併用療法を用いた治療方法
対象における増殖性疾患の治療方法が本明細書中で提供され、該方法は、対象に対して、治療有効量のＡＣ２２０、およびヌクレオシドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤もしくはアントラサイクリンまたはそれらの組み合わせを投与することを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における増殖性疾患の治療方法であって、増殖性疾患を有するかまたはその疑いのある哺乳動物に対して、治療有効量の（ａ）構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグ、ならびに（ｂ）腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ；アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせから選択される第２の薬剤を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物が：
【化１】
（式中、
Ｘ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−であり；
３つのＲ０のうちの２つは水素であり；かつ他のＲ０はハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または
【化２】
であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｈ）Ｒ１５−であり；
Ｋは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−または−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｐは０〜２の整数であり；
各ｑは独立して１〜４の整数であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ３は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
各Ｒ１０は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから独立して選択され；
各Ｒ１２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１４は水素、置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ１５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；かつ、
ｔは１または２である。）
である、方法。
【請求項２】
哺乳動物における増殖性疾患の治療方法であって、増殖性疾患を有するかまたはその疑いのある哺乳動物に対して、治療有効量の式Ａ
【化３】
の化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物、ならびに治療的に許容される量のアントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される第２の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項３】
血液腫瘍性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に対して、治療有効量の（ａ）腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ；および（ｂ）構造式（Ｉ）：
【化４】
の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラックを併用投与することを含み、ここで、
Ｘ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−であり；
３つのＲ０のうちの２つは水素であり；かつ他のＲ０はハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または
【化５】
であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｈ）Ｒ１５−であり；
Ｋは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−または−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｐは０〜２の整数であり；
各ｑは独立して１〜４の整数であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ３は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
各Ｒ１０は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから独立して選択され；
各Ｒ１２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１４は水素、置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ１５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；かつ、
ｔは１または２である、
方法。
【請求項４】
該化合物が式Ａ
【化６】
の化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１日あたり少なくとも１２ｍｇの用量で投与される、請求項２または４に記載の方法。
【請求項６】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１日あたり約２７〜１０００ｍｇの用量で投与される、請求項４〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１日あたり約４０〜４５０ｍｇの用量で投与される、請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１日あたり、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ、約２７ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約２００ｍｇまたは約４５０ｍｇの用量で投与される、請求項２または４〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間または３週間、１日１回投与される、請求項２、４または６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１４日間、１日１回投与される、請求項２、４または６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
第２の薬剤がヌクレオシドアナログである、請求項１または４〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ヌクレオシドアナログがリン酸部分を含む、請求項１、３または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ヌクレオシドアナログがリン酸フルダラビンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ヌクレオシドアナログがリン酸部分を含まない、請求項１、３または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ヌクレオシドアナログがデシタビン、アザシチジン、クロファラビン、シタラビン、クラドリビンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ヌクレオシドアナログがＤＮＡメチル化阻害剤である、請求項１、３または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ヌクレオシドアナログがデシタビン、アザシチジンまたはそれらの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第２の薬剤がエトポシド、シタラビン、クロファラビン、イダルビシンおよびダウノルビシンまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項１または４に記載の方法。
【請求項１９】
シタラビンがおよそ、１００ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、７５０ｍｇ／ｍ２／日、１ｇ／ｍ２／日または３ｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１５または１８に記載の方法。
【請求項２０】
アントラサイクリンを併用投与することを更に含む、請求項１１〜１７または１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１、４または２０に記載の方法。
【請求項２２】
ダウノルビシンがおよそ、２５、３０、４５または６０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
エトポシドが約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
エトポシドの用量がおよそ、３５、５０、１００または１５０ｍｇ／ｍ２／日である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、エトポシドが５日間、１日１回投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、エトポシドが１日目、３日目および５日目に１日１回投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２７】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、シタラビンが７日間、１日１回投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２８】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、シタラビンが１日目、３日目および５日目に１日１回投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２９】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、ダウノルビシンが１日目、２日目および３日目に１日１回投与される、請求項２、４または２７に記載の方法。
【請求項３０】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、シタラビンが７日間、１日１回投与され、ダウノルビシンが１日目、２日目および３日目に１日１回投与される、請求項２、４または２１に記載の方法。
【請求項３１】
増殖性疾患が癌である、請求項１〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
癌が白血病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
白血病が急性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
白血病が急性骨髄性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
白血病が前骨髄球性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
白血病が急性リンパ芽球性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
白血病がＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について陽性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
白血病が再発性または難治性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
白血病が薬物抵抗性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
薬物抵抗性白血病が に対して抵抗性である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
癌が固形腫瘍である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
癌が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌または血液悪性腫瘍である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が経口投与される、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、非経口的に投与される、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内に投与される、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
哺乳動物における増殖性疾患の治療方法であって、増殖性疾患を有するかまたはその疑いのある哺乳動物に対して、治療有効量の（ａ）構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグ、ならびに（ｂ）腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ；アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせから選択される第２の薬剤を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物が：
【化１】
（式中、
Ｘ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−であり；
３つのＲ０のうちの２つは水素であり；かつ他のＲ０はハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または
【化２】
であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｈ）Ｒ１５−であり；
Ｋは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−または−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｐは０〜２の整数であり；
各ｑは独立して１〜４の整数であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ３は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
各Ｒ１０は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから独立して選択され；
各Ｒ１２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１４は水素、置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ１５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；かつ、
ｔは１または２である。）
である、方法。
【請求項２】
哺乳動物における増殖性疾患の治療方法であって、増殖性疾患を有するかまたはその疑いのある哺乳動物に対して、治療有効量の式Ａ
【化３】
の化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物、ならびに治療的に許容される量のアントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される第２の薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項３】
血液腫瘍性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に対して、治療有効量の（ａ）腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ；および（ｂ）構造式（Ｉ）：
【化４】
の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラックを併用投与することを含み、ここで、
Ｘ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−であり；
３つのＲ０のうちの２つは水素であり；かつ他のＲ０はハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または
【化５】
であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｈ）Ｒ１５−であり；
Ｋは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−または−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｐは０〜２の整数であり；
各ｑは独立して１〜４の整数であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ３は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
各Ｒ１０は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから独立して選択され；
各Ｒ１２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１４は水素、置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ１５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；かつ、
ｔは１または２である、
方法。
【請求項４】
該化合物が式Ａ
【化６】
の化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１日あたり少なくとも１２ｍｇの用量で投与される、請求項２または４に記載の方法。
【請求項６】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１日あたり約２７〜１０００ｍｇの用量で投与される、請求項４〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１日あたり約４０〜４５０ｍｇの用量で投与される、請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１日あたり、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ、約２７ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約２００ｍｇまたは約４５０ｍｇの用量で投与される、請求項２または４〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間または３週間、１日１回投与される、請求項２、４または６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１４日間、１日１回投与される、請求項２、４または６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
第２の薬剤がヌクレオシドアナログである、請求項１または４〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ヌクレオシドアナログがリン酸部分を含む、請求項１、３または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ヌクレオシドアナログがリン酸フルダラビンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ヌクレオシドアナログがリン酸部分を含まない、請求項１、３または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ヌクレオシドアナログがデシタビン、アザシチジン、クロファラビン、シタラビン、クラドリビンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ヌクレオシドアナログがＤＮＡメチル化阻害剤である、請求項１、３または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ヌクレオシドアナログがデシタビン、アザシチジンまたはそれらの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第２の薬剤がエトポシド、シタラビン、クロファラビン、イダルビシンおよびダウノルビシンまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項１または４に記載の方法。
【請求項１９】
シタラビンがおよそ、１００ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、７５０ｍｇ／ｍ２／日、１ｇ／ｍ２／日または３ｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１５または１８に記載の方法。
【請求項２０】
アントラサイクリンを併用投与することを更に含む、請求項１１〜１７または１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１、４または２０に記載の方法。
【請求項２２】
ダウノルビシンがおよそ、２５、３０、４５または６０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
エトポシドが約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
エトポシドの用量がおよそ、３５、５０、１００または１５０ｍｇ／ｍ２／日である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、エトポシドが５日間、１日１回投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、エトポシドが１日目、３日目および５日目に１日１回投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２７】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、シタラビンが７日間、１日１回投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２８】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、シタラビンが１日目、３日目および５日目に１日１回投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２９】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、ダウノルビシンが１日目、２日目および３日目に１日１回投与される、請求項２、４または２７に記載の方法。
【請求項３０】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与され、シタラビンが７日間、１日１回投与され、ダウノルビシンが１日目、２日目および３日目に１日１回投与される、請求項２、４または２１に記載の方法。
【請求項３１】
増殖性疾患が癌である、請求項１〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
癌が白血病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
白血病が急性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
白血病が急性骨髄性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
白血病が前骨髄球性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
白血病が急性リンパ芽球性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
白血病がＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について陽性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
白血病が再発性または難治性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
白血病が薬物抵抗性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
薬物抵抗性白血病が に対して抵抗性である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
癌が固形腫瘍である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
癌が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌または血液悪性腫瘍である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が経口投与される、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、非経口的に投与される、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物が、静脈内に投与される、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５２１４３５（Ｐ２０１２−５２１４３５Ａ）
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２１４１（Ｐ２０１２−５０２１４１）
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８１２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１１１７２
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５０８２７８２３９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８１２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１１１７２
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５０８２７８２３９）
【Ｆターム（参考）】
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