説明

ロキソプロフェン含有医薬組成物

【課題】保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等を含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる1種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている(非特許文献1)。
【0003】
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、カフェイン、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献1)、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用(特許文献2)、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用(特許文献3)などが挙げられる。
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用(特許文献4)及び杯細胞過形成抑制作用(特許文献5)並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用(特許文献6)等が知られている。
【0004】
また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること(特許文献6)も知られ、当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。さらに、制酸剤及びキサンチン誘導体と組み合わせることによる、ロキソプロフェン起因の胃粘膜障害抑制作用(特許文献7
)が知られている。
【0005】
一方、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られている。そして、この作用に基づき、鎮咳成分として、総合感冒薬や鎮咳去痰薬に用いられている薬物である(非特許文献2)。
また、前記のロキソプロフェンとコデイン類との組み合せは幾つか知られている。例えば、ロキソプロフェンとジヒドロコデイン塩酸塩を組み合わせることにより、抗炎症作用が増強すること(特許文献6)、ロキソプロフェンとコデインリン酸塩を組み合わせると、気道杯細胞過形成抑制作用を示すこと(特許文献8)が知られている。
また、ロキソプロフェンとコデイン類を含む製剤については、細粒剤、カプセル剤、錠剤(特許文献2、4、6及び8)が知られている。
しかしながら、製剤中における、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類との間に、これら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開平11−139971号公報
【特許文献2】特開2001−199882号公報
【特許文献3】特開2008−169193号公報
【特許文献4】特開2001−172175号公報
【特許文献5】特開2008−13542号公報
【特許文献6】特開2000−143505号公報
【特許文献7】特開2006−52210号公報
【特許文献8】特開2007−314517号公報
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】第15改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第C−4790−4795頁
【非特許文献2】OTCハンドブック 2008−09 株式会社学術情報センター 第289頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明者らは、まず、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる1種以上(以下、コデイン類等とも称する)と、ロキソプロフェン又はその塩とを含有する医薬組成物を開発するため、それらの保存安定性について検討したところ、上記コデイン類等と、ロキソプロフェン又はその塩とを混合して保存すると、意外にも、固化、変色等が生じ、保存安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる1種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを含有する安定な医薬組成物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【0009】
まず、本発明者らは、上記保存安定性の問題を解決すべくさらに検討したところ、上記コデイン類等と、ロキソプロフェン又はその塩とが接触することによる相互作用が保存安定性問題の原因であることを明らかにした。
そこで、本発明者らは、上記コデイン類等と、ロキソプロフェン又はその塩とが実質的に接触しないように医薬組成物中に含有せしめることにより、上記相互作用を抑制することができることを見出した。
【0010】
すなわち、本発明は、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる1種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【0011】
本発明の医薬組成物は、優れた保存安定性を有する。
また、本発明者らは、上記コデイン類等が、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制することを見出している。
したがって、本発明によれば、保存安定性に優れるとともに、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された医薬組成物を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明の医薬組成物は、コデイン類、カルビノキサミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、リゾチーム又はその塩及びデキストロメトルファン又はその塩からなる群より選ばれる1種以上と、ロキソプロフェン又はその塩とを実質的に互いに接しないように含有することを特徴とする。
まず、本発明で用いるロキソプロフェン又はその塩について説明する。
【0013】
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名:Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。
【0014】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で10〜300mg服用できる量が好ましく、30〜240mg服用できる量がより好ましく、60〜180mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明においては、上述の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、0.4〜90質量%含有するのが好ましく、0.4〜50質量%含有するのがより好ましく、1.2〜30質量%含有するのがさらに好ましく、1.2〜25質量%含有するのが特に好ましい。
【0015】
本発明の医薬組成物に用いられるコデイン類とは、コデイン、ジヒドロコデイン又はこれらの塩、及びこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる1種又は2種以上のものを意味する。すなわち、コデイン類にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物が含まれる。
コデイン類の好適な具体例としては、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられるが、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0016】
次に、本発明で用いるコデイン類等について詳細に説明する。
本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は、服用者の性別、年齢、症状や目したロキソプロフェン起因の消化管障害軽減・抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、2〜60mg服用できる量が好ましく、4〜48mg服用できる量がより好ましく、6〜26mg服用できる量がさらに好ましい。
なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合は、1日当り、4〜60mg服用できる量が好ましく、8〜48mg服用できる量がより好ましく、12〜36mg服用できる量がさらに好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合は、1日あたり、2〜30mg服用できる量が好ましく、4〜24mg服用できる量がより好ましく、6〜24mg服用できる量がさらに好ましい。本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して、0.08〜4質量%含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、医薬組成物全質量に対して、0.15〜4質量%含有するのが好ましく、0.3〜3質量%含有するのがより好ましく、0.5〜2.5質量%含有するのがさらに好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸である場合、医薬組成物全質量に対して、0.08〜2質量%含有するのが好ましく、0.16〜1.5質量%含有するのがより好ましく、0.24〜1.5質量%含有するのがさらに好ましい。
【0017】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類の含有比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、コデイン類を0.005〜4質量部含有するものが好ましく、0.01〜2質量部含有するものがより好ましい。
【0018】
本発明の医薬組成物に用いられるカルビノキサミン又はその塩には、カルビノキサミンそのもののほか、カルビノキサミンの薬学上許容される塩も含まれる。カルビノキサミン又はその塩の具体例としては例えば、カルビノキサミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩等が挙げられ、本発明においては、カルビノキサミンマレイン酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0019】
本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、0.1〜60mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜16mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明においては、カルビノキサミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜4質量%含有するのが好ましく、0.02〜2質量%含有するのがより好ましく、0.04〜1質量%含有するのが特に好ましい。なお、カルビノキサミン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
【0020】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、カルビノキサミン又はその塩を0.0003〜6質量部含有するものが好ましく、0.002〜1質量部含有するものがより好ましく、0.005〜0.3質量部含有するものがさらに好ましい。
【0021】
本発明の医薬組成物に用いられるクレマスチン又はその塩には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩も含まれる。クレマスチン又はその塩の具体例としては例えば、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩等が挙げられ、本発明においては、クレマスチンフマル酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0022】
本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、クレマスチンのフリー体換算で、0.01〜5mg服用できる量が好ましく、0.05〜3mg服用できる量がより好ましく、0.1〜2mg服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩1.34mgはクレマスチンのフリー体として1mgに相当するものである。
本発明において、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で0.008〜0.4質量%含有するのが好ましく、0.01〜0.2質量%含有するのがより好ましく、0.015〜0.15質量%含有するのが特に好ましい。なお、クレマスチン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
【0023】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で0.0006〜0.5質量部含有するものが好ましく、0.0012〜0.1質量部含有するものがより好ましく、0.002〜0.03質量部含有するものがさらに好ましい。
【0024】
本発明の医薬組成物に用いられるクロルフェニラミン又はその塩には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、d−体、dl−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0025】
本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、0.1〜20mg服用できる量が好ましく、0.6〜12mg服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜15mg服用できる量が好ましく、0.6〜6mg服用できる量がより好ましく、1〜5mg服用できる量がさらに好ましい。dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、1日あたり、0.5〜20mg服用できる量が好ましく、1〜12mg服用できる量がより好ましく、2〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
【0026】
本発明において、クロルフェニラミン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して0.004〜1.5質量%含有するのが好ましく、0.02〜0.8質量%含有するのがより好ましく、0.04〜0.7質量%含有するのが特に好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
【0027】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を0.0001〜1.5質量部含有するものが好ましく、0.0005〜0.7質量部含有するものがより好ましく、0.001〜0.5質量部含有するものが特に好ましい。
【0028】
本発明の医薬組成物に用いられるジフェニルピラリン又はその塩には、ジフェニルピラリンそのもののほか、ジフェニルピラリンの薬学上許容される塩も含まれる。ジフェニルピラリン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェニルピラリン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等が挙げられ、本発明においては、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩が好ましく、ジフェニルピラリン塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0029】
本発明の医薬組成物におけるジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、0.1〜13.5mg服用できる量が好ましく、1〜4.5mg服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜12mg服用できる量が好ましく、1〜4mg服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合は、1日あたり、0.1〜13.5mg服用できる量が好ましく、1〜4.5mg服用できる量がより好ましい。
本発明において、ジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して0.004〜1.5質量%含有するのが好ましく、0.004〜1質量%含有するのがより好ましい。このうち、0.04〜0.5質量%含有するのが好ましく、0.04〜0.3質量%含有するのがより好ましく、0.06〜0.25質量%含有するのが特に好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
【0030】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、ジフェニルピラリン又はその塩を0.0001〜3質量部含有するものが好ましく、0.0005〜2.5質量部含有するものがより好ましく、0.001〜1質量部含有するものがさらに好ましく、0.001〜0.3質量部含有するものが特に好ましい。
【0031】
本発明の医薬組成物に用いられるブロムヘキシン又はその塩には、ブロムヘキシンそのもののほか、ブロムヘキシンの薬学上許容される塩も含まれる。ブロムヘキシン又はその塩の具体例としては例えば、ブロムヘキシン、ブロムヘキシン塩酸塩等が挙げられ、本発明においては、ブロムヘキシン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0032】
本発明の医薬組成物におけるブロムヘキシン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.1〜50mg服用できる量が好ましく、0.5〜25mg服用できる量がより好ましく、1〜15mg服用できる量がさらに好ましい。本発明において、ブロムヘキシン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して、ブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.004〜4質量%含有するのが好ましく、0.02〜2質量%含有するのがより好ましく、0.04〜1質量%含有するのがさらに好ましい。なお、ブロムヘキシン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
【0033】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びブロムヘキシン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.0001〜10質量部含有するものが好ましく、0.0005〜2質量部含有するものがより好ましく、0.001〜1質量部含有するものがさらに好ましい。
【0034】
本発明の医薬組成物に用いられるアンブロキソール又はその塩には、アンブロキソールそのもののほか、アンブロキソールの薬学上許容される塩も含まれる。アンブロキソール又はその塩の具体例としては例えば、アンブロキソール、アンブロキソール塩酸塩等が挙げられ、本発明においては、アンブロキソール塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0035】
本発明の医薬組成物におけるアンブロキソール又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して0.1〜150mg服用できる量が好ましく、0.5〜100mg服用できる量がより好ましく、1〜50mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明において、アンブロキソール又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対してアンブロキソール塩酸塩に換算して0.004〜10質量%含有するのが好ましく、0.02〜7質量%含有するのがより好ましく、0.04〜5質量%含有するのがさらに好ましい。なお、アンブロキソール又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
【0036】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びアンブロキソール又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して0.0001〜10質量部含有するものが好ましく、0.0005〜5質量部含有するものがより好ましく、0.001〜3質量部含有するものがさらに好ましい。
【0037】
本発明の医薬組成物に用いられるリゾチーム又はその塩には、リゾチームそのもののほか、リゾチームの薬学上許容される塩も含まれる。リゾチーム又はその塩の具体例としては例えば、リゾチーム、リゾチーム塩酸塩等が挙げられ、本発明においては、リゾチーム塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0038】
本発明の医薬組成物におけるリゾチーム又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、5〜450mg(力価)服用できる量が好ましく、10〜360mg(力価)服用できる量がより好ましく、15〜270mg(力価)服用できる量がさらに好ましい。本発明において、リゾチーム又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対してリゾチーム塩酸塩の力価換算で、0.2〜30質量%(力価)含有するのが好ましく、0.4〜25質量%(力価)含有するのがより好ましく、0.6〜20質量%(力価)含有するのがさらに好ましい。なお、リゾチーム又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
【0039】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びリゾチーム又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、0.01〜45質量部(力価)含有するものが好ましく、0.04〜12質量部(力価)含有するものがより好ましく、0.08〜5質量部(力価)含有するものがさらに好ましい。
【0040】
本発明の医薬組成物に用いられるデキストロメトルファン又はその塩には、デキストロメトルファンそのもののほか、デキストロメトルファンの薬学上許容される塩、さらにはデキストロメトルファンやデキストロメトルファンの薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。デキストロメトルファン又はその塩の具体例としては例えば、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩が好ましく、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【0041】
本発明の医薬組成物におけるデキストロメトルファン又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、1日あたり、デキストロメトルファン又はその塩を0.1〜270mg服用できるのが好ましく、0.5〜180mg服用できるのがより好ましく、1〜90mg服用できる量がさらに好ましい。デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物である場合は、1日あたり、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を6〜60mg服用できる量が好ましく、15〜60mg服用できる量がより好ましく、20〜60mg服用できる量がさらに好ましい。また、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファンフェノールフタリン塩である場合、1日あたり、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩を9〜90mg服用できる量が好ましく、22〜90mg服用できる量がより好ましく、30〜90mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明において、デキストロメトルファン又はその塩の含有量は、医薬組成物全質量に対して0.004〜20質量%含有するのが好ましく、0.02〜15質量%含有するのがより好ましく、0.04〜10質量%含有するのがさらに好ましい。なお、デキストロメトルファン又はその塩の含有量は、上述した1日あたりの服用量に応じて決定すればよい。
【0042】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びデキストロメトルファン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、デキストロメトルファン又はその塩を、0.0001〜20質量部含有するものが好ましく、0.0005〜10質量部含有するものがより好ましく、0.001〜5質量部含有するものがさらに好ましい。
【0043】
また、本発明において、「実質的に互いに接しないように含有する」とは、医薬組成物中、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等が相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有することを意味するが、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類等が接触しないように含有することが好ましい。
また、本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されないが、服用のしやすさ等の観点から、固形製剤が好ましい。
【0044】
なお、固形製剤の具体例としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
【0045】
上記固形製剤としては、(A)ロキソプロフェン若しくはその塩そのもの、又はロキソプロフェン若しくはその塩を含有する固形組成物と、(B)コデイン類等そのもの、又はコデイン類等を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類等とが互いに接しないように配置されているものが挙げられる(但し、上記成分(A)がロキソプロフェン若しくはその塩そのものであり、かつ成分(B)がコデイン類等そのものである場合を除く)。これらの固形組成物の形態は、粉状、粒状、錠剤状のような形態である。
【0046】
上記固形製剤の具体的な形態として、以下の(イ)−(チ)等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。(イ)−(チ)においては、コデイン類を例として、固形製剤の具体的な形態を例示する。コデイン類に換えて、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用を生じるクロルフェニラミン又はその塩等を用いた場合も、コデイン類と同様に固形製剤を製造、製剤化することができる。
【0047】
(イ)ロキソプロフェン又はその塩及びコデイン類のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のロキソプロフェン若しくはその塩又はコデイン類を造粒せずに配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層とコデイン類を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方を核錠(芯錠、中心錠ともいう)に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
(ト)上記(イ)又は(ロ)の粒状物に換えて、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤。
(チ)ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類が実質的に互いに接しないように製した製剤(剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。)。
【0048】
上記(イ)及び(ロ)等における粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物、及びコデイン類を含有する粒状物のいずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。
【0049】
ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物は、公知の方法に基づき、適当な方法により造粒すれば製することができるが、市販のものを用いることができる。
【0050】
市販品としては、例えば、辰巳化学株式会社製のロゼオール(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、三二酸化鉄を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、長生堂製薬株式会社製のロキソプロフェンナトリウム細粒10%「CH」(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素、三ニ酸化鉄、ポリソルベート40を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、メディサ新薬株式会社製のケンタン(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、軽質無水ケイ酸、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、フマル酸、D−マンニトールを含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、株式会社ビオメディクス製のポナペルト(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、株式会社陽進堂製のリンゲリーズ(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、第一三共株式会社製のロキソニン(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、三二酸化鉄、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウムを含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、日医工株式会社製のロルフェナミン(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、三二酸化鉄を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)等が挙げられる。なお、左記の1g中にロキソプロフェンナトリウム水和物113.4mg(無水物として100mg)含有する細粒は、公知の方法に基づけば、適宜ロキソプロフェンナトリウム水和物の含有量を増減させたものとすることができる。
【0051】
本発明の医薬組成物を製するにあたり、用いられうる製剤添加物としては、例えば、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。なお、上記(イ)及び(ロ)等における粒状物を製する際に溶融造粒を用いる場合は、常温時に固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点(凝固点)が低い結合剤を用いることが好ましい。このような結合剤の融点(凝固点)としては、本発明に係る成分(ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等)の融点よりも低いものが好ましい。具体的には、融点(凝固点)が30〜100℃の結合剤が好ましく、50〜80℃のものがより好ましい。このようなものとしては、例えば、マクロゴール類(例えば、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000等);油脂類(例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等);炭化水素類(例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等);高級アルコール類(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等);脂肪酸類(例えば、ステアリン酸等);脂肪酸エステル類(例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等)等が挙げられる。
【0052】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素等が挙げられる。
【0053】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
【0054】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号等が挙げられる。
【0055】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいてもよい。
【0056】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【0057】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。
【0058】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【0059】
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、エフェドリン類(プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩)、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【0060】
去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、メチルシステイン塩酸塩、l−メントール等が挙げられる。
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
【0061】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。
【0062】
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等)、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【0063】
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【0064】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−l−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【0065】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ(赤芽柏)、アセンヤク(阿仙薬)、インヨウカク(淫羊霍)、ウイキョウ(茴香)、ウコン(鬱金)、エンゴサク(延胡索)、エンメイソウ(延命草)、オウゴン(黄岑)、オウセイ(黄精)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ(我朮)、カノコソウ(鹿子草)、カミツレ、カロニン(か楼仁)、カンゾウ(甘草)、キキョウ(桔梗)、キョウニン(杏仁)、クコシ(枸杞子)、クコヨウ(枸杞葉)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ(決明子)、ゲンチアナ、ゲンノショウコ(現証拠)、コウブシ(香附子)、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ(五味子)、サイシン(細辛)、サンショウ(山椒)、シオン(紫苑)、ジコッピ(地骨皮)、シャクヤク(芍薬)、ジャコウ(麝香)、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、セキサン(石蒜)、セネガ、センキュウ(川きゅう)、ゼンコ(前胡)、センブリ(千振)、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、タイサン(大蒜)、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ (陳皮)、トウキ(当帰)、トコン(吐根)、ナンテンジツ(南天実)、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ(麦門冬)、ハッカ(薄荷)、ハンゲ(半夏)、バンコウカ(番紅花)、ハンピ(反鼻)、ビャクシ(白し)、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、ボレイ(牡蠣)、マオウ(麻黄)、ロクジョウ(鹿茸)等の生薬及びこれらの抽出物(エキス、チンキ、乾燥エキス等)等が挙げられる。
【0066】
漢方処方としては、例えば、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯等が挙げられる。
カフェイン類としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェイン等が挙げられる。
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【0067】
なお、本発明の医薬組成物としては、以下の(a)〜(u)以外のものが好ましい。
【0068】
(a)ロキソプロフェンナトリウム水和物 180mg、コデインリン酸塩 45mg、結晶セルロース 110mg、ヒドロキシプロピルセルロース 40mg、ステアリン酸マグネシウム10mg、乳糖 適量を含有する錠剤(6錠中)、
(b)ロキソプロフェンナトリウム水和物 180mg、ジヒドロコデインリン酸塩 20mg、結晶セルロース 140mg、ヒドロキシプロピルセルロース 100mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、D−マンニトール 190mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤(3包中)、
(c)ロキソプロフェンナトリウム水和物 180mg、コデインリン酸塩 45mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、ポリソルベート50mg、トウモロコシデンプン170mg及び乳糖 適量を含有するカプセル剤(6カプセル中)、
【0069】
(d)ロキソプロフェンナトリウム水和物 60mg(無水物換算)、ジヒドロコデインリン酸塩 10mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 200mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠350mg)、
(e)ロキソプロフェンナトリウム水和物 60mg(無水物換算)、ジヒドロコデインリン酸塩 10mg、セラペプターゼ 10mg、ブロムヘキシン塩酸塩 4mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 186mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠350mg)、
(f)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 176mg及び乳糖 13mgを含有するハードカプセル剤(1カプセル350mg)、
【0070】
(g)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 176mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠中350mg)、
(h)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 206mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠中350mg)、
(i)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、塩化リゾチーム 50mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 156mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠中350mg)、
【0071】
(j)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、β−シクロデキストリン 254mg、アスパルテーム 30mg、クエン酸 965mg、炭酸水素ナトリウム 813mg、乳糖 194mg及びステアリン酸マグネシウム 50mgを含有する発泡錠(1錠中2400mg)、
(k)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、マレイン酸カルビノキサミン 4mg、dl−塩酸メチルエフェドリン 20mg、セラペプターゼ 10mg、β−シクロデキストリン 300mg、アスパルテーム 30mg、マンニトール 262mg及びステアリン酸マグネシウム 14mgを含有する速溶錠又はチュアブル錠(1錠中700mg)、
(l)ロキソプロフェンナトリウム2水和物 60mg(無水物換算)、フマル酸クレマスチン 5mg、ステアリン酸マグネシウム 7mg、結晶セルロース 60mg、デンプン 205mg及び乳糖 13mgを含有する錠剤(1錠中350mg)、
【0072】
(m)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 45mg、結晶セルロース 100mg、ヒドロキシプロピルセルロース 40mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg及び乳糖 適量を含有する錠剤(6錠中)、
(n)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸ブロムヘキシン 12mg、結晶セルロース 100mg、ヒドロキシプロピルセルロース 40mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg及び乳糖 適量を含有する錠剤(6錠中)、
(o)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 15mg、塩酸ブロムヘキシン 8mg、ベラドンナ(総)アルカロイド 0.2mg、結晶セルロース 100mg、ヒドロキシプロピルセルロース 40mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg及び乳糖 適量を含有する錠剤(6錠中)、
【0073】
(p)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 45mg、結晶セルロース 130mg、ヒドロキシプロピルセルロース 100mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、D−マンニトール 290mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤(3包中)、
(q)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸ブロムヘキシン 12mg、結晶セルロース 130mg、ヒドロキシプロピルセルロース 100mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、D−マンニトール 290mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤(3包中)、
(r)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 15mg、塩酸ブロムヘキシン 8mg、ベラドンナ(総)アルカロイド 0.2mg、結晶セルロース 130mg、ヒドロキシプロピルセルロース 100mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、D−マンニトール 290mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤(3包中)、
【0074】
(s)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 45mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、ポリソルベート 50mg、トウモロコシデンプン 180mg及び乳糖 適量を含有するカプセル剤(6カプセル中)、
(t)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸ブロムヘキシン 12mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、ポリソルベート 50mg、トウモロコシデンプン 200mg及び乳糖 適量を含有するカプセル剤(6カプセル中)、並びに
(u)ロキソプロフェンナトリウム 180mg、塩酸アンブロキソール 15mg、塩酸ブロムヘキシン 8mg、ベラドンナ(総)アルカロイド 0.2mg、ステアリン酸マグネシウム 10mg、ポリソルベート 50mg、トウモロコシデンプン 190mg及び乳糖 適量を含有する細粒剤を充填したカプセル剤(6カプセル中)。
【0075】
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられるが、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、経口投与する場合、1日につき1〜4回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
【0076】
本発明の医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。
【0077】
本発明において、乾燥剤は、特に限定されるものではない。乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、塩化カルシウム、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(モンモリロナイト)、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される1種又は2種以上が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)及び塩化カルシウムから選択される1種又は2種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。
また、乾燥剤の形状も特に限定されるものではなく、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状(錠剤型)に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
【0078】
乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、MS−タブレット、MS−セラムW、トーカイゲル、デシカイト25、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン(登録商標)分包品、ドライヤーン(登録商標)タブレット、ドライヤーン(登録商標)シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社OZO化学技研製のOZO、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。
【0079】
本発明の医薬製剤における乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩1質量部に対して、0.05〜35質量部が好ましく、0.15〜17質量部がより好ましい。
また、乾燥剤の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等を含有する本発明の医薬組成物1質量部に対して、0.001〜1質量部が好ましく、0.004〜0.4質量部がより好ましい。
【0080】
本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されず、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋(ピロー包装、スティック包装、PTP包装、SP包装等)等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。
【0081】
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
【0082】
本発明の医薬組成物、及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。
【0083】
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤(好ましくは、円柱状(錠剤型))を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側(内キャップ)に格納するとともに、本発明の医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、本発明のロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。
【0084】
また、容器が袋の場合は、乾燥剤(好ましくは、板状や袋状のシート型)と本発明の医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、本発明のロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類等を含有する医薬組成物は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。
【0085】
さらに、本発明の医薬組成物をSP包装、PTP包装や袋により一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、SP包装又はPTP包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。
【0086】
本発明の医薬組成物は、NSAIDの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛(生理痛)・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状(のどの痛み、せき、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み)、せき等に効能又は効果を有し、かぜ薬、解熱鎮痛剤等として有用である。
また、本発明の医薬組成物に用いられるコデイン類等は、後記実施例からも明らかなように、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制・軽減する。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
【実施例】
【0087】
以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限定されるものではない。
【0088】
[試験例1]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物500mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びジヒドロコデインリン酸塩60mg(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例1)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例1)、ジヒドロコデインリン酸塩単独(対照例2)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表1に示した。
【0089】
【表1】

【0090】
表1から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した(参考例1)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例1及び2)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンとコデイン類が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【0091】
[試験例2]相互作用の検討
下記の実施例1(ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例1の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表2に示した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン24.3g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)を65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」
)を混合し、ガラス瓶(13K規格瓶)に入れ、50℃で1週間保存した(実施例1)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)、トウモロコシデンプン24.3g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)及びジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)を混合し、ガラス瓶(13K規格瓶)に入れ、50℃で1週間保存した(比較例1)。
【0092】
【表2】

【0093】
表2から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は固化した(比較例1)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にジヒドロコデインリン酸塩を混合して製した粒状製剤を保存したものは、開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例1)。
【0094】
[実施例2]ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン24.3g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)を65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、乳糖水和物591.3g(DMV製:商品名 乳糖200M)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
【0095】
[実施例3]ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(3)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は同様にして、錠剤を得た。
【0096】
[実施例4]ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(4)
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン24.3g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)を65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、乳糖水和物295.7g(DMV製:商品名 乳糖200M)、結晶セルロース295.6g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
【0097】
[実施例5]ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(5)
ジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、3.4gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン2.9g(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)を65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物に、ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、乳糖水和物638.5g(DMV製:商品名 乳糖200M)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
【0098】
[実施例6]ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(6)
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)、ヒドロキシプロピルセルロース24.3g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース620.5g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水328.8gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物793.9g、ジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
【0099】
[実施例7]ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(7)
ジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、ヒドロキシプロピルセルロース24.3g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、カルメロースカルシウム81g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース620.5g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水328.8gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物733.8g、ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
【0100】
[実施例8]ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩とが実質的に接しない製剤(8)
ロキソプロフェンナトリウム水和物68.1g(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)、ヒドロキシプロピルセルロース12.1g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、カルメロースカルシウム40.5g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース280.2g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水164.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した(整粒物A)。また、ジヒドロコデインリン酸塩8g(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)、ヒドロキシプロピルセルロース12.1g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、カルメロースカルシウム40.5g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、結晶セルロース340.3g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水164.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した(整粒物B)。整粒物A 400g、整粒物B 400g及びステアリン酸マグネシウム8g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
【0101】
[試験例3]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(1)
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重188.9〜227.9g)を用い、1群6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日(16時間以上)より絶食とした。水の摂取は試験開始前1時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジヒドロコデインリン酸塩(DP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(8、24、72mg/5mL/kg)経口投与した。
なお、対照群には溶媒(0.5%MC)のみをそれぞれ同容量(5mL/kg)経口投与した。
被験薬物投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物120mg/2mL生理食塩水/kgを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷(びらん)の長さ(mm)を測定することにより行い、ラット1匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表3に示した。
潰瘍抑制率(%)=(1−被験薬物の潰瘍指数/対照群の潰瘍指数)×100
【0102】
【表3】

【0103】
表3から明らかなように、ジヒドロコデインリン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【0104】
[試験例4]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物584mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩10mg(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例2)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例3)、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩単独(対照例4)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表4に示した。
【0105】
【表4】

【0106】
表4から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤・固化し、さらに変色した(参考例2)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クロルフェニラミンマレイン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例3及び4)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
【0107】
[試験例5]
下記の実施例9(ロキソプロフェンナトリウムとd−クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例2の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをd−クロルフェニラミンマレイン酸塩1.2g(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とd-クロルフェニラミンマレイン酸塩とを混合したもの(比較例2)とロキソプロフェンナトリウム水和物とd-クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例9)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表5に示した。
【0108】
【表5】

【0109】
表5から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始3日後には、混合物は湿潤した(比較例2)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例9)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0110】
[実施例10]ロキソプロフェンナトリウムとd−クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをd−クロルフェニラミンマレイン酸塩1.2g(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)に換えて、トウモロコシデンプンを31.1gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得た。
【0111】
[実施例11]ロキソプロフェンナトリウムとd−クロルフェニラミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤(3)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例10と同様にして、錠剤を得た。
【0112】
[試験例6]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(2)
被験薬物として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(CM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(5、40mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表6に示した。
【0113】
【表6】

【0114】
表6から明らかなように、クロルフェニラミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【0115】
[試験例7]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物381mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びクレマスチンフマル酸塩2.5mg(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例3)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例5)、クレマスチンフマル酸塩単独(対照例6)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表7に示した。
【0116】
【表7】

【0117】
表7から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した(参考例3)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クレマスチンフマル酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例5及び6)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0118】
[実施例12]ロキソプロフェンナトリウムとクレマスチンフマル酸塩とが実質的に接しない製剤(1)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをクレマスチンフマル酸塩0.5g(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)に換えて、トウモロコシデンプンを31.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
【0119】
[実施例13]ロキソプロフェンナトリウムとクレマスチンフマル酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例12と同様にして、錠剤を得る。
【0120】
[試験例8]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(3)
被験薬物として、クレマスチンフマル酸塩(CF)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(1mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表8に示した。
【0121】
【表8】

【0122】
表8から明らかなように、クレマスチンフマル酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【0123】
[試験例9]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物482.3mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びカルビノキサミンマレイン酸塩17.7mg(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例4)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例7)、カルビノキサミンマレイン酸塩単独(対照例8)
を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表9に示した。
【0124】
【表9】

【0125】
表9から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した(参考例4)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、カルビノキサミンマレイン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例7及び8)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0126】
[実施例14]ロキソプロフェンナトリウムとカルビノキサミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤(1)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをカルビノキサミンマレイン酸塩2.5g(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)に換えて、トウモロコシデンプンを29.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
【0127】
[実施例15]ロキソプロフェンナトリウムとカルビノキサミンマレイン酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例14と同様にして、錠剤を得る。
【0128】
[試験例10]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(4)
被験薬物として、カルビノキサミンマレイン酸塩(CAM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(0.75、75mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表10に示した。
【0129】
【表10】

【0130】
表10から明らかなように、カルビノキサミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【0131】
[試験例11]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物490.4mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びジフェニルピラリン塩酸塩9.6mg(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例5)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例9)、ジフェニルピラリン塩酸塩単独(対照例10)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表11に示した。
【0132】
【表11】

【0133】
表11から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した(参考例5)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジフェニルピラリン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例9及び10)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0134】
[試験例12]
下記の実施例16(ロキソプロフェンナトリウムとジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例3の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをジフェニルピラリン塩酸塩1.3g(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩とを混合したもの(比較例3)とロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例16)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表12に示した。
【0135】
【表12】

【0136】
表12から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始3日後には、混合物は湿潤した(比較例3)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にジフェニルピラリン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例16)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0137】
[実施例17]ロキソプロフェンナトリウムとジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをジフェニルピラリン塩酸塩1.3g(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)に換えて、トウモロコシデンプンを31gに換える以外は、製造例2と同様にして、錠剤を得た。
【0138】
[実施例18]ロキソプロフェンナトリウムとジフェニルピラリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例17と同様にして、錠剤を得た。
【0139】
[試験例13]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(5)
被験薬物として、ジフェニルピラリン塩酸塩(PP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(3、10mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表13に示した。
【0140】
【表13】

【0141】
表13から明らかなように、ジフェニルピラリン塩酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【0142】
[試験例14]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物170mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びブロムヘキシン塩酸塩10mg(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例6)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例11)、ブロムヘキシン塩酸塩単独(対照例12)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表14に示した。
【0143】
【表14】

【0144】
表14から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した(参考例6)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ブロムヘキシン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例11及び12)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
【0145】
[試験例15]
下記の実施例19(ロキソプロフェンナトリウムとブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例4の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをブロムヘキシン塩酸塩4g(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩とを混合したもの(比較例4)とロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例19)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表15に示した。
【0146】
【表15】

【0147】
表15から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は湿潤した(比較例4)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例19)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0148】
[実施例20]ロキソプロフェンナトリウムとブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをブロムヘキシン塩酸塩4g(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)に換えて、トウモロコシデンプンを28.3gに換える以外は、製造例2と同様にして、錠剤を得た。
【0149】
[実施例21]ロキソプロフェンナトリウムとブロムヘキシン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(3)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例20と同様にして、錠剤を得た。
【0150】
[試験例16]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物500mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びアンブロキソール塩酸塩500mg(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例7)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例13)、アンブロキソール塩酸塩単独(対照例14)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表16に示した。
【0151】
【表16】

【0152】
表16から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した(参考例7)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アンブロキソール塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例13及び14)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
【0153】
[試験例17]
下記の実施例22(ロキソプロフェンナトリウムとアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例5の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをアンブロキソール塩酸塩15g(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩とを混合したもの(比較例5)とロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例22)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表17に示した。
【0154】
【表17】

【0155】
表17から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は固化した(比較例5)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例22)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0156】
[実施例23]ロキソプロフェンナトリウムとアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをアンブロキソール塩酸塩15g(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)に換えて、マクロゴール6000を25.7gに、トウモロコシデンプンを20.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得た。
【0157】
[実施例24]ロキソプロフェンナトリウムとアンブロキソール塩酸塩とが実質的に接しない製剤(3)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例23と同様にして、錠剤を得た。
【0158】
[試験例18]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物224.9mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びグアヤコールスルホン酸カリウム275.1mg(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例8)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例15)、グアヤコールスルホン酸カリウム単独(対照例16)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表18に示した。
【0159】
【表18】

【0160】
表18から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムの混合物を保存すると、混合物は湿潤した(参考例8)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、グアヤコールスルホン酸カリウムを各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例15及び16)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムが相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
【0161】
[実施例25]ロキソプロフェンナトリウムとグアヤコールスルホン酸カリウムとが実質的に接しない製剤(1)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをグアヤコールスルホン酸カリウム83g(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)に換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を34.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
【0162】
[実施例26]ロキソプロフェンナトリウムとグアヤコールスルホン酸カリウムとが実質的に接しない製剤(2)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例25と同様にして、錠剤を得る。
【0163】
[試験例19]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物347.1mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びリゾチーム塩酸塩152.9mg(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例9)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例17)、リゾチーム塩酸塩単独(対照例18)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表19に示した。
【0164】
【表19】

【0165】
表19から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに固化した(参考例9)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、リゾチーム塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例17及び18)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
【0166】
[試験例20]
下記の実施例27(ロキソプロフェンナトリウムとリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1))と比較例6の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをリゾチーム塩酸塩30g(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩とを混合したもの(比較例6)とロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤(実施例27)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表20に示した。
【0167】
【表20】

【0168】
表20から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始3日後には、混合物は湿潤した(比較例6)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にリゾチーム塩酸塩を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例27)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0169】
[実施28]ロキソプロフェンナトリウムとリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをリゾチーム塩酸塩30g(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)に換えて、マクロゴール6000を25.7gに、トウモロコシデンプンを20.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得た。
【0170】
[実施例29]ロキソプロフェンナトリウムとリゾチーム塩酸塩とが実質的に接しない製剤(3)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例68と同様にして、錠剤を得た。
【0171】
[試験例21]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物500mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩150mg(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例10)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例19)、dl−メチルエフェドリン塩酸塩単独(対照例20)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表21に示した。
【0172】
【表21】

【0173】
表21から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した(参考例10)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、dl−メチルエフェドリン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例19及び20)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
【0174】
[実施例30]ロキソプロフェンナトリウムとdl−メチルエフェドリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(1)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをdl−メチルエフェドリン塩酸塩20g(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)に換えて、マクロゴール6000を23.2gに、トウモロコシデンプンを18.3gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
【0175】
[実施例31]ロキソプロフェンナトリウムとdl−メチルエフェドリン塩酸塩とが実質的に接しない製剤(2)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例30と同様にして、錠剤を得る。
【0176】
[試験例22]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(6)
被験薬物として、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(ME)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(20、60、180mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表22に示した。
【0177】
【表22】

【0178】
表22から明らかなように、dl−メチルエフェドリン塩酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【0179】
[試験例23]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物404.9mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物95.1mg(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例11)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例21)、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物単独(対照例22)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表23に示した。
【0180】
【表23】

【0181】
表23から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の混合物を保存すると、混合物は湿潤した(参考例11)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例21及び22)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とデキストロメトルファン又はその塩とを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
【0182】
[試験例24]
下記の実施例32(ロキソプロフェンナトリウムとデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤(1))と比較例7の組成物につき、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後のガラス瓶内の状態を評価した。
すなわち、ジヒドロコデインリン酸塩8gをデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物16g(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)に換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とを混合したもの(比較例7)とロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤(実施例32)を製し、また、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表24に示した。
【0183】
【表24】

【0184】
表24から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は湿潤した(比較例7)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物を造粒して得た粒状物にデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合しただけで保存したものは、28日経っても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例32)。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とデキストロメトルファン又はその塩とを、実施的に互いに接しないように医薬組成物に含有せしめることにより、相互作用を抑制できることが判明した。
【0185】
[実施例33]ロキソプロフェンナトリウムとデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤(2)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物16g(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)に換えて、マクロゴール6000を25.2gに、トウモロコシデンプンを20.3gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
【0186】
[実施例34]ロキソプロフェンナトリウムとデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物とが実質的に接しない製剤(3)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例33と同様にして、錠剤を得る。
【0187】
[試験例25]相互作用の検討
ロキソプロフェンナトリウム水和物224.9mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びグアイフェネシン224.9mg(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例12)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例23)、グアイフェネシン単独(対照例24)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表25に示した。
【0188】
【表25】

【0189】
表25から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンの混合物を保存すると、混合物は透明液体に変化した(参考例12)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、グアイフェネシンを各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例23及び24)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンが相互作用を生じた結果であることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンとを実質的に接触させないことによって、相互作用を抑制できることが判明した。
【0190】
[実施例35]ロキソプロフェンナトリウムとグアイフェネシンとが実質的に接しない製剤(1)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをグアイフェネシン83g(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)に換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を34.8gに換える以外は、実施例2と同様にして、錠剤を得る。
【0191】
[実施例36]ロキソプロフェンナトリウムとグアイフェネシンとが実質的に接しない製剤(2)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は実施例35と同様にして、錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【0192】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類等とが実質的に互いに接しないように医薬組成物中に含有させることにより、保存安定な医薬組成物を提供することができる。
従って、本発明によれば、保存安定性が優れ、またロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減又は抑制された、ロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類を含有する医薬組成物を提供することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
クレマスチン又はその塩と、ロキソプロフェン又はその塩とを実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物。
【請求項2】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】
ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、10〜300mgを1日量として含有する請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項4】
クレマスチン又はその塩が、クレマスチンフマル酸塩である請求項1〜3いずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項5】
クレマスチン又はその塩を、クレマスチンフリー体換算で、0.01〜5mgを1日量として含有する請求項1〜4いずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項6】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物である請求項1〜5いずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項7】
クレマスチン又はその塩が、クレマスチン又はその塩を含有する粒状物である請求項1〜6いずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項8】
(A)ロキソプロフェン若しくはその塩そのもの、又はロキソプロフェン若しくはその塩を含有する固形組成物と、(B)クレマスチン若しくはその塩そのもの、又はクレマスチン若しくはその塩を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とが互いに接しないように配置されている医薬組成物(但し、成分(A)がロキソプロフェン又はその塩そのものであり、かつ成分(B)がクレマスチン又はその塩そのものである場合を除く)。
【請求項9】
固形製剤である請求項1〜8いずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項10】
剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である請求項1〜9いずれか1項記載の医薬組成物。

【公開番号】特開2013−67667(P2013−67667A)
【公開日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2013−10266(P2013−10266)
【出願日】平成25年1月23日(2013.1.23)
【分割の表示】特願2011−145396(P2011−145396)の分割
【原出願日】平成23年6月30日(2011.6.30)
【出願人】(000163006)興和株式会社 (618)
【Fターム(参考)】