修飾成長ホルモン
修飾成長ホルモンポリペプチド、修飾成長ホルモンポリペプチドをコードする核酸分子および修飾成長ホルモンポリペプチドを作出する方法を提供する。また、修飾成長ホルモンポリペプチドを用いた治療法も提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非修飾成長ホルモンと比較して、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの１〜５５、５７、５８、６０〜６３、６７〜８７、８９〜９１、９３、９５〜１００、１０２〜１２８、１３１〜１３２、１３５〜１３９、１４１、１４２、１４４、１４８〜１８２、１８４、１８５および１８７〜１９１のアミノ酸位置のいずれかに対応する位置における１つから５つのアミノ酸置換を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチドであって、
成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドが、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含んでなり、
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、配列番号１または７１２の非修飾成長ホルモンポリペプチドに比較して、タンパク質の安定性増大を示す、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２】
非修飾成長ホルモンと比較して、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの１〜１２、１４〜２６、２９〜５３、５７、５８、６０〜６３、６７〜７８、８０〜８４、８６、８７、８９、９１、９３、９５〜１００、１０２〜１１３、１１５〜１２８、１３１、１３２、１３５〜１３９、１４１、１４２、１４４、１４８〜１６０、１６２〜１８２、１８５および１８７〜１９１のアミノ酸位置のいずれかに対応する位置で１つまたは複数の単一アミノ酸置換を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチドであって、
成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドが、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含んでなり、
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、配列番号１または７１２の非修飾成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドに比較して、タンパク質の安定性増大を示す、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３】
非修飾成長ホルモンポリペプチドと比較して、１つまたは複数の単一アミノ酸置換を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチドであって、
前記置換位置が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含んでなる成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置５６、５９、６４〜６６、８８、９２、９４、１０１、１２９、１３０、１３３、１３４、１４０、１４３、１４５〜１４７、１８３および１８６に対応する位置ではなく、
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、非修飾成長ホルモンに比較して、タンパク質の安定性増大を示す、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４】
非修飾成長ホルモンポリペプチドと比較して、１つまたは複数の単一アミノ酸置換を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチドであって、
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含んでなる成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置１〜５５、５７、５８、６０〜６３、６７〜８７、８９〜９１、９３、９５〜１００、１０２〜１２８、１３１、１３２、１３５〜１３９、１４１、１４２、１４４、１４８〜１８２、１８４、１８５および１８７〜１９１から選択される位置に対応し、
９位が置換される場合、置換アミノ酸は、プロリンではなく、
１４位が置換される場合、置換アミノ酸は、セリンではなく、
１３位または２７位が置換される場合、置換アミノ酸は、バリンではなく、
２８位が置換される場合は、置換アミノ酸は、フェニルアラニンではなく、
５４位が置換される場合は、置換アミノ酸は、チロシンではなく、
５５位、７９位、８５位または１８４位が置換される場合、置換アミノ酸は、アラニンではなく、
９０位が置換される場合、置換アミノ酸は、イソロイシンではなく、
１１４位または１６１位が置換される場合、置換アミノ酸は、メチオニンではなく、
１２０位または１２６位が置換される場合、置換アミノ酸は、アルギニンではなく、
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、非修飾成長ホルモンに比較して、タンパク質の安定性増大を示す、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンの位置１、２、５、６、８、９、１０、１１、１４、１５、１６、１９、２０、２３、２５、２６、２８、３０、３１、３２、３３、３５、３７、３８、３９、４１、４２、４４、４５、４８、５２、５４、６１、７０、７３、７４、７５、７６、７７、８０、８１、８２、８６、８７、８９、９３、９７、１０３、１０７、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２４、１２５、１２７、１２８、１３９、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１６０、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７４、１７６、１７７、１７８、および１９１の中から選択される位置に対応する、請求項１または４に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項６】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置Ｆ１、Ｐ２、Ｐ５、Ｌ６、Ｒ８、Ｌ９、Ｆ１０、Ｄ１１、Ｍ１４、Ｌ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｌ２０、Ｌ２３、Ｆ２５、Ｄ２６、Ｙ２８、Ｅ３０、Ｆ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｙ３５、Ｐ３７、Ｋ３８、Ｅ３９、Ｋ４１、Ｙ４２、Ｆ４４、Ｌ４５、Ｐ４８、Ｌ５２、Ｆ５４、Ｐ６１、Ｋ７０、Ｌ７３、Ｅ７４、Ｌ７５、Ｌ７６、Ｒ７７、Ｌ８０、Ｌ８１、Ｌ８２、Ｗ８６、Ｌ８７、Ｐ８９、Ｌ９３、Ｆ９７、Ｙ１０３、Ｄ１０７、Ｙ１１１、Ｄ１１２、Ｌ１１３、Ｌ１１４、Ｋ１１５、Ｄ１１６、Ｌ１１７、Ｅ１１８、Ｅ１１９、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｒ１２７、Ｌ１２８、Ｆ１３９、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｌ１５６、Ｌ１５７、Ｋ１５８、Ｙ１６０、Ｌ１６２、Ｌ１６３、Ｙ１６４、Ｆ１６６、Ｒ１６７、Ｋ１６８、Ｄ１６９、Ｍ１７０、Ｄ１７１、Ｋ１７２、Ｅ１７４、Ｆ１７６、Ｌ１７７、Ｒ１７８、およびＦ１９１の中から選択される位置に対応する、請求項５に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項７】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、ＨまたはＱによるＲの置換、Ｈ、ＱまたはＮによるＥの置換、ＱまたはＮによるＫの置換、ＮまたはＱによるＤの置換、ＩまたはＶによるＭの置換、ＡまたはＳによるＰの置換、ＩまたはＨによるＹの置換、ＩまたはＶによるＦの置換、ＨまたはＳによるＷの置換、およびＩまたはＶによるＬの置換の中から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項８】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｆ１Ｉ、ＦＩＶ、Ｐ２Ａ、Ｐ２Ｓ、Ｐ５Ａ、Ｐ５Ｓ、Ｌ６Ｉ、Ｌ６Ｖ、Ｒ８Ｈ、Ｒ８Ｑ、Ｌ９Ｉ、Ｌ９Ｖ、Ｆ１０Ｉ、Ｆ１０Ｖ、Ｄ１１Ｎ、Ｄ１１Ｑ、Ｍ１４Ｉ、Ｍ１４Ｖ、Ｌ１５Ｉ、Ｌ１５Ｖ、Ｒ１６Ｈ、Ｒ１６Ｑ、Ｒ１９Ｈ、Ｒ１９Ｑ、Ｌ２０Ｉ、Ｌ２０Ｖ、Ｌ２３Ｉ、Ｌ２３Ｖ、Ｆ２５Ｉ、Ｆ２５Ｖ、Ｄ２６Ｎ、Ｄ２６Ｑ、Ｙ２８Ｈ、Ｙ２８Ｉ、Ｅ３０Ｑ、Ｅ３０Ｈ、Ｅ３０Ｎ、Ｆ３１Ｉ、Ｆ３１Ｖ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３２Ｈ、Ｅ３２Ｎ、Ｅ３３Ｑ、Ｅ３３Ｈ、Ｅ３３Ｎ、Ｙ３５Ｈ、Ｙ３５Ｉ、Ｐ３７Ａ、Ｐ３７Ｓ、Ｋ３８Ｎ、Ｋ３８Ｑ、Ｅ３９Ｑ、Ｅ３９Ｈ、Ｅ３９Ｎ、Ｋ４１Ｎ、Ｋ４１Ｑ、Ｙ４２Ｈ、Ｙ４２Ｉ、Ｆ４４Ｉ、Ｆ４４Ｖ、Ｌ４５Ｉ、Ｌ４５Ｖ、Ｐ４８Ａ、Ｐ４８Ｓ、Ｌ５２Ｉ、Ｌ５２Ｖ、Ｆ５４Ｉ、Ｆ５４Ｖ、Ｐ６１Ａ、Ｐ６１Ｓ、Ｋ７０Ｎ、Ｋ７０Ｑ、Ｌ７３Ｉ、Ｌ７３Ｖ、Ｅ７４Ｑ、Ｅ７４Ｈ、Ｅ７４Ｎ、Ｌ７５Ｉ、Ｌ７５Ｖ、Ｌ７６Ｉ、Ｌ７６Ｖ、Ｒ７７Ｈ、Ｒ７７Ｑ、Ｌ８０Ｉ、Ｌ８０Ｖ、Ｌ８１Ｉ、Ｌ８１Ｖ、Ｌ８２Ｉ、Ｌ８２Ｖ、Ｗ８６Ｈ、Ｗ８６Ｓ、Ｌ８７Ｉ、Ｌ８７Ｖ、Ｐ８９Ａ、Ｐ８９Ｓ、Ｌ９３Ｉ、Ｌ９３Ｖ、Ｆ９７Ｉ、Ｆ９７Ｖ、Ｙ１０３Ｈ、Ｙ１０３Ｉ、Ｄ１０７Ｎ、Ｄ１０７Ｑ、Ｙ１１１Ｈ、Ｙ１１１Ｉ、Ｄ１１２Ｎ、Ｄ１１２Ｑ、Ｌ１１３Ｉ、Ｌ１１３Ｖ、Ｌ１１４Ｉ、Ｌ１１４Ｖ、Ｋ１１５Ｎ、Ｋ１１５Ｑ、Ｄ１１６Ｎ、Ｄ１１６Ｑ、Ｌ１１７Ｉ、Ｌ１１７Ｖ、Ｅ１１８Ｑ、Ｅ１１８Ｈ、Ｅ１１８Ｎ、Ｅ１１９Ｑ、Ｅ１１９Ｈ、Ｅ１１９Ｎ、Ｌ１２４Ｉ、Ｌ１２４Ｖ、Ｍ１２５Ｉ、Ｍ１２５Ｖ、Ｒ１２７Ｈ、Ｒ１２７Ｑ、Ｌ１２８Ｉ、Ｌ１２８Ｖ、Ｆ１３９Ｉ、Ｆ１３９Ｖ、Ｄ１５３Ｎ、Ｄ１５３Ｑ、Ｄ１５４Ｎ、Ｄ１５４Ｑ、Ｌ１５６Ｉ、Ｌ１５６Ｖ、Ｌ１５７Ｉ、Ｌ１５７Ｖ、Ｋ１５８Ｎ、Ｋ１５８Ｑ、Ｙ１６０Ｈ、Ｙ１６０Ｉ、Ｌ１６２Ｉ、Ｌ１６２Ｖ、Ｌ１６３Ｉ、Ｌ１６３Ｖ、Ｙ１６４Ｈ、Ｙ１６４Ｉ、Ｆ１６６Ｉ、Ｆ１６６Ｖ、Ｒ１６７Ｈ、Ｒ１６７Ｑ、Ｋ１６８Ｎ、Ｋ１６８Ｑ、Ｄ１６９Ｎ、Ｄ１６９Ｑ、Ｍ１７０Ｉ、Ｍ１７０Ｖ、Ｄ１７１Ｎ、Ｄ１７１Ｑ、Ｋ１７２Ｎ、Ｋ１７２Ｑ、Ｅ１７４Ｑ、Ｅ１７４Ｈ、Ｅ１７４Ｎ、Ｆ１７６Ｉ、Ｆ１７６Ｖ、Ｌ１７７Ｉ、Ｌ１７７Ｖ、Ｒ１７８Ｈ、Ｒ１７８Ｑ、Ｆ１９１ＩおよびＦ１９１Ｖの中から選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項９】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置１、２、５、９、１１、１４、１６、２３、２６、３８、４１、４２、７３、７４、８１、８７、１１１、１１２、１１６、１１９、１２４、１２５、１５３、１５６、１５７、１５８、１６２、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７４、１７７、１７８および１９１の中から選択される位置に対応する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１０】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置Ｆ１、Ｐ２、Ｐ５、Ｌ９、Ｄ１１、Ｍ１４、Ｒ１６、Ｌ２３、Ｄ２６、Ｋ３８、Ｋ４１、Ｙ４２、Ｌ７３、Ｅ７４、Ｌ８１、Ｌ８７、Ｙ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１６、Ｅ１１９、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｄ１５３、Ｌ１５６、Ｌ１５７、Ｋ１５８、Ｌ１６２、Ｆ１６６、Ｒ１６７、Ｋ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７１、Ｄ１７１、Ｋ１７２、Ｅ１７４、Ｌ１７７、Ｒ１７８およびＦ１９１の中から選択される位置に対応する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１１】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｆ１Ｉ、Ｐ２Ａ、Ｐ５Ｓ、Ｌ９Ｖ、Ｄ１１Ｎ、Ｍ１４Ｖ、Ｒ１６Ｈ、Ｌ２３Ｉ、Ｌ２３Ｖ、Ｄ２６Ｎ、Ｋ３８Ｎ、Ｋ４１Ｑ、Ｙ４２Ｈ、Ｙ４２Ｉ、Ｌ７３Ｖ、Ｅ７４Ｎ、Ｌ８１Ｖ、Ｌ８７Ｖ、Ｙ１１１Ｉ、Ｄ１１２Ｎ、Ｄ１１６Ｑ、Ｅ１１９Ｑ、Ｌ１２４Ｖ、Ｍ１２５Ｉ、Ｍ１２５Ｖ、Ｄ１５３Ｎ、Ｌ１５６Ｉ、Ｌ１５７Ｉ、Ｋ１５８Ｎ、Ｌ１６２Ｉ、Ｆ１６６Ｉ、Ｒ１６７Ｈ、Ｒ１６７Ｑ、Ｋ１６８Ｎ、Ｋ１６８Ｑ、Ｄ１６９Ｑ、Ｄ１７１Ｎ、Ｄ１７１Ｑ、Ｋ１７２Ｑ、Ｅ１７４Ｑ、Ｅ１７４Ｎ、Ｅ１７４Ｈ、Ｌ１７７Ｖ、Ｌ１７７Ｉ、Ｒ１７８ＱおよびＦ１９１Ｉの中から選択される、請求項１０に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１２】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンの位置６、９、１３、１５、１７、２０、２３、２４、１０５、１１０、１１３、１１４、１１７、１２１、１２４および１２８の中から選択される位置に対応する、請求項１または４に記載の修飾成長ホルモン。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置Ｌ６、Ｌ９、Ａ１３、Ｌ１５、Ａ１７、Ｌ２０、Ｌ２３、Ａ２４、Ａ１０５、Ｖ１１０、Ｌ１１３、Ｌ１１４、Ｌ１１７、Ｉ１２１、Ｌ１２４およびＬ１２８の中から選択される位置に対応する、請求項１または４に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、ＳおよびＴの中から選択される、請求項１３に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１５】
前記単一アミノ酸置換が、Ｌ６Ｅ、Ｌ６Ｄ、Ｌ６Ｋ、Ｌ６Ｒ、Ｌ６Ｎ、Ｌ６Ｑ、Ｌ６Ｓ、Ｌ６Ｔ、Ｌ９Ｅ、Ｌ９Ｄ、Ｌ９Ｋ、Ｌ９Ｒ、Ｌ９Ｎ、Ｌ９Ｑ、Ｌ９Ｓ、Ｌ９Ｔ、Ａ１３Ｅ、Ａ１３Ｄ、Ａ１３Ｋ、Ａ１３Ｒ、Ａ１３Ｎ、Ａ１３Ｑ、Ａ１３Ｓ、Ａ１３Ｔ、Ｌ１５Ｅ、Ｌ１５Ｄ、Ｌ１５Ｋ、Ｌ１５Ｒ、Ｌ１５Ｎ、Ｌ１５Ｑ、Ｌ１５Ｓ、Ｌ１５Ｔ、Ａ１７Ｅ、Ａ１７Ｄ、Ａ１７Ｋ、Ａ１７Ｒ、Ａ１７Ｎ、Ａ１７Ｑ、Ａ１７Ｓ、Ａ１７Ｔ、Ｌ２０Ｅ、Ｌ２０Ｄ、Ｌ２０Ｋ、Ｌ２０Ｒ、Ｌ２０Ｎ、Ｌ２０Ｑ、Ｌ２０Ｓ、Ｌ２０Ｔ、Ｌ２３Ｅ、Ｌ２３Ｄ、Ｌ２３Ｋ、Ｌ２３Ｒ、Ｌ２３Ｎ、Ｌ２３Ｑ、Ｌ２３Ｓ、Ｌ２３Ｔ、Ａ２４Ｅ、Ａ２４Ｄ、Ａ２４Ｋ、Ａ２４Ｒ、Ａ２４Ｎ、Ａ２４Ｑ、Ａ２４Ｓ、Ａ２４Ｔ、Ａ１０５Ｅ、Ａ１０５Ｄ、Ａ１０５Ｋ、Ａ１０５Ｒ、Ａ１０５Ｎ、Ａ１０５Ｑ、Ａ１０５Ｓ、Ａ１０５Ｔ、Ｖ１１０Ｅ、Ｖ１１０Ｄ、Ｖ１１０Ｋ、Ｖ１１０Ｒ、Ｖ１１０Ｎ、Ｖ１１０Ｑ、Ｖ１１０Ｓ、Ｖ１１０Ｔ、Ｌ１１３Ｅ、Ｌ１１３Ｄ、Ｌ１１３Ｋ、Ｌ１１３Ｒ、Ｌ１１３Ｎ、Ｌ１１３Ｑ、Ｌ１１３Ｓ、Ｌ１１３Ｔ、Ｌ１１４Ｅ、Ｌ１１４Ｄ、Ｌ１１４Ｋ、Ｌ１１４Ｒ、Ｌ１１４Ｎ、Ｌ１１４Ｑ、Ｌ１１４Ｓ、Ｌ１１４Ｔ、Ｌ１１７Ｅ、Ｌ１１７Ｄ、Ｌ１１７Ｋ、Ｌ１１７Ｒ、Ｌ１１７Ｎ、Ｌ１１７Ｑ、Ｌ１１７Ｓ、Ｌ１１７Ｔ、Ｉ１２１Ｅ、Ｉ１２１Ｄ、Ｉ１２１Ｋ、Ｉ１２１Ｒ、Ｉ１２１Ｎ、Ｉ１２１Ｑ、Ｉ１２１Ｓ、Ｉ１２１Ｔ、Ｌ１２４Ｅ、Ｌ１２４Ｄ、Ｌ１２４Ｋ、Ｌ１２４Ｒ、Ｌ１２４Ｎ、Ｌ１２４Ｑ、Ｌ１２４Ｓ、Ｌ１２４Ｔ、Ｌ１２８Ｅ、Ｌ１２８Ｄ、Ｌ１２８Ｋ、Ｌ１２８Ｒ、Ｌ１２８Ｑ、Ｌ１２８Ｎ、Ｌ１２８ＳおよびＬ１２８Ｔの中から選択される、請求項１４に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１６】
成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置６、９、１３、１５、１７、２０、２３、２４、１０５、１１０、１１３、１１４、１１７、１２１、１２４および１２８の中から選択される位置に対応する１つまたは複数の単一アミノ酸置換をさらに含んでなり、
１３位が置換される場合、置換アミノ酸はバリンではなく、
１１４位が置換される場合、置換アミノ酸はメチオニンではない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１７】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、位置Ｌ６、Ｌ９、Ａ１３、Ｌ１５、Ａ１７、Ｌ２０、Ｌ２３、Ａ２４、Ａ１０５、Ｖ１１０、Ｌ１１３、Ｌ１１４、Ｌ１１７、Ｉ１２１、Ｌ１２４およびＬ１２８の中から選択される１つまたは複数の位置に対応する、請求項１６に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１８】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、ＳおよびＴの中から選択される、請求項１６または１７に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１９】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、Ｌ６Ｅ、Ｌ６Ｄ、Ｌ６Ｋ、Ｌ６Ｒ、Ｌ６Ｎ、Ｌ６Ｑ、Ｌ６Ｓ、Ｌ６Ｔ、Ｌ９Ｅ、Ｌ９Ｄ、Ｌ９Ｋ、Ｌ９Ｒ、Ｌ９Ｎ、Ｌ９Ｑ、Ｌ９Ｓ、Ｌ９Ｔ、Ａ１３Ｅ、Ａ１３Ｄ、Ａ１３Ｋ、Ａ１３Ｒ、Ａ１３Ｎ、Ａ１３Ｑ、Ａ１３Ｓ、Ａ１３Ｔ、Ｌ１５Ｅ、Ｌ１５Ｄ、Ｌ１５Ｋ、Ｌ１５Ｒ、Ｌ１５Ｑ、Ｌ１５Ｎ、Ｌ１５Ｓ、Ｌ１５Ｔ、Ａ１７Ｅ、Ａ１７Ｄ、Ａ１７Ｋ、Ａ１７Ｒ、Ａ１７Ｎ、Ａ１７Ｑ、Ａ１７Ｓ、Ａ１７Ｔ、Ｌ２０Ｅ、Ｌ２０Ｄ、Ｌ２０Ｋ、Ｌ２０Ｒ、Ｌ２０Ｎ、Ｌ２０Ｑ、Ｌ２０Ｓ、Ｌ２０Ｔ、Ｌ２３Ｅ、Ｌ２３Ｄ、Ｌ２３Ｋ、Ｌ２３Ｒ、Ｌ２３Ｎ、Ｌ２３Ｑ、Ｌ２３Ｓ、Ｌ２３Ｔ、Ａ２４Ｅ、Ａ２４Ｄ、Ａ２４Ｋ、Ａ２４Ｒ、Ａ２４Ｎ、Ａ２４Ｑ、Ａ２４Ｓ、Ａ２４Ｔ、Ａ１０５Ｅ、Ａ１０５Ｄ、Ａ１０５Ｋ、Ａ１０５Ｒ、Ａ１０５Ｎ、Ａ１０５Ｑ、Ａ１０５Ｓ、Ａ１０５Ｔ、Ｖ１１０Ｅ、Ｖ１１０Ｄ、Ｖ１１０Ｋ、Ｖ１１０Ｒ、Ｖ１１０Ｎ、Ｖ１１０Ｑ、Ｖ１１０Ｓ、Ｖ１１０Ｔ、Ｌ１１３Ｅ、Ｌ１１３Ｄ、Ｌ１１３Ｋ、Ｌ１１３Ｒ、Ｌ１１３Ｎ、Ｌ１１３Ｑ、Ｌ１１３Ｓ、Ｌ１１３Ｔ、Ｌ１１４Ｅ、Ｌ１１４Ｄ、Ｌ１１４Ｋ、Ｌ１１４Ｒ、Ｌ１１４Ｎ、Ｌ１１４Ｑ、Ｌ１１４Ｓ、Ｌ１１４Ｔ、Ｌ１１７Ｅ、Ｌ１１７Ｄ、Ｌ１１７Ｋ、Ｌ１１７Ｒ、Ｌ１１７Ｎ、Ｌ１１７Ｑ、Ｌ１１７Ｓ、Ｌ１１７Ｔ、Ｉ１２１Ｅ、Ｉ１２１Ｄ、Ｉ１２１Ｋ、Ｉ１２１Ｒ、Ｉ１２１Ｎ、Ｉ１２１Ｑ、Ｉ１２１Ｓ、Ｉ１２１Ｔ、Ｌ１２４Ｅ、Ｌ１２４Ｄ、Ｌ１２４Ｋ、Ｌ１２４Ｒ、Ｌ１２４Ｎ、Ｌ１２４Ｑ、Ｌ１２４Ｓ、Ｌ１２４Ｔ、Ｌ１２８Ｅ、Ｌ１２８Ｄ、Ｌ１２８Ｋ、Ｌ１２８Ｒ、Ｌ１２８Ｑ、Ｌ１２８Ｎ、Ｌ１２８ＳおよびＬ１２８Ｔの中から選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２０】
非修飾成長ホルモンと比較して、置換される位置の数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である、請求項２〜２０のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２１】
配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなる成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置５６、５９、６４、６５、６６、８８、９２、９４、１０１、１２９、１３０、１３３、１３４、１４０、１４３、１４５、１４６、１４７、１８３、および１８６の中から選択されるものに対応する１つまたは複数の単一アミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２２】
前記アミノ酸置換が、位置Ｅ５６、Ｐ５９、Ｒ６４、Ｅ６５、Ｅ６６、Ｅ８８、Ｆ９２、Ｒ９４、Ｌ１０１、Ｅ１２９、Ｄ１３０、Ｐ１３３、Ｒ１３４、Ｋ１４０、Ｙ１４３、Ｋ１４５、Ｆ１４６、Ｄ１４７、Ｒ１８３およびＥ１８６の中から選択される１つまたは複数の位置に対応する、請求項２１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２３】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｑ、ＮおよびＨのいずれかによるＥの置換、ＳまたはＡによるＰの置換、ＨまたはＱによるＲの置換、ＩまたはＶによるＬまたはＦの置換、ＱまたはＮによるＫまたはＤの置換、ＨまたはＩによるＹの置換の中から選択される、請求項２１または２２に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２４】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、Ｅ５６Ｑ、Ｅ５６Ｎ、Ｅ５６Ｈ、Ｐ５９Ｓ、Ｐ５９Ａ、Ｒ６４Ｈ、Ｒ６４Ｑ、Ｅ６５Ｑ、Ｅ６５Ｎ、Ｅ６５Ｈ、Ｅ６６Ｑ、Ｅ６６Ｎ、Ｅ６６Ｈ、Ｅ８８Ｑ、Ｅ８８Ｎ、Ｅ８８Ｈ、Ｆ９２Ｉ、Ｆ９２Ｖ、Ｒ９４Ｈ、Ｒ９４Ｑ、Ｌ１０１Ｖ、Ｌ１０１Ｉ、Ｅ１２９Ｑ、Ｅ１２９Ｎ、Ｅ１２９Ｈ、Ｄ１３０Ｑ、Ｄ１３０Ｎ、Ｐ１３３Ｓ、Ｐ１３３Ａ、Ｒ１３４Ｈ、Ｒ１３４Ｑ、Ｋ１４０Ｑ、Ｋ１４０Ｎ、Ｙ１４３Ｈ、Ｙ１４３Ｉ、Ｋ１４５Ｑ、Ｋ１４５Ｎ、Ｆ１４６Ｉ、Ｆ１４６Ｖ、Ｄ１４７Ｑ、Ｄ１４７Ｎ、Ｒ１８３Ｈ、Ｒ１８３Ｑ、Ｅ１８６Ｑ、Ｅ１８６ＮおよびＥ１８６Ｈの中から選択される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２５】
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）ポリペプチドである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２６】
前記アミノ酸置換が、ヒト下垂体成長ホルモンポリペプチドまたはヒト胎盤成長ホルモンポリペプチドにおいてなされる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２７】
非ヒト成長ホルモンポリペプチドである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２８】
成熟成長ホルモンポリペプチドである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２９】
前駆体成長ホルモンポリペプチドである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３０】
１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１または２２２のアミノ酸長を有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３１】
１つまたは複数のアミノ酸置換が、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および天然アミノ酸と非天然アミノ酸の組み合わせの中から選択される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３２】
裸のポリペプチド鎖である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３３】
前記成長ホルモンが、ペギル化、アルブミン化、またはグリコシル化されている、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３４】
１つまたは複数の偽野生型変異をさらに含んでなる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３５】
前記偽野生型変異が、非修飾成長ホルモンのアミノ酸残基の挿入、欠失および置換の１つまたは複数の中から選択される、請求項３４に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３６】
安定性の増加が、耐タンパク質分解性の増大として現れる、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３７】
前記耐タンパク質分解性の増大が、プロテアーゼに曝露された際に、血清、血液、唾液、消化液において、またはインビトロで生じる、請求項３６に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３８】
前記耐タンパク質分解性の増大が、修飾成長ホルモンが経口投与された場合、または消化管に存在する場合に、該修飾成長ホルモンによって示される、請求項３６に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３９】
前記耐タンパク質分解性の増大が、前記非修飾成長ホルモンと比較して、１種または複数種のプロテアーゼに対する耐性の増大を含んでなり、前記プロテアーゼが、トリプシン、トリプシン（Ａｒｇブロック）、トリプシン（Ｌｙｓブロック）、クロストリパイン、エンドプロテイナーゼＡｓｐ−Ｎ、キモトリプシン、臭化シアン、ヨードゾベンゾエート、ミクソバクターＰ．、アルミラリア、管腔ペプシン、微絨毛エンドペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ヒドロラーゼ、ゼラチナーゼＢおよびゼラチナーゼＡの中から選択される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４０】
前記安定性の増加が、耐熱性の増大として現れる、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４１】
約２０℃から約４５℃の温度で耐熱性の増大を有する、請求項４０に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４２】
対象の体温で耐熱性の増大を有する、請求項４０に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４３】
約３７℃の温度で耐熱性の増大を有する、請求項４０に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４４】
前記安定性の増加が、インビボまたはインビトロでの半減期の増大として現れる、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４５】
前記安定性の増加が、対象に投与された場合に半減期の増大として現れる、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４６】
前記修飾成長ホルモンの半減期が、非修飾成長ホルモンの半減期と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、および少なくとも５００％、またはそれ以上の中から選択される量で増加される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４７】
前記修飾成長ホルモンの半減期が、非修飾成長ホルモンポリペプチドの半減期と比較して、少なくとも６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、および１０００倍、またはそれ以上の倍数の中から選択される量で増加される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４８】
非修飾成長ホルモンと比較して、生物活性の増大を有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４９】
非修飾成長ホルモンと比較して、生物活性が減少する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５０】
生物活性が、インビトロでの細胞増殖を測定することによって評価される、請求項４８または４９に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５１】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、成長ホルモン受容体に結合する、請求項４８または４９に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５２】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、非修飾成長ホルモンと比較して、耐タンパク質分解性の増大を示し、かつ耐熱性の減少を示す、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５３】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、非修飾成長ホルモンポリペプチドと比較して、耐熱性の増大を示し、かつ耐タンパク質分解性の減少を示す、請求項１〜３５または４０〜５１のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の２つ以上の修飾成長ホルモンポリペプチドを含んでなるライブラリー。
【請求項５５】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子。
【請求項５６】
請求項５５に記載の複数の分子を含んでなる核酸分子のライブラリー。
【請求項５７】
請求項５５に記載の核酸分子を含含んでなるベクター。
【請求項５８】
請求項５７に記載のベクターを含んでなる真核生物細胞。
【請求項５９】
請求項５７に記載のベクターを含んでなる原核生物細胞。
【請求項６０】
請求項５７に記載の複数のベクターを含んでなるライブラリー。
【請求項６１】
ｉ）請求項５５に記載の核酸または請求項５７に記載のベクターを細胞内に導入すること、および
ｉｉ）前記コードされた修飾成長ホルモンポリペプチドが発現する条件下で前記細胞を培養すること、を含んでなる修飾成長ホルモンペプチドを発現させる方法。
【請求項６２】
前記細胞が、真核生物細胞である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、グリコシル化される、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
配列番号２〜６９、７５、７６、８５〜１０７、１１１、１１２、１１５、１１６、１１９、１２０、１２３〜１５４、１６４、１６５、１７６〜２１６、２２２〜３５１に示されたアミノ酸の配列のいずれか、またはそれらの生物活性部分を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項６５】
請求項１〜５３および６４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチドを含んでなる製薬組成物。
【請求項６６】
製薬的に許容できる賦形剤をさらに含んでなる、請求項６５に記載の製薬組成物。
【請求項６７】
前記製薬組成物が、経口、経鼻、または肺投与用に製剤化される、請求項６５に記載の製薬組成物。
【請求項６８】
前記製薬組成物が、経口投与用に製剤化される、請求項６５に記載の製薬組成物。
【請求項６９】
前記修飾成長ホルモンが、非修飾成長ホルモンと比較して、唾液への曝露、胃腸管内のプロテアーゼへの曝露、および低ｐＨ条件への曝露の中から選択された条件下で、半減期の増加を示す、請求項６８に記載の製薬組成物。
【請求項７０】
前記修飾が、タンパク質分解性消化部位の除去またはタンパク質構造の安定性増大を含んでなる、請求項６５に記載の製薬組成物。
【請求項７１】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、タンパク質の半減期または胃腸管内のバイオアベイラビリティの増加を示す、請求項６５〜７０のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項７２】
タンパク質の半減期が、非修飾成長ホルモンの半減期と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれ以上の中から選択される量で増加される、請求項７１に記載の製薬組成物。
【請求項７３】
タンパク質半減期が、非修飾成長ホルモンの半減期と比較して、少なくとも６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、および１０００倍、またはそれ以上の中から選択される量で増加される、請求項７１に記載の製薬組成物。
【請求項７４】
前記修飾成長ホルモンの生物活性が、非修飾成長ホルモンに比較して増加される、請求項７１に記載の製薬組成物。
【請求項７５】
タンパク質の半減期が、唾液への曝露、胃腸管内のプロテアーゼへの曝露、および低ｐＨ条件への曝露の中から選択された１つまたは複数の条件への暴露後に増加される、請求項７１〜７４のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項７６】
前記製薬組成物が、プロテアーゼ阻害剤を使用せずに調製される、請求項６７に記載の製薬組成物。
【請求項７７】
前記プロテアーゼ阻害剤が、ボーマン・バーク阻害剤、結合ボーマン・バーク阻害剤、アプロチニンおよびカモスタットの中から選択される、請求項７６に記載の製薬組成物。
【請求項７８】
前記賦形剤が、結合剤、増量剤、滑剤、崩壊剤および湿潤剤の中から選択される、請求項６６に記載の製薬組成物。
【請求項７９】
前記製薬組成物が、液剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤の中から選択される形態での投与用に製剤化される、請求項６８に記載の製薬組成物。
【請求項８０】
前記丸剤または錠剤が、咀嚼可能である、請求項７９に記載の製薬組成物。
【請求項８１】
前記カプセル剤中の製薬組成物が、液体形態にある、請求項７９に記載の製薬組成物。
【請求項８２】
前記液体が、溶液、シロップおよび懸濁液の中から選択される、請求項７９に記載の製薬組成物。
【請求項８３】
前記製薬組成物が、前記修飾成長ホルモンポリペプチドの放出制御のために製剤化される、請求項６７に記載の製薬組成物。
【請求項８４】
前記組成物が、錠剤または舐剤の形態にある、請求項８３に記載の製薬組成物。
【請求項８５】
前記舐剤が、前記修飾成長ホルモンポリペプチドを口腔の粘膜、咽喉の粘膜または胃腸管に送達する、請求項８４に記載の製薬組成物。
【請求項８６】
前記舐剤が、賦形剤と共に製剤化される、請求項８４に記載の製薬組成物。
【請求項８７】
前記賦形剤が、無水結晶質マルトースおよびステアリン酸マグネシウムから選択される、請求項８３に記載の製薬組成物。
【請求項８８】
前記製薬組成物が、保護的化合物なしで製剤化される、請求項６５〜８７のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項８９】
前記修飾成長ホルモンが、胃腸のプロテアーゼに対する耐性を示す、請求項８８に記載の製薬組成物。
【請求項９０】
製薬的に許容できる添加物をさらに含んでなる、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項９１】
前記添加物が、懸濁化剤、乳化剤、非水媒体および保存剤の中から選択される、請求項９０に記載の製薬組成物。
【請求項９２】
請求項５５に記載の核酸分子または、請求項５７に記載のベクターを含んでなる製薬組成物。
【請求項９３】
パッケージング材料およびパッケージング材料内に含有される、請求項６５〜９２のいずれか一項に記載の製薬組成物を含んでなる製品。
【請求項９４】
前記修飾成長ホルモンが、成長ホルモンの疾患または障害の治療に有効であり、前記パッケージング材料は、前記修飾成長ホルモンが、成長ホルモンの疾患または障害の治療に使用されることを示す標識を含む、請求項９３に記載の製品。
【請求項９５】
請求項６５〜９２のいずれか一項に記載の製薬組成物、修飾ＧＨポリペプチドの投与用デバイスおよび任意に投与用の取扱い説明書ならびに試薬を含んでなるキット。
【請求項９６】
成長ホルモンの投与により治療される疾患または病態を患っている対象の治療用医薬品の調製のための、請求項６５〜９２のいずれか一項に記載の製薬組成物の使用。
【請求項９７】
成長ホルモンの投与により治療される疾患または病態を有する対象の治療用医薬品の調製のための、請求項１〜５３および６４のいずれか一項に記載の成長ホルモンポリペプチドの使用。
【請求項９８】
前記疾患または病態が、成長欠乏障害、ＡＩＤＳ消耗、老化、ＨＩＶ感染対象の免疫機能障害、異化作用病、手術回復、充血性心筋症、肝臓移植、肝切除後の肝再生、慢性腎不全、腎性骨ジストロフィー、骨粗しょう症、胎児性軟骨異栄養症／低軟骨形成症、骨格形成異常症、クローン病などの慢性炎症障害または栄養障害、短腸症候群、若年性慢性関節炎、嚢胞性線維症、男性不妊症、Ｘ染色体低リン酸血症くる病、ダウン症候群、二分脊椎、ヌーナン症候群、肥満症、障害性筋強度および線維筋痛の中から選択される、請求項９６または９７に記載の使用。
【請求項９９】
前記成長欠乏障害が、ターナー症候群、子宮内発育遅延、特発性短身長、プラーダーヴィリ症候群およびサラセミアの中から選択される、請求項９８に記載の使用。
【請求項１】
非修飾成長ホルモンと比較して、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの１〜５５、５７、５８、６０〜６３、６７〜８７、８９〜９１、９３、９５〜１００、１０２〜１２８、１３１〜１３２、１３５〜１３９、１４１、１４２、１４４、１４８〜１８２、１８４、１８５および１８７〜１９１のアミノ酸位置のいずれかに対応する位置における１つから５つのアミノ酸置換を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチドであって、
成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドが、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含んでなり、
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、配列番号１または７１２の非修飾成長ホルモンポリペプチドに比較して、タンパク質の安定性増大を示す、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２】
非修飾成長ホルモンと比較して、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの１〜１２、１４〜２６、２９〜５３、５７、５８、６０〜６３、６７〜７８、８０〜８４、８６、８７、８９、９１、９３、９５〜１００、１０２〜１１３、１１５〜１２８、１３１、１３２、１３５〜１３９、１４１、１４２、１４４、１４８〜１６０、１６２〜１８２、１８５および１８７〜１９１のアミノ酸位置のいずれかに対応する位置で１つまたは複数の単一アミノ酸置換を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチドであって、
成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドが、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含んでなり、
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、配列番号１または７１２の非修飾成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドに比較して、タンパク質の安定性増大を示す、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３】
非修飾成長ホルモンポリペプチドと比較して、１つまたは複数の単一アミノ酸置換を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチドであって、
前記置換位置が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含んでなる成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置５６、５９、６４〜６６、８８、９２、９４、１０１、１２９、１３０、１３３、１３４、１４０、１４３、１４５〜１４７、１８３および１８６に対応する位置ではなく、
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、非修飾成長ホルモンに比較して、タンパク質の安定性増大を示す、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４】
非修飾成長ホルモンポリペプチドと比較して、１つまたは複数の単一アミノ酸置換を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチドであって、
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含んでなる成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置１〜５５、５７、５８、６０〜６３、６７〜８７、８９〜９１、９３、９５〜１００、１０２〜１２８、１３１、１３２、１３５〜１３９、１４１、１４２、１４４、１４８〜１８２、１８４、１８５および１８７〜１９１から選択される位置に対応し、
９位が置換される場合、置換アミノ酸は、プロリンではなく、
１４位が置換される場合、置換アミノ酸は、セリンではなく、
１３位または２７位が置換される場合、置換アミノ酸は、バリンではなく、
２８位が置換される場合は、置換アミノ酸は、フェニルアラニンではなく、
５４位が置換される場合は、置換アミノ酸は、チロシンではなく、
５５位、７９位、８５位または１８４位が置換される場合、置換アミノ酸は、アラニンではなく、
９０位が置換される場合、置換アミノ酸は、イソロイシンではなく、
１１４位または１６１位が置換される場合、置換アミノ酸は、メチオニンではなく、
１２０位または１２６位が置換される場合、置換アミノ酸は、アルギニンではなく、
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、非修飾成長ホルモンに比較して、タンパク質の安定性増大を示す、修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンの位置１、２、５、６、８、９、１０、１１、１４、１５、１６、１９、２０、２３、２５、２６、２８、３０、３１、３２、３３、３５、３７、３８、３９、４１、４２、４４、４５、４８、５２、５４、６１、７０、７３、７４、７５、７６、７７、８０、８１、８２、８６、８７、８９、９３、９７、１０３、１０７、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２４、１２５、１２７、１２８、１３９、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１６０、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７４、１７６、１７７、１７８、および１９１の中から選択される位置に対応する、請求項１または４に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項６】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置Ｆ１、Ｐ２、Ｐ５、Ｌ６、Ｒ８、Ｌ９、Ｆ１０、Ｄ１１、Ｍ１４、Ｌ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｌ２０、Ｌ２３、Ｆ２５、Ｄ２６、Ｙ２８、Ｅ３０、Ｆ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｙ３５、Ｐ３７、Ｋ３８、Ｅ３９、Ｋ４１、Ｙ４２、Ｆ４４、Ｌ４５、Ｐ４８、Ｌ５２、Ｆ５４、Ｐ６１、Ｋ７０、Ｌ７３、Ｅ７４、Ｌ７５、Ｌ７６、Ｒ７７、Ｌ８０、Ｌ８１、Ｌ８２、Ｗ８６、Ｌ８７、Ｐ８９、Ｌ９３、Ｆ９７、Ｙ１０３、Ｄ１０７、Ｙ１１１、Ｄ１１２、Ｌ１１３、Ｌ１１４、Ｋ１１５、Ｄ１１６、Ｌ１１７、Ｅ１１８、Ｅ１１９、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｒ１２７、Ｌ１２８、Ｆ１３９、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｌ１５６、Ｌ１５７、Ｋ１５８、Ｙ１６０、Ｌ１６２、Ｌ１６３、Ｙ１６４、Ｆ１６６、Ｒ１６７、Ｋ１６８、Ｄ１６９、Ｍ１７０、Ｄ１７１、Ｋ１７２、Ｅ１７４、Ｆ１７６、Ｌ１７７、Ｒ１７８、およびＦ１９１の中から選択される位置に対応する、請求項５に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項７】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、ＨまたはＱによるＲの置換、Ｈ、ＱまたはＮによるＥの置換、ＱまたはＮによるＫの置換、ＮまたはＱによるＤの置換、ＩまたはＶによるＭの置換、ＡまたはＳによるＰの置換、ＩまたはＨによるＹの置換、ＩまたはＶによるＦの置換、ＨまたはＳによるＷの置換、およびＩまたはＶによるＬの置換の中から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項８】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｆ１Ｉ、ＦＩＶ、Ｐ２Ａ、Ｐ２Ｓ、Ｐ５Ａ、Ｐ５Ｓ、Ｌ６Ｉ、Ｌ６Ｖ、Ｒ８Ｈ、Ｒ８Ｑ、Ｌ９Ｉ、Ｌ９Ｖ、Ｆ１０Ｉ、Ｆ１０Ｖ、Ｄ１１Ｎ、Ｄ１１Ｑ、Ｍ１４Ｉ、Ｍ１４Ｖ、Ｌ１５Ｉ、Ｌ１５Ｖ、Ｒ１６Ｈ、Ｒ１６Ｑ、Ｒ１９Ｈ、Ｒ１９Ｑ、Ｌ２０Ｉ、Ｌ２０Ｖ、Ｌ２３Ｉ、Ｌ２３Ｖ、Ｆ２５Ｉ、Ｆ２５Ｖ、Ｄ２６Ｎ、Ｄ２６Ｑ、Ｙ２８Ｈ、Ｙ２８Ｉ、Ｅ３０Ｑ、Ｅ３０Ｈ、Ｅ３０Ｎ、Ｆ３１Ｉ、Ｆ３１Ｖ、Ｅ３２Ｑ、Ｅ３２Ｈ、Ｅ３２Ｎ、Ｅ３３Ｑ、Ｅ３３Ｈ、Ｅ３３Ｎ、Ｙ３５Ｈ、Ｙ３５Ｉ、Ｐ３７Ａ、Ｐ３７Ｓ、Ｋ３８Ｎ、Ｋ３８Ｑ、Ｅ３９Ｑ、Ｅ３９Ｈ、Ｅ３９Ｎ、Ｋ４１Ｎ、Ｋ４１Ｑ、Ｙ４２Ｈ、Ｙ４２Ｉ、Ｆ４４Ｉ、Ｆ４４Ｖ、Ｌ４５Ｉ、Ｌ４５Ｖ、Ｐ４８Ａ、Ｐ４８Ｓ、Ｌ５２Ｉ、Ｌ５２Ｖ、Ｆ５４Ｉ、Ｆ５４Ｖ、Ｐ６１Ａ、Ｐ６１Ｓ、Ｋ７０Ｎ、Ｋ７０Ｑ、Ｌ７３Ｉ、Ｌ７３Ｖ、Ｅ７４Ｑ、Ｅ７４Ｈ、Ｅ７４Ｎ、Ｌ７５Ｉ、Ｌ７５Ｖ、Ｌ７６Ｉ、Ｌ７６Ｖ、Ｒ７７Ｈ、Ｒ７７Ｑ、Ｌ８０Ｉ、Ｌ８０Ｖ、Ｌ８１Ｉ、Ｌ８１Ｖ、Ｌ８２Ｉ、Ｌ８２Ｖ、Ｗ８６Ｈ、Ｗ８６Ｓ、Ｌ８７Ｉ、Ｌ８７Ｖ、Ｐ８９Ａ、Ｐ８９Ｓ、Ｌ９３Ｉ、Ｌ９３Ｖ、Ｆ９７Ｉ、Ｆ９７Ｖ、Ｙ１０３Ｈ、Ｙ１０３Ｉ、Ｄ１０７Ｎ、Ｄ１０７Ｑ、Ｙ１１１Ｈ、Ｙ１１１Ｉ、Ｄ１１２Ｎ、Ｄ１１２Ｑ、Ｌ１１３Ｉ、Ｌ１１３Ｖ、Ｌ１１４Ｉ、Ｌ１１４Ｖ、Ｋ１１５Ｎ、Ｋ１１５Ｑ、Ｄ１１６Ｎ、Ｄ１１６Ｑ、Ｌ１１７Ｉ、Ｌ１１７Ｖ、Ｅ１１８Ｑ、Ｅ１１８Ｈ、Ｅ１１８Ｎ、Ｅ１１９Ｑ、Ｅ１１９Ｈ、Ｅ１１９Ｎ、Ｌ１２４Ｉ、Ｌ１２４Ｖ、Ｍ１２５Ｉ、Ｍ１２５Ｖ、Ｒ１２７Ｈ、Ｒ１２７Ｑ、Ｌ１２８Ｉ、Ｌ１２８Ｖ、Ｆ１３９Ｉ、Ｆ１３９Ｖ、Ｄ１５３Ｎ、Ｄ１５３Ｑ、Ｄ１５４Ｎ、Ｄ１５４Ｑ、Ｌ１５６Ｉ、Ｌ１５６Ｖ、Ｌ１５７Ｉ、Ｌ１５７Ｖ、Ｋ１５８Ｎ、Ｋ１５８Ｑ、Ｙ１６０Ｈ、Ｙ１６０Ｉ、Ｌ１６２Ｉ、Ｌ１６２Ｖ、Ｌ１６３Ｉ、Ｌ１６３Ｖ、Ｙ１６４Ｈ、Ｙ１６４Ｉ、Ｆ１６６Ｉ、Ｆ１６６Ｖ、Ｒ１６７Ｈ、Ｒ１６７Ｑ、Ｋ１６８Ｎ、Ｋ１６８Ｑ、Ｄ１６９Ｎ、Ｄ１６９Ｑ、Ｍ１７０Ｉ、Ｍ１７０Ｖ、Ｄ１７１Ｎ、Ｄ１７１Ｑ、Ｋ１７２Ｎ、Ｋ１７２Ｑ、Ｅ１７４Ｑ、Ｅ１７４Ｈ、Ｅ１７４Ｎ、Ｆ１７６Ｉ、Ｆ１７６Ｖ、Ｌ１７７Ｉ、Ｌ１７７Ｖ、Ｒ１７８Ｈ、Ｒ１７８Ｑ、Ｆ１９１ＩおよびＦ１９１Ｖの中から選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項９】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置１、２、５、９、１１、１４、１６、２３、２６、３８、４１、４２、７３、７４、８１、８７、１１１、１１２、１１６、１１９、１２４、１２５、１５３、１５６、１５７、１５８、１６２、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７４、１７７、１７８および１９１の中から選択される位置に対応する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１０】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置Ｆ１、Ｐ２、Ｐ５、Ｌ９、Ｄ１１、Ｍ１４、Ｒ１６、Ｌ２３、Ｄ２６、Ｋ３８、Ｋ４１、Ｙ４２、Ｌ７３、Ｅ７４、Ｌ８１、Ｌ８７、Ｙ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１６、Ｅ１１９、Ｌ１２４、Ｍ１２５、Ｄ１５３、Ｌ１５６、Ｌ１５７、Ｋ１５８、Ｌ１６２、Ｆ１６６、Ｒ１６７、Ｋ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７１、Ｄ１７１、Ｋ１７２、Ｅ１７４、Ｌ１７７、Ｒ１７８およびＦ１９１の中から選択される位置に対応する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１１】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｆ１Ｉ、Ｐ２Ａ、Ｐ５Ｓ、Ｌ９Ｖ、Ｄ１１Ｎ、Ｍ１４Ｖ、Ｒ１６Ｈ、Ｌ２３Ｉ、Ｌ２３Ｖ、Ｄ２６Ｎ、Ｋ３８Ｎ、Ｋ４１Ｑ、Ｙ４２Ｈ、Ｙ４２Ｉ、Ｌ７３Ｖ、Ｅ７４Ｎ、Ｌ８１Ｖ、Ｌ８７Ｖ、Ｙ１１１Ｉ、Ｄ１１２Ｎ、Ｄ１１６Ｑ、Ｅ１１９Ｑ、Ｌ１２４Ｖ、Ｍ１２５Ｉ、Ｍ１２５Ｖ、Ｄ１５３Ｎ、Ｌ１５６Ｉ、Ｌ１５７Ｉ、Ｋ１５８Ｎ、Ｌ１６２Ｉ、Ｆ１６６Ｉ、Ｒ１６７Ｈ、Ｒ１６７Ｑ、Ｋ１６８Ｎ、Ｋ１６８Ｑ、Ｄ１６９Ｑ、Ｄ１７１Ｎ、Ｄ１７１Ｑ、Ｋ１７２Ｑ、Ｅ１７４Ｑ、Ｅ１７４Ｎ、Ｅ１７４Ｈ、Ｌ１７７Ｖ、Ｌ１７７Ｉ、Ｒ１７８ＱおよびＦ１９１Ｉの中から選択される、請求項１０に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１２】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンの位置６、９、１３、１５、１７、２０、２３、２４、１０５、１１０、１１３、１１４、１１７、１２１、１２４および１２８の中から選択される位置に対応する、請求項１または４に記載の修飾成長ホルモン。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置Ｌ６、Ｌ９、Ａ１３、Ｌ１５、Ａ１７、Ｌ２０、Ｌ２３、Ａ２４、Ａ１０５、Ｖ１１０、Ｌ１１３、Ｌ１１４、Ｌ１１７、Ｉ１２１、Ｌ１２４およびＬ１２８の中から選択される位置に対応する、請求項１または４に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、ＳおよびＴの中から選択される、請求項１３に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１５】
前記単一アミノ酸置換が、Ｌ６Ｅ、Ｌ６Ｄ、Ｌ６Ｋ、Ｌ６Ｒ、Ｌ６Ｎ、Ｌ６Ｑ、Ｌ６Ｓ、Ｌ６Ｔ、Ｌ９Ｅ、Ｌ９Ｄ、Ｌ９Ｋ、Ｌ９Ｒ、Ｌ９Ｎ、Ｌ９Ｑ、Ｌ９Ｓ、Ｌ９Ｔ、Ａ１３Ｅ、Ａ１３Ｄ、Ａ１３Ｋ、Ａ１３Ｒ、Ａ１３Ｎ、Ａ１３Ｑ、Ａ１３Ｓ、Ａ１３Ｔ、Ｌ１５Ｅ、Ｌ１５Ｄ、Ｌ１５Ｋ、Ｌ１５Ｒ、Ｌ１５Ｎ、Ｌ１５Ｑ、Ｌ１５Ｓ、Ｌ１５Ｔ、Ａ１７Ｅ、Ａ１７Ｄ、Ａ１７Ｋ、Ａ１７Ｒ、Ａ１７Ｎ、Ａ１７Ｑ、Ａ１７Ｓ、Ａ１７Ｔ、Ｌ２０Ｅ、Ｌ２０Ｄ、Ｌ２０Ｋ、Ｌ２０Ｒ、Ｌ２０Ｎ、Ｌ２０Ｑ、Ｌ２０Ｓ、Ｌ２０Ｔ、Ｌ２３Ｅ、Ｌ２３Ｄ、Ｌ２３Ｋ、Ｌ２３Ｒ、Ｌ２３Ｎ、Ｌ２３Ｑ、Ｌ２３Ｓ、Ｌ２３Ｔ、Ａ２４Ｅ、Ａ２４Ｄ、Ａ２４Ｋ、Ａ２４Ｒ、Ａ２４Ｎ、Ａ２４Ｑ、Ａ２４Ｓ、Ａ２４Ｔ、Ａ１０５Ｅ、Ａ１０５Ｄ、Ａ１０５Ｋ、Ａ１０５Ｒ、Ａ１０５Ｎ、Ａ１０５Ｑ、Ａ１０５Ｓ、Ａ１０５Ｔ、Ｖ１１０Ｅ、Ｖ１１０Ｄ、Ｖ１１０Ｋ、Ｖ１１０Ｒ、Ｖ１１０Ｎ、Ｖ１１０Ｑ、Ｖ１１０Ｓ、Ｖ１１０Ｔ、Ｌ１１３Ｅ、Ｌ１１３Ｄ、Ｌ１１３Ｋ、Ｌ１１３Ｒ、Ｌ１１３Ｎ、Ｌ１１３Ｑ、Ｌ１１３Ｓ、Ｌ１１３Ｔ、Ｌ１１４Ｅ、Ｌ１１４Ｄ、Ｌ１１４Ｋ、Ｌ１１４Ｒ、Ｌ１１４Ｎ、Ｌ１１４Ｑ、Ｌ１１４Ｓ、Ｌ１１４Ｔ、Ｌ１１７Ｅ、Ｌ１１７Ｄ、Ｌ１１７Ｋ、Ｌ１１７Ｒ、Ｌ１１７Ｎ、Ｌ１１７Ｑ、Ｌ１１７Ｓ、Ｌ１１７Ｔ、Ｉ１２１Ｅ、Ｉ１２１Ｄ、Ｉ１２１Ｋ、Ｉ１２１Ｒ、Ｉ１２１Ｎ、Ｉ１２１Ｑ、Ｉ１２１Ｓ、Ｉ１２１Ｔ、Ｌ１２４Ｅ、Ｌ１２４Ｄ、Ｌ１２４Ｋ、Ｌ１２４Ｒ、Ｌ１２４Ｎ、Ｌ１２４Ｑ、Ｌ１２４Ｓ、Ｌ１２４Ｔ、Ｌ１２８Ｅ、Ｌ１２８Ｄ、Ｌ１２８Ｋ、Ｌ１２８Ｒ、Ｌ１２８Ｑ、Ｌ１２８Ｎ、Ｌ１２８ＳおよびＬ１２８Ｔの中から選択される、請求項１４に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１６】
成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置６、９、１３、１５、１７、２０、２３、２４、１０５、１１０、１１３、１１４、１１７、１２１、１２４および１２８の中から選択される位置に対応する１つまたは複数の単一アミノ酸置換をさらに含んでなり、
１３位が置換される場合、置換アミノ酸はバリンではなく、
１１４位が置換される場合、置換アミノ酸はメチオニンではない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１７】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、位置Ｌ６、Ｌ９、Ａ１３、Ｌ１５、Ａ１７、Ｌ２０、Ｌ２３、Ａ２４、Ａ１０５、Ｖ１１０、Ｌ１１３、Ｌ１１４、Ｌ１１７、Ｉ１２１、Ｌ１２４およびＬ１２８の中から選択される１つまたは複数の位置に対応する、請求項１６に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１８】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、ＳおよびＴの中から選択される、請求項１６または１７に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項１９】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、Ｌ６Ｅ、Ｌ６Ｄ、Ｌ６Ｋ、Ｌ６Ｒ、Ｌ６Ｎ、Ｌ６Ｑ、Ｌ６Ｓ、Ｌ６Ｔ、Ｌ９Ｅ、Ｌ９Ｄ、Ｌ９Ｋ、Ｌ９Ｒ、Ｌ９Ｎ、Ｌ９Ｑ、Ｌ９Ｓ、Ｌ９Ｔ、Ａ１３Ｅ、Ａ１３Ｄ、Ａ１３Ｋ、Ａ１３Ｒ、Ａ１３Ｎ、Ａ１３Ｑ、Ａ１３Ｓ、Ａ１３Ｔ、Ｌ１５Ｅ、Ｌ１５Ｄ、Ｌ１５Ｋ、Ｌ１５Ｒ、Ｌ１５Ｑ、Ｌ１５Ｎ、Ｌ１５Ｓ、Ｌ１５Ｔ、Ａ１７Ｅ、Ａ１７Ｄ、Ａ１７Ｋ、Ａ１７Ｒ、Ａ１７Ｎ、Ａ１７Ｑ、Ａ１７Ｓ、Ａ１７Ｔ、Ｌ２０Ｅ、Ｌ２０Ｄ、Ｌ２０Ｋ、Ｌ２０Ｒ、Ｌ２０Ｎ、Ｌ２０Ｑ、Ｌ２０Ｓ、Ｌ２０Ｔ、Ｌ２３Ｅ、Ｌ２３Ｄ、Ｌ２３Ｋ、Ｌ２３Ｒ、Ｌ２３Ｎ、Ｌ２３Ｑ、Ｌ２３Ｓ、Ｌ２３Ｔ、Ａ２４Ｅ、Ａ２４Ｄ、Ａ２４Ｋ、Ａ２４Ｒ、Ａ２４Ｎ、Ａ２４Ｑ、Ａ２４Ｓ、Ａ２４Ｔ、Ａ１０５Ｅ、Ａ１０５Ｄ、Ａ１０５Ｋ、Ａ１０５Ｒ、Ａ１０５Ｎ、Ａ１０５Ｑ、Ａ１０５Ｓ、Ａ１０５Ｔ、Ｖ１１０Ｅ、Ｖ１１０Ｄ、Ｖ１１０Ｋ、Ｖ１１０Ｒ、Ｖ１１０Ｎ、Ｖ１１０Ｑ、Ｖ１１０Ｓ、Ｖ１１０Ｔ、Ｌ１１３Ｅ、Ｌ１１３Ｄ、Ｌ１１３Ｋ、Ｌ１１３Ｒ、Ｌ１１３Ｎ、Ｌ１１３Ｑ、Ｌ１１３Ｓ、Ｌ１１３Ｔ、Ｌ１１４Ｅ、Ｌ１１４Ｄ、Ｌ１１４Ｋ、Ｌ１１４Ｒ、Ｌ１１４Ｎ、Ｌ１１４Ｑ、Ｌ１１４Ｓ、Ｌ１１４Ｔ、Ｌ１１７Ｅ、Ｌ１１７Ｄ、Ｌ１１７Ｋ、Ｌ１１７Ｒ、Ｌ１１７Ｎ、Ｌ１１７Ｑ、Ｌ１１７Ｓ、Ｌ１１７Ｔ、Ｉ１２１Ｅ、Ｉ１２１Ｄ、Ｉ１２１Ｋ、Ｉ１２１Ｒ、Ｉ１２１Ｎ、Ｉ１２１Ｑ、Ｉ１２１Ｓ、Ｉ１２１Ｔ、Ｌ１２４Ｅ、Ｌ１２４Ｄ、Ｌ１２４Ｋ、Ｌ１２４Ｒ、Ｌ１２４Ｎ、Ｌ１２４Ｑ、Ｌ１２４Ｓ、Ｌ１２４Ｔ、Ｌ１２８Ｅ、Ｌ１２８Ｄ、Ｌ１２８Ｋ、Ｌ１２８Ｒ、Ｌ１２８Ｑ、Ｌ１２８Ｎ、Ｌ１２８ＳおよびＬ１２８Ｔの中から選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２０】
非修飾成長ホルモンと比較して、置換される位置の数が、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である、請求項２〜２０のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２１】
配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなる成熟ヒト成長ホルモンポリペプチドの位置５６、５９、６４、６５、６６、８８、９２、９４、１０１、１２９、１３０、１３３、１３４、１４０、１４３、１４５、１４６、１４７、１８３、および１８６の中から選択されるものに対応する１つまたは複数の単一アミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２２】
前記アミノ酸置換が、位置Ｅ５６、Ｐ５９、Ｒ６４、Ｅ６５、Ｅ６６、Ｅ８８、Ｆ９２、Ｒ９４、Ｌ１０１、Ｅ１２９、Ｄ１３０、Ｐ１３３、Ｒ１３４、Ｋ１４０、Ｙ１４３、Ｋ１４５、Ｆ１４６、Ｄ１４７、Ｒ１８３およびＥ１８６の中から選択される１つまたは複数の位置に対応する、請求項２１に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２３】
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ｑ、ＮおよびＨのいずれかによるＥの置換、ＳまたはＡによるＰの置換、ＨまたはＱによるＲの置換、ＩまたはＶによるＬまたはＦの置換、ＱまたはＮによるＫまたはＤの置換、ＨまたはＩによるＹの置換の中から選択される、請求項２１または２２に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２４】
前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換が、Ｅ５６Ｑ、Ｅ５６Ｎ、Ｅ５６Ｈ、Ｐ５９Ｓ、Ｐ５９Ａ、Ｒ６４Ｈ、Ｒ６４Ｑ、Ｅ６５Ｑ、Ｅ６５Ｎ、Ｅ６５Ｈ、Ｅ６６Ｑ、Ｅ６６Ｎ、Ｅ６６Ｈ、Ｅ８８Ｑ、Ｅ８８Ｎ、Ｅ８８Ｈ、Ｆ９２Ｉ、Ｆ９２Ｖ、Ｒ９４Ｈ、Ｒ９４Ｑ、Ｌ１０１Ｖ、Ｌ１０１Ｉ、Ｅ１２９Ｑ、Ｅ１２９Ｎ、Ｅ１２９Ｈ、Ｄ１３０Ｑ、Ｄ１３０Ｎ、Ｐ１３３Ｓ、Ｐ１３３Ａ、Ｒ１３４Ｈ、Ｒ１３４Ｑ、Ｋ１４０Ｑ、Ｋ１４０Ｎ、Ｙ１４３Ｈ、Ｙ１４３Ｉ、Ｋ１４５Ｑ、Ｋ１４５Ｎ、Ｆ１４６Ｉ、Ｆ１４６Ｖ、Ｄ１４７Ｑ、Ｄ１４７Ｎ、Ｒ１８３Ｈ、Ｒ１８３Ｑ、Ｅ１８６Ｑ、Ｅ１８６ＮおよびＥ１８６Ｈの中から選択される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２５】
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）ポリペプチドである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２６】
前記アミノ酸置換が、ヒト下垂体成長ホルモンポリペプチドまたはヒト胎盤成長ホルモンポリペプチドにおいてなされる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２７】
非ヒト成長ホルモンポリペプチドである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２８】
成熟成長ホルモンポリペプチドである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項２９】
前駆体成長ホルモンポリペプチドである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３０】
１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１または２２２のアミノ酸長を有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３１】
１つまたは複数のアミノ酸置換が、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および天然アミノ酸と非天然アミノ酸の組み合わせの中から選択される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３２】
裸のポリペプチド鎖である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３３】
前記成長ホルモンが、ペギル化、アルブミン化、またはグリコシル化されている、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３４】
１つまたは複数の偽野生型変異をさらに含んでなる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３５】
前記偽野生型変異が、非修飾成長ホルモンのアミノ酸残基の挿入、欠失および置換の１つまたは複数の中から選択される、請求項３４に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３６】
安定性の増加が、耐タンパク質分解性の増大として現れる、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３７】
前記耐タンパク質分解性の増大が、プロテアーゼに曝露された際に、血清、血液、唾液、消化液において、またはインビトロで生じる、請求項３６に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３８】
前記耐タンパク質分解性の増大が、修飾成長ホルモンが経口投与された場合、または消化管に存在する場合に、該修飾成長ホルモンによって示される、請求項３６に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項３９】
前記耐タンパク質分解性の増大が、前記非修飾成長ホルモンと比較して、１種または複数種のプロテアーゼに対する耐性の増大を含んでなり、前記プロテアーゼが、トリプシン、トリプシン（Ａｒｇブロック）、トリプシン（Ｌｙｓブロック）、クロストリパイン、エンドプロテイナーゼＡｓｐ−Ｎ、キモトリプシン、臭化シアン、ヨードゾベンゾエート、ミクソバクターＰ．、アルミラリア、管腔ペプシン、微絨毛エンドペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ヒドロラーゼ、ゼラチナーゼＢおよびゼラチナーゼＡの中から選択される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４０】
前記安定性の増加が、耐熱性の増大として現れる、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４１】
約２０℃から約４５℃の温度で耐熱性の増大を有する、請求項４０に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４２】
対象の体温で耐熱性の増大を有する、請求項４０に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４３】
約３７℃の温度で耐熱性の増大を有する、請求項４０に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４４】
前記安定性の増加が、インビボまたはインビトロでの半減期の増大として現れる、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４５】
前記安定性の増加が、対象に投与された場合に半減期の増大として現れる、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４６】
前記修飾成長ホルモンの半減期が、非修飾成長ホルモンの半減期と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、および少なくとも５００％、またはそれ以上の中から選択される量で増加される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４７】
前記修飾成長ホルモンの半減期が、非修飾成長ホルモンポリペプチドの半減期と比較して、少なくとも６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、および１０００倍、またはそれ以上の倍数の中から選択される量で増加される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４８】
非修飾成長ホルモンと比較して、生物活性の増大を有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項４９】
非修飾成長ホルモンと比較して、生物活性が減少する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５０】
生物活性が、インビトロでの細胞増殖を測定することによって評価される、請求項４８または４９に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５１】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、成長ホルモン受容体に結合する、請求項４８または４９に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５２】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、非修飾成長ホルモンと比較して、耐タンパク質分解性の増大を示し、かつ耐熱性の減少を示す、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５３】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、非修飾成長ホルモンポリペプチドと比較して、耐熱性の増大を示し、かつ耐タンパク質分解性の減少を示す、請求項１〜３５または４０〜５１のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の２つ以上の修飾成長ホルモンポリペプチドを含んでなるライブラリー。
【請求項５５】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子。
【請求項５６】
請求項５５に記載の複数の分子を含んでなる核酸分子のライブラリー。
【請求項５７】
請求項５５に記載の核酸分子を含含んでなるベクター。
【請求項５８】
請求項５７に記載のベクターを含んでなる真核生物細胞。
【請求項５９】
請求項５７に記載のベクターを含んでなる原核生物細胞。
【請求項６０】
請求項５７に記載の複数のベクターを含んでなるライブラリー。
【請求項６１】
ｉ）請求項５５に記載の核酸または請求項５７に記載のベクターを細胞内に導入すること、および
ｉｉ）前記コードされた修飾成長ホルモンポリペプチドが発現する条件下で前記細胞を培養すること、を含んでなる修飾成長ホルモンペプチドを発現させる方法。
【請求項６２】
前記細胞が、真核生物細胞である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、グリコシル化される、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
配列番号２〜６９、７５、７６、８５〜１０７、１１１、１１２、１１５、１１６、１１９、１２０、１２３〜１５４、１６４、１６５、１７６〜２１６、２２２〜３５１に示されたアミノ酸の配列のいずれか、またはそれらの生物活性部分を含んでなる修飾成長ホルモンポリペプチド。
【請求項６５】
請求項１〜５３および６４のいずれか一項に記載の修飾成長ホルモンポリペプチドを含んでなる製薬組成物。
【請求項６６】
製薬的に許容できる賦形剤をさらに含んでなる、請求項６５に記載の製薬組成物。
【請求項６７】
前記製薬組成物が、経口、経鼻、または肺投与用に製剤化される、請求項６５に記載の製薬組成物。
【請求項６８】
前記製薬組成物が、経口投与用に製剤化される、請求項６５に記載の製薬組成物。
【請求項６９】
前記修飾成長ホルモンが、非修飾成長ホルモンと比較して、唾液への曝露、胃腸管内のプロテアーゼへの曝露、および低ｐＨ条件への曝露の中から選択された条件下で、半減期の増加を示す、請求項６８に記載の製薬組成物。
【請求項７０】
前記修飾が、タンパク質分解性消化部位の除去またはタンパク質構造の安定性増大を含んでなる、請求項６５に記載の製薬組成物。
【請求項７１】
前記修飾成長ホルモンポリペプチドが、タンパク質の半減期または胃腸管内のバイオアベイラビリティの増加を示す、請求項６５〜７０のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項７２】
タンパク質の半減期が、非修飾成長ホルモンの半減期と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも３５０％、少なくとも４００％、少なくとも４５０％、少なくとも５００％、またはそれ以上の中から選択される量で増加される、請求項７１に記載の製薬組成物。
【請求項７３】
タンパク質半減期が、非修飾成長ホルモンの半減期と比較して、少なくとも６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、および１０００倍、またはそれ以上の中から選択される量で増加される、請求項７１に記載の製薬組成物。
【請求項７４】
前記修飾成長ホルモンの生物活性が、非修飾成長ホルモンに比較して増加される、請求項７１に記載の製薬組成物。
【請求項７５】
タンパク質の半減期が、唾液への曝露、胃腸管内のプロテアーゼへの曝露、および低ｐＨ条件への曝露の中から選択された１つまたは複数の条件への暴露後に増加される、請求項７１〜７４のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項７６】
前記製薬組成物が、プロテアーゼ阻害剤を使用せずに調製される、請求項６７に記載の製薬組成物。
【請求項７７】
前記プロテアーゼ阻害剤が、ボーマン・バーク阻害剤、結合ボーマン・バーク阻害剤、アプロチニンおよびカモスタットの中から選択される、請求項７６に記載の製薬組成物。
【請求項７８】
前記賦形剤が、結合剤、増量剤、滑剤、崩壊剤および湿潤剤の中から選択される、請求項６６に記載の製薬組成物。
【請求項７９】
前記製薬組成物が、液剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤の中から選択される形態での投与用に製剤化される、請求項６８に記載の製薬組成物。
【請求項８０】
前記丸剤または錠剤が、咀嚼可能である、請求項７９に記載の製薬組成物。
【請求項８１】
前記カプセル剤中の製薬組成物が、液体形態にある、請求項７９に記載の製薬組成物。
【請求項８２】
前記液体が、溶液、シロップおよび懸濁液の中から選択される、請求項７９に記載の製薬組成物。
【請求項８３】
前記製薬組成物が、前記修飾成長ホルモンポリペプチドの放出制御のために製剤化される、請求項６７に記載の製薬組成物。
【請求項８４】
前記組成物が、錠剤または舐剤の形態にある、請求項８３に記載の製薬組成物。
【請求項８５】
前記舐剤が、前記修飾成長ホルモンポリペプチドを口腔の粘膜、咽喉の粘膜または胃腸管に送達する、請求項８４に記載の製薬組成物。
【請求項８６】
前記舐剤が、賦形剤と共に製剤化される、請求項８４に記載の製薬組成物。
【請求項８７】
前記賦形剤が、無水結晶質マルトースおよびステアリン酸マグネシウムから選択される、請求項８３に記載の製薬組成物。
【請求項８８】
前記製薬組成物が、保護的化合物なしで製剤化される、請求項６５〜８７のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項８９】
前記修飾成長ホルモンが、胃腸のプロテアーゼに対する耐性を示す、請求項８８に記載の製薬組成物。
【請求項９０】
製薬的に許容できる添加物をさらに含んでなる、請求項６５〜８９のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項９１】
前記添加物が、懸濁化剤、乳化剤、非水媒体および保存剤の中から選択される、請求項９０に記載の製薬組成物。
【請求項９２】
請求項５５に記載の核酸分子または、請求項５７に記載のベクターを含んでなる製薬組成物。
【請求項９３】
パッケージング材料およびパッケージング材料内に含有される、請求項６５〜９２のいずれか一項に記載の製薬組成物を含んでなる製品。
【請求項９４】
前記修飾成長ホルモンが、成長ホルモンの疾患または障害の治療に有効であり、前記パッケージング材料は、前記修飾成長ホルモンが、成長ホルモンの疾患または障害の治療に使用されることを示す標識を含む、請求項９３に記載の製品。
【請求項９５】
請求項６５〜９２のいずれか一項に記載の製薬組成物、修飾ＧＨポリペプチドの投与用デバイスおよび任意に投与用の取扱い説明書ならびに試薬を含んでなるキット。
【請求項９６】
成長ホルモンの投与により治療される疾患または病態を患っている対象の治療用医薬品の調製のための、請求項６５〜９２のいずれか一項に記載の製薬組成物の使用。
【請求項９７】
成長ホルモンの投与により治療される疾患または病態を有する対象の治療用医薬品の調製のための、請求項１〜５３および６４のいずれか一項に記載の成長ホルモンポリペプチドの使用。
【請求項９８】
前記疾患または病態が、成長欠乏障害、ＡＩＤＳ消耗、老化、ＨＩＶ感染対象の免疫機能障害、異化作用病、手術回復、充血性心筋症、肝臓移植、肝切除後の肝再生、慢性腎不全、腎性骨ジストロフィー、骨粗しょう症、胎児性軟骨異栄養症／低軟骨形成症、骨格形成異常症、クローン病などの慢性炎症障害または栄養障害、短腸症候群、若年性慢性関節炎、嚢胞性線維症、男性不妊症、Ｘ染色体低リン酸血症くる病、ダウン症候群、二分脊椎、ヌーナン症候群、肥満症、障害性筋強度および線維筋痛の中から選択される、請求項９６または９７に記載の使用。
【請求項９９】
前記成長欠乏障害が、ターナー症候群、子宮内発育遅延、特発性短身長、プラーダーヴィリ症候群およびサラセミアの中から選択される、請求項９８に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３−１】
【図３−２】
【図３−３】
【図２】
【図３−１】
【図３−２】
【図３−３】
【公表番号】特表２００８−５１８６１５（Ｐ２００８−５１８６１５Ａ）
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３９６５６（Ｐ２００７−５３９６５６）
【出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３６６２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４８７７７
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（５０７１４７２８６）
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＵＴＩＬＵＳ ＢＩＯＴＥＣＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３６６２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４８７７７
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（５０７１４７２８６）
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＵＴＩＬＵＳ ＢＩＯＴＥＣＨ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]