上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対するヒトモノクローナル抗体
ヒトEGFRに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体、及び関連する抗体ベースの組成物及び分子を開示する。本ヒト抗体は、V-D-J組換え及びアイソタイプ・スイッチングを起こすことにより、複数のアイソタイプのヒトモノクローナル抗体を産生することのできる、トランスフェクトーマ又はトランスジェニックマウスなどの非ヒトトランスジェニック動物により、作製することができる。さらに、本ヒト抗体を含む医薬組成物や、本ヒト抗体を産生する非ヒトトランスジェニック動物及びハイブリドーマ、並びに本ヒト抗体を用いるための治療方法及び診断方法も開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体が、IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD 抗体から成る群より選択され、更に前記抗体が配列番号：2に記載された通りの可変重鎖アミノ酸配列を含み、このとき条件として前記抗体は2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項２】
配列番号:2に記載された通りのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体が、IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD 抗体から成る群より選択され、更に前記抗体が配列番号：4に記載された通りの可変軽鎖アミノ酸配列を含み、このとき条件として前記抗体は2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項４】
配列番号:4に記載された通りのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な可変軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体が、IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD 抗体から成る群より選択され、更に前記抗体が、それぞれ配列番号：2及び配列番号4に記載された通りのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同なヒト重鎖及びヒトカッパ軽鎖可変領域を有し、このとき条件として前記抗体は2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項６】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体は IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD抗体から成る群より選択され、更に前記抗体は：
(i) 図１５（配列番号：5、6、7、8、9、及び10）に示されたCDR領域；
(ii) (i)で規定された配列に対し、少なくとも90% 相同、好ましくは少なくとも95%
相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な配列；及び
(iii) ヒトEGFRへの結合能を維持した、(i)又は(ii)に規定された配列のいずれか一つのフラグメント、
から成る群より選択される少なくとも１つのCDR配列を含み、
但し条件として前記抗体が2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項７】
図１５（配列番号：7）に示された重鎖CDR3領域、配列番号：7に対して少なくとも90%相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は 少なくとも99% 相同な配列、又はヒトEGFRへの結合能を維持したその一フラグメントを含む、
請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
(i) 図１５（配列番号：5、6、7、8、9、及び10）に示されたCDR領域；(ii)(i)に規定された配列に対して 少なくとも90% 相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な配列；及び (iii) ヒトEGFRへの結合能を維持した、(i)又は(ii)に規定された配列の数フラグメント、から成る群より選択される少なくとも４つのCDRを含む、
請求項６又は７に記載の抗体。
【請求項９】
(i) 図１５（配列番号：5、6、7、8、9、及び10）に示された６つのCDR配列；(ii)(i)に規定された配列に対して 少なくとも90% 相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な配列；又は (iii) ヒトEGFRへの結合能を維持した、(i)又は(ii)に規定された配列の数フラグメント、
を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項１０】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体は、インタクトIgG1抗体、インタクトIgG4抗体、インタクトIgM抗体、インタクトIgA1抗体、インタクトIgA2抗体、インタクト分泌性 IgA抗体、インタクトIgD抗体、及びインタクトIgE抗体から成る群より選択されるインタクト抗体であり、更に前記抗体は真核細胞内で糖付加されており、但し条件として前記抗体は2F8ではない、ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、インタクトIgG1,κ抗体、インタクトIgG1,γ抗体、インタクトIgG4,κ抗体、及びインタクトIgG4,γ抗体から成る群より選択されるインタクト抗体である、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体が、IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD 抗体から成る群より選択され、更に前記抗体が、ヒトVH3-33 生殖細胞系配列 (配列番号：12)を由来とする重鎖可変領域アミノ酸配列 と、ヒトVkL18 生殖細胞系配列 (配列番号：11)を由来とする軽鎖可変領域アミノ酸配列とを含み、但し条件として前記抗体が2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１３】
非ヒトトランスジェニック動物から得られたＢ細胞を含むハイブリドーマであって、但し前記動物において、V-(D)-J 遺伝子セグメント再編成の結果、不死化細胞に融合した機能的ヒト重鎖導入遺伝子及び機能的軽鎖導入遺伝子が形成されており、また前記ハイブリドーマが、請求項１乃至１２のいずれかに記載されたモノクローナル抗体を検出可能な量、産生する、ハイブリドーマ。
【請求項１４】
ヒト重鎖及びヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスフェクトーマであって、但し前記トランスフェクトーマが、請求項１乃至１２のいずれかに記載されたモノクローナル抗体を検出可能な量、産生する、トランスフェクトーマ。
【請求項１５】
請求項１乃至１２のいずれかに記載のヒト抗体と薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗体を5乃至150mgの量、含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
注射又は輸注に適した形である、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リポソーム性調合物である、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
化学療法薬、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗ウィルス薬、心臓血管作用薬及び抗乾癬薬から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬を含む、請求項１５乃至１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ナイトロジェン・マスタード、アジリジン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、プラチナ錯体、非古典的なアルキル化剤、葉酸類似体、プリン類似体、アデノシン類似体、ピリミジン類似体、置換ウレア、抗腫瘍抗生物質、エピポドフィロトキシン、微小管剤、カンプトテシン類似体、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体、組換え毒素及びイムノトキシン、癌遺伝子治療薬、及び癌ワクチン、から成る群より選択される一種以上の更なる化学療法薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
(i)MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD28、B7、CD40、CD45、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-6R、IL-7、IL-8、IL-10、CD11a、CD20、及び CD58に対する免疫抑制性抗体、(ii)それらのリガンドに対する抗体、及び(iii)可溶性IL-15R 及びIL-10、から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノレート・モフェチル、コルチコステロイド、メトトレキセート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナー、レフルノミド、ミゾリビン、15-デオキシスペルグアリン、6-メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムス (FK-506)、OKT3、及び抗胸腺細胞グロブリンから成る群より選択される一種以上の更なる免疫抑制剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
アスピリン、他のサリチル酸塩、ステロイド系薬物、NSAID （非ステロイド系抗炎症剤）、Cox-2
阻害剤、及びDMARD（疾患修飾抗リウマチ薬）から成る群より選択される一種以上の更なる抗炎症剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
コールタール、ビタミンＡ、アントラリン、カルシポトリエン、タラゾテン、コルチコステロイド、メトトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、エタネルセプト、アレファセプト、エファルジマブ、6-チオグアニン、ミコフェノレート・モフェチル、タクロリムス (FK-506)、及びヒドロキシウレアから成る群より選択される一種以上の更なる抗乾癬薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ガンシクロビル、フォスカーネット、及びシドフォビルから成る群より選択される一種以上の更なる抗ウィルス剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ジゴキシン、アセチルサリチル酸、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、アミオダロン、リドカイン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ヴェラパミル、ドーパミン、グリセリルトリニトレート(ニトログリセリン), モノ亜硝酸イソソルビド、ニコランディル、アテノロール、メトプロロール、ピンドロール、イスラジピン、ラシジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、
チアジド類、フロセミド、ブメタニド、スピロノラクトン、及びスタチン類（例えばアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン又はロバスタチン）から成る群より選択される一種以上の更なる心臓血管作用薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
放射性同位元素、細胞毒性作用薬、細胞増殖抑制性作用薬、及び化学療法薬から成る群より選択される作用物質に連結させた、請求項１乃至１２のいずれかに記載の抗体を含む免疫複合体。
【請求項２８】
前記抗体が放射性同位元素に連結されている、請求項２７に記載の免疫複合体。
【請求項２９】
前記抗体が、ナイトロジェン・マスタード、アジリジン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、プラチナ錯体、非古典的なアルキル化剤、葉酸類似体、プリン類似体、アデノシン類似体、ピリミジン類似体、置換ウレア、抗腫瘍抗生物質、エピポドフィロトキシン、微小管剤、カンプトテシン類似体、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体、組換え毒素及びイムノトキシンから成る群より選択される化学療法薬に連結されている、請求項２７に記載の免疫複合体。
【請求項３０】
前記抗体が2F8である、請求項１６、２１、２２、２３、２４、２５、又は２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の抗体を、EGFR関連疾患を治療又は防止するために有効量、対象に投与するステップを含む、EGFRの発現により媒介される疾患を治療又は防止する方法。
【請求項３２】
前記抗体が5乃至75mg/m2の用量、投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮／子宮頚管癌、食道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、頭部及び頸部の癌、非小細胞肺癌並びに胃癌から成る群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌が結腸直腸癌又は頭部及び頸部の癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が子宮／子宮頚管癌、食道癌、膵臓癌、又は胃癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、メネトリエー疾患、全身性硬化症、シェーグレン症候群、肺線維症、気管支喘息、骨髄線維症、糖尿病性ニューロパチー、慢性同種移植片拒絶、慢性腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝硬変、硬化性胆管炎、慢性ブドウ膜炎、及び良性粘膜類天疱瘡から成る群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が、メネトリエー疾患、全身性硬化症、シェーグレン症候群、肺線維症、気管支喘息、骨髄線維症、糖尿病性ニューロパチー、慢性同種移植片拒絶、慢性腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝硬変、硬化性胆管炎、慢性ブドウ膜炎、及び良性粘膜膜類天疱瘡から成る群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患がアルツハイマー病又は他の形の痴呆である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患がヒトサイトメガロウィルス（HCMV）感染である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、HIV/AIDSに関連するか、又は臓器移植後のヒトサイトメガロウィルス（HCMV）感染である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患が、多形性神経膠芽腫を含む神経膠芽腫；小児期星状細胞腫を含む星状細胞腫；グリオーマ；神経芽腫；胃粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫を伴うヘリコバクター-ピロリ感染を含むヘリコバクター-ピロリ感染；胃腸管の神経内分泌腫瘍；細気管支肺胞上皮癌；瀘胞
樹状細胞肉腫；唾液腺癌；エナメル上皮腫；悪性末梢神経シート（原語：sheet）腫瘍；内分泌膵臓腫瘍；又は精上皮腫を含む精巣生殖細胞腫瘍、胎児性癌、卵黄嚢腫瘍、奇形腫及び絨毛上皮腫；慢性副鼻腔炎；アレルギー性鼻炎；緑内障性視神経ニューロパチーを含む緑内障；心臓肥大症、外傷誘発性動脈血管内過形成、又は、虚血再潅流損傷から成る群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
化学療法薬、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗乾癬薬、抗ウィルス剤、心臓血管作用薬、放射線治療法、温熱療法、移植、手術、日光療法及び光線療法から成る群より選択される一種以上の更なる治療法の施与を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
ナイトロジェン・マスタード、アジリジン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、プラチナ錯体、非古典的なアルキル化剤、葉酸類似体、プリン類似体、アデノシン類似体、ピリミジン類似体、置換ウレア、抗腫瘍抗生物質、エピポドフィロトキシン、微小管剤、カンプトテシン類似体、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体、組換え毒素及びイムノトキシン、癌遺伝子治療法、癌ワクチン、放射線治療法、温熱療法、移植、及び手術から成る群より選択される一種以上の更なる治療法の施与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
(i)MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD28、B7、CD40、CD45、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-6R、IL-7、IL-8、IL-10、CD11a、CD20、及び CD58に対する免疫抑制性抗体、(ii)それらのリガンドに対する抗体、及び（iii)可溶性IL-15R 及びIL-10、から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノレート・モフェチル、コルチコステロイド、メトトレキセート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナー、レフルノミド、ミゾリビン、15-デオキシスペルグアリン、6-メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムス (FK-506)、OKT3、抗胸腺細胞グロブリン、移植、及び手術から成る群より選択される一種以上の更なる治療法の施与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
アスピリン、他のサリチル酸塩、ステロイド系薬物、NSAID （非ステロイド系抗炎症剤）、Cox-2
阻害剤、及びDMARD（疾患修飾抗リウマチ薬）から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
コールタール、ビタミンＡ、アントラリン、カルシポトリエン、タラゾテン、コルチコステロイド、メトトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、エタネルセプト、アレファセプト、エファルジマブ、6-チオグアニン、ミコフェノレート・モフェチル、タクロリムス (FK-506)、ヒドロキシウレア、日光療法、及び光線療法から成る群より選択される一種以上の更なる治療法の施与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
ガンシクロビル、フォスカーネット、及びシドフォビルから成る群より選択される一種以上の更なる治療薬の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
ジゴキシン、アセチルサリチル酸、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、アミオダロン、リドカイン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ヴェラパミル、ドーパミン、グリセリルトリニトレート(ニトログリセリン), モノ亜硝酸イソソルビド、ニコランディル、アテノロール、メトプロロール、ピンドロール、イスラジピン、ラシジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、
チアジド類、フロセミド、ブメタニド、スピロノラクトン、及びスタチン類（例えばアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン
又はロバスタチン）から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体が2F8である、請求項３２、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４４、４５、４６、４７、４８、又は４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の、EGFRに結合するヒト抗体の軽鎖、重鎖又は軽鎖及び重鎖の両方の可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクタと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５２】
前記発現ベクタが、2F8の軽鎖及び重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項１】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体が、IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD 抗体から成る群より選択され、更に前記抗体が配列番号：2に記載された通りの可変重鎖アミノ酸配列を含み、このとき条件として前記抗体は2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項２】
配列番号:2に記載された通りのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体が、IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD 抗体から成る群より選択され、更に前記抗体が配列番号：4に記載された通りの可変軽鎖アミノ酸配列を含み、このとき条件として前記抗体は2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項４】
配列番号:4に記載された通りのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な可変軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体が、IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD 抗体から成る群より選択され、更に前記抗体が、それぞれ配列番号：2及び配列番号4に記載された通りのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同なヒト重鎖及びヒトカッパ軽鎖可変領域を有し、このとき条件として前記抗体は2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項６】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体は IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD抗体から成る群より選択され、更に前記抗体は：
(i) 図１５（配列番号：5、6、7、8、9、及び10）に示されたCDR領域；
(ii) (i)で規定された配列に対し、少なくとも90% 相同、好ましくは少なくとも95%
相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な配列；及び
(iii) ヒトEGFRへの結合能を維持した、(i)又は(ii)に規定された配列のいずれか一つのフラグメント、
から成る群より選択される少なくとも１つのCDR配列を含み、
但し条件として前記抗体が2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項７】
図１５（配列番号：7）に示された重鎖CDR3領域、配列番号：7に対して少なくとも90%相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は 少なくとも99% 相同な配列、又はヒトEGFRへの結合能を維持したその一フラグメントを含む、
請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
(i) 図１５（配列番号：5、6、7、8、9、及び10）に示されたCDR領域；(ii)(i)に規定された配列に対して 少なくとも90% 相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な配列；及び (iii) ヒトEGFRへの結合能を維持した、(i)又は(ii)に規定された配列の数フラグメント、から成る群より選択される少なくとも４つのCDRを含む、
請求項６又は７に記載の抗体。
【請求項９】
(i) 図１５（配列番号：5、6、7、8、9、及び10）に示された６つのCDR配列；(ii)(i)に規定された配列に対して 少なくとも90% 相同、好ましくは少なくとも95% 相同、そしてより好ましくは少なくとも98%、又は少なくとも99% 相同な配列；又は (iii) ヒトEGFRへの結合能を維持した、(i)又は(ii)に規定された配列の数フラグメント、
を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項１０】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体は、インタクトIgG1抗体、インタクトIgG4抗体、インタクトIgM抗体、インタクトIgA1抗体、インタクトIgA2抗体、インタクト分泌性 IgA抗体、インタクトIgD抗体、及びインタクトIgE抗体から成る群より選択されるインタクト抗体であり、更に前記抗体は真核細胞内で糖付加されており、但し条件として前記抗体は2F8ではない、ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、インタクトIgG1,κ抗体、インタクトIgG1,γ抗体、インタクトIgG4,κ抗体、及びインタクトIgG4,γ抗体から成る群より選択されるインタクト抗体である、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、但し前記抗体が、IgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD 抗体から成る群より選択され、更に前記抗体が、ヒトVH3-33 生殖細胞系配列 (配列番号：12)を由来とする重鎖可変領域アミノ酸配列 と、ヒトVkL18 生殖細胞系配列 (配列番号：11)を由来とする軽鎖可変領域アミノ酸配列とを含み、但し条件として前記抗体が2F8ではない、
ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１３】
非ヒトトランスジェニック動物から得られたＢ細胞を含むハイブリドーマであって、但し前記動物において、V-(D)-J 遺伝子セグメント再編成の結果、不死化細胞に融合した機能的ヒト重鎖導入遺伝子及び機能的軽鎖導入遺伝子が形成されており、また前記ハイブリドーマが、請求項１乃至１２のいずれかに記載されたモノクローナル抗体を検出可能な量、産生する、ハイブリドーマ。
【請求項１４】
ヒト重鎖及びヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスフェクトーマであって、但し前記トランスフェクトーマが、請求項１乃至１２のいずれかに記載されたモノクローナル抗体を検出可能な量、産生する、トランスフェクトーマ。
【請求項１５】
請求項１乃至１２のいずれかに記載のヒト抗体と薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗体を5乃至150mgの量、含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
注射又は輸注に適した形である、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リポソーム性調合物である、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
化学療法薬、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗ウィルス薬、心臓血管作用薬及び抗乾癬薬から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬を含む、請求項１５乃至１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ナイトロジェン・マスタード、アジリジン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、プラチナ錯体、非古典的なアルキル化剤、葉酸類似体、プリン類似体、アデノシン類似体、ピリミジン類似体、置換ウレア、抗腫瘍抗生物質、エピポドフィロトキシン、微小管剤、カンプトテシン類似体、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体、組換え毒素及びイムノトキシン、癌遺伝子治療薬、及び癌ワクチン、から成る群より選択される一種以上の更なる化学療法薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
(i)MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD28、B7、CD40、CD45、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-6R、IL-7、IL-8、IL-10、CD11a、CD20、及び CD58に対する免疫抑制性抗体、(ii)それらのリガンドに対する抗体、及び(iii)可溶性IL-15R 及びIL-10、から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノレート・モフェチル、コルチコステロイド、メトトレキセート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナー、レフルノミド、ミゾリビン、15-デオキシスペルグアリン、6-メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムス (FK-506)、OKT3、及び抗胸腺細胞グロブリンから成る群より選択される一種以上の更なる免疫抑制剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
アスピリン、他のサリチル酸塩、ステロイド系薬物、NSAID （非ステロイド系抗炎症剤）、Cox-2
阻害剤、及びDMARD（疾患修飾抗リウマチ薬）から成る群より選択される一種以上の更なる抗炎症剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
コールタール、ビタミンＡ、アントラリン、カルシポトリエン、タラゾテン、コルチコステロイド、メトトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、エタネルセプト、アレファセプト、エファルジマブ、6-チオグアニン、ミコフェノレート・モフェチル、タクロリムス (FK-506)、及びヒドロキシウレアから成る群より選択される一種以上の更なる抗乾癬薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ガンシクロビル、フォスカーネット、及びシドフォビルから成る群より選択される一種以上の更なる抗ウィルス剤を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ジゴキシン、アセチルサリチル酸、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、アミオダロン、リドカイン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ヴェラパミル、ドーパミン、グリセリルトリニトレート(ニトログリセリン), モノ亜硝酸イソソルビド、ニコランディル、アテノロール、メトプロロール、ピンドロール、イスラジピン、ラシジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、
チアジド類、フロセミド、ブメタニド、スピロノラクトン、及びスタチン類（例えばアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン又はロバスタチン）から成る群より選択される一種以上の更なる心臓血管作用薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
放射性同位元素、細胞毒性作用薬、細胞増殖抑制性作用薬、及び化学療法薬から成る群より選択される作用物質に連結させた、請求項１乃至１２のいずれかに記載の抗体を含む免疫複合体。
【請求項２８】
前記抗体が放射性同位元素に連結されている、請求項２７に記載の免疫複合体。
【請求項２９】
前記抗体が、ナイトロジェン・マスタード、アジリジン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、プラチナ錯体、非古典的なアルキル化剤、葉酸類似体、プリン類似体、アデノシン類似体、ピリミジン類似体、置換ウレア、抗腫瘍抗生物質、エピポドフィロトキシン、微小管剤、カンプトテシン類似体、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体、組換え毒素及びイムノトキシンから成る群より選択される化学療法薬に連結されている、請求項２７に記載の免疫複合体。
【請求項３０】
前記抗体が2F8である、請求項１６、２１、２２、２３、２４、２５、又は２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の抗体を、EGFR関連疾患を治療又は防止するために有効量、対象に投与するステップを含む、EGFRの発現により媒介される疾患を治療又は防止する方法。
【請求項３２】
前記抗体が5乃至75mg/m2の用量、投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮／子宮頚管癌、食道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、頭部及び頸部の癌、非小細胞肺癌並びに胃癌から成る群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌が結腸直腸癌又は頭部及び頸部の癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が子宮／子宮頚管癌、食道癌、膵臓癌、又は胃癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、メネトリエー疾患、全身性硬化症、シェーグレン症候群、肺線維症、気管支喘息、骨髄線維症、糖尿病性ニューロパチー、慢性同種移植片拒絶、慢性腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝硬変、硬化性胆管炎、慢性ブドウ膜炎、及び良性粘膜類天疱瘡から成る群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が、メネトリエー疾患、全身性硬化症、シェーグレン症候群、肺線維症、気管支喘息、骨髄線維症、糖尿病性ニューロパチー、慢性同種移植片拒絶、慢性腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝硬変、硬化性胆管炎、慢性ブドウ膜炎、及び良性粘膜膜類天疱瘡から成る群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患がアルツハイマー病又は他の形の痴呆である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患がヒトサイトメガロウィルス（HCMV）感染である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、HIV/AIDSに関連するか、又は臓器移植後のヒトサイトメガロウィルス（HCMV）感染である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患が、多形性神経膠芽腫を含む神経膠芽腫；小児期星状細胞腫を含む星状細胞腫；グリオーマ；神経芽腫；胃粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫を伴うヘリコバクター-ピロリ感染を含むヘリコバクター-ピロリ感染；胃腸管の神経内分泌腫瘍；細気管支肺胞上皮癌；瀘胞
樹状細胞肉腫；唾液腺癌；エナメル上皮腫；悪性末梢神経シート（原語：sheet）腫瘍；内分泌膵臓腫瘍；又は精上皮腫を含む精巣生殖細胞腫瘍、胎児性癌、卵黄嚢腫瘍、奇形腫及び絨毛上皮腫；慢性副鼻腔炎；アレルギー性鼻炎；緑内障性視神経ニューロパチーを含む緑内障；心臓肥大症、外傷誘発性動脈血管内過形成、又は、虚血再潅流損傷から成る群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
化学療法薬、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗乾癬薬、抗ウィルス剤、心臓血管作用薬、放射線治療法、温熱療法、移植、手術、日光療法及び光線療法から成る群より選択される一種以上の更なる治療法の施与を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
ナイトロジェン・マスタード、アジリジン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、プラチナ錯体、非古典的なアルキル化剤、葉酸類似体、プリン類似体、アデノシン類似体、ピリミジン類似体、置換ウレア、抗腫瘍抗生物質、エピポドフィロトキシン、微小管剤、カンプトテシン類似体、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体、組換え毒素及びイムノトキシン、癌遺伝子治療法、癌ワクチン、放射線治療法、温熱療法、移植、及び手術から成る群より選択される一種以上の更なる治療法の施与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
(i)MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD28、B7、CD40、CD45、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-6R、IL-7、IL-8、IL-10、CD11a、CD20、及び CD58に対する免疫抑制性抗体、(ii)それらのリガンドに対する抗体、及び（iii)可溶性IL-15R 及びIL-10、から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノレート・モフェチル、コルチコステロイド、メトトレキセート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナー、レフルノミド、ミゾリビン、15-デオキシスペルグアリン、6-メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムス (FK-506)、OKT3、抗胸腺細胞グロブリン、移植、及び手術から成る群より選択される一種以上の更なる治療法の施与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
アスピリン、他のサリチル酸塩、ステロイド系薬物、NSAID （非ステロイド系抗炎症剤）、Cox-2
阻害剤、及びDMARD（疾患修飾抗リウマチ薬）から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
コールタール、ビタミンＡ、アントラリン、カルシポトリエン、タラゾテン、コルチコステロイド、メトトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、エタネルセプト、アレファセプト、エファルジマブ、6-チオグアニン、ミコフェノレート・モフェチル、タクロリムス (FK-506)、ヒドロキシウレア、日光療法、及び光線療法から成る群より選択される一種以上の更なる治療法の施与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
ガンシクロビル、フォスカーネット、及びシドフォビルから成る群より選択される一種以上の更なる治療薬の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
ジゴキシン、アセチルサリチル酸、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、アミオダロン、リドカイン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ヴェラパミル、ドーパミン、グリセリルトリニトレート(ニトログリセリン), モノ亜硝酸イソソルビド、ニコランディル、アテノロール、メトプロロール、ピンドロール、イスラジピン、ラシジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、
チアジド類、フロセミド、ブメタニド、スピロノラクトン、及びスタチン類（例えばアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン
又はロバスタチン）から成る群より選択される一種以上の更なる治療薬の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体が2F8である、請求項３２、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４４、４５、４６、４７、４８、又は４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の、EGFRに結合するヒト抗体の軽鎖、重鎖又は軽鎖及び重鎖の両方の可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクタと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５２】
前記発現ベクタが、2F8の軽鎖及び重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９】
【公表番号】特表２００６−５０９８２８（Ｐ２００６−５０９８２８Ａ）
【公表日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６２２８４（Ｐ２００４−５６２２８４）
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０４６３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６８４７
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５０４０６９７３８）ゲンマブ エー／エス (3)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＭＡＢ Ａ／Ｓ
【住所又は居所原語表記】Ｔｏｌｄｂｏｄｇａｄｅ ３３ １２５３ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｋ Ｄｅｎｍａｒｋ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０４６３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６８４７
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５０４０６９７３８）ゲンマブ エー／エス (3)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＭＡＢ Ａ／Ｓ
【住所又は居所原語表記】Ｔｏｌｄｂｏｄｇａｄｅ ３３ １２５３ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｋ Ｄｅｎｍａｒｋ
【Ｆターム（参考）】
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