中空糸膜型血液浄化装置及び中空糸膜型血液浄化装置の製造方法
【課題】優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、かつ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高いドライタイプのポリスルホン系中空糸型血液浄化装置を提供する。
【解決手段】ポリスルホン系樹脂１、親水性高分子２及び脂溶性ビタミン５を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、前記脂溶性ビタミン５の、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、 前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物３が付着しており、放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置。
【解決手段】ポリスルホン系樹脂１、親水性高分子２及び脂溶性ビタミン５を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、前記脂溶性ビタミン５の、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、 前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物３が付着しており、放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸膜型血液浄化装置及び中空糸膜型血液浄化装置の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、体外血液循環の分野、例えば血液透析、開心手術中の血液への酸素付与、あるいは血漿分離等に、選択的透過膜を用いた中空糸膜型血液処理装置が広く使用されている。
近年、特に透析膜、ガス交換膜、及び血液成分分離膜等の血液処理膜分野においては、ポリスルホン系樹脂（以下、ポリスルホンと記載する場合がある。）を構成材料とする血液処理膜が広く利用されている。
前記血液処理膜の構成材料として、疎水性の高いポリスルホンのみを用いると、十分な血液適合性が得られないため、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子との複合体が一般的に用いられている。
また、血液処理膜が、単に分離膜としての役割を担うだけでなく、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割も担うようなものとするための試みもなされている。
例えば、分離膜を利用して酸化ストレスの原因物質である過酸化物を消去することや、生体の抗酸化効果を回復することが考えられる。具体的には、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有するビタミンＥを透析膜の表面に被覆する中空糸膜型血液浄化装置が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００３】
上記のような中空糸膜型血液浄化装置は、その用途を考慮すれば当然に、使用前には密封包装状態のまま完全に滅菌処理されている必要がある。
中空糸膜型血液浄化装置の滅菌方法としては、従来からエチレンオキサイドガス等によるガス滅菌法、高圧蒸気によるオートクレーブ法及びγ線や電子線等の放射線滅菌法等が知られている。
このうちエチレンオキサイドガスを用いたガス滅菌法は、エチレンオキサイドガスの残留による人体への有害性が懸念されている。
また、高圧蒸気によるオートクレーブ法は、中空糸膜型血液浄化装置を構成する材質によっては、滅菌時にその性能が著しく低下するおそれがある。
【０００４】
また、ビタミンＥ固定化ポリスルホン膜に、上記高圧蒸気によるオートクレーブ法を用いた滅菌処理を施すと、脂溶性ビタミンが局所的な凝集を起こし、中空糸膜にクラックが発生し、その結果血液リークが起こる可能性が高まることが指摘されている（例えば、特許文献２参照。）。
一方、放射線滅菌では、エチレンオキサイドガス残留の問題や、中空糸膜のリークの問題も生じず、好ましい滅菌方法である。
【０００５】
ところで、上述したような中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜の中空内部や容器との隙間が水性媒体で満たされているウェットタイプ、水性媒体で満たされていないドライタイプに大別される。
ドライタイプはさらに、膜の含水率が数パーセント以下と低いタイプ(狭義のドライタイプ)、膜が水分や保湿剤等によって適度に湿潤化されているタイプに区別することができる。
後者は、狭義のドライタイプと区別してセミドライタイプと言われることがあるが、特徴はほぼ同じであるため、本明細書においては、両者を合わせてドライタイプと呼称する。
【０００６】
上述したドライタイプは、ウェットタイプに比べて製品重量が軽く、しかも低温で凍結しにくいという特徴を有しており、運搬や保管という流通面で特に優れた製品形態と言える。
しかし、ドライタイプのポリスルホン系血液処理膜に放射線滅菌処理を施すと、中空糸膜を構成する親水性高分子が劣化・溶出するため、血液適合性が低下してしまうことが知られている。
かかる問題点に鑑み、中空糸膜を特定量の湿潤保護剤で保護しつつ放射線滅菌をしたり（例えば、特許文献２参照。）、特定量の湿潤保護剤で保護した上に膜周辺の酸素濃度を制御した後に電子線滅菌したりする（例えば、特許文献３参照）ことで、血液適合性の低下を抑制する方法が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平７−１７８１６６号公報
【特許文献２】特開２００６−２９６９３１号公報
【特許文献３】特開２００８−９３２２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ところで、近年、血液浄化療法は全世界に広まりつつあり、現在の主要な使用現場である日本や欧米諸国のみならず、中国、インド、ロシア、中東諸国、中南米諸国、東南アジア等々、様々な地域で使用されるようになりつつある。このような多種多様な国々で使用されるモジュールは、医療機器としての管理状態も様々であり、現在、一般的な保管形態として認識されている常温常湿環境下で３年間の保管安定性が保証されるだけでは不十分である。例えば、血液浄化装置が収容された貨物コンテナがコンテナヤードで直射日光に当たると内部温度は６０℃ないしそれ以上に上昇することは十分に考えられる。あるいはアメリカ等の広い国土での長期間のトラック輸送や熱帯（赤道）を航行する船輸送等により、想定外の高温環境下に長時間に亘って置かれる場合も考えられる。
上述したような、従来技術による血液浄化膜がそのような過酷環境下に晒されると、種々の特性の劣化、特に抗酸化性能の劣化を生じるおそれがある。
【０００９】
また、今後においては、より一層、高いレベルの血液適合性を有する血液処理膜を具備する医療用具が要求されつつある。
【００１０】
しかしながら、本発明者らが高いレベルの血液適合性を狙った血液適合性のモデル試験を行った結果によると、上記特許文献３に開示された方法で得られた膜でも、実用上十分な血液適合性は得られず、さらなる改良の余地がある。
また、上記特許文献３に開示された血液浄化膜は使用前のプライミングにより湿潤保護剤を洗い流す必要があるが、これに多量の生理食塩水が必要であり、これを軽減できる新規な血液浄化装置が医療経済上望まれている。
さらに、上記特許文献３には、中空糸膜を保護する湿潤保護剤として、ビタミンＥが例示されているが、この特許文献３に開示されている範囲内で、中空糸膜にビタミンＥを湿潤させたところ、ビタミンＥの疎水性の影響が強すぎ、プライミングで除去できない油性のビタミンＥが、中空糸膜の表面の微細孔を閉塞してしまうため、結局のところ上記特許文献３に開示されている中空糸膜においては血液処理膜としての役割を果たすことができないという問題を有している。
さらにまた、血液処理膜として実用的なビタミンＥ（湿潤保護剤）含浸率を有するビタミンＥ固定化ポリスルホン膜を、ドライ状態にして放射線滅菌処理したところ、やはり実用上十分な血液適合性が得られないことが分かっている。
またさらに、従来の血液浄化装置では過酷環境下における抗酸化性の安定性が低く、優れた抗酸化性を有する血液浄化装置を用いた血液浄化療法の恩恵を全世界に広げるのに当たって大きなリスクとなっている。
【００１１】
上述したように、従来においては、実用上良好な血液適合性を有するドライタイプのポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置は得られていない。
ましてや、優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、なおかつ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高いドライタイプのポリスルホン系中空糸型血液浄化装置を得ることは、非常に困難である。
【００１２】
そこで本発明においては、優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、なおかつ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高い、ドライタイプのポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、表面に特定量の脂溶性ビタミンを固定化した中空糸膜を、特定量の親水性化合物で保護することにより、優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、なお且つ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高いドライタイプのポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１４】
〔１〕
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、
前記脂溶性ビタミンの、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、
前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着しており、
放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置。
〔２〕
前記親水性化合物の水分率が５０質量％以下である前記〔１〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
〔３〕
前記親水性化合物が多価アルコールである前記〔１〕又は〔２〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
〔４〕
前記多価アルコールが、グリセリン、マンニトール、グリコール類、ポリエチレングリコールからなる群より選ばれる、少なくともいずれかである前記〔３〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
〔５〕
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置の製造方法。
〔６〕
前記〔１〕乃至〔４〕のいずれか一に記載の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法であって、
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置を得る製造方法。
〔７〕
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置の製造方法。
〔８〕
前記〔１〕乃至〔４〕のいずれか一に記載の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法であって、
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置を得る製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、なおかつ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高い、ドライタイプのポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】従来技術における親水性化合物被覆前の中空糸膜のモデル図である。
【図２】従来技術における親水性化合物被覆後の中空糸膜のモデル図である。
【図３】本発明の実施例における親水性化合物被覆後の中空糸膜のモデル図である。
【図４】中空糸膜表面における脂溶性ビタミン存在量の血液適合性に与える影響を表した図である。
【図５】親水性化合物付着量の血液適合性、プライミング容易性に与える影響を表した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」と言う。）について、図を参照して説明する。
本発明は、以下の記載に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施できる。
なお、図面中、同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、上下左右等の位置関係は、特に断らない限り、図面に示す位置関係に基づくものとし、さらに図面の寸法比率は、図示の比率に限定されるものではない。
【００１８】
〔中空糸膜型血液浄化装置〕
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備し、前記脂溶性ビタミンの、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の、親水性化合物が付着しており、放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置である。
【００１９】
（中空糸膜）
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する。
＜ポリスルホン系樹脂＞
ポリスルホン系樹脂（以下、ＰＳｆと称することがある。）とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に限定されるものではない。例えば、繰り返し単位が、下記式（１）〜（５）で示されるポリスルホン系高分子が挙げられる。
下記式（１）のビスフェノール型ポリスルホン高分子は、ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社より、「ユーデル」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されており、重合度によって複数の種類が存在するが、特に限定するものではない。
【００２０】
【化１】
【００２１】
＜親水性高分子＞
親水性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰと称することがある。）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられるが、紡糸の安定性や、上述したポリスルホン系樹脂（ＰＳｆ）との親和性の観点から、ＰＶＰが好ましく用いられる。
ＰＶＰは、重合度によって複数の種類が存在し、例えば、アイ・エス・ピー社より、「プラスドン」の商標名で、Ｋ−１５、３０、９０等の分子量違いのものが存在するが、いずれも用いることができる。
また、本実施形態に係る中空糸膜は、当該中空糸膜の内部表面における親水性高分子及びポリスルホン系樹脂の合計質量に対する親水性高分子の存在率Ａ（以下、場合により「中空糸膜の内部表面における親水性高分子の存在率」と略して表記する。）が２５質量％以上１００質量％以下であることが好ましい。
ここで、「中空糸膜の内部表面における親水性高分子及びポリスルホン系樹脂の合計質量に対する親水性高分子の存在率」とは、中空糸膜の内側の最表層部（すなわち、血液が中空糸膜と接触する表面）での、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子の全質量に対する親水性高分子の質量の割合である。その測定方法としては、例えば、Ｘ線光量子スペクトル（Ｘ−ｒａｙ ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｐｙ：ＸＰＳ）による測定結果を用いた方法が挙げられる。すなわち、中空糸膜の内側の表面をＸＰＳにより測定し、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子にそれぞれ特有な原子のピーク強度から当該表面における各原子の数の比を求め、それに基づいて得られる両化合物の質量比率から上記の親水性高分子の存在率Ａを算出することができる。
具体的には、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合には、中空糸膜の内側の表面部での窒素原子数（ポリビニルピロリドン由来）と硫黄原子数（ポリスルホン系樹脂由来）とから求められる。
例えば、ポリスルホン系樹脂が上記（１）式で表わされる繰り返し単位からなるときには、下記（６）式により、中空糸膜の内部表面におけるポリビニルピロリドンの存在率Ａ（ポリビニルピロリドン存在率）を求めることができる。
ここで、下記式（６）中、１１１はポリビニルピロリドンの繰り返し単位の式量であり、４４２はポリスルホン系樹脂の繰り返し単位の式量である。
【００２２】
【数１】
【００２３】
上記親水性高分子の存在率Ａは、２５質量％以上１００質量％以下であることが好ましい。この存在率が２５質量％未満になると血液適合性が低下する傾向にある。一方で存在率Ａが大きすぎると親水性高分子の溶出物が増える傾向がある。したがって９０質量％以下が好ましく、８０質量％以下がより好ましく、さらに好ましくは７０質量％以下である。
【００２４】
＜脂溶性ビタミン＞
脂溶性ビタミンとは、一般に、水に溶けにくく、アルコールや油脂に溶けるビタミンである。
例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びユビキノン等が挙げられるが、特にビタミンＥが好ましく用いられる。
ビタミンＥとしては、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等が挙げられる。
特に、α−トコフェロールは、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有するため、特に好ましく用いられる。
脂溶性ビタミンは、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割、具体的には、酸化ストレスの原因物質である過酸化物の消去や、生体の抗酸化効果を回復する役割を担う。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置においては、血液と接触する中空糸膜表面に脂溶性ビタミンが存在することで、これらの効果が発現されるものと考えられる。
【００２５】
（中空糸膜表面における脂溶性ビタミン）
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置においては、中空糸膜表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下である。
中空糸膜への脂溶性ビタミンの添加方法は、製膜時に製膜原液に脂溶性ビタミンを添加して、膜全体に脂溶性ビタミンを含有させる方法、中空内液に脂溶性ビタミン及び界面活性剤を添加して、中空糸膜内表面に脂溶性ビタミンを含有させる方法（特許第４０３８５８３号）、組み立て後に、脂溶性ビタミン、脂溶性ビタミンの溶媒からなる脂溶性ビタミン溶液を、中空糸膜の中空部に流入することにより、脂溶性ビタミンを中空糸膜内表面に付着させる方法（例えば特開２００６−２９６９３１号公報）等、様々な方法が開示されているが、その他の方法も含め、いずれの方法を用いてもよい。
【００２６】
脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量が０．５ｍｇ未満であると、放射線滅菌時における親水性高分子の劣化や架橋反応の制御が困難になるため、良好な血液適合性が得られない。
よって、脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量は、０．５ｍｇ以上が必要であり、好ましくは１．０ｍｇ以上、より好ましくは１．５ｍｇ以上である。
また、脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量が２５ｍｇを超えると、脂溶性ビタミン自身の疎水性の影響が強まるため、抗血栓性が低下し、血液と接触させたときに中空糸内で血液が凝固する、いわゆる残血が発生することがある。
よって脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量の上限値は２５ｍｇ以下とし、好ましくは１８ｍｇ以下、より好ましくは１５ｍｇ以下である。
【００２７】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量は、アルコール水溶液や界面活性剤の水溶液等で中空糸膜表面の脂溶性ビタミンを抽出した後、液体クロマトグラフィーで定量することができる。
なお、本明細書において、中空糸膜表面とは、中空糸膜の内表面と外表面ならびに膜厚部の細孔部の細孔表面をいずれも含む。
【００２８】
中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量の具体的な測定方法の例を下記に示す。なお、脂溶性ビタミンの存在量の測定方法は、下記の例に限定されるものではなく、採取量、抽出溶液の濃度や量、温度、時間、通液流量、測定装置など、適宜調整することができる。
先ず、中空糸膜型血液浄化装置を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。
続いて、乾燥後の中空糸膜を、例えば、４ｇガラス瓶に秤取し、例えば７５ｖ／ｖ％エタノール水溶液を例えば８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら脂溶性ビタミンの抽出を行う。
定量操作は液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求める。
液体クロマトグラフ法による定量方法の一例：高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ社製ＯＤＰ−５０６Ｅ ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ Ｈ ＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃ において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを、例えば流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求める。この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜に含有される表面の脂溶性ビタミンの重量（ｍｇ／ｇ）を求める。
なお、放射線照射により、脂溶性ビタミンは一部失活する。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の表面に存在する脂溶性ビタミン量とは、放射線照射により失活したものを含めた中空糸膜表面の脂溶性ビタミン存在量である。
これに対し、後述する「抗酸化能力」とは、放射線照射により失活していないもののみの中空糸膜の表面の脂溶性ビタミン存在量である。
【００２９】
（中空糸膜表面における親水性化合物）
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着している。すなわち、中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物によって覆われている。
親水性化合物は、親水性の物質単体のみならず、親水性化合物が吸湿により水分を含んだ状態でもよい。
親水性化合物は、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜において、上述した親水性高分子が存在する表面を覆うように付着している。
本実施形態の中空糸膜型浄化装置における血液適合性を向上させる観点からは、中空糸膜の内表面だけを被膜させれば十分だが、その他の中空糸膜の外表面ならびに膜厚部の細孔部の細孔表面も覆っていてもよい。
親水性化合物は、中空糸膜の細孔の内部を満たしてもよいが、中空内部（中空糸の中空部）については、重量増加や液漏れの原因になるため、これを満たさないほうがよい。
【００３０】
親水性化合物は、中空糸膜型血液浄化装置を実際に病院で使用する際には、容易に洗浄及び除去されるように付着していることが好ましい。
なお、ここでいう洗浄及び除去とは、使用前に行う一般的なプライミング操作により、中空糸膜を覆っている親水性化合物水溶液が洗浄され、中空糸膜表面を再現させることをいう。具体的な評価方法は実施例にて詳述する。
【００３１】
中空糸膜を覆う親水性化合物としては、例えば、グリセリン、マンニトール、グリコール類などの多価アルコール類が挙げられる。
これらの親水性化合物は、中空糸膜表面を斑なく覆いやすく、しかも洗浄により除去されやすい。
さらにラジカル種からの、親水性高分子の保護の観点から多価アルコールが好ましく、特に、中空糸膜の孔径保持剤や表面改質剤として実績がある点で、グリセリン又はポリエチレングリコールがより好ましく、グリセリンがさらに好ましい。
また、これら親水性化合物は、一種のみを単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３２】
親水性化合物には、所定の添加剤が混合されていてもよい。
添加剤としては、例えば、ビタミンＣ（及びその誘導体ならびに酢酸トコフェロール及びα−トコトリエノール等の塩）等の水溶性ビタミン類、グルコース、マンノース、キシロース、リボース、フルクトース、トレハロース等の糖類等が挙げられる。
【００３３】
中空糸膜に付着している親水性化合物の水分率は０質量％、すなわち完全に乾燥した状態でもよいが、空気中の水分を吸湿してある程度の水分を有するのが普通であり、このことは、本発明の目的を達する上で支障にはならない。
本明細書で親水性化合物（例えば、多価アルコール）の付着率と言う場合は、特別な場合を除いて水分込みの親水性化合物の付着率を指す。例えば親水性化合物の一例であるグリセリン、エチレングリコール等は室温２０℃、相対湿度８０％の環境下では５０質量％程度の水分を吸湿しうるが、後述する脂溶性ビタミンの抗酸化能力保持の観点から５０質量％以下であることが好ましい。
【００３４】
上述したように、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着している。
中空糸膜に対する親水性化合物（水分込み）の付着率が、中空糸膜の乾燥重量に対して５０質量％より多くなると、使用前のプライミング容易性が失われ、ドライタイプの利点が損なわれる。
プライミング容易性とはさまざまな定義があるが、一例として血液浄化装置を生理食塩水で洗浄して水可溶性成分を洗い落とす際に、より少ない使用量で目的を達することで判断できる。
例えば、中空糸膜型血液浄化装置が血液透析器であるとき、標準的な透析器のプライミング方法をモデルにした以下の方法により評価することができる。
先ず、透析液側を洗浄するために、蒸留水を５００ｍＬ／ｍｉｎで２分間透析液側を通液する。透析液側の流路を遮断し、次いで血液から蒸留水を１００ｍＬ／ｍｉｎで通液し、排出液を５０ｍＬずつサンプリングする。サンプリングされたフラクションごとに浸透圧を測定し、蒸留水の浸透圧と同じ値を示す排出液量を、プライミングに必要な洗浄液量と定義する。この値がプライミング終了のひとつの目安として採用することが出来、値が小さいほどプライミング容易性が高いと判断できる。医療経済の観点からこの値は３００ｍＬ未満であることが望まれている。
上述した例によるプライミング容易性の観点から、親水性化合物の付着率は５０質量％以下である必要があり、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは３０質量％以下である。
一方、中空糸膜を構成する上述した親水性高分子の保護の観点から、下限値としては５質量％以上の付着率が必要であり、好ましくは１０質量％以上、より好ましくは１５質量％以上である。
【００３５】
中空糸膜に対する親水性化合物の付着率は、中空糸膜の乾燥重量に対する親水性化合物の総重量の割合×１００（質量％）として算出される。
親水性化合物の付着率の測定方法については、特に限定されるものではなく、例えば、液体クロマトグラフ法で定量することもできる。
さらに別法として下記のような方法でも測定できる。
【００３６】
中空糸膜型血液処理装置から５ｇ分の中空糸膜を取り出し、乾燥前の中空糸膜の重量（Ａ）を正確に測定する。
その後、真空乾燥機にて水のみ除去し、乾燥後の中空糸膜の重量（Ｂ）を測定する。
その後、水のみを除去した上記乾燥後の中空糸膜試料を用い、中空糸膜試料全量を細かく裁断した後、純水３００ｍＬを加え、栓をして６０分間、超音波洗浄装置にて洗浄することにより、付着している親水性化合物、例えば多価アルコールを抽出する。
親水性化合物、例えば多価アルコールは、裁断された中空糸膜試料を超音波洗浄装置にて抽出した後の抽出液を用いて液体クロマトグラフ法により定量を行い、標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、該抽出液中の親水性化合物、例えば多価アルコールの量（Ｃ）を求める。
さらに、該抽出液から裁断された中空糸膜試料のみを取り出し、真空乾燥機にて乾燥後、乾燥した裁断された該中空糸膜試料の重量を測定し、これを親水性化合物、例えば多価アルコール及び水分が付着されていない中空糸膜重量（Ｄ）とする。
【００３７】
以上の測定値に基づいて、下記の式（Ｉ）から算出される値が水分率であり、下記式（II）から算出される値が多価アルコール純分の付着率である。
本明細書で多価アルコールの付着率と言う場合は、特別な場合を除いて水分込みの多価アルコールの付着率、すなわち下記式（Ｉ）と下記式（II）から得られる値を合計することにより求められる。
水分率（質量％）＝[（Ａ−Ｂ）／Ｄ]×１００ ・・・（Ｉ）
多価アルコール純分の付着率（質量％）＝（Ｃ／Ｄ）×１００ ・・・（II）
【００３８】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置において、中空糸膜に対する親水性化合物の付着率を、中空糸膜の乾燥重量に対して水分込みで５質量％以上５０質量％以下の範囲に設定する方法は、特に限定されない。
例えば、中空糸膜に高濃度の親水性化合物溶液を接触させた後、通水して付着率を所定の範囲に調節し、その後に溶媒を乾燥除去する逐次的な方法が挙げられる。
また、別の例としては、親水性化合物溶液を用意し、中空糸膜に接触させる際の接触時間や、該溶液の濃度、中空糸膜内への注入圧力、親水性化合物溶液を吹き飛ばすためのエアブロー（またはエアフラッシュ）条件等を適正化して一段階で行い、しかる後に溶媒を乾燥除去する方法がある。
後者の方がプロセス的な煩雑性は低く、また、高濃度の溶液を使う必要がないので、より均一に被覆しやすいという利点があるため好ましい。
特に、エアフラッシュは、親水性化合物溶液の残余を吹き飛ばすのに効果的であるばかりか、例えば粘性のある親水性化合物溶液を中空糸膜内表面に伸展させるので、より均一に被覆する効果もある。
【００３９】
中空糸膜に対する親水性化合物の付着率を、中空糸膜の乾燥重量に対して水分込みで５質量％以上５０質量％以下の範囲に設定する方法は、製膜工程の一部に取り入れて中空糸膜毎に行ってもよく、製膜後に集束した束の状態で行ってもよい。
中空糸膜毎に行う場合には、製膜ラインに親水性化合物水溶液の浴を設けて中空糸膜を浸漬すればよく、製膜後に集束した束の状態で行う場合には、束を親水性化合物水溶液の浴に浸漬するか、束の端部から親水性化合物水溶液のシャワーをかければよい。
あるいは、中空糸膜型血液浄化装置の半製品、すなわち組み立てる途中のヘッダーを取り付けていない状態で、ポッティング部の中空糸膜開口部から親水性化合物水溶液を通液する方法、中空糸膜内部に通じる流体出入口を有するヘッダーを取り付けた後、ヘッダーの流体出入口から通液する方法、筒状容器の流体出入口（例えば、血液透析器なら透析液出入口）から通液する方法の何れでもよい。
これらの中では、高粘度の液であっても、血液との接触面である中空内部に確実に通液できることから、血液浄化装置の半製品の中空糸膜開口部又は血液浄化装置のヘッダーの流体出入口から通液する方法が好ましい。
更に前記半製品に脂溶性ビタミン溶液を通じて脂溶性ビタミンを固定化する場合、該溶液に親水性化合物を一定量混入させると脂溶性ビタミンと親水性化合物を一度に固定化できるのでより好ましい。
なお、いずれの方法を用いた場合でも溶媒の乾燥除去を伴うが、特に水系溶媒を用いた場合、水分の残留量許容量は上記の吸湿に対する許容量と同等であり、特に限定されるものではないが、親水性化合物は、５０質量％までの水分率を有していてもよい。
【００４０】
〔中空糸膜型血液浄化装置の特性〕
（脂溶性ビタミンと親水性化合物の組み合わせによる血液適合性）
従来から、中空糸膜型血液浄化装置の血液適合性は順次改良が進められており、現在では十分に実用のレベルに達しているように見られるが、実際のところは抗凝固剤の併用が必須であったり、長期の繰り返し使用により様々な合併症を併発したりするなど、未だに改良の余地があることは否めない。
本発明者らは血液適合性の更なる改良の指標として、従来の血液適合性試験に対してより厳しい長時間インキュベーションを課す試験方法を開発した。従来技術として、脂溶性ビタミンを含有しない親水性高分子を含むポリスルホン中空糸膜を、「湿潤保護剤」として例示されるグリセリン水溶液で覆い、さらに電子線滅菌を行って得られた膜の血液適合性を新たに開発したより厳しい血液適合性試験により評価したところ、血液適合性にはまだ改良の余地があることが分かった（前記特許文献３参照。後述する比較例５にて詳述する。）。
なお、以下血液適合性について、本発明者らが開発したより厳しい試験方法で識別できる「改良の余地がある」レベルを「不十分」と表現するが、これはより高いレベルを目指したためである。
前記特許文献３においては、多価アルコール水溶液は放射線滅菌時に生じるラジカル種を捕捉する能力があり、そのために血液適合性を担う膜表面の親水性高分子のラジカル種による劣化（解重合や過度の架橋）を抑制すると記載されている。
しかしながら、血液適合性が不十分であるということは、グリセリン水溶液では、放射線滅菌時に生じる大量のラジカル種を捕捉する能力が不足している可能性がある。
このため、より高いラジカル種捕捉能を求めて、同じく前記特許文献３に例示されているビタミンＥを、中空糸膜表面の微細孔を閉塞しない程度に中空糸膜に付与して、さらに電子線滅菌を行ったところ、やはり十分な血液適合性が得られなかった。
ビタミンＥの付着量は、前記特許文献３で「湿潤保護剤」として要求されている６０〜４００％よりも低い数値ではあったものの、後述する塩化第二鉄水溶液反応により、滅菌後においても、中空糸膜に残留するビタミンＥ量は十分に確保されており、従って十分なラジカル種捕捉能を有しており、血液適合性の不足の原因がラジカル種捕捉能の不足にあったとは考えられない。
【００４１】
本発明者らはさらに研究を進めた結果、驚くべきことに、脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を、前記特許文献３が要求する量よりもずっと少ない量の親水性化合物で覆って放射線滅菌を施した中空糸膜は、良好な血液適合性を示すことを見出した。
本発明によって得られる効果は、これまでの知識からは想像もできないことである。すなわち、特許文献３は、「湿潤保護剤」としてグリセリン水溶液やビタミンＥをそれぞれ単独で例示するものの、それらの組み合わせについては例示も示唆もしていない。さらに、前記特許文献３においては、血液適合性に必要なのは「湿潤保護剤」のラジカル種の捕捉能力であると記載しているが、既にラジカル種の捕捉能力の十分なビタミンＥを含む中空糸膜に、むしろ捕捉能力の劣るグリセリンを、しかも前記特許文献３が要求するよりもずっと少ない量を添加することは、当業者ならば思いもよらないことである。
【００４２】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する特定量の脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を、特定量の親水性化合物で覆って、さらに放射線滅菌を施す技術により、高い血液適合性を発現するメカニズムは、前述したように脂溶性ビタミンや、親水性化合物のラジカル種捕捉能力だけによるものでないことはほぼ明らかである。
血液適合性改善の理由として、以下のように考えられる。
図１に示すように、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子とのブレンド膜の表面は、疎水性のポリスルホン系樹脂の基材１に、親水性高分子２が突き出すように存在している。
次に、中空糸膜中に脂溶性ビタミンが含有されていない場合のモデル図を図２に示し、中空糸膜中に脂溶性ビタミンが含有されている場合のモデル図を図３に示す。
脂溶性ビタミンは疎水性であり、図３に示すように、ポリスルホン系樹脂の基材１表面に存在し、油膜５を形成する。
親水性化合物を付与する際に、疎水性の脂溶性ビタミンがポリスルホン系樹脂の基材１表面に油膜５が形成されていると、親水性化合物は、同じくポリスルホン系樹脂の基材１表面近傍に存在する親水性高分子２に選択的に付着し、図３に示すように、親水性化合物３を多く担持した親水性高分子６が形成される。
一方、脂溶性ビタミンが含有されていない場合は、図２に示すように、親水性化合物３がポリスルホン膜基材１にも保持されることとなり、親水性化合物水溶液３を担持した親水性高分子４における担持量は、上記図３中の親水性高分子６よりも少なくなる。
すなわち、親水性化合物と脂溶性ビタミンとを同時に存在させた場合には、親水性化合物単独で使用する場合と比較して、親水性高分子２の溶液保持量を、より高めることができる。
そのため、この状態は、親水性高分子２の劣化の抑制に効果的である。
また、使用開始初期での濡れ性が高まる結果、血液への親和性が改善される。
このように考えると、脂溶性ビタミンを含有しない中空糸膜を、親水性化合物で覆った場合は、親水性高分子２の溶液保持が十分でなかったためにラジカル種からの保護効果が十分に発揮されなかったためであると考えられ、矛盾なく説明できる。
【００４３】
（親水性化合物の付着量による抗酸化能力の経時的安定性）
従来、中空糸膜型血液浄化装置の保管環境として想定されていない高温等の過酷環境下での保管における、中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力の経時的安定性の評価は、例えば、６０℃の環境下で３週間加熱処理した後、抗酸化能力を測定することにより評価できる。
中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力を担う脂溶性ビタミンは、中空糸膜表面に存在しているが、中空糸膜を被覆する親水性化合物溶液が多価アルコールである場合、水に対する多価アルコールの重量割合を一定比率以上とすることによって、加熱処理後の血液浄化装置でも有効な抗酸化能力を保持しうることを見出した。
常識的に考えれば脂溶性ビタミンと多価アルコールを共存させた場合、より抗酸化能力の高い脂溶性ビタミンが先に酸化されていき、これにより多価アルコールの酸化が防止されると予想される。この常識に反した現象は、脂溶性ビタミンがその疎水性により疎水性高分子であるポリスルホン膜に吸着し、結果として多価アルコール水溶液のみが外気に接することによると考えられる。そのために酸素（あるいは活性酸素）が脂溶性抗酸化剤に到達する前に、多価アルコール水溶液が酸化されることによって酸素が消費されると考えられる。かかる原理に基づいて、多価アルコール水溶液によって酸素を消費させ、過酷な条件化においても優れた抗酸化能力を発揮する、という観点から、多価アルコール水溶液における、水に対する多価アルコールの重量割合は１倍以上（つまり水分率５０質量％以下）とすることが好ましく、２倍以上とすることがより好ましい。
【００４４】
一方で、親水性化合物の付着量が高すぎても保管安定性が悪化することが本発明者らの研究により見出された。すなわち、親水性化合物がラジカル補足剤として働く際に自身はラジカルに変換されるが、このラジカルは比較的安定（それゆえにラジカル補足剤として有用）であり、その結果寿命も長い。言い換えれば親水性化合物は滅菌時に発生したラジカル、あるいは過酷環境下での保管に伴う酸素の侵入、熱、光等によって発生したラジカルがプールされやすいことを意味する。この観点から中空糸膜の乾燥重量に対する親水性化合物の付着量は、水分を含めて５０質量％以下であることが必要であり、４０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましい。
【００４５】
〔中空糸膜型血液浄化装置の製造方法〕
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法においては、先ず、中空糸膜を作製し、続いて中空糸膜の血液流通面に所定の混合溶液で通液を行い、溶媒を乾燥除去し、さらに放射線滅菌処理を施す。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法には、以下の（第１の製造方法）と（第２の製造方法）と（第３の製造方法）がある。
【００４６】
（第１の製造方法）
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を作製し、当該中空糸膜を用いて中空糸膜型血液浄化装置を製造し、続いて前記中空糸膜の血液流中面に、脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液させ、溶媒を乾燥除去し、その後、放射線滅菌処理を施す。
【００４７】
＜中空糸膜の製造工程＞
中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。
先ず、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子とを、共通溶媒に溶解し、紡糸原液を調製する。
このような共通溶媒としては、親水性高分子がＰＶＰの場合、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと称する。）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記溶媒を２種類以上混合した溶媒等が挙げられる。
なお、目的とする中空糸膜の孔径制御のため、紡糸原液には水等の添加物を加えてもよい。
中空糸膜を製膜する工程においては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、チューブから該紡糸原液を凝固させる為の中空内液と同時に空中に吐出させる。
中空内液としては、水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決定すればよい。一般的には、紡糸原液に使用した溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６５質量％のＤＭＡＣ水溶液等が用いられる。
紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥処理を行う。あるいは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸束を得てもよい。
【００４８】
＜中空糸膜型血液浄化装置の製造工程＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、上述した中空糸膜の束を被処理液である所定の流体の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造できる。
【００４９】
＜通液工程＞
前記中空糸膜の血液流通面に、脂溶性ビタミンと親水性化合物の混合溶液を通液させて主に中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物を付着させ、次いで溶媒を除去することにより両者を固定化する。
この際に中空糸膜に対する親水性化合物の付着率を、その水分を含めて、中空糸膜の乾燥重量に対して５質量％以上５０質量％以下になるように、かつ脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量を中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下になるように制御する。
付着率を制御する方法は、混合溶液の濃度を調整する方法、通液して膜に接触させる際の接触時間や注入圧力あるいは温度を変えることにより浸透量を調整する方法、混合溶液を付着させた後にエアブロー等で溶液の脱液率を調整する方法等、適宜選択ないし組み合わせて用いればよい。
また、脂溶性ビタミンと親水性化合物の付着は同時に行う必要は無く、脂溶性ビタミン溶液を先に固定化し、ついで親水性化合物溶液を固定化しても良い。特に中空糸膜に意図的に水分を付与するためには同時に固定するよりも逐次的に固定する方が好ましい。
【００５０】
＜溶媒の乾燥除去工程＞
溶媒の乾燥除去はエアーや窒素等のガスを通気したり、真空乾燥したりすればよく、特に方法は限定されない。また、その際の温度も特に限定されない。
【００５１】
＜放射線滅菌処理工程＞
上述した中空糸膜型血液浄化装置に対して、放射線を照射し、滅菌処理を施す。
放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができるが、いずれを用いてもよい。
放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は通常５〜５０ｋＧｙであるが、本実施形態においては、２０〜４０ｋＧｙの線量範囲で照射することが好ましい。
このような条件下で放射線滅菌することにより、中空糸膜を構成する親水性高分子は部分架橋され、良好な血液適合性を維持したまま親水性高分子の溶出を抑制することができる。
【００５２】
（第２の製造方法）
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を作製し、当該中空糸膜を用いて中空糸膜型血液浄化装置を製造し、続いて、前記中空糸膜の血液流通面に、親水性化合物の溶液を通液させ、溶媒を乾燥除去し、その後、放射線滅菌処理が施す。
【００５３】
＜中空糸膜の製造工程＞
中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。
先ず、ポリスルホン系高分子、親水性高分子、脂溶性ビタミンを、共通溶媒に溶解し、紡糸原液を調製する。
このような共通溶媒としては、親水性高分子がＰＶＰの場合、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと称する。）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記溶媒を２種類以上混合した溶媒等が挙げられる。
なお、目的とする中空糸膜の孔径制御のため、紡糸原液には水等の添加物を加えてもよい。
このとき、前記脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量が中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下となるように、脂溶性ビタミンの量を調整する。具体的には紡糸原液に添加する脂溶性ビタミンの濃度を調整したり、後述する乾燥工程で１１０℃以上の熱処理を加えたりすることによって調整することが可能である。
【００５４】
中空糸膜を製膜する工程においては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、チューブから該紡糸原液を凝固させる為の中空内液と同時に空中に吐出させる。
中空内液としては、水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決定すればよい。一般的には、紡糸原液に使用した溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６５質量％のＤＭＡＣ水溶液等が用いられる。
紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥処理を行う。あるいは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸束を得てもよい。
【００５５】
＜中空糸膜型血液浄化装置の製造工程＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、上述した中空糸膜の束を被処理液である所定の流体の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造できる。
【００５６】
＜通液工程＞
前記中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液させて主に中空糸膜の血液流通面に親水性化合物を付着させ、次いで溶媒を除去することにより固定化する。
この際に中空糸膜に対する親水性化合物の付着率を、その水分を含めて、中空糸膜の乾燥重量に対して５質量％以上５０質量％以下になるように制御する。
付着率を制御する方法は、親水性化合物の溶液濃度を調整する方法、通液して膜に接触させる際の接触時間や注入圧力あるいは温度を変えることにより浸透量を調整する方法、混合溶液を付着させた後にエアブローなどで溶液の脱液率を調整する方法等、適宜選択ないし組み合わせて用いればよい。
【００５７】
＜溶媒の乾燥除去工程、放射線滅菌処理工程＞
溶媒の乾燥除去、放射線滅菌処理は第１の方法と同様に行うことが出来る。
【００５８】
（第３の製造方法）
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を作製し、当該中空糸膜を用いて中空糸膜型血液浄化装置を製造し、続いて、前記中空糸膜の血液流通面に、親水性高分子の溶液を通液させ、次いで溶媒を乾燥除去し、その後、放射線滅菌処理が施す。
＜中空糸膜の製造工程＞
製膜工程に用いる中空内液に脂溶性ビタミンを溶解させる点以外は第１の製造方法と同様の方法により紡糸原液を調製し、製膜工程にて中空糸を製造する。
中空内液には脂溶性ビタミンの溶解性を向上させるために界面活性剤等を添加してもよい。中空内液に添加する脂溶性ビタミンの濃度を調整することにより、前記脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量が中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下となるように調整する。
【００５９】
＜中空糸膜型血液浄化装置の製造工程、通液工程、溶媒の乾燥除去工程、放射線滅菌処理工程＞
上述した第２の製造方法と同様に行う。
【実施例】
【００６０】
以下、具体的な実施例と、これとの比較例を挙げて説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
先ず、実施例に用いた各種測定方法について説明する。
【００６１】
〔中空糸膜の表面に存在する脂溶性ビタミン量〕
中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量の具体的な測定方法について述べる。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。
乾燥後の中空糸膜４ｇをガラス瓶に秤取し、７５ｖ／ｖ％エタノール水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら、脂溶性ビタミンの抽出を行った。
定量操作は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求めた。
すなわち、高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ社製 ＯＤＰ−５０６Ｅ ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求めた。
この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンの重量（ｍｇ／ｇ）を求めた。
なお、部分酸化した脂溶性ビタミンも中空糸膜の表面に存在する脂溶性ビタミン量に含めた。
このため、部分酸化した脂溶性ビタミン量を定めるべく、予め検量線作成に用いる脂溶性ビタミンを空気中で５０ｋＧｙの放射線に当て、面積計算に用いるピーク群を事前に求めておいた。
【００６２】
〔中空糸膜に対する親水性化合物の付着率〕
中空糸膜型血液浄化装置から５ｇ分の中空糸膜を取り出し、乾燥前の中空糸膜の重量（Ａ）を正確に測定した。
その後、真空乾燥機にて水のみ除去し、乾燥後の中空糸膜の重量（Ｂ）を測定した。
その後、水のみを除去した上記乾燥後の中空糸膜試料を用い、中空糸膜試料全量を細かく裁断した後、純水３００ｍＬを加え、栓をして６０分間、超音波洗浄装置にて洗浄することにより、付着している親水性化合物を抽出した。
多価アルコールは、裁断された中空糸膜試料を超音波洗浄装置にて抽出した後の抽出液を用いて液体クロマトグラフ法（条件は書きに示す）により定量を行い、標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液中の親水性化合物の重量（Ｃ）を求めた。
高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ社製 ＳＵＧＡＲ ＳＨ１０１１（Ｈ９１１０８６））を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である０．０１Ｎの硫酸水溶液を流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、検出器は屈折率計を用いた。
さらに前記抽出液から裁断された中空糸膜試料のみを取り出し、真空乾燥機にて乾燥後、乾燥した裁断された中空糸膜試料の重量を測定し、これを親水性化合物及び水分が付着されていない中空糸膜の重量（Ｄ）とした。
以上の測定値に基づいて、下記の式（Ｉ）から算出される値が中空糸膜の水分率であり、下記式（III）から算出される値が親水性化合物の付着率である。
中空糸膜の水分率（質量％）＝[（Ａ−Ｂ）／Ｄ]×１００ ・・・（Ｉ）
親水性化合物の付着率（質量％）＝[（Ａ−Ｄ）／Ｄ]×１００ ・・・（III）
【００６３】
〔抗酸化能力〕
中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力について、以下の方法により測定した。
先ず、塩化第二鉄６水和物を純水に溶解し、０．３ｗ／ｖ％（溶液１００ｍＬ中の溶質の量（ｇ））水溶液を調製した。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。
乾燥後の中空糸膜１ｇと塩化第二鉄水溶液２０ｍＬとをガラス瓶に秤取し、６０ｍｍＨｇで１０分間脱泡した後、振とう下で３０℃×４時間インキュベートした（中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンが鉄（III）イオンを還元し、鉄（II）が生じた。）。
インキュベートした水溶液を２．６ｍＬ、エタノール０．７ｍＬ、別途調製した０．５ｗ／ｖ％の２，２’−ビピリジルエタノール水溶液０．７ｍＬを混合し、振とう下で３０℃×３０分間インキュベートした（鉄（II）とビピリジルとが錯体を形成し、呈色する）。
分光計を用いて、呈色した液の５２０ｎｍにおける吸光度を測定した。
中空糸膜の代わりに、濃度既知の脂溶性ビタミンエタノール溶液を用いて、同様のインキュベーション、呈色反応、吸光度の測定を行って、検量線を作成し、中空糸膜１ｇが発現する抗酸化能力を、脂溶性ビタミンの重量相当値として求めた。
中空糸膜１ｇあたりの中空糸膜表面に存在する、脂溶性ビタミンの重量相当値が０．４ｍｇ以上の場合を抗酸化能力が良好であると判断し○、０．４ｍｇ未満である場合を抗酸化能力が良好でないと判断して×とした。
【００６４】
〔乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性の測定〕
中空糸膜の血液適合性は、中空糸膜表面への血小板の付着性で評価し、中空糸膜に付着した血小板に含まれる乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を指標として定量化した。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して採取した血液浄化用中空糸膜を、有効長１５ｃｍ、膜内表面の面積が５０ｍｍ2（内径１８５μｍの中空糸膜を使用したため５６フィラメント）となるように両端をエポキシ接着剤で接着してミニモジュールを作製した。
このミニモジュールに対し、生理食塩水（大塚製薬株式会社、大塚生食注）３ｍＬを流速０．６ｍＬ／ｍｉｎで中空糸膜の内側に流し洗浄した（以下、「プライミング」と称す）。
その後、ヘパリン加人血１５ｍＬを３７℃に温調し、１．２ｍＬ／ｍｉｎでの流速でミニモジュール内に４ｈｒ循環した。循環後、生理食塩水によりミニモジュールの内側を１０ｍＬ、外側を１０ｍＬでそれぞれ洗浄した。
洗浄したミニモジュールから５６フィラメント、長さ７ｃｍの中空糸膜を採取後、これを細断してＬＤＨ測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。
洗浄したミニモジュールから長さ１４ｃｍの中空糸膜を全体の半数本採取後、これを細断してＬＤＨ測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。
【００６５】
次に、燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業（株）製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク社製）を溶解して得た０．５容量％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍＬ添加後、遠心（２７００ｒｐｍ×５ｍｉｎ）して中空糸膜を液中に沈め、振とう抽出を６０分間行って中空糸膜に付着した細胞（主に血小板）を破壊し、細胞中のＬＤＨを抽出した。この抽出液を０．０５ｍＬ分取し、さらに０．６ｍＭのピルビン酸ナトリウム溶液２．７ｍＬ、１．２７７ｍｇ／ｍＬのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）溶液０．３ｍＬを加えて反応させ、さらに３７℃で１時間反応させた後に、３４０ｎｍの吸光度を測定した。同様に血液と反応させていない膜（ブランク）についても吸光度を測定し、下記式（IV）により吸光度の差を算出した。
さらに下記式（IV）で得られた値を、有効膜面積で割った下記式（Ｖ）で得られた値によって、ＬＤＨを評価した。
本方法では、この減少幅が大きいほどＬＤＨ活性が高い、すなわち中空糸膜表面への血小板の付着量が多いことを意味するものとして評価し、このＬＤＨ活性が５０以下では血液適合性が良好であると判断した。
Δ３４０ｎｍ＝サンプルの６０分後吸光度−ブランクの６０分後吸光度 ・・・（IV）
ＬＤＨ＝Δ３４０ｎｍ／有効膜面積 ・・・（Ｖ）
図４に、中空糸膜表面の脂溶性ビタミン量と、ＬＤＨ活性との関係を示した。
図４中、横軸の単位（ｍｇ／ｇＨＦ）は、中空糸膜１ｇあたりの中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミン量を意味する。
脂溶性ビタミン量が、中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５．０ｍｇ以下の場合は、ＬＤＨが良好であるのに対し、この範囲外の０．５ｍｇ未満である０．４ｍｇもしくは２５．０ｍｇを超える２６．２ｍｇの場合は、ＬＤＨは良好ではないことが分かった。
図５に中空糸膜の、乾燥重量に対する、水分を含めた親水性化合物の付着率（質量％）と、ＬＤＨ活性との関係（左縦軸）との関係を示した。
水分を含めた親水性高分子の付着率が５質量％以上である場合、ＬＤＨ活性が良好なものとなった。
【００６６】
〔プライミング性の評価〕
中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜の外側に通じるノズル（入口、出口）に栓をし、中空部へ通じるノズル入り口を下側にして直立させた。
生理食塩水（大塚製薬製、大塚生食注）ボトルに差し込んだシリコンチューブを、ポンプ（メテク製、メテクラインフローＬＦ−３００血液ポンプ）を介し、血液浄化装置の中空部へ通じる入り口のノズルに接続した。中空部からの出口に通じるノズルに別のシリコンチューブを差込み、サンプル液の採取場所とした。
１００ｍＬ／分で生理食塩水を通液し、採取場所より５０ｍＬずつ、１０フラクションのサンプル液を採取した。
サンプル液の浸透圧はＡＤＶＡＮＣＥＤ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ、ＩＮＣ．製のＭｏｄｅｌ３２５０ Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。
この測定器で測定した生理食塩水の浸透圧が２８６〜２８７ｍＯｓｍであったので、２８７ｍＯｓｍ以下の値を示すフラクション（すなわち、生理食塩水の累計使用量）をプライミングに必要な洗浄液水の量と定義した。
図５に中空糸膜の乾燥重量に対する、水分を含めた親水性化合物の付着率（質量％）と、プライミングに必要な洗浄水量（右縦軸）との関係を示した。
水分を含めた親水性高分子の付着率が５質量％以上５０質量％以下の範囲内であれば、プライミングに必要な洗浄水量も、実用上良好な範囲であることが分かった。
【００６７】
〔高温下あるいは長期にわたる保管のモデル試験（経時加速）〕
後述する実施例及び比較例の中空糸膜型血液浄化装置を、６０℃の恒温槽の中で３週間加熱処理（経時加速）した。
加熱処理後の中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力を、前述した〔抗酸化能力〕の測定方法により評価した。
なお、加熱処理後の中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力は、後述する実施例１２、１３、比較例９、１０の中空糸膜型血液浄化装置について実施し、下記表３、４に測定結果を示した。
【００６８】
〔実施例１〕
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１７質量部
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）４質量部
ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７９質量部
からなる均一な紡糸原液を調製した。
ここで、ＰＳｆはポリスルホン系樹脂、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを表す。
【００６９】
中空内液には、ＤＭＡＣの４２質量％水溶液を用い、紡糸原液とともに、紡糸口金から吐出させた。
その際、乾燥後の膜厚を４５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように紡糸原液および中空内液の吐出量を調整した。
吐出した紡糸原液を５０ｃｍ下方に設けた水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬し、３０ｍ／分の速度で凝固工程、水洗工程（水洗処理）を通過させた後に乾燥機に導入し、１２０℃で２分間乾燥後、さらに１６０℃で０．５分間の加熱処理を行った後、クリンプを付与したポリスルホン系中空糸膜を巻き取った。
次に、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ2となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。
開口端から２−プロパノール（和光純薬工業（株）製 特級）５７質量部と蒸留水（大塚製薬）４３質量部からなる水溶液にグリセリン（和光純薬工業（株）製 特級）とα−トコフェロール（和光純薬工業（株）製 特級）をそれぞれ濃度５質量％、０．５質量％となるように溶解した溶液を中空糸膜内に１００ｍＬ通液し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間ブロー（以下、単にエアブローという場合がある。）して過剰な溶液を排出した。次いで４０℃の乾燥空気で１時間乾燥した。乾燥後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
血液流出入側ノズルに栓を施した後、電子線を２０ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり７ｍｇであり、親水性化合物としての多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）であり、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
【００７０】
〔実施例２〕
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００） １７質量部
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０） ４質量部
α−トコフェロール（和光純薬工業（株）製 特級） ０．５質量部
ＤＭＡＣ ７８．５質量部
からなる均一な紡糸原液を調製した。
実施例１と同じ方法でポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ2となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。
蒸留水（大塚製薬）９５質量部とグリセリン（和光純薬工業（株）製 特級）５質量部からなる水溶液を中空糸膜内に１００ｍＬ通液し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間ブローした。次いで４０℃の乾燥空気で１時間乾燥した。乾燥後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
血液流出入側ノズルに栓を施した後、電子線を２０ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり７ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１２質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
【００７１】
〔実施例３〕
α−トコフェロールを０．３質量部にして、紡糸工程における水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間行い、さらに１２０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり０．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１３質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７２】
〔実施例４〕
α−トコフェロールを０．５質量部にして、紡糸工程における水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間行い、さらに１３０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１３質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７３】
〔実施例５〕
α−トコフェロールを１．０質量部にして、紡糸工程における水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間行い、さらに１７０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１８ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は７質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７４】
〔実施例６〕
α−トコフェロールを２．５質量部にして、紡糸工程における水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間行い、さらに１８０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり２５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は９質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７５】
〔実施例７〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を２質量％とした。その他の条件は実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は７質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７６】
〔実施例８〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を１０質量％とした。その他の条件は実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して３０質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７７】
〔実施例９〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を１８質量％とした。その他の条件は実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５０質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７８】
〔実施例１０〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を３質量％とした。その他の条件は実施例１と同様とし、脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）及びグリセリンを付与して乾燥し、ヘッダーを取り付けた中空糸膜型血液浄化装置を得た。得られた中空糸膜型血液浄化装置を室温２０℃、相対湿度９０％の環境下に３０日間静置させて十分に吸湿させた後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
血液流出入側ノズルに栓を施した後、電子線を２０ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１１質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７９】
〔実施例１１〕
グリセリンの代わりにテトラエチレングリコール（和光純薬（株）製、試特特級）を用いた。その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり７ｍｇであり、多価アルコールであるテトラエチレングリコール付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、テトラエチレングリコールの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００８０】
〔比較例１〕
α−トコフェロールを０．２質量部にして、水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間乾燥後、さらに１２０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり０．４ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
ＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８１】
〔比較例２〕
α−トコフェロールを３．０質量部にして、水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間乾燥後、さらに１８０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり２６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１３質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
ＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８２】
〔比較例３〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を１質量％とした。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して２質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
ＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８３】
〔比較例４〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を２２質量％とした。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５９質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
本比較例ではプライミングに必要な洗浄水の量が３５０ｍＬと多く、医療経済上の要求を満たすことはできなかった。
【００８４】
〔比較例５〕
中空糸膜開口端から通液する溶液をグリセリン（６５質量部）、蒸留水（３５質量部）とし、エアブロー後の乾燥を行わなかった。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン存在量は膜１ｇあたり７ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は１８１％、グリセリンの水分率は６７％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
本比較例ではプライミングに必要な洗浄水の量が３５０ｍＬと多く、医療経済上の要求を満たすことはできなかった。
本比較例は特許文献３に開示されている中空糸膜型血液浄化装置に相当するが、ＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８５】
〔比較例６〕
中空糸膜開口端から通液する溶液をグリセリン（６５質量部）、蒸留水（３５質量部）とし、エアブロー後の乾燥を行わなかった。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり０ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１８１質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６７質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
本比較例ではＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８６】
〔比較例７〕
中空糸膜開口端から通液する溶液を、グリセリン（５質量部）、蒸留水（９５質量部）とし、エアブロー後の乾燥を行わなかった。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり０ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
【００８７】
〔比較例８〕
中空糸膜開口端から通液する溶液を、２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部からなる水溶液にα−トコフェロールを濃度０．５質量％となるように溶解した溶液とした。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して０質量％（水分込み）であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
本比較例ではＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】
なお、表１、表２中、表面脂溶性ビタミン量の単位である「ｍｇ／ｇＨＦ」は、測定対象である中空糸膜１ｇあたりの表面脂溶性ビタミンの重量（ｍｇ）を意味する。
【００９１】
表１に示すように、実施例１〜１１の中空糸膜型血液浄化装置は、いずれも実用上良好な抗酸化性能を有し、血液適合性を有しており、プライミングに必要な洗浄水の量も実用上良好な範囲であることが分かった。
【００９２】
〔実施例１２〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のα−トコフェロール濃度を０．１５質量％、グリセリン濃度を２％とし、その他の条件は実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表３に示す。
【００９３】
〔実施例１３〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のα−トコフェロール濃度を０．１５質量％、グリセリン濃度を１９％とし、その他の条件は実施例１と同様として中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５０質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表３に示す。
【００９４】
〔比較例９〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のα−トコフェロール濃度を０．１５質量％、グリセリン濃度を１％とし、その他の条件は実施例１と同様として中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して２質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表４に示す。
【００９５】
〔比較例１０〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のα−トコフェロール濃度を０．１５質量％、グリセリン濃度を２２％とし、その他の条件は実施例１と同様として中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して６０質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表４に示す。
【００９６】
【表３】
【００９７】
【表４】
【００９８】
表３に示すように、実施例１２、１３の中空糸膜型血液浄化装置は、いずれも高温下あるいは長期間での保管のモデル試験である経時加速試験の前後において、実用上良好な抗酸化性能を有した。
比較例９、比較例１０は、通常の抗酸化能力については実用上十分であったが、経時加速試験後の抗酸化能力が実用上不適なほど劣っていた。
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、血液体外循環療法を施行する血液浄化装置として産業上の利用可能性を有している。
【符号の説明】
【０１００】
１ ＰＳｆ膜
２ 親水性高分子
３ 親水性化合物水溶液
４ 親水性化合物水溶液を担持した親水性高分子
５ 脂溶性ビタミン油膜
６ 親水性化合物水溶液を多く担持した親水性高分子
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸膜型血液浄化装置及び中空糸膜型血液浄化装置の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、体外血液循環の分野、例えば血液透析、開心手術中の血液への酸素付与、あるいは血漿分離等に、選択的透過膜を用いた中空糸膜型血液処理装置が広く使用されている。
近年、特に透析膜、ガス交換膜、及び血液成分分離膜等の血液処理膜分野においては、ポリスルホン系樹脂（以下、ポリスルホンと記載する場合がある。）を構成材料とする血液処理膜が広く利用されている。
前記血液処理膜の構成材料として、疎水性の高いポリスルホンのみを用いると、十分な血液適合性が得られないため、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子との複合体が一般的に用いられている。
また、血液処理膜が、単に分離膜としての役割を担うだけでなく、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割も担うようなものとするための試みもなされている。
例えば、分離膜を利用して酸化ストレスの原因物質である過酸化物を消去することや、生体の抗酸化効果を回復することが考えられる。具体的には、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有するビタミンＥを透析膜の表面に被覆する中空糸膜型血液浄化装置が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００３】
上記のような中空糸膜型血液浄化装置は、その用途を考慮すれば当然に、使用前には密封包装状態のまま完全に滅菌処理されている必要がある。
中空糸膜型血液浄化装置の滅菌方法としては、従来からエチレンオキサイドガス等によるガス滅菌法、高圧蒸気によるオートクレーブ法及びγ線や電子線等の放射線滅菌法等が知られている。
このうちエチレンオキサイドガスを用いたガス滅菌法は、エチレンオキサイドガスの残留による人体への有害性が懸念されている。
また、高圧蒸気によるオートクレーブ法は、中空糸膜型血液浄化装置を構成する材質によっては、滅菌時にその性能が著しく低下するおそれがある。
【０００４】
また、ビタミンＥ固定化ポリスルホン膜に、上記高圧蒸気によるオートクレーブ法を用いた滅菌処理を施すと、脂溶性ビタミンが局所的な凝集を起こし、中空糸膜にクラックが発生し、その結果血液リークが起こる可能性が高まることが指摘されている（例えば、特許文献２参照。）。
一方、放射線滅菌では、エチレンオキサイドガス残留の問題や、中空糸膜のリークの問題も生じず、好ましい滅菌方法である。
【０００５】
ところで、上述したような中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜の中空内部や容器との隙間が水性媒体で満たされているウェットタイプ、水性媒体で満たされていないドライタイプに大別される。
ドライタイプはさらに、膜の含水率が数パーセント以下と低いタイプ(狭義のドライタイプ)、膜が水分や保湿剤等によって適度に湿潤化されているタイプに区別することができる。
後者は、狭義のドライタイプと区別してセミドライタイプと言われることがあるが、特徴はほぼ同じであるため、本明細書においては、両者を合わせてドライタイプと呼称する。
【０００６】
上述したドライタイプは、ウェットタイプに比べて製品重量が軽く、しかも低温で凍結しにくいという特徴を有しており、運搬や保管という流通面で特に優れた製品形態と言える。
しかし、ドライタイプのポリスルホン系血液処理膜に放射線滅菌処理を施すと、中空糸膜を構成する親水性高分子が劣化・溶出するため、血液適合性が低下してしまうことが知られている。
かかる問題点に鑑み、中空糸膜を特定量の湿潤保護剤で保護しつつ放射線滅菌をしたり（例えば、特許文献２参照。）、特定量の湿潤保護剤で保護した上に膜周辺の酸素濃度を制御した後に電子線滅菌したりする（例えば、特許文献３参照）ことで、血液適合性の低下を抑制する方法が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平７−１７８１６６号公報
【特許文献２】特開２００６−２９６９３１号公報
【特許文献３】特開２００８−９３２２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ところで、近年、血液浄化療法は全世界に広まりつつあり、現在の主要な使用現場である日本や欧米諸国のみならず、中国、インド、ロシア、中東諸国、中南米諸国、東南アジア等々、様々な地域で使用されるようになりつつある。このような多種多様な国々で使用されるモジュールは、医療機器としての管理状態も様々であり、現在、一般的な保管形態として認識されている常温常湿環境下で３年間の保管安定性が保証されるだけでは不十分である。例えば、血液浄化装置が収容された貨物コンテナがコンテナヤードで直射日光に当たると内部温度は６０℃ないしそれ以上に上昇することは十分に考えられる。あるいはアメリカ等の広い国土での長期間のトラック輸送や熱帯（赤道）を航行する船輸送等により、想定外の高温環境下に長時間に亘って置かれる場合も考えられる。
上述したような、従来技術による血液浄化膜がそのような過酷環境下に晒されると、種々の特性の劣化、特に抗酸化性能の劣化を生じるおそれがある。
【０００９】
また、今後においては、より一層、高いレベルの血液適合性を有する血液処理膜を具備する医療用具が要求されつつある。
【００１０】
しかしながら、本発明者らが高いレベルの血液適合性を狙った血液適合性のモデル試験を行った結果によると、上記特許文献３に開示された方法で得られた膜でも、実用上十分な血液適合性は得られず、さらなる改良の余地がある。
また、上記特許文献３に開示された血液浄化膜は使用前のプライミングにより湿潤保護剤を洗い流す必要があるが、これに多量の生理食塩水が必要であり、これを軽減できる新規な血液浄化装置が医療経済上望まれている。
さらに、上記特許文献３には、中空糸膜を保護する湿潤保護剤として、ビタミンＥが例示されているが、この特許文献３に開示されている範囲内で、中空糸膜にビタミンＥを湿潤させたところ、ビタミンＥの疎水性の影響が強すぎ、プライミングで除去できない油性のビタミンＥが、中空糸膜の表面の微細孔を閉塞してしまうため、結局のところ上記特許文献３に開示されている中空糸膜においては血液処理膜としての役割を果たすことができないという問題を有している。
さらにまた、血液処理膜として実用的なビタミンＥ（湿潤保護剤）含浸率を有するビタミンＥ固定化ポリスルホン膜を、ドライ状態にして放射線滅菌処理したところ、やはり実用上十分な血液適合性が得られないことが分かっている。
またさらに、従来の血液浄化装置では過酷環境下における抗酸化性の安定性が低く、優れた抗酸化性を有する血液浄化装置を用いた血液浄化療法の恩恵を全世界に広げるのに当たって大きなリスクとなっている。
【００１１】
上述したように、従来においては、実用上良好な血液適合性を有するドライタイプのポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置は得られていない。
ましてや、優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、なおかつ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高いドライタイプのポリスルホン系中空糸型血液浄化装置を得ることは、非常に困難である。
【００１２】
そこで本発明においては、優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、なおかつ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高い、ドライタイプのポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、表面に特定量の脂溶性ビタミンを固定化した中空糸膜を、特定量の親水性化合物で保護することにより、優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、なお且つ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高いドライタイプのポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１４】
〔１〕
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、
前記脂溶性ビタミンの、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、
前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着しており、
放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置。
〔２〕
前記親水性化合物の水分率が５０質量％以下である前記〔１〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
〔３〕
前記親水性化合物が多価アルコールである前記〔１〕又は〔２〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
〔４〕
前記多価アルコールが、グリセリン、マンニトール、グリコール類、ポリエチレングリコールからなる群より選ばれる、少なくともいずれかである前記〔３〕に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
〔５〕
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置の製造方法。
〔６〕
前記〔１〕乃至〔４〕のいずれか一に記載の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法であって、
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置を得る製造方法。
〔７〕
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置の製造方法。
〔８〕
前記〔１〕乃至〔４〕のいずれか一に記載の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法であって、
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置を得る製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、優れた抗酸化性能や血液適合性を有し、プライミングが容易で、なおかつ過酷環境下における抗酸化性の安定性の高い、ドライタイプのポリスルホン系中空糸膜型血液浄化装置が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】従来技術における親水性化合物被覆前の中空糸膜のモデル図である。
【図２】従来技術における親水性化合物被覆後の中空糸膜のモデル図である。
【図３】本発明の実施例における親水性化合物被覆後の中空糸膜のモデル図である。
【図４】中空糸膜表面における脂溶性ビタミン存在量の血液適合性に与える影響を表した図である。
【図５】親水性化合物付着量の血液適合性、プライミング容易性に与える影響を表した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」と言う。）について、図を参照して説明する。
本発明は、以下の記載に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施できる。
なお、図面中、同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、上下左右等の位置関係は、特に断らない限り、図面に示す位置関係に基づくものとし、さらに図面の寸法比率は、図示の比率に限定されるものではない。
【００１８】
〔中空糸膜型血液浄化装置〕
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備し、前記脂溶性ビタミンの、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の、親水性化合物が付着しており、放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置である。
【００１９】
（中空糸膜）
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する。
＜ポリスルホン系樹脂＞
ポリスルホン系樹脂（以下、ＰＳｆと称することがある。）とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に限定されるものではない。例えば、繰り返し単位が、下記式（１）〜（５）で示されるポリスルホン系高分子が挙げられる。
下記式（１）のビスフェノール型ポリスルホン高分子は、ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社より、「ユーデル」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されており、重合度によって複数の種類が存在するが、特に限定するものではない。
【００２０】
【化１】
【００２１】
＜親水性高分子＞
親水性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰと称することがある。）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられるが、紡糸の安定性や、上述したポリスルホン系樹脂（ＰＳｆ）との親和性の観点から、ＰＶＰが好ましく用いられる。
ＰＶＰは、重合度によって複数の種類が存在し、例えば、アイ・エス・ピー社より、「プラスドン」の商標名で、Ｋ−１５、３０、９０等の分子量違いのものが存在するが、いずれも用いることができる。
また、本実施形態に係る中空糸膜は、当該中空糸膜の内部表面における親水性高分子及びポリスルホン系樹脂の合計質量に対する親水性高分子の存在率Ａ（以下、場合により「中空糸膜の内部表面における親水性高分子の存在率」と略して表記する。）が２５質量％以上１００質量％以下であることが好ましい。
ここで、「中空糸膜の内部表面における親水性高分子及びポリスルホン系樹脂の合計質量に対する親水性高分子の存在率」とは、中空糸膜の内側の最表層部（すなわち、血液が中空糸膜と接触する表面）での、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子の全質量に対する親水性高分子の質量の割合である。その測定方法としては、例えば、Ｘ線光量子スペクトル（Ｘ−ｒａｙ ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｐｙ：ＸＰＳ）による測定結果を用いた方法が挙げられる。すなわち、中空糸膜の内側の表面をＸＰＳにより測定し、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子にそれぞれ特有な原子のピーク強度から当該表面における各原子の数の比を求め、それに基づいて得られる両化合物の質量比率から上記の親水性高分子の存在率Ａを算出することができる。
具体的には、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合には、中空糸膜の内側の表面部での窒素原子数（ポリビニルピロリドン由来）と硫黄原子数（ポリスルホン系樹脂由来）とから求められる。
例えば、ポリスルホン系樹脂が上記（１）式で表わされる繰り返し単位からなるときには、下記（６）式により、中空糸膜の内部表面におけるポリビニルピロリドンの存在率Ａ（ポリビニルピロリドン存在率）を求めることができる。
ここで、下記式（６）中、１１１はポリビニルピロリドンの繰り返し単位の式量であり、４４２はポリスルホン系樹脂の繰り返し単位の式量である。
【００２２】
【数１】
【００２３】
上記親水性高分子の存在率Ａは、２５質量％以上１００質量％以下であることが好ましい。この存在率が２５質量％未満になると血液適合性が低下する傾向にある。一方で存在率Ａが大きすぎると親水性高分子の溶出物が増える傾向がある。したがって９０質量％以下が好ましく、８０質量％以下がより好ましく、さらに好ましくは７０質量％以下である。
【００２４】
＜脂溶性ビタミン＞
脂溶性ビタミンとは、一般に、水に溶けにくく、アルコールや油脂に溶けるビタミンである。
例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びユビキノン等が挙げられるが、特にビタミンＥが好ましく用いられる。
ビタミンＥとしては、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等が挙げられる。
特に、α−トコフェロールは、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有するため、特に好ましく用いられる。
脂溶性ビタミンは、長期透析患者で顕在化する酸化ストレスを緩和する役割、具体的には、酸化ストレスの原因物質である過酸化物の消去や、生体の抗酸化効果を回復する役割を担う。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置においては、血液と接触する中空糸膜表面に脂溶性ビタミンが存在することで、これらの効果が発現されるものと考えられる。
【００２５】
（中空糸膜表面における脂溶性ビタミン）
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置においては、中空糸膜表面における前記脂溶性ビタミンの存在量が、中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下である。
中空糸膜への脂溶性ビタミンの添加方法は、製膜時に製膜原液に脂溶性ビタミンを添加して、膜全体に脂溶性ビタミンを含有させる方法、中空内液に脂溶性ビタミン及び界面活性剤を添加して、中空糸膜内表面に脂溶性ビタミンを含有させる方法（特許第４０３８５８３号）、組み立て後に、脂溶性ビタミン、脂溶性ビタミンの溶媒からなる脂溶性ビタミン溶液を、中空糸膜の中空部に流入することにより、脂溶性ビタミンを中空糸膜内表面に付着させる方法（例えば特開２００６−２９６９３１号公報）等、様々な方法が開示されているが、その他の方法も含め、いずれの方法を用いてもよい。
【００２６】
脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量が０．５ｍｇ未満であると、放射線滅菌時における親水性高分子の劣化や架橋反応の制御が困難になるため、良好な血液適合性が得られない。
よって、脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量は、０．５ｍｇ以上が必要であり、好ましくは１．０ｍｇ以上、より好ましくは１．５ｍｇ以上である。
また、脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量が２５ｍｇを超えると、脂溶性ビタミン自身の疎水性の影響が強まるため、抗血栓性が低下し、血液と接触させたときに中空糸内で血液が凝固する、いわゆる残血が発生することがある。
よって脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量の上限値は２５ｍｇ以下とし、好ましくは１８ｍｇ以下、より好ましくは１５ｍｇ以下である。
【００２７】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量は、アルコール水溶液や界面活性剤の水溶液等で中空糸膜表面の脂溶性ビタミンを抽出した後、液体クロマトグラフィーで定量することができる。
なお、本明細書において、中空糸膜表面とは、中空糸膜の内表面と外表面ならびに膜厚部の細孔部の細孔表面をいずれも含む。
【００２８】
中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量の具体的な測定方法の例を下記に示す。なお、脂溶性ビタミンの存在量の測定方法は、下記の例に限定されるものではなく、採取量、抽出溶液の濃度や量、温度、時間、通液流量、測定装置など、適宜調整することができる。
先ず、中空糸膜型血液浄化装置を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。
続いて、乾燥後の中空糸膜を、例えば、４ｇガラス瓶に秤取し、例えば７５ｖ／ｖ％エタノール水溶液を例えば８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら脂溶性ビタミンの抽出を行う。
定量操作は液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求める。
液体クロマトグラフ法による定量方法の一例：高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ社製ＯＤＰ−５０６Ｅ ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ Ｈ ＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃ において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを、例えば流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求める。この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜に含有される表面の脂溶性ビタミンの重量（ｍｇ／ｇ）を求める。
なお、放射線照射により、脂溶性ビタミンは一部失活する。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜の表面に存在する脂溶性ビタミン量とは、放射線照射により失活したものを含めた中空糸膜表面の脂溶性ビタミン存在量である。
これに対し、後述する「抗酸化能力」とは、放射線照射により失活していないもののみの中空糸膜の表面の脂溶性ビタミン存在量である。
【００２９】
（中空糸膜表面における親水性化合物）
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着している。すなわち、中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物によって覆われている。
親水性化合物は、親水性の物質単体のみならず、親水性化合物が吸湿により水分を含んだ状態でもよい。
親水性化合物は、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する中空糸膜において、上述した親水性高分子が存在する表面を覆うように付着している。
本実施形態の中空糸膜型浄化装置における血液適合性を向上させる観点からは、中空糸膜の内表面だけを被膜させれば十分だが、その他の中空糸膜の外表面ならびに膜厚部の細孔部の細孔表面も覆っていてもよい。
親水性化合物は、中空糸膜の細孔の内部を満たしてもよいが、中空内部（中空糸の中空部）については、重量増加や液漏れの原因になるため、これを満たさないほうがよい。
【００３０】
親水性化合物は、中空糸膜型血液浄化装置を実際に病院で使用する際には、容易に洗浄及び除去されるように付着していることが好ましい。
なお、ここでいう洗浄及び除去とは、使用前に行う一般的なプライミング操作により、中空糸膜を覆っている親水性化合物水溶液が洗浄され、中空糸膜表面を再現させることをいう。具体的な評価方法は実施例にて詳述する。
【００３１】
中空糸膜を覆う親水性化合物としては、例えば、グリセリン、マンニトール、グリコール類などの多価アルコール類が挙げられる。
これらの親水性化合物は、中空糸膜表面を斑なく覆いやすく、しかも洗浄により除去されやすい。
さらにラジカル種からの、親水性高分子の保護の観点から多価アルコールが好ましく、特に、中空糸膜の孔径保持剤や表面改質剤として実績がある点で、グリセリン又はポリエチレングリコールがより好ましく、グリセリンがさらに好ましい。
また、これら親水性化合物は、一種のみを単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３２】
親水性化合物には、所定の添加剤が混合されていてもよい。
添加剤としては、例えば、ビタミンＣ（及びその誘導体ならびに酢酸トコフェロール及びα−トコトリエノール等の塩）等の水溶性ビタミン類、グルコース、マンノース、キシロース、リボース、フルクトース、トレハロース等の糖類等が挙げられる。
【００３３】
中空糸膜に付着している親水性化合物の水分率は０質量％、すなわち完全に乾燥した状態でもよいが、空気中の水分を吸湿してある程度の水分を有するのが普通であり、このことは、本発明の目的を達する上で支障にはならない。
本明細書で親水性化合物（例えば、多価アルコール）の付着率と言う場合は、特別な場合を除いて水分込みの親水性化合物の付着率を指す。例えば親水性化合物の一例であるグリセリン、エチレングリコール等は室温２０℃、相対湿度８０％の環境下では５０質量％程度の水分を吸湿しうるが、後述する脂溶性ビタミンの抗酸化能力保持の観点から５０質量％以下であることが好ましい。
【００３４】
上述したように、本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着している。
中空糸膜に対する親水性化合物（水分込み）の付着率が、中空糸膜の乾燥重量に対して５０質量％より多くなると、使用前のプライミング容易性が失われ、ドライタイプの利点が損なわれる。
プライミング容易性とはさまざまな定義があるが、一例として血液浄化装置を生理食塩水で洗浄して水可溶性成分を洗い落とす際に、より少ない使用量で目的を達することで判断できる。
例えば、中空糸膜型血液浄化装置が血液透析器であるとき、標準的な透析器のプライミング方法をモデルにした以下の方法により評価することができる。
先ず、透析液側を洗浄するために、蒸留水を５００ｍＬ／ｍｉｎで２分間透析液側を通液する。透析液側の流路を遮断し、次いで血液から蒸留水を１００ｍＬ／ｍｉｎで通液し、排出液を５０ｍＬずつサンプリングする。サンプリングされたフラクションごとに浸透圧を測定し、蒸留水の浸透圧と同じ値を示す排出液量を、プライミングに必要な洗浄液量と定義する。この値がプライミング終了のひとつの目安として採用することが出来、値が小さいほどプライミング容易性が高いと判断できる。医療経済の観点からこの値は３００ｍＬ未満であることが望まれている。
上述した例によるプライミング容易性の観点から、親水性化合物の付着率は５０質量％以下である必要があり、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは３０質量％以下である。
一方、中空糸膜を構成する上述した親水性高分子の保護の観点から、下限値としては５質量％以上の付着率が必要であり、好ましくは１０質量％以上、より好ましくは１５質量％以上である。
【００３５】
中空糸膜に対する親水性化合物の付着率は、中空糸膜の乾燥重量に対する親水性化合物の総重量の割合×１００（質量％）として算出される。
親水性化合物の付着率の測定方法については、特に限定されるものではなく、例えば、液体クロマトグラフ法で定量することもできる。
さらに別法として下記のような方法でも測定できる。
【００３６】
中空糸膜型血液処理装置から５ｇ分の中空糸膜を取り出し、乾燥前の中空糸膜の重量（Ａ）を正確に測定する。
その後、真空乾燥機にて水のみ除去し、乾燥後の中空糸膜の重量（Ｂ）を測定する。
その後、水のみを除去した上記乾燥後の中空糸膜試料を用い、中空糸膜試料全量を細かく裁断した後、純水３００ｍＬを加え、栓をして６０分間、超音波洗浄装置にて洗浄することにより、付着している親水性化合物、例えば多価アルコールを抽出する。
親水性化合物、例えば多価アルコールは、裁断された中空糸膜試料を超音波洗浄装置にて抽出した後の抽出液を用いて液体クロマトグラフ法により定量を行い、標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、該抽出液中の親水性化合物、例えば多価アルコールの量（Ｃ）を求める。
さらに、該抽出液から裁断された中空糸膜試料のみを取り出し、真空乾燥機にて乾燥後、乾燥した裁断された該中空糸膜試料の重量を測定し、これを親水性化合物、例えば多価アルコール及び水分が付着されていない中空糸膜重量（Ｄ）とする。
【００３７】
以上の測定値に基づいて、下記の式（Ｉ）から算出される値が水分率であり、下記式（II）から算出される値が多価アルコール純分の付着率である。
本明細書で多価アルコールの付着率と言う場合は、特別な場合を除いて水分込みの多価アルコールの付着率、すなわち下記式（Ｉ）と下記式（II）から得られる値を合計することにより求められる。
水分率（質量％）＝[（Ａ−Ｂ）／Ｄ]×１００ ・・・（Ｉ）
多価アルコール純分の付着率（質量％）＝（Ｃ／Ｄ）×１００ ・・・（II）
【００３８】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置において、中空糸膜に対する親水性化合物の付着率を、中空糸膜の乾燥重量に対して水分込みで５質量％以上５０質量％以下の範囲に設定する方法は、特に限定されない。
例えば、中空糸膜に高濃度の親水性化合物溶液を接触させた後、通水して付着率を所定の範囲に調節し、その後に溶媒を乾燥除去する逐次的な方法が挙げられる。
また、別の例としては、親水性化合物溶液を用意し、中空糸膜に接触させる際の接触時間や、該溶液の濃度、中空糸膜内への注入圧力、親水性化合物溶液を吹き飛ばすためのエアブロー（またはエアフラッシュ）条件等を適正化して一段階で行い、しかる後に溶媒を乾燥除去する方法がある。
後者の方がプロセス的な煩雑性は低く、また、高濃度の溶液を使う必要がないので、より均一に被覆しやすいという利点があるため好ましい。
特に、エアフラッシュは、親水性化合物溶液の残余を吹き飛ばすのに効果的であるばかりか、例えば粘性のある親水性化合物溶液を中空糸膜内表面に伸展させるので、より均一に被覆する効果もある。
【００３９】
中空糸膜に対する親水性化合物の付着率を、中空糸膜の乾燥重量に対して水分込みで５質量％以上５０質量％以下の範囲に設定する方法は、製膜工程の一部に取り入れて中空糸膜毎に行ってもよく、製膜後に集束した束の状態で行ってもよい。
中空糸膜毎に行う場合には、製膜ラインに親水性化合物水溶液の浴を設けて中空糸膜を浸漬すればよく、製膜後に集束した束の状態で行う場合には、束を親水性化合物水溶液の浴に浸漬するか、束の端部から親水性化合物水溶液のシャワーをかければよい。
あるいは、中空糸膜型血液浄化装置の半製品、すなわち組み立てる途中のヘッダーを取り付けていない状態で、ポッティング部の中空糸膜開口部から親水性化合物水溶液を通液する方法、中空糸膜内部に通じる流体出入口を有するヘッダーを取り付けた後、ヘッダーの流体出入口から通液する方法、筒状容器の流体出入口（例えば、血液透析器なら透析液出入口）から通液する方法の何れでもよい。
これらの中では、高粘度の液であっても、血液との接触面である中空内部に確実に通液できることから、血液浄化装置の半製品の中空糸膜開口部又は血液浄化装置のヘッダーの流体出入口から通液する方法が好ましい。
更に前記半製品に脂溶性ビタミン溶液を通じて脂溶性ビタミンを固定化する場合、該溶液に親水性化合物を一定量混入させると脂溶性ビタミンと親水性化合物を一度に固定化できるのでより好ましい。
なお、いずれの方法を用いた場合でも溶媒の乾燥除去を伴うが、特に水系溶媒を用いた場合、水分の残留量許容量は上記の吸湿に対する許容量と同等であり、特に限定されるものではないが、親水性化合物は、５０質量％までの水分率を有していてもよい。
【００４０】
〔中空糸膜型血液浄化装置の特性〕
（脂溶性ビタミンと親水性化合物の組み合わせによる血液適合性）
従来から、中空糸膜型血液浄化装置の血液適合性は順次改良が進められており、現在では十分に実用のレベルに達しているように見られるが、実際のところは抗凝固剤の併用が必須であったり、長期の繰り返し使用により様々な合併症を併発したりするなど、未だに改良の余地があることは否めない。
本発明者らは血液適合性の更なる改良の指標として、従来の血液適合性試験に対してより厳しい長時間インキュベーションを課す試験方法を開発した。従来技術として、脂溶性ビタミンを含有しない親水性高分子を含むポリスルホン中空糸膜を、「湿潤保護剤」として例示されるグリセリン水溶液で覆い、さらに電子線滅菌を行って得られた膜の血液適合性を新たに開発したより厳しい血液適合性試験により評価したところ、血液適合性にはまだ改良の余地があることが分かった（前記特許文献３参照。後述する比較例５にて詳述する。）。
なお、以下血液適合性について、本発明者らが開発したより厳しい試験方法で識別できる「改良の余地がある」レベルを「不十分」と表現するが、これはより高いレベルを目指したためである。
前記特許文献３においては、多価アルコール水溶液は放射線滅菌時に生じるラジカル種を捕捉する能力があり、そのために血液適合性を担う膜表面の親水性高分子のラジカル種による劣化（解重合や過度の架橋）を抑制すると記載されている。
しかしながら、血液適合性が不十分であるということは、グリセリン水溶液では、放射線滅菌時に生じる大量のラジカル種を捕捉する能力が不足している可能性がある。
このため、より高いラジカル種捕捉能を求めて、同じく前記特許文献３に例示されているビタミンＥを、中空糸膜表面の微細孔を閉塞しない程度に中空糸膜に付与して、さらに電子線滅菌を行ったところ、やはり十分な血液適合性が得られなかった。
ビタミンＥの付着量は、前記特許文献３で「湿潤保護剤」として要求されている６０〜４００％よりも低い数値ではあったものの、後述する塩化第二鉄水溶液反応により、滅菌後においても、中空糸膜に残留するビタミンＥ量は十分に確保されており、従って十分なラジカル種捕捉能を有しており、血液適合性の不足の原因がラジカル種捕捉能の不足にあったとは考えられない。
【００４１】
本発明者らはさらに研究を進めた結果、驚くべきことに、脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を、前記特許文献３が要求する量よりもずっと少ない量の親水性化合物で覆って放射線滅菌を施した中空糸膜は、良好な血液適合性を示すことを見出した。
本発明によって得られる効果は、これまでの知識からは想像もできないことである。すなわち、特許文献３は、「湿潤保護剤」としてグリセリン水溶液やビタミンＥをそれぞれ単独で例示するものの、それらの組み合わせについては例示も示唆もしていない。さらに、前記特許文献３においては、血液適合性に必要なのは「湿潤保護剤」のラジカル種の捕捉能力であると記載しているが、既にラジカル種の捕捉能力の十分なビタミンＥを含む中空糸膜に、むしろ捕捉能力の劣るグリセリンを、しかも前記特許文献３が要求するよりもずっと少ない量を添加することは、当業者ならば思いもよらないことである。
【００４２】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置を構成する特定量の脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を、特定量の親水性化合物で覆って、さらに放射線滅菌を施す技術により、高い血液適合性を発現するメカニズムは、前述したように脂溶性ビタミンや、親水性化合物のラジカル種捕捉能力だけによるものでないことはほぼ明らかである。
血液適合性改善の理由として、以下のように考えられる。
図１に示すように、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子とのブレンド膜の表面は、疎水性のポリスルホン系樹脂の基材１に、親水性高分子２が突き出すように存在している。
次に、中空糸膜中に脂溶性ビタミンが含有されていない場合のモデル図を図２に示し、中空糸膜中に脂溶性ビタミンが含有されている場合のモデル図を図３に示す。
脂溶性ビタミンは疎水性であり、図３に示すように、ポリスルホン系樹脂の基材１表面に存在し、油膜５を形成する。
親水性化合物を付与する際に、疎水性の脂溶性ビタミンがポリスルホン系樹脂の基材１表面に油膜５が形成されていると、親水性化合物は、同じくポリスルホン系樹脂の基材１表面近傍に存在する親水性高分子２に選択的に付着し、図３に示すように、親水性化合物３を多く担持した親水性高分子６が形成される。
一方、脂溶性ビタミンが含有されていない場合は、図２に示すように、親水性化合物３がポリスルホン膜基材１にも保持されることとなり、親水性化合物水溶液３を担持した親水性高分子４における担持量は、上記図３中の親水性高分子６よりも少なくなる。
すなわち、親水性化合物と脂溶性ビタミンとを同時に存在させた場合には、親水性化合物単独で使用する場合と比較して、親水性高分子２の溶液保持量を、より高めることができる。
そのため、この状態は、親水性高分子２の劣化の抑制に効果的である。
また、使用開始初期での濡れ性が高まる結果、血液への親和性が改善される。
このように考えると、脂溶性ビタミンを含有しない中空糸膜を、親水性化合物で覆った場合は、親水性高分子２の溶液保持が十分でなかったためにラジカル種からの保護効果が十分に発揮されなかったためであると考えられ、矛盾なく説明できる。
【００４３】
（親水性化合物の付着量による抗酸化能力の経時的安定性）
従来、中空糸膜型血液浄化装置の保管環境として想定されていない高温等の過酷環境下での保管における、中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力の経時的安定性の評価は、例えば、６０℃の環境下で３週間加熱処理した後、抗酸化能力を測定することにより評価できる。
中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力を担う脂溶性ビタミンは、中空糸膜表面に存在しているが、中空糸膜を被覆する親水性化合物溶液が多価アルコールである場合、水に対する多価アルコールの重量割合を一定比率以上とすることによって、加熱処理後の血液浄化装置でも有効な抗酸化能力を保持しうることを見出した。
常識的に考えれば脂溶性ビタミンと多価アルコールを共存させた場合、より抗酸化能力の高い脂溶性ビタミンが先に酸化されていき、これにより多価アルコールの酸化が防止されると予想される。この常識に反した現象は、脂溶性ビタミンがその疎水性により疎水性高分子であるポリスルホン膜に吸着し、結果として多価アルコール水溶液のみが外気に接することによると考えられる。そのために酸素（あるいは活性酸素）が脂溶性抗酸化剤に到達する前に、多価アルコール水溶液が酸化されることによって酸素が消費されると考えられる。かかる原理に基づいて、多価アルコール水溶液によって酸素を消費させ、過酷な条件化においても優れた抗酸化能力を発揮する、という観点から、多価アルコール水溶液における、水に対する多価アルコールの重量割合は１倍以上（つまり水分率５０質量％以下）とすることが好ましく、２倍以上とすることがより好ましい。
【００４４】
一方で、親水性化合物の付着量が高すぎても保管安定性が悪化することが本発明者らの研究により見出された。すなわち、親水性化合物がラジカル補足剤として働く際に自身はラジカルに変換されるが、このラジカルは比較的安定（それゆえにラジカル補足剤として有用）であり、その結果寿命も長い。言い換えれば親水性化合物は滅菌時に発生したラジカル、あるいは過酷環境下での保管に伴う酸素の侵入、熱、光等によって発生したラジカルがプールされやすいことを意味する。この観点から中空糸膜の乾燥重量に対する親水性化合物の付着量は、水分を含めて５０質量％以下であることが必要であり、４０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましい。
【００４５】
〔中空糸膜型血液浄化装置の製造方法〕
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法においては、先ず、中空糸膜を作製し、続いて中空糸膜の血液流通面に所定の混合溶液で通液を行い、溶媒を乾燥除去し、さらに放射線滅菌処理を施す。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法には、以下の（第１の製造方法）と（第２の製造方法）と（第３の製造方法）がある。
【００４６】
（第１の製造方法）
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を作製し、当該中空糸膜を用いて中空糸膜型血液浄化装置を製造し、続いて前記中空糸膜の血液流中面に、脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液させ、溶媒を乾燥除去し、その後、放射線滅菌処理を施す。
【００４７】
＜中空糸膜の製造工程＞
中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。
先ず、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子とを、共通溶媒に溶解し、紡糸原液を調製する。
このような共通溶媒としては、親水性高分子がＰＶＰの場合、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと称する。）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記溶媒を２種類以上混合した溶媒等が挙げられる。
なお、目的とする中空糸膜の孔径制御のため、紡糸原液には水等の添加物を加えてもよい。
中空糸膜を製膜する工程においては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、チューブから該紡糸原液を凝固させる為の中空内液と同時に空中に吐出させる。
中空内液としては、水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決定すればよい。一般的には、紡糸原液に使用した溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６５質量％のＤＭＡＣ水溶液等が用いられる。
紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥処理を行う。あるいは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸束を得てもよい。
【００４８】
＜中空糸膜型血液浄化装置の製造工程＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、上述した中空糸膜の束を被処理液である所定の流体の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造できる。
【００４９】
＜通液工程＞
前記中空糸膜の血液流通面に、脂溶性ビタミンと親水性化合物の混合溶液を通液させて主に中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物を付着させ、次いで溶媒を除去することにより両者を固定化する。
この際に中空糸膜に対する親水性化合物の付着率を、その水分を含めて、中空糸膜の乾燥重量に対して５質量％以上５０質量％以下になるように、かつ脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量を中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下になるように制御する。
付着率を制御する方法は、混合溶液の濃度を調整する方法、通液して膜に接触させる際の接触時間や注入圧力あるいは温度を変えることにより浸透量を調整する方法、混合溶液を付着させた後にエアブロー等で溶液の脱液率を調整する方法等、適宜選択ないし組み合わせて用いればよい。
また、脂溶性ビタミンと親水性化合物の付着は同時に行う必要は無く、脂溶性ビタミン溶液を先に固定化し、ついで親水性化合物溶液を固定化しても良い。特に中空糸膜に意図的に水分を付与するためには同時に固定するよりも逐次的に固定する方が好ましい。
【００５０】
＜溶媒の乾燥除去工程＞
溶媒の乾燥除去はエアーや窒素等のガスを通気したり、真空乾燥したりすればよく、特に方法は限定されない。また、その際の温度も特に限定されない。
【００５１】
＜放射線滅菌処理工程＞
上述した中空糸膜型血液浄化装置に対して、放射線を照射し、滅菌処理を施す。
放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができるが、いずれを用いてもよい。
放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は通常５〜５０ｋＧｙであるが、本実施形態においては、２０〜４０ｋＧｙの線量範囲で照射することが好ましい。
このような条件下で放射線滅菌することにより、中空糸膜を構成する親水性高分子は部分架橋され、良好な血液適合性を維持したまま親水性高分子の溶出を抑制することができる。
【００５２】
（第２の製造方法）
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を作製し、当該中空糸膜を用いて中空糸膜型血液浄化装置を製造し、続いて、前記中空糸膜の血液流通面に、親水性化合物の溶液を通液させ、溶媒を乾燥除去し、その後、放射線滅菌処理が施す。
【００５３】
＜中空糸膜の製造工程＞
中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。
先ず、ポリスルホン系高分子、親水性高分子、脂溶性ビタミンを、共通溶媒に溶解し、紡糸原液を調製する。
このような共通溶媒としては、親水性高分子がＰＶＰの場合、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと称する。）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記溶媒を２種類以上混合した溶媒等が挙げられる。
なお、目的とする中空糸膜の孔径制御のため、紡糸原液には水等の添加物を加えてもよい。
このとき、前記脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量が中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下となるように、脂溶性ビタミンの量を調整する。具体的には紡糸原液に添加する脂溶性ビタミンの濃度を調整したり、後述する乾燥工程で１１０℃以上の熱処理を加えたりすることによって調整することが可能である。
【００５４】
中空糸膜を製膜する工程においては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、チューブから該紡糸原液を凝固させる為の中空内液と同時に空中に吐出させる。
中空内液としては、水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決定すればよい。一般的には、紡糸原液に使用した溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６５質量％のＤＭＡＣ水溶液等が用いられる。
紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥処理を行う。あるいは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸束を得てもよい。
【００５５】
＜中空糸膜型血液浄化装置の製造工程＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、上述した中空糸膜の束を被処理液である所定の流体の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造できる。
【００５６】
＜通液工程＞
前記中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液させて主に中空糸膜の血液流通面に親水性化合物を付着させ、次いで溶媒を除去することにより固定化する。
この際に中空糸膜に対する親水性化合物の付着率を、その水分を含めて、中空糸膜の乾燥重量に対して５質量％以上５０質量％以下になるように制御する。
付着率を制御する方法は、親水性化合物の溶液濃度を調整する方法、通液して膜に接触させる際の接触時間や注入圧力あるいは温度を変えることにより浸透量を調整する方法、混合溶液を付着させた後にエアブローなどで溶液の脱液率を調整する方法等、適宜選択ないし組み合わせて用いればよい。
【００５７】
＜溶媒の乾燥除去工程、放射線滅菌処理工程＞
溶媒の乾燥除去、放射線滅菌処理は第１の方法と同様に行うことが出来る。
【００５８】
（第３の製造方法）
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を作製し、当該中空糸膜を用いて中空糸膜型血液浄化装置を製造し、続いて、前記中空糸膜の血液流通面に、親水性高分子の溶液を通液させ、次いで溶媒を乾燥除去し、その後、放射線滅菌処理が施す。
＜中空糸膜の製造工程＞
製膜工程に用いる中空内液に脂溶性ビタミンを溶解させる点以外は第１の製造方法と同様の方法により紡糸原液を調製し、製膜工程にて中空糸を製造する。
中空内液には脂溶性ビタミンの溶解性を向上させるために界面活性剤等を添加してもよい。中空内液に添加する脂溶性ビタミンの濃度を調整することにより、前記脂溶性ビタミンの中空糸膜表面における存在量が中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下となるように調整する。
【００５９】
＜中空糸膜型血液浄化装置の製造工程、通液工程、溶媒の乾燥除去工程、放射線滅菌処理工程＞
上述した第２の製造方法と同様に行う。
【実施例】
【００６０】
以下、具体的な実施例と、これとの比較例を挙げて説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
先ず、実施例に用いた各種測定方法について説明する。
【００６１】
〔中空糸膜の表面に存在する脂溶性ビタミン量〕
中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンの存在量の具体的な測定方法について述べる。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。
乾燥後の中空糸膜４ｇをガラス瓶に秤取し、７５ｖ／ｖ％エタノール水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら、脂溶性ビタミンの抽出を行った。
定量操作は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求めた。
すなわち、高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ社製 ＯＤＰ−５０６Ｅ ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求めた。
この濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンの重量（ｍｇ／ｇ）を求めた。
なお、部分酸化した脂溶性ビタミンも中空糸膜の表面に存在する脂溶性ビタミン量に含めた。
このため、部分酸化した脂溶性ビタミン量を定めるべく、予め検量線作成に用いる脂溶性ビタミンを空気中で５０ｋＧｙの放射線に当て、面積計算に用いるピーク群を事前に求めておいた。
【００６２】
〔中空糸膜に対する親水性化合物の付着率〕
中空糸膜型血液浄化装置から５ｇ分の中空糸膜を取り出し、乾燥前の中空糸膜の重量（Ａ）を正確に測定した。
その後、真空乾燥機にて水のみ除去し、乾燥後の中空糸膜の重量（Ｂ）を測定した。
その後、水のみを除去した上記乾燥後の中空糸膜試料を用い、中空糸膜試料全量を細かく裁断した後、純水３００ｍＬを加え、栓をして６０分間、超音波洗浄装置にて洗浄することにより、付着している親水性化合物を抽出した。
多価アルコールは、裁断された中空糸膜試料を超音波洗浄装置にて抽出した後の抽出液を用いて液体クロマトグラフ法（条件は書きに示す）により定量を行い、標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液中の親水性化合物の重量（Ｃ）を求めた。
高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６)に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ社製 ＳＵＧＡＲ ＳＨ１０１１（Ｈ９１１０８６））を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である０．０１Ｎの硫酸水溶液を流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、検出器は屈折率計を用いた。
さらに前記抽出液から裁断された中空糸膜試料のみを取り出し、真空乾燥機にて乾燥後、乾燥した裁断された中空糸膜試料の重量を測定し、これを親水性化合物及び水分が付着されていない中空糸膜の重量（Ｄ）とした。
以上の測定値に基づいて、下記の式（Ｉ）から算出される値が中空糸膜の水分率であり、下記式（III）から算出される値が親水性化合物の付着率である。
中空糸膜の水分率（質量％）＝[（Ａ−Ｂ）／Ｄ]×１００ ・・・（Ｉ）
親水性化合物の付着率（質量％）＝[（Ａ−Ｄ）／Ｄ]×１００ ・・・（III）
【００６３】
〔抗酸化能力〕
中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力について、以下の方法により測定した。
先ず、塩化第二鉄６水和物を純水に溶解し、０．３ｗ／ｖ％（溶液１００ｍＬ中の溶質の量（ｇ））水溶液を調製した。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。
乾燥後の中空糸膜１ｇと塩化第二鉄水溶液２０ｍＬとをガラス瓶に秤取し、６０ｍｍＨｇで１０分間脱泡した後、振とう下で３０℃×４時間インキュベートした（中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンが鉄（III）イオンを還元し、鉄（II）が生じた。）。
インキュベートした水溶液を２．６ｍＬ、エタノール０．７ｍＬ、別途調製した０．５ｗ／ｖ％の２，２’−ビピリジルエタノール水溶液０．７ｍＬを混合し、振とう下で３０℃×３０分間インキュベートした（鉄（II）とビピリジルとが錯体を形成し、呈色する）。
分光計を用いて、呈色した液の５２０ｎｍにおける吸光度を測定した。
中空糸膜の代わりに、濃度既知の脂溶性ビタミンエタノール溶液を用いて、同様のインキュベーション、呈色反応、吸光度の測定を行って、検量線を作成し、中空糸膜１ｇが発現する抗酸化能力を、脂溶性ビタミンの重量相当値として求めた。
中空糸膜１ｇあたりの中空糸膜表面に存在する、脂溶性ビタミンの重量相当値が０．４ｍｇ以上の場合を抗酸化能力が良好であると判断し○、０．４ｍｇ未満である場合を抗酸化能力が良好でないと判断して×とした。
【００６４】
〔乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性の測定〕
中空糸膜の血液適合性は、中空糸膜表面への血小板の付着性で評価し、中空糸膜に付着した血小板に含まれる乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を指標として定量化した。
中空糸膜型血液浄化装置を分解して採取した血液浄化用中空糸膜を、有効長１５ｃｍ、膜内表面の面積が５０ｍｍ2（内径１８５μｍの中空糸膜を使用したため５６フィラメント）となるように両端をエポキシ接着剤で接着してミニモジュールを作製した。
このミニモジュールに対し、生理食塩水（大塚製薬株式会社、大塚生食注）３ｍＬを流速０．６ｍＬ／ｍｉｎで中空糸膜の内側に流し洗浄した（以下、「プライミング」と称す）。
その後、ヘパリン加人血１５ｍＬを３７℃に温調し、１．２ｍＬ／ｍｉｎでの流速でミニモジュール内に４ｈｒ循環した。循環後、生理食塩水によりミニモジュールの内側を１０ｍＬ、外側を１０ｍＬでそれぞれ洗浄した。
洗浄したミニモジュールから５６フィラメント、長さ７ｃｍの中空糸膜を採取後、これを細断してＬＤＨ測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。
洗浄したミニモジュールから長さ１４ｃｍの中空糸膜を全体の半数本採取後、これを細断してＬＤＨ測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。
【００６５】
次に、燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業（株）製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク社製）を溶解して得た０．５容量％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍＬ添加後、遠心（２７００ｒｐｍ×５ｍｉｎ）して中空糸膜を液中に沈め、振とう抽出を６０分間行って中空糸膜に付着した細胞（主に血小板）を破壊し、細胞中のＬＤＨを抽出した。この抽出液を０．０５ｍＬ分取し、さらに０．６ｍＭのピルビン酸ナトリウム溶液２．７ｍＬ、１．２７７ｍｇ／ｍＬのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）溶液０．３ｍＬを加えて反応させ、さらに３７℃で１時間反応させた後に、３４０ｎｍの吸光度を測定した。同様に血液と反応させていない膜（ブランク）についても吸光度を測定し、下記式（IV）により吸光度の差を算出した。
さらに下記式（IV）で得られた値を、有効膜面積で割った下記式（Ｖ）で得られた値によって、ＬＤＨを評価した。
本方法では、この減少幅が大きいほどＬＤＨ活性が高い、すなわち中空糸膜表面への血小板の付着量が多いことを意味するものとして評価し、このＬＤＨ活性が５０以下では血液適合性が良好であると判断した。
Δ３４０ｎｍ＝サンプルの６０分後吸光度−ブランクの６０分後吸光度 ・・・（IV）
ＬＤＨ＝Δ３４０ｎｍ／有効膜面積 ・・・（Ｖ）
図４に、中空糸膜表面の脂溶性ビタミン量と、ＬＤＨ活性との関係を示した。
図４中、横軸の単位（ｍｇ／ｇＨＦ）は、中空糸膜１ｇあたりの中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミン量を意味する。
脂溶性ビタミン量が、中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５．０ｍｇ以下の場合は、ＬＤＨが良好であるのに対し、この範囲外の０．５ｍｇ未満である０．４ｍｇもしくは２５．０ｍｇを超える２６．２ｍｇの場合は、ＬＤＨは良好ではないことが分かった。
図５に中空糸膜の、乾燥重量に対する、水分を含めた親水性化合物の付着率（質量％）と、ＬＤＨ活性との関係（左縦軸）との関係を示した。
水分を含めた親水性高分子の付着率が５質量％以上である場合、ＬＤＨ活性が良好なものとなった。
【００６６】
〔プライミング性の評価〕
中空糸膜型血液浄化装置の中空糸膜の外側に通じるノズル（入口、出口）に栓をし、中空部へ通じるノズル入り口を下側にして直立させた。
生理食塩水（大塚製薬製、大塚生食注）ボトルに差し込んだシリコンチューブを、ポンプ（メテク製、メテクラインフローＬＦ−３００血液ポンプ）を介し、血液浄化装置の中空部へ通じる入り口のノズルに接続した。中空部からの出口に通じるノズルに別のシリコンチューブを差込み、サンプル液の採取場所とした。
１００ｍＬ／分で生理食塩水を通液し、採取場所より５０ｍＬずつ、１０フラクションのサンプル液を採取した。
サンプル液の浸透圧はＡＤＶＡＮＣＥＤ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ、ＩＮＣ．製のＭｏｄｅｌ３２５０ Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。
この測定器で測定した生理食塩水の浸透圧が２８６〜２８７ｍＯｓｍであったので、２８７ｍＯｓｍ以下の値を示すフラクション（すなわち、生理食塩水の累計使用量）をプライミングに必要な洗浄液水の量と定義した。
図５に中空糸膜の乾燥重量に対する、水分を含めた親水性化合物の付着率（質量％）と、プライミングに必要な洗浄水量（右縦軸）との関係を示した。
水分を含めた親水性高分子の付着率が５質量％以上５０質量％以下の範囲内であれば、プライミングに必要な洗浄水量も、実用上良好な範囲であることが分かった。
【００６７】
〔高温下あるいは長期にわたる保管のモデル試験（経時加速）〕
後述する実施例及び比較例の中空糸膜型血液浄化装置を、６０℃の恒温槽の中で３週間加熱処理（経時加速）した。
加熱処理後の中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力を、前述した〔抗酸化能力〕の測定方法により評価した。
なお、加熱処理後の中空糸膜型血液浄化装置の抗酸化能力は、後述する実施例１２、１３、比較例９、１０の中空糸膜型血液浄化装置について実施し、下記表３、４に測定結果を示した。
【００６８】
〔実施例１〕
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１７質量部
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）４質量部
ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７９質量部
からなる均一な紡糸原液を調製した。
ここで、ＰＳｆはポリスルホン系樹脂、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを表す。
【００６９】
中空内液には、ＤＭＡＣの４２質量％水溶液を用い、紡糸原液とともに、紡糸口金から吐出させた。
その際、乾燥後の膜厚を４５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように紡糸原液および中空内液の吐出量を調整した。
吐出した紡糸原液を５０ｃｍ下方に設けた水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬し、３０ｍ／分の速度で凝固工程、水洗工程（水洗処理）を通過させた後に乾燥機に導入し、１２０℃で２分間乾燥後、さらに１６０℃で０．５分間の加熱処理を行った後、クリンプを付与したポリスルホン系中空糸膜を巻き取った。
次に、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ2となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。
開口端から２−プロパノール（和光純薬工業（株）製 特級）５７質量部と蒸留水（大塚製薬）４３質量部からなる水溶液にグリセリン（和光純薬工業（株）製 特級）とα−トコフェロール（和光純薬工業（株）製 特級）をそれぞれ濃度５質量％、０．５質量％となるように溶解した溶液を中空糸膜内に１００ｍＬ通液し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間ブロー（以下、単にエアブローという場合がある。）して過剰な溶液を排出した。次いで４０℃の乾燥空気で１時間乾燥した。乾燥後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
血液流出入側ノズルに栓を施した後、電子線を２０ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり７ｍｇであり、親水性化合物としての多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）であり、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
【００７０】
〔実施例２〕
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００） １７質量部
ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０） ４質量部
α−トコフェロール（和光純薬工業（株）製 特級） ０．５質量部
ＤＭＡＣ ７８．５質量部
からなる均一な紡糸原液を調製した。
実施例１と同じ方法でポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ2となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。
蒸留水（大塚製薬）９５質量部とグリセリン（和光純薬工業（株）製 特級）５質量部からなる水溶液を中空糸膜内に１００ｍＬ通液し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間ブローした。次いで４０℃の乾燥空気で１時間乾燥した。乾燥後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
血液流出入側ノズルに栓を施した後、電子線を２０ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり７ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１２質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示した。
【００７１】
〔実施例３〕
α−トコフェロールを０．３質量部にして、紡糸工程における水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間行い、さらに１２０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり０．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１３質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７２】
〔実施例４〕
α−トコフェロールを０．５質量部にして、紡糸工程における水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間行い、さらに１３０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１３質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７３】
〔実施例５〕
α−トコフェロールを１．０質量部にして、紡糸工程における水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間行い、さらに１７０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１８ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は７質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７４】
〔実施例６〕
α−トコフェロールを２．５質量部にして、紡糸工程における水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間行い、さらに１８０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり２５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は９質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７５】
〔実施例７〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を２質量％とした。その他の条件は実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は７質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７６】
〔実施例８〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を１０質量％とした。その他の条件は実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して３０質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７７】
〔実施例９〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を１８質量％とした。その他の条件は実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５０質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７８】
〔実施例１０〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を３質量％とした。その他の条件は実施例１と同様とし、脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）及びグリセリンを付与して乾燥し、ヘッダーを取り付けた中空糸膜型血液浄化装置を得た。得られた中空糸膜型血液浄化装置を室温２０℃、相対湿度９０％の環境下に３０日間静置させて十分に吸湿させた後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。
血液流出入側ノズルに栓を施した後、電子線を２０ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１１質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５０質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００７９】
〔実施例１１〕
グリセリンの代わりにテトラエチレングリコール（和光純薬（株）製、試特特級）を用いた。その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり７ｍｇであり、多価アルコールであるテトラエチレングリコール付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、テトラエチレングリコールの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表１に示す。
【００８０】
〔比較例１〕
α−トコフェロールを０．２質量部にして、水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間乾燥後、さらに１２０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり０．４ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
ＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８１】
〔比較例２〕
α−トコフェロールを３．０質量部にして、水洗処理後の乾燥を１２０℃で２分間乾燥後、さらに１８０℃で０．５分間の加熱処理を行った。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり２６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１３質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
ＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８２】
〔比較例３〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を１質量％とした。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して２質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
ＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８３】
〔比較例４〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のグリセリン濃度を２２質量％とした。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５９質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
本比較例ではプライミングに必要な洗浄水の量が３５０ｍＬと多く、医療経済上の要求を満たすことはできなかった。
【００８４】
〔比較例５〕
中空糸膜開口端から通液する溶液をグリセリン（６５質量部）、蒸留水（３５質量部）とし、エアブロー後の乾燥を行わなかった。
その他の条件は、実施例２と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン存在量は膜１ｇあたり７ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は１８１％、グリセリンの水分率は６７％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
本比較例ではプライミングに必要な洗浄水の量が３５０ｍＬと多く、医療経済上の要求を満たすことはできなかった。
本比較例は特許文献３に開示されている中空糸膜型血液浄化装置に相当するが、ＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８５】
〔比較例６〕
中空糸膜開口端から通液する溶液をグリセリン（６５質量部）、蒸留水（３５質量部）とし、エアブロー後の乾燥を行わなかった。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり０ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１８１質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は６７質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
本比較例ではＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８６】
〔比較例７〕
中空糸膜開口端から通液する溶液を、グリセリン（５質量部）、蒸留水（９５質量部）とし、エアブロー後の乾燥を行わなかった。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり０ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して１４質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
【００８７】
〔比較例８〕
中空糸膜開口端から通液する溶液を、２−プロパノール５７質量部と蒸留水４３質量部からなる水溶液にα−トコフェロールを濃度０．５質量％となるように溶解した溶液とした。
その他の条件は、実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン存在量は膜１ｇあたり６ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して０質量％（水分込み）であった。
諸性能を測定した結果を下記表２に示す。
本比較例ではＬＤＨ活性値が高く、良好な血液適合性が得られなかった。
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】
なお、表１、表２中、表面脂溶性ビタミン量の単位である「ｍｇ／ｇＨＦ」は、測定対象である中空糸膜１ｇあたりの表面脂溶性ビタミンの重量（ｍｇ）を意味する。
【００９１】
表１に示すように、実施例１〜１１の中空糸膜型血液浄化装置は、いずれも実用上良好な抗酸化性能を有し、血液適合性を有しており、プライミングに必要な洗浄水の量も実用上良好な範囲であることが分かった。
【００９２】
〔実施例１２〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のα−トコフェロール濃度を０．１５質量％、グリセリン濃度を２％とし、その他の条件は実施例１と同様とし、中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表３に示す。
【００９３】
〔実施例１３〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のα−トコフェロール濃度を０．１５質量％、グリセリン濃度を１９％とし、その他の条件は実施例１と同様として中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して５０質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表３に示す。
【００９４】
〔比較例９〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のα−トコフェロール濃度を０．１５質量％、グリセリン濃度を１％とし、その他の条件は実施例１と同様として中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して２質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表４に示す。
【００９５】
〔比較例１０〕
中空糸膜開口端から通液する溶液のα−トコフェロール濃度を０．１５質量％、グリセリン濃度を２２％とし、その他の条件は実施例１と同様として中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における中空糸膜の膜表面における脂溶性ビタミン（α−トコフェロール）の存在量は膜１ｇあたり１．５ｍｇであり、多価アルコールであるグリセリン付着率は中空糸膜の乾燥重量に対して６０質量％（水分込み）、グリセリンの水分率は５質量％であった。
諸性能を測定した結果を下記表４に示す。
【００９６】
【表３】
【００９７】
【表４】
【００９８】
表３に示すように、実施例１２、１３の中空糸膜型血液浄化装置は、いずれも高温下あるいは長期間での保管のモデル試験である経時加速試験の前後において、実用上良好な抗酸化性能を有した。
比較例９、比較例１０は、通常の抗酸化能力については実用上十分であったが、経時加速試験後の抗酸化能力が実用上不適なほど劣っていた。
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、血液体外循環療法を施行する血液浄化装置として産業上の利用可能性を有している。
【符号の説明】
【０１００】
１ ＰＳｆ膜
２ 親水性高分子
３ 親水性化合物水溶液
４ 親水性化合物水溶液を担持した親水性高分子
５ 脂溶性ビタミン油膜
６ 親水性化合物水溶液を多く担持した親水性高分子
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、
前記脂溶性ビタミンの、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、
前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着しており、
放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項２】
前記親水性化合物の水分率が５０質量％以下である請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項３】
前記親水性化合物が多価アルコールである請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項４】
前記多価アルコールがグリセリン、マンニトール、グリコール類、ポリエチレングリコールからなる群より選ばれる、少なくともいずれかである請求項３に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項５】
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置の製造方法。
【請求項６】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法であって、
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置を得る製造方法。
【請求項７】
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置の製造方法。
【請求項８】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法であって、
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置を得る製造方法。
【請求項１】
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置であって、
前記脂溶性ビタミンの、前記中空糸膜表面における存在量が、前記中空糸膜１ｇあたり０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、
前記中空糸膜は、当該中空糸膜の乾燥重量に対して、水分を含めて５質量％以上５０質量％以下の親水性化合物が付着しており、
放射線滅菌処理が施されているドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項２】
前記親水性化合物の水分率が５０質量％以下である請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項３】
前記親水性化合物が多価アルコールである請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項４】
前記多価アルコールがグリセリン、マンニトール、グリコール類、ポリエチレングリコールからなる群より選ばれる、少なくともいずれかである請求項３に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項５】
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置の製造方法。
【請求項６】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法であって、
ポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に脂溶性ビタミンと親水性化合物との混合溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置を得る製造方法。
【請求項７】
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置の製造方法。
【請求項８】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の中空糸膜型血液浄化装置の製造方法であって、
ポリスルホン系樹脂、親水性高分子、及び脂溶性ビタミンを含有する中空糸膜を具備する中空糸膜型血液浄化装置に対して、
少なくとも中空糸膜の血液流通面に親水性化合物の溶液を通液し、次いで溶媒を乾燥除去し、
次いで放射線滅菌処理を施す、
中空糸膜型血液浄化装置を得る製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１３−９７６１（Ｐ２０１３−９７６１Ａ）
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１４３４２６（Ｐ２０１１−１４３４２６）
【出願日】平成２３年６月２８日（２０１１．６．２８）
【出願人】（５０７３６５２０４）旭化成メディカル株式会社 (65)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月２８日（２０１１．６．２８）
【出願人】（５０７３６５２０４）旭化成メディカル株式会社 (65)
【Ｆターム（参考）】
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