光学活性アルコールの製造法
【課題】末端メチレン型のエノンを不斉還元し、対応する高い光学純度のアルコールを製造する方法。
【解決手段】次式のような不斉還元工程を含む、光学活性アルコールの製造方法。
ここで、Ａ１、Ａ２は置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、Ｒ１はメチル基または水素原子を表す。
【解決手段】次式のような不斉還元工程を含む、光学活性アルコールの製造方法。
ここで、Ａ１、Ａ２は置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、Ｒ１はメチル基または水素原子を表す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定構造の化学試剤を用いたα，β−不飽和ケトンの不斉還元反応による光学活性アルコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、生物活性を有する低分子化合物は、特定の立体構造をもつものだけが活性を示すことが少なくない。他の立体異性体は当該生物活性が低かったり無かったりすることが多く、ときには逆の活性や毒性を示すことすらある。したがって、例えば医薬品の有効成分となる低分子化合物の製造法においては、いかに特定の立体構造を有する化合物を選択的に合成するかが重要な課題であることが多い。
【０００３】
既に光学活性試剤を用いて不斉還元を行い、ケトン類から対応する光学活性アルコールを得る反応は知られている。しかし、あらゆる化学構造のケトン類から出発して光学活性アルコールを生じさせる試薬は存在せず、当業者は与えられたケトン類ごとに適した光学活性試剤を試行錯誤により見出すほかはない。さらにいえば、そうした光学活性試剤を見出すことができるのはむしろ例外的とさえいえる。一定の化学構造をもつケトン類に適した不斉還元試剤が存在するのか、存在するとしてそれはどのような化学構造をもつものかは、当業者といえども予測できないのである。
【０００４】
α，β−不飽和ケトンすなわちエノンに対するケトン部位の選択的不斉還元の方法としては、塩化セシウム存在下での水素化ホウ素ナトリウムによる方法（非特許文献１）やオキサゾボロリジン触媒による方法（非特許文献２）により比較的高い不斉収率で還元体が得られることが示されていた。
【０００５】
しかしながらこれらの方法で良好な結果を示すエノンはいずれも環状のいわゆるエンド型のエノンである。
これに対し、末端メチレン型のエノンに対するオキサゾボロリジン触媒を用いる還元は、低収率かつ高い選択性が発現しないことが知られていた（次式、非特許文献３）。
【０００６】
【化１】
【０００７】
光学活性アルコール類を取得する別の方法は、ラセミ体から出発して光学活性カラムや分別結晶などにより光学分割を試みることである。しかし、これとて与えられたそれぞれのケトン類について、それに適した条件が見出せるかどうかは事前にはわからず、試行錯
誤によらなければならない。そして、たとえ好適な条件が見出されたとしても、一般的には高コストで手間と時間がかかり、光学純度も満足できない場合が多い。
【０００８】
【非特許文献１】Luche, J. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5454
【非特許文献２】Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551
【非特許文献３】Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11769
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、末端メチレン型のエノンに適した不斉還元試剤を見出し、対応する光学活性アルコール類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、末端メチレン型のエノンに対する還元反応を高い立体選択性で進行させる方法を初めて見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、次式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法である。
【００１１】
【化２】
または、
【化３】
【００１２】
これらの式中、Ｘは
【化４】
または
【化５】
で表される基を表し、
Ｌ２ＢＨはカテコールボラン、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＢＨ３−Ｍｅ２ＮＰｈ、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＰｈ、ＢＨ３−ｉＰｒ２ＮＰｈ、およびＢＨ３−ｉＰｒＥｔＮＰｈからなる群から選ばれる一つまたは複数の試剤を表し、
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換のフェニル基を表し、
Ｒはメチル基またはエチル基を表し、
Ｒ１はメチル基または水素原子を表し、
Ａｒは置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基を表し、
Protectは水酸基の保護基もしくは水素原子（保護基ではない場合）を表し、
ｍは1から５の整数を表し、
ｎは1から５の整数を表し、
＊は結合部位を表す。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、光学分割といった煩雑な工程によらず、末端メチレン型のエノンから対応する高い光学純度のアルコールを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、上記式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法である。ここで、「光学活性アルコール」とは、必ずしも１００％の光学純度のもののみを意味せず、有意のエナンチオマー過剰率（以下、「ｅｅ」と略記することがある）が認められるものを意味し、例えば１０％ｅｅ以上のものも包含する。もっとも、好ましくは９０％ｅｅ以上、より好ましくは９５％ｅｅ以上である。かかるエナンチオマー過剰率は測定する混合物に固有の値であり、そうした測定法は公知であるが、例えば後述の実施例中に記載したＨＰＬＣ法により測定することができる。
【００１５】
上記式中、Ｌ２ＢＨはカテコールボラン、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＢＨ３−Ｍｅ２ＮＰｈ、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＰｈ、ＢＨ３−ｉＰｒ２ＮＰｈ、およびＢＨ３−ｉＰｒＥｔＮＰｈからなる群から選ばれる一つまたは複数の試剤を表す。Ｌ２Ｂ
Ｈとしては、この中でもカテコールボラン、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＰｈ、ＢＨ３−ｉＰｒ２ＮＰｈが好ましい。
【００１６】
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換のフェニル基を表す。かかるフェニル基の置換基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、炭素数６以下のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。なかでもＡ１およびＡ２の組み合わせとしては、いずれも無置換またはいずれもメチル基で置換されたフェニル基が好ましく、いずれも無置換のフェニル基が特に好ましい。
【００１７】
Ｒはメチル基またはエチル基を表すが、なかでもメチル基が好ましい。
Ｒ１はメチル基または水素原子を表すが、なかでもメチル基が好ましい。
【００１８】
Ａｒは置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基を表す。かかる芳香族基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、単環性もしくは二環性の炭化水素芳香族基、または酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を含む単環性または二環性の芳香族基であるものが好ましい。特にフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基が好ましく、なかでもフェニル基が好ましい。
【００１９】
かかる置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、単環性もしくは多環性の環状アルキル基、直鎖または分枝状のアルキル基を表し、特にシクロヘキシル基、シクロペンチル基、ビシクロノニル基、メチル基、エチル基、２−プロピル基が好ましい。
【００２０】
また、かかるＡｒの置換基としては、炭素数６以下のアルキル基、水酸基、保護された水酸基が好ましく、特にメチル基が好ましい。ここでいう水酸基の保護基の好適な具体例は、Protectに関して例示したものと同様なものを挙げることができる。
【００２１】
Protectは水酸基の保護基もしくは水素原子を表す。かかる水酸基の保護基は、本発明
の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、例えばアセチル基、ベンジル基、アリル基、ベンゾイル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、なかでもアセチル基が好ましい。
【００２２】
ｍは１から５の整数を表すが、なかでもｍは１が好ましい。
ｎは１から５の整数を表すが、なかでもｎは１が好ましい。
【００２３】
本発明の製造方法において用いられるオキサボロリジン化合物は触媒量でよく、通常０．１−５０モル％の範囲で用いられるが、好ましくは０．１−３０モル％の範囲であり、その光学純度は９０％ｅｅ以上、望ましくは９７％ｅｅ以上である。
また、使用されるＬ２ＢＨは０．５−５モル当量用いられるが、好ましくは０．５−２モル当量である。
【００２４】
本発明の製造方法に使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどの酢酸エステル系溶媒、塩化メチレンなどの含ハロゲン系溶媒、ニトロメタンやニトロエタンなどのニトロ化合物溶媒が、単独で、あるいは２種以上を混合して用いられる。その中でもエーテル系溶媒、トルエン、塩化メチレン、エーテル系溶媒とトルエンの混合溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランや塩化メチレンが好ましい。
【００２５】
本発明の製造方法は−８０℃から６０℃の範囲で実施することができるが、好ましくは−８０℃から室温の範囲である。また、反応時間は温度により変化し、通常３分から１０時間の範囲であるが、これに限定されるものではない。
【００２６】
もっとも、本発明の本質は出発物質である末端メチレン型エノンの不斉還元を実現しうる特定の試剤を用いた反応にあり、ここで述べた溶媒の種類、キラルオキサゾボロリジンの当量や光学純度、Ｌ２ＢＨの当量、反応温度は本発明おいて本質的なものではない。これらの付随的条件の好適範囲は、出発物質の種類などの前提条件に応じ、当業者に当然に期待される試行錯誤の範囲で容易に定めることができる。また、本発明は最適条件下で実施されるものに限定されるわけではない。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されない。
ここで、ＴＨＦはベンゾフェノンケチルから蒸留したものを用いた。触媒 ３（０．５
Ｍ、トルエン）は、Xavier, L. C.; Mohan, J. J.; Mathre, D. J.; Thompson, A. S.; Carroll, J. D.; Corley, E. G.; Desmond, R. Organic Synth. Coll. Vol. 9, p676 (1998) に従って調製した。
【００２８】
［実施例１］ケトン1の不斉還元
【化６】
【００２９】
触媒３（０．５Ｍ、トルエン中、０．１１ｍＬ、５７．６μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に氷冷下（４℃）、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。氷冷下、１（１００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、カニューレを用いて１．５時間かけてゆっくり滴下し、同温度にてさらに２時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、濃縮を経て粗生成物を得た。これを薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し、目的物２（７６．３ｍｇ、７５％）を得た。ＨＰＬＣ（ダイセル ＡＳ−Ｈ、２５４ｎｍ、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ＝２０：１、０．５ｍＬ／分、７．９８分（４．２２４）、８．５７分（９５．７７６））より生成物の光学純度は９２％ｅｅであった。
【００３０】
化合物２のデータ
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.51 (1H, brs), 1.75 (3H, s), 1.83-1.91 (2H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.87-4.88 (1H, m), 4.96-4.97 (1H, m), 7.16-7.31 (5H, m).
13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 17.6, 31.9, 36.5, 75.2, 111.2, 125.8, 128.4, 128.4,
142.0, 147.4.
【００３１】
［実施例２］ケトン1の不斉還元
【化７】
【００３２】
実施例１と同様な反応を、次表に記載した条件を変えたほかは実施例１と同条件で行い、次表の成績を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】
［実施例３］ケトン４の不斉還元
【化８】
【００３５】
触媒３（０．５Ｍ、トルエン中、０．０５ｍＬ、２２．６μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に氷冷下（４℃）、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＥｔ（０．０４ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。氷冷下、７（９９．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、カニューレを用いて１．５時間かけてゆっくり滴下し、同温度にてさらに１０分間攪拌した。１Ｍ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、濃縮を経て粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、目的物８（７２．０ｍｇ、７２％）を得た。目的物５をベンゾイル化後、ＨＰＬＣ（ダイセル ＡＤ−Ｈ、２５４ｎｍ、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ＝１００：１、０．５ｍＬ／分、１３．０分（３．３０９）、１６．２分（９６．６９１））により、生成物の光学純度を９３％ｅｅと決定した。
【００３６】
化合物８のデータ
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.68 (3H, s), 0.90-2.03 (36H, m), 2.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 4.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.52-4.68 (1H, m), 4.83 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 4.5 Hz).
13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 11.8, 17.6, 18.7, 19.3, 21.0, 21.4, 24.2, 27.7, 28.2, 31.3, 31.6, 31.8, 31.8, 35.6, 36.5, 36.9, 38.1, 39.6, 42.3, 49.9, 55.8, 56.6, 73.9, 76.3, 110.8, 122.6, 139.6, 147.7, 170.5.
【００３７】
［実施例４］ケトン４の不斉還元
【化９】
【００３８】
実施例３と同様な反応を、次表に記載した条件を変えたほかは実施例３と同条件で行い、次表の成績を得た。
【００３９】
【表２】
【００４０】
なお、化合物８を医薬品の製造に応用するためには、例えば、その末端２重結合を以下のように選択的に還元することもできるが、本発明はこの後工程を前提とするものではない。
【００４１】
【化１０】
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明は、化学工業において、末端メチレン型のエノンから光学活性アルコール類を製造する工程に用いられる。例えば、光学活性アルコール類を有効成分とする医薬品の製造に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定構造の化学試剤を用いたα，β−不飽和ケトンの不斉還元反応による光学活性アルコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、生物活性を有する低分子化合物は、特定の立体構造をもつものだけが活性を示すことが少なくない。他の立体異性体は当該生物活性が低かったり無かったりすることが多く、ときには逆の活性や毒性を示すことすらある。したがって、例えば医薬品の有効成分となる低分子化合物の製造法においては、いかに特定の立体構造を有する化合物を選択的に合成するかが重要な課題であることが多い。
【０００３】
既に光学活性試剤を用いて不斉還元を行い、ケトン類から対応する光学活性アルコールを得る反応は知られている。しかし、あらゆる化学構造のケトン類から出発して光学活性アルコールを生じさせる試薬は存在せず、当業者は与えられたケトン類ごとに適した光学活性試剤を試行錯誤により見出すほかはない。さらにいえば、そうした光学活性試剤を見出すことができるのはむしろ例外的とさえいえる。一定の化学構造をもつケトン類に適した不斉還元試剤が存在するのか、存在するとしてそれはどのような化学構造をもつものかは、当業者といえども予測できないのである。
【０００４】
α，β−不飽和ケトンすなわちエノンに対するケトン部位の選択的不斉還元の方法としては、塩化セシウム存在下での水素化ホウ素ナトリウムによる方法（非特許文献１）やオキサゾボロリジン触媒による方法（非特許文献２）により比較的高い不斉収率で還元体が得られることが示されていた。
【０００５】
しかしながらこれらの方法で良好な結果を示すエノンはいずれも環状のいわゆるエンド型のエノンである。
これに対し、末端メチレン型のエノンに対するオキサゾボロリジン触媒を用いる還元は、低収率かつ高い選択性が発現しないことが知られていた（次式、非特許文献３）。
【０００６】
【化１】
【０００７】
光学活性アルコール類を取得する別の方法は、ラセミ体から出発して光学活性カラムや分別結晶などにより光学分割を試みることである。しかし、これとて与えられたそれぞれのケトン類について、それに適した条件が見出せるかどうかは事前にはわからず、試行錯
誤によらなければならない。そして、たとえ好適な条件が見出されたとしても、一般的には高コストで手間と時間がかかり、光学純度も満足できない場合が多い。
【０００８】
【非特許文献１】Luche, J. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5454
【非特許文献２】Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551
【非特許文献３】Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11769
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、末端メチレン型のエノンに適した不斉還元試剤を見出し、対応する光学活性アルコール類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、末端メチレン型のエノンに対する還元反応を高い立体選択性で進行させる方法を初めて見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、次式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法である。
【００１１】
【化２】
または、
【化３】
【００１２】
これらの式中、Ｘは
【化４】
または
【化５】
で表される基を表し、
Ｌ２ＢＨはカテコールボラン、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＢＨ３−Ｍｅ２ＮＰｈ、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＰｈ、ＢＨ３−ｉＰｒ２ＮＰｈ、およびＢＨ３−ｉＰｒＥｔＮＰｈからなる群から選ばれる一つまたは複数の試剤を表し、
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換のフェニル基を表し、
Ｒはメチル基またはエチル基を表し、
Ｒ１はメチル基または水素原子を表し、
Ａｒは置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基を表し、
Protectは水酸基の保護基もしくは水素原子（保護基ではない場合）を表し、
ｍは1から５の整数を表し、
ｎは1から５の整数を表し、
＊は結合部位を表す。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、光学分割といった煩雑な工程によらず、末端メチレン型のエノンから対応する高い光学純度のアルコールを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、上記式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法である。ここで、「光学活性アルコール」とは、必ずしも１００％の光学純度のもののみを意味せず、有意のエナンチオマー過剰率（以下、「ｅｅ」と略記することがある）が認められるものを意味し、例えば１０％ｅｅ以上のものも包含する。もっとも、好ましくは９０％ｅｅ以上、より好ましくは９５％ｅｅ以上である。かかるエナンチオマー過剰率は測定する混合物に固有の値であり、そうした測定法は公知であるが、例えば後述の実施例中に記載したＨＰＬＣ法により測定することができる。
【００１５】
上記式中、Ｌ２ＢＨはカテコールボラン、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＢＨ３−Ｍｅ２ＮＰｈ、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＰｈ、ＢＨ３−ｉＰｒ２ＮＰｈ、およびＢＨ３−ｉＰｒＥｔＮＰｈからなる群から選ばれる一つまたは複数の試剤を表す。Ｌ２Ｂ
Ｈとしては、この中でもカテコールボラン、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＰｈ、ＢＨ３−ｉＰｒ２ＮＰｈが好ましい。
【００１６】
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換のフェニル基を表す。かかるフェニル基の置換基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、炭素数６以下のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。なかでもＡ１およびＡ２の組み合わせとしては、いずれも無置換またはいずれもメチル基で置換されたフェニル基が好ましく、いずれも無置換のフェニル基が特に好ましい。
【００１７】
Ｒはメチル基またはエチル基を表すが、なかでもメチル基が好ましい。
Ｒ１はメチル基または水素原子を表すが、なかでもメチル基が好ましい。
【００１８】
Ａｒは置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基を表す。かかる芳香族基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、単環性もしくは二環性の炭化水素芳香族基、または酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を含む単環性または二環性の芳香族基であるものが好ましい。特にフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基が好ましく、なかでもフェニル基が好ましい。
【００１９】
かかる置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基としては、本発明の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、単環性もしくは多環性の環状アルキル基、直鎖または分枝状のアルキル基を表し、特にシクロヘキシル基、シクロペンチル基、ビシクロノニル基、メチル基、エチル基、２−プロピル基が好ましい。
【００２０】
また、かかるＡｒの置換基としては、炭素数６以下のアルキル基、水酸基、保護された水酸基が好ましく、特にメチル基が好ましい。ここでいう水酸基の保護基の好適な具体例は、Protectに関して例示したものと同様なものを挙げることができる。
【００２１】
Protectは水酸基の保護基もしくは水素原子を表す。かかる水酸基の保護基は、本発明
の製造方法の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、例えばアセチル基、ベンジル基、アリル基、ベンゾイル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、なかでもアセチル基が好ましい。
【００２２】
ｍは１から５の整数を表すが、なかでもｍは１が好ましい。
ｎは１から５の整数を表すが、なかでもｎは１が好ましい。
【００２３】
本発明の製造方法において用いられるオキサボロリジン化合物は触媒量でよく、通常０．１−５０モル％の範囲で用いられるが、好ましくは０．１−３０モル％の範囲であり、その光学純度は９０％ｅｅ以上、望ましくは９７％ｅｅ以上である。
また、使用されるＬ２ＢＨは０．５−５モル当量用いられるが、好ましくは０．５−２モル当量である。
【００２４】
本発明の製造方法に使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどの酢酸エステル系溶媒、塩化メチレンなどの含ハロゲン系溶媒、ニトロメタンやニトロエタンなどのニトロ化合物溶媒が、単独で、あるいは２種以上を混合して用いられる。その中でもエーテル系溶媒、トルエン、塩化メチレン、エーテル系溶媒とトルエンの混合溶媒が好ましく、特にテトラヒドロフランや塩化メチレンが好ましい。
【００２５】
本発明の製造方法は−８０℃から６０℃の範囲で実施することができるが、好ましくは−８０℃から室温の範囲である。また、反応時間は温度により変化し、通常３分から１０時間の範囲であるが、これに限定されるものではない。
【００２６】
もっとも、本発明の本質は出発物質である末端メチレン型エノンの不斉還元を実現しうる特定の試剤を用いた反応にあり、ここで述べた溶媒の種類、キラルオキサゾボロリジンの当量や光学純度、Ｌ２ＢＨの当量、反応温度は本発明おいて本質的なものではない。これらの付随的条件の好適範囲は、出発物質の種類などの前提条件に応じ、当業者に当然に期待される試行錯誤の範囲で容易に定めることができる。また、本発明は最適条件下で実施されるものに限定されるわけではない。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されない。
ここで、ＴＨＦはベンゾフェノンケチルから蒸留したものを用いた。触媒 ３（０．５
Ｍ、トルエン）は、Xavier, L. C.; Mohan, J. J.; Mathre, D. J.; Thompson, A. S.; Carroll, J. D.; Corley, E. G.; Desmond, R. Organic Synth. Coll. Vol. 9, p676 (1998) に従って調製した。
【００２８】
［実施例１］ケトン1の不斉還元
【化６】
【００２９】
触媒３（０．５Ｍ、トルエン中、０．１１ｍＬ、５７．６μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に氷冷下（４℃）、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。氷冷下、１（１００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、カニューレを用いて１．５時間かけてゆっくり滴下し、同温度にてさらに２時間攪拌した。１Ｍ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、濃縮を経て粗生成物を得た。これを薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し、目的物２（７６．３ｍｇ、７５％）を得た。ＨＰＬＣ（ダイセル ＡＳ−Ｈ、２５４ｎｍ、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ＝２０：１、０．５ｍＬ／分、７．９８分（４．２２４）、８．５７分（９５．７７６））より生成物の光学純度は９２％ｅｅであった。
【００３０】
化合物２のデータ
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.51 (1H, brs), 1.75 (3H, s), 1.83-1.91 (2H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.87-4.88 (1H, m), 4.96-4.97 (1H, m), 7.16-7.31 (5H, m).
13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 17.6, 31.9, 36.5, 75.2, 111.2, 125.8, 128.4, 128.4,
142.0, 147.4.
【００３１】
［実施例２］ケトン1の不斉還元
【化７】
【００３２】
実施例１と同様な反応を、次表に記載した条件を変えたほかは実施例１と同条件で行い、次表の成績を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】
［実施例３］ケトン４の不斉還元
【化８】
【００３５】
触媒３（０．５Ｍ、トルエン中、０．０５ｍＬ、２２．６μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に氷冷下（４℃）、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＥｔ（０．０４ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。氷冷下、７（９９．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、カニューレを用いて１．５時間かけてゆっくり滴下し、同温度にてさらに１０分間攪拌した。１Ｍ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、濃縮を経て粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、目的物８（７２．０ｍｇ、７２％）を得た。目的物５をベンゾイル化後、ＨＰＬＣ（ダイセル ＡＤ−Ｈ、２５４ｎｍ、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ＝１００：１、０．５ｍＬ／分、１３．０分（３．３０９）、１６．２分（９６．６９１））により、生成物の光学純度を９３％ｅｅと決定した。
【００３６】
化合物８のデータ
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.68 (3H, s), 0.90-2.03 (36H, m), 2.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 4.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.52-4.68 (1H, m), 4.83 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 4.5 Hz).
13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 11.8, 17.6, 18.7, 19.3, 21.0, 21.4, 24.2, 27.7, 28.2, 31.3, 31.6, 31.8, 31.8, 35.6, 36.5, 36.9, 38.1, 39.6, 42.3, 49.9, 55.8, 56.6, 73.9, 76.3, 110.8, 122.6, 139.6, 147.7, 170.5.
【００３７】
［実施例４］ケトン４の不斉還元
【化９】
【００３８】
実施例３と同様な反応を、次表に記載した条件を変えたほかは実施例３と同条件で行い、次表の成績を得た。
【００３９】
【表２】
【００４０】
なお、化合物８を医薬品の製造に応用するためには、例えば、その末端２重結合を以下のように選択的に還元することもできるが、本発明はこの後工程を前提とするものではない。
【００４１】
【化１０】
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明は、化学工業において、末端メチレン型のエノンから光学活性アルコール類を製造する工程に用いられる。例えば、光学活性アルコール類を有効成分とする医薬品の製造に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法。
【化１】
ここで、Ｘは
【化２】
または
【化３】
で表される基を表し、
Ｌ２ＢＨはカテコールボラン、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＢＨ３−Ｍｅ２ＮＰｈ、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＰｈ、ＢＨ３−ｉＰｒ２ＮＰｈ、およびＢＨ３−ｉＰｒＥｔＮＰｈからなる群から選ばれる一つまたは複数の試剤を表し、
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換のフェニル基を表し、
Ｒはメチル基またはエチル基を表し、
Ｒ１はメチル基または水素原子を表し、
Ａｒは置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基を表し、
Protectは水酸基の保護基もしくは水素原子を表し、
ｍは1から５の整数を表し、
ｎは1から５の整数を表し、
＊は結合部位を表す。
【請求項２】
次式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法。
【化４】
式中のＸ、Ｌ２ＢＨ、Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｒ１、およびｍの定義は、請求項１における定義と同一である。
【請求項１】
次式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法。
【化１】
ここで、Ｘは
【化２】
または
【化３】
で表される基を表し、
Ｌ２ＢＨはカテコールボラン、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＢＨ３−Ｍｅ２ＮＰｈ、ＢＨ３−Ｅｔ２ＮＰｈ、ＢＨ３−ｉＰｒ２ＮＰｈ、およびＢＨ３−ｉＰｒＥｔＮＰｈからなる群から選ばれる一つまたは複数の試剤を表し、
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立に、置換もしくは無置換のフェニル基を表し、
Ｒはメチル基またはエチル基を表し、
Ｒ１はメチル基または水素原子を表し、
Ａｒは置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の環状もしくは非環状のアルキル基を表し、
Protectは水酸基の保護基もしくは水素原子を表し、
ｍは1から５の整数を表し、
ｎは1から５の整数を表し、
＊は結合部位を表す。
【請求項２】
次式で表される化学工程を含む、光学活性アルコールの製造方法。
【化４】
式中のＸ、Ｌ２ＢＨ、Ａ１、Ａ２、Ｒ、Ｒ１、およびｍの定義は、請求項１における定義と同一である。
【公開番号】特開２００９−１８５０１５（Ｐ２００９−１８５０１５Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１３１７５５（Ｐ２００８−１３１７５５）
【出願日】平成２０年５月２０日（２００８．５．２０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２０年１月１１日 国立大学法人金沢大学主催の「平成１９年度 金沢大学薬学部卒業研究発表会」に文書をもって発表
【出願人】（５０４１６０７８１）国立大学法人金沢大学 (282)
【出願人】（５０３３６９４９５）帝人ファーマ株式会社 (159)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２０日（２００８．５．２０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２０年１月１１日 国立大学法人金沢大学主催の「平成１９年度 金沢大学薬学部卒業研究発表会」に文書をもって発表
【出願人】（５０４１６０７８１）国立大学法人金沢大学 (282)
【出願人】（５０３３６９４９５）帝人ファーマ株式会社 (159)
【Ｆターム（参考）】
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