態様では、約１０の割合ないし約５０の割合のメタノールをスキーム２の第２部の反応混合物に添加する。他の例では、約１０ないし約２０の割合のアルコールをスキーム２の第２部の反応混合物に添加する。
【００８６】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約７５℃である。他の例では、反応混合物の温度は約４０℃ないし約６５℃である。反応混合物を約２４時間ないし約１５０時間反応させてよい。他の例では、反応時間は約６０時間ないし約１００時間である。
【００８７】
化合物（Ｘ）は、上記のスキームに記載のものなどの当分野で知られている単離方法を利用して単離できる。
【００８８】
工程４では、溶媒を含有する反応混合物中で化合物（Ｘ）をアシル化剤と反応させ、化合物（ＩＩ）を形成させる。反応混合物は、場合により酸捕捉剤を含有する。
【００８９】
ある実施態様では、反応混合物は、１モル当量の化合物（Ｘ）に対して約１モル当量ないし約１０モル当量のアシル化剤を含む。他の例では、反応混合物に１モル当量の化合物（Ｘ）に対して約１モル当量ないし約３モル当量のアシル化剤を加える。
【００９０】
ある実施態様では、アシル化剤と化合物（Ｘ）との間の反応は、酸捕捉剤の存在下で起こり、反応混合物は約１モル当量ないし約３モル当量の酸捕捉剤を含む。
【００９１】
反応混合物の温度は、約−１０℃ないし約７５℃の範囲にある。他の例では、反応温度は約−１０℃ないし約６５℃の範囲にある。また他の例では、反応温度は約３５℃ないし約６５℃の範囲にある。反応混合物は、２日間以下で反応させてよい。ある実施態様では、反応は約１時間ないし約２４時間実施する。他の例では、反応時間は約２時間ないし約１６時間である。他の例では、反応時間は約２時間ないし約８時間である。
【００９２】
ある実施態様では、アシル化剤はハロゲン化プロピオニルまたはプロピオン酸無水物から選択される。他の例では、アシル化剤は塩化プロピオニルを含む。
【００９３】
反応混合物に含有される溶媒は、工程４で起こる反応に対して不活性である任意の溶媒であり得る。そのような溶媒の例には、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；芳香族性炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；低級アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例えば、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,１−オキシビスエタンなど；ニトロベンゼン；およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一例では、反応混合物はアセトニトリルを含有する。
【００９４】
酸捕捉剤は、金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アミンなどを含むことができる。
【００９５】
ある実施態様では、反応混合物は、酸触媒も含むことができる。酸触媒は、任意のルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、硫酸、塩酸、リン酸などを含むことができる。ある実施態様では、酸の濃度は約１％ないし約３０％である。他の実施態様では、酸の濃度は約１０％ないし約２０％である。他の実施態様では、酸の濃度は約１０％である。
【００９６】
反応が完了した後、水および塩基を反応混合物に添加し、ｐＨを７より高く調節する。有機溶媒で溶媒抽出を実施する。溶媒を除去し、粗生成物を得る。化合物（ＩＩ）は、粗生成物からクロマトグラフィーまたは蒸留により単離し得る。あるいは、粗生成物の塩形態は、再結晶を介して酸を用いるプロトン化により単離し得る。
【００９７】
本発明の他の実施態様では、カルフェンタニル、化合物（ＩＩＩ）の合成方法が提供される。この方法の図解を、下記スキーム９に示す。
スキーム９
【化２３】
【００９８】
化合物（ＩＶ）の酸塩、例えば４−ピペリドン塩酸塩を、工程１で溶媒および塩基の存在下にアルキル化化合物と反応させ、中間体化合物（ＸＩＩＩ）を形成させる。アルキル化剤の例には、フェニルエチル基を含有する任意の求電子剤、例えばハロゲン化フェニルエチル、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが含まれる。
【００９９】
あるいは、化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）から合成する代わりに、１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリドン、化合物（ＸＩＩＩ）を、出発反応物として売り主から入手し得る。この場合、カルフェンタニルの合成方法は、スキーム５の工程２から始まる。
【０１００】
スキーム９の反応のための他の反応条件は、スキーム８の反応のために上記で詳述したものと同じである。
【０１０１】
反応が完了した後、水および塩基を反応混合物に添加し、ｐＨを７より高く調節する。有機溶媒で溶媒抽出を実施する。溶媒を除去し、粗生成物を得る。化合物（ＩＩＩ）は、粗生成物からクロマトグラフィーまたは蒸留により単離し得る。あるいは、粗生成物の塩形態は、酸を用いるプロトン化による再結晶を介して単離し得る。
【０１０２】
本発明の方法は、オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の製造において利用できる中間体化合物の合成において有用である。
【０１０３】
本発明の方法に従い合成される生成物化合物は、鎮痛剤または麻酔剤を目的とする合成オピエートまたはオピオイドとして使用し得る。特に、本発明のレミフェンタニル化合物は、外科手術における麻酔剤として使用できる。ここで、好都合なことに、これらの化合物はヒトにおける短い半減期を有し、それは、外科手術が終了した後に短時間で患者が目覚めることを可能にする。
【０１０４】
略号および定義
用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により提供されるラジカル、例えば、有機カルボン酸のＣＯＯＨ、例えばＲＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｒ２４、Ｒ２４Ｏ−、Ｒ２４Ｒ２５Ｎ−またはＲ２５Ｓ−であり、Ｒ２４はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたは複素環であり、Ｒ２５は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）である。そのようなアシルラジカルの例には、アルカノイルおよびアロイルラジカルが含まれる。低級アルカノイルラジカルの例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。
【０１０５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２個ないし約２０個の炭素原子、または、好ましくは２個ないし約１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のラジカルである。より好ましいアルキルラジカルは、２個ないし約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、また、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルである。用語「シクロアルキル」は、３個ないし１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルである。より好ましいシクロアルキルラジカルは、３個ないし約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【０１０６】
用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、１個ないし約１０個の炭素原子のアルキル部分を各々有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有ラジカルである。より好ましいアルコキシラジカルは、１個ないし６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【０１０７】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキルラジカルに結合している、即ち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成している、１個またはそれ以上のアルコキシラジカルを有するアルキルラジカルである。「アルコキシ」ラジカルは、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個またはそれ以上のハロ原子でさらに置換され、ハロアルコキシラジカルを提供してもよい。より好ましいハロアルコキシラジカルは、１個ないし６個の炭素原子および１個またはそれ以上のハロラジカルを有する「低級ハロアルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【０１０８】
用語「アリール」または「アラ（ar）」は、単独または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、置換されていることもある同素環式芳香族基、好ましくは環部分に６個ないし１２個の炭素を含有する単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを示す。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【０１０９】
用語「アミノ」は、単独または他の基の一部として使用されるとき、部分−ＮＲ２６Ｒ２７（ここで、Ｒ２６およびＲ２７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素環である）を示す。
【０１１０】
用語「ハロゲン化物」、「ハロゲン」または「ハロ」は、単独または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。
【０１１１】
用語「ヘテロ環」または「複素環」は、単独または他の基の一部として本明細書で使用するとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある完全飽和または不飽和、単環式または二環式、芳香族性または非芳香族性の基を示す。複素環の基は、好ましくは、環中に１個または２個の酸素原子、１個または２個の硫黄原子、および／または、１個ないし４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてよい。例示的な複素環には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどの複素芳香族が含まれる。例示的な置換基には、以下の基の１個またはそれ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【０１１２】
用語「複素芳香族」は、単独または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５個または６個の原子を各環に有する、置換されていることもある芳香族基を示す。複素芳香族の基は、好ましくは、１個または２個の酸素原子、１個または２個の硫黄原子、および／または、１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてよい。例示的な複素芳香族には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどが含まれる。例示的な置換基には、１個またはそれ以上の以下の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【０１１３】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用するとき、全て炭素および水素元素のみからなる有機化合物またはラジカルを示す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。これらの部分には、また、他の脂肪族または環式炭化水素の基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えばアルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどが含まれる。断りのない限り、これらの部分は１個ないし１８個の炭素原子を含む。それらは直鎖または分枝鎖または環式であり得、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ベンジル、ヘキシルなどを含む。
【０１１４】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、少なくとも１個の炭素以外の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分が含まれる。これらの置換基には、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、第３級アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。
【０１１５】
以下の例は、本発明をより詳細に例示説明するために提供される。
【０１１６】
本発明の要素または好ましい実施態様を紹介するとき、冠詞「ある（a）」「ある（an）」「その（the）」および「該（said）」は、１個またはそれ以上のそれらの要素があることを意味すると意図している。用語「含む」「包含する」および「有する」は、包含的であり、列挙された要素以外の付加的要素があり得ることを意味する。
【０１１７】
上記を参照して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られたことが理解できよう。
【０１１８】
上記の方法および生成物において、本発明の範囲から逸脱せずに、様々な変更を成し得るので、上記の記載に含まれ、添付の図面で示される全ての事項は、限定的意味ではなく包含的に解釈されることを意図している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛剤または麻酔剤の製造方法であって、
式：
【化１】
を有する化合物（ＩＶ）を、アルキル化化合物と、溶媒の存在下で反応させ、中間体化合物（Ｖ）：
【化２】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を形成させ；
中間体化合物（Ｖ）を、アミンおよびシアン化物化合物と、第１の酸の存在下で反応させ、中間体化合物（ＶＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルを含む群から独立して選択される）
を形成させ、中間体化合物（ＶＩ）を、第２の酸と反応させ、中間体アミドを形成させ；中間体アミドを、アルコール（Ｒ１９ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＶＩＩ）：
【化４】
（式中、Ｒ１９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２０はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を形成させ；そして、
中間体化合物（ＶＩＩ）をアシル化剤と反応させ、式
【化５】
（式中、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する化合物（ＶＩＩＩ）を形成させることを含む方法。
【請求項２】
溶媒が、水、有機溶媒またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２はシクロアルキルであり；そして、
Ｒ１４は１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１９およびＲ２０が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、置換アリールおよび５員ないし７員のシクロアルキルまたは複素環構造を含む群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２２が、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２は、シクロアルキルであり；そして、
Ｒ１４は、１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２１が−ＣＯ−Ｒ２２からなる群から選択され、ここで、Ｒ２２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アルキル化化合物が、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸、アクリロニトリル、アクリルアミド、アクロレイン、ハロゲン化フェニルエチル、トリルエート（tolylate）、メソイレート（mesoilate）、スチレンおよび置換スチレンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒が、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジクロロエタン、芳香族性炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,１−オキシビスエタン、ニトロベンゼン；およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
シアン化物化合物が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリルまたはシアン化水素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
アミンが、アニリン；置換フェニルアミン化合物（置換成分は、Ｃ１−Ｃ１８ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基を含む）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
中間体化合物（Ｖ）を酸の存在下でアニリンと反応させる（ここで、酸は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸およびシュウ酸からなる群から選択される）、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
中間体化合物（ＶＩ）を酸と反応させ（ここで、酸は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、シュウ酸からなる群から選択される）、中間体アミドを形成させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
アルコールがＣ１−Ｃ１８脂肪族アルコールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アシル化剤が、エタノイルクロリド、プロピオニルクロリド、プロピオン酸無水物、メチルケテン、ブタノイルクロリドおよびアルキル酸シアン化物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
中間体化合物（ＶＩＩ）を、反応混合物中、酸捕捉剤の存在下でアシル化剤と反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
酸捕捉剤が、金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアミンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
反応混合物がさらに溶媒を含み、溶媒が、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン；トルエン；キシレン；メタノール；エタノール；イソプロパノール、１−ブタノール；ｔｅｒｔブタノール；４−メチル−２−ペンタノン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン；１,１−オキシビスエタン、ニトロベンゼン；およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
化合物（ＶＩＩＩ）がレミフェンタニルまたはカルフェンタニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法であって、式：
【化６】
を有する化合物（ＩＶ）を、アルキル化剤、溶媒および塩基と反応させ、式：
【化７】
（式中、Ｒ１はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する中間体化合物（Ｖ）を形成させることを含む方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２はシクロアルキルであり；そして、
Ｒ１４は１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法であって、式：
【化８】
を有する中間体化合物（Ｖ）を、シアン化物化合物、アミンおよび酸と反応させ、式：
【化９】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；そして、
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択される）
を有する中間体化合物（ＶＩ）を形成させることを含む方法。
【請求項２３】
Ｒ１７およびＲ１８が、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、置換および非置換アリール、並びにヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、５員ないし７員の環式構造から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法であって、式：
【化１０】
を有する中間体化合物（ＶＩ）を、酸およびアルコール（Ｒ１９ＯＨ）と、反応混合物中で反応させ、式：
【化１１】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；そして、
Ｒ２０は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する中間体化合物（ＶＩＩ）を形成させることを含む方法。
【請求項２５】
Ｒ２２が、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−から選択される基であり、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２はシクロアルキルであり；そして、
Ｒ１４は、１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ヘテロ原子が、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
中間体化合物（ＶＩ）が、構造：
【化１２】
を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
アルコールがメタノールを含み、中間体化合物（ＶＩＩ）が式：
【化１３】
を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
中間体化合物（ＶＩ）が、構造：
【化１４】
を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
アルコールがメタノールを含み、中間体化合物（ＶＩＩ）が式：
【化１５】
を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
反応を単一の反応混合物中で行う、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
中間体化合物（ＶＩ）を、反応混合物中、約−１０℃ないし約４０℃の温度で酸と反応させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
反応混合物中、約−１０℃ないし約７５℃の温度で中間体アミドをメタノールと反応させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
中間体アミドをメタノールと２００時間以下で反応させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項１】
鎮痛剤または麻酔剤の製造方法であって、
式：
【化１】
を有する化合物（ＩＶ）を、アルキル化化合物と、溶媒の存在下で反応させ、中間体化合物（Ｖ）：
【化２】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を形成させ；
中間体化合物（Ｖ）を、アミンおよびシアン化物化合物と、第１の酸の存在下で反応させ、中間体化合物（ＶＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルを含む群から独立して選択される）
を形成させ、中間体化合物（ＶＩ）を、第２の酸と反応させ、中間体アミドを形成させ；中間体アミドを、アルコール（Ｒ１９ＯＨ）と反応させ、中間体化合物（ＶＩＩ）：
【化４】
（式中、Ｒ１９はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２０はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を形成させ；そして、
中間体化合物（ＶＩＩ）をアシル化剤と反応させ、式
【化５】
（式中、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する化合物（ＶＩＩＩ）を形成させることを含む方法。
【請求項２】
溶媒が、水、有機溶媒またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２はシクロアルキルであり；そして、
Ｒ１４は１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１９およびＲ２０が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、置換アリールおよび５員ないし７員のシクロアルキルまたは複素環構造を含む群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２２が、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２は、シクロアルキルであり；そして、
Ｒ１４は、１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２１が−ＣＯ−Ｒ２２からなる群から選択され、ここで、Ｒ２２はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アルキル化化合物が、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸、アクリロニトリル、アクリルアミド、アクロレイン、ハロゲン化フェニルエチル、トリルエート（tolylate）、メソイレート（mesoilate）、スチレンおよび置換スチレンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒が、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジクロロエタン、芳香族性炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,１−オキシビスエタン、ニトロベンゼン；およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
シアン化物化合物が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリルまたはシアン化水素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
アミンが、アニリン；置換フェニルアミン化合物（置換成分は、Ｃ１−Ｃ１８ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基を含む）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
中間体化合物（Ｖ）を酸の存在下でアニリンと反応させる（ここで、酸は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸およびシュウ酸からなる群から選択される）、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
中間体化合物（ＶＩ）を酸と反応させ（ここで、酸は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、シュウ酸からなる群から選択される）、中間体アミドを形成させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
アルコールがＣ１−Ｃ１８脂肪族アルコールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アシル化剤が、エタノイルクロリド、プロピオニルクロリド、プロピオン酸無水物、メチルケテン、ブタノイルクロリドおよびアルキル酸シアン化物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
中間体化合物（ＶＩＩ）を、反応混合物中、酸捕捉剤の存在下でアシル化剤と反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
酸捕捉剤が、金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアミンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
反応混合物がさらに溶媒を含み、溶媒が、アセトニトリル；アセトン；ジクロロメタン；クロロホルム；ｎ,ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；酢酸エチル；ジクロロエタン；ベンゼン；トルエン；キシレン；メタノール；エタノール；イソプロパノール、１−ブタノール；ｔｅｒｔブタノール；４−メチル−２−ペンタノン；１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン；１,１−オキシビスエタン、ニトロベンゼン；およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
化合物（ＶＩＩＩ）がレミフェンタニルまたはカルフェンタニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法であって、式：
【化６】
を有する化合物（ＩＶ）を、アルキル化剤、溶媒および塩基と反応させ、式：
【化７】
（式中、Ｒ１はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する中間体化合物（Ｖ）を形成させることを含む方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２はシクロアルキルであり；そして、
Ｒ１４は１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法であって、式：
【化８】
を有する中間体化合物（Ｖ）を、シアン化物化合物、アミンおよび酸と反応させ、式：
【化９】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；そして、
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択される）
を有する中間体化合物（ＶＩ）を形成させることを含む方法。
【請求項２３】
Ｒ１７およびＲ１８が、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、置換および非置換アリール、並びにヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル、５員ないし７員の環式構造から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
オピエートまたはオピオイドの鎮痛剤または麻酔剤の中間体の合成方法であって、式：
【化１０】
を有する中間体化合物（ＶＩ）を、酸およびアルコール（Ｒ１９ＯＨ）と、反応混合物中で反応させ、式：
【化１１】
（式中、Ｒ１は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから独立して選択され；
Ｒ１９は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；そして、
Ｒ２０は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）
を有する中間体化合物（ＶＩＩ）を形成させることを含む方法。
【請求項２５】
Ｒ２２が、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８−、Ｒ９ＯＲ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１−、Ｒ１２Ｒ１３−およびＲ１４Ｒ１５−から選択される基であり、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２はシクロアルキルであり；そして、
Ｒ１４は、１個ないし５個のヘテロ原子を含む複素環である、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ヘテロ原子が、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
中間体化合物（ＶＩ）が、構造：
【化１２】
を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
アルコールがメタノールを含み、中間体化合物（ＶＩＩ）が式：
【化１３】
を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
中間体化合物（ＶＩ）が、構造：
【化１４】
を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
アルコールがメタノールを含み、中間体化合物（ＶＩＩ）が式：
【化１５】
を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
反応を単一の反応混合物中で行う、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
中間体化合物（ＶＩ）を、反応混合物中、約−１０℃ないし約４０℃の温度で酸と反応させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
反応混合物中、約−１０℃ないし約７５℃の温度で中間体アミドをメタノールと反応させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
中間体アミドをメタノールと２００時間以下で反応させる、請求項２４に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１５９６０（Ｐ２００９−５１５９６０Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１１８０（Ｐ２００８−５４１１８０）
【出願日】平成１８年１０月２３日（２００６．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４１３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６１５５５
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２３日（２００６．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４１３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６１５５５
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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