免疫刺激性オリゴリボヌクレオチド
本発明は、免疫刺激性組成物、および、病気を治療するための医薬品の製造におけるそのような化合物の使用、加えて、インビトロでの使用を提供する。本発明の組成物は、具体的には、配列依存性免疫刺激配列モチーフを包含する免疫刺激性オリゴリボヌクレオチドを含む。リン酸結合に関与する特定の修飾、ヌクレオチド類似体、付加物、および、それらの組み合わせが提供される。本発明の組成物は任意に抗原を含んでいてもよいく、このような組成物は、単独で用いてもよいし、または、免疫応答を刺激または強化するその他の治療と併用してもよい。また、感染、癌、アレルギー状態、喘息、気道リモデリング、または、免疫不全を有する被検体を治療するのに有用な組成物および方法も提供される。本発明の免疫刺激性オリゴリボヌクレオチドは、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）を刺激すると考えられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症誘発性サイトカインの生産を刺激する方法：
であって、該方法は、インビトロでＴＬＲ８を発現する細胞と、炎症誘発性サイトカインの生産を刺激するのに有効な量のＲＮＡオリゴヌクレオチド（ＯＲＮ）とを接触させることを含み、
ここで該ＯＲＮは、Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２を含み、ここで式中Ｎは、リボヌクレオチドであり、Ｎは、Ｕを含まず、Ｕは、ウラシルまたはその誘導体であり、Ｒは、リボヌクレオチドであり、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、アデノシン（Ａ）もしくはシトシン、またはそれらの誘導体であり、ここでＮ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２に少なくとも２個のＡが含まれない限り、ＲはＵではなく、ここで該ＯＲＮは、ＡＣＣＣＡＵＣＵＡＵＵＡＵＡＵＡＡＣＵＣ（配列番号８９）ではなく、且つＴＬＲ７／８モチーフを含まず、ここで該ＯＲＮは、長さが４〜１００であり、ここで該ＯＲＮに応答するＩＦＮ−γの生産は、バックグラウンドに対して有意に誘導されない、上記方法。
【請求項２】
炎症誘発性サイトカインの生産を刺激する方法：
であって該方法は、インビトロでＴＬＲ８を発現する細胞と、炎症誘発性サイトカインの生産を刺激するのに有効な量のＲＮＡオリゴヌクレオチド（ＯＲＮ）とを接触させることを含み、
ここで該ＯＲＮは、Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２を含み、式中Ｎは、リボヌクレオチドであり、Ｎは、Ｕを含まず、Ｕは、ウラシルまたはその誘導体であり、Ｒは、リボヌクレオチドであり、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、アデノシン（Ａ）もしくはシトシン、またはそれらの誘導体であり、ここでＮ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２に少なくとも２個のＡが含まれない限り、ＲはＵではなく、ここで該ＯＲＮは、ＴＬＲ７／８モチーフを含まず、且つＮ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルスルファート（ＤＯＴＡＰ）と複合体化されず、ここで該ＯＲＮは、長さが４〜１００であり、ここで該ＯＲＮに応答するＩＦＮ−γの生産は、バックグラウンドに対して有意に誘導されない、上記方法。
【請求項３】
前記ＯＲＮに応答するＩＦＮ−γの生産が、３００ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＯＲＮが、Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルスルファート（ＤＯＴＡＰ）、または、ポリカチオン性ペプチドと複合体化される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｎが、アデノシンもしくはシトシン（Ｃ）、またはそれらの誘導体である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
Ｎが、アデノシン、または、シトシンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
Ｕが、ウラシルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記ＯＲＮが、少なくとも１つのＡＵを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記ＯＲＮが、少なくとも１つのＣＵを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴＬＲ８を発現する細胞が、単球、または、単球から誘導された樹状細胞である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＬＲ８を発現する細胞が、ｍＤＣである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＯＲＮが、少なくとも２つのＡＵを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＯＲＮが、少なくとも３つのＡＵを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも３個のＡを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも２個のＣを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも１個のＧまたはＣを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＯＲＮが、少なくとも１個の主鎖の修飾を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＯＲＮが、一本鎖化されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２を含むＲＮＡオリゴヌクレオチド（ＯＲＮ）：
であって、式中Ｎは、リボヌクレオチドであり、Ｎは、Ｕを含まず、Ｕは、ウラシルまたはその誘導体であり、Ｒは、リボヌクレオチドであり、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、アデノシン（Ａ）もしくはシトシン、またはそれらの誘導体であり、ここでＮ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２に少なくとも２個のＡが含まれない限り、ＲはＵではなく、ここで該ＯＲＮは、ＡＣＣＣＡＵＣＵＡＵＵＡＵＡＵＡＡＣＵＣ（配列番号８９）ではなく、且つＴＬＲ７／８モチーフを含まず、ここで該ＯＲＮは、長さが４〜１００であり、且つ少なくとも１個の主鎖の修飾を含む、上記ＲＮＡオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
製薬上許容できるキャリアーをさらに含む、請求項１９に記載のＯＲＮ。
【請求項２１】
前記ＯＲＮが、Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルスルファート（ＤＯＴＡＰ）と複合体化されている、請求項１９に記載のＯＲＮ。
【請求項２２】
前記ＯＲＮが、一本鎖化されている、請求項１９に記載のＯＲＮ。
【請求項２３】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２を含むＲＮＡオリゴヌクレオチド（ＯＲＮ）：
であって、式中Ｎは、リボヌクレオチドであり、Ｎは、Ｕを含まず、Ｕは、ウラシルまたはその誘導体であり、Ｒは、リボヌクレオチドであり、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、アデノシン（Ａ）もしくはシトシン、またはそれらの誘導体であり、ここでＮ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２に少なくとも２個のＡが含まれない限り、ＲはＵではなく、ここで該ＯＲＮは、ＴＬＲ７／８モチーフを含まず、且つＮ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルスルファート（ＤＯＴＡＰ）と複合体化されず、ここで該ＯＲＮは、長さが４〜１００であり、且つ少なくとも１個の主鎖の修飾を含み、さらに該ＯＲＮは、製薬上許容できるキャリアー中で製剤化される、上記ＲＮＡオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
Ｎが、アデノシンもしくはシトシン（Ｃ）、またはそれらの誘導体である、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２５】
Ｎが、アデノシン、または、シトシンである、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２６】
Ｕが、ウラシルである、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２７】
前記ＯＲＮが、少なくとも１つのＡＵを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２８】
前記ＯＲＮが、少なくとも１つのＣＵを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２９】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも３個のＡを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３０】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも２個のＣを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３１】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも１個のＧまたはＣを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３２】
前記ＯＲＮが、一本鎖化されている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３３】
前記ＯＲＮが、以下のうちいずれか１種である、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ：
Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ（配列番号２）、
Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ（配列番号４）、
Ｇ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ（配列番号１１）、
Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ（配列番号１２）、
Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ（配列番号１３）、
Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ（配列番号１６）、
Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ（配列番号１７）、
Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ（配列番号１８）、
Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ（配列番号２４）、
Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ（配列番号３０）、または、
Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ（配列番号３３）。
【請求項３４】
ネブライザーをさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３５】
吸入器をさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３６】
前記吸入器が、定量吸入器である、請求項３５に記載のＯＲＮ。
【請求項３７】
前記吸入器が、粉末吸入器である、請求項３５に記載のＯＲＮ。
【請求項３８】
化学療法剤をさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３９】
抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項４０】
抗原をさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項４１】
前記製薬上許容できるキャリアーが、注射に適するように製剤化される、請求項２０または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項４２】
前記製薬上許容できるキャリアーが、粘膜投与に適するように製剤化される、請求項２０または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項４３】
癌を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを癌を治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項４４】
前記被検体に、化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記被検体に、放射線を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
喘息を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを喘息を治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項４７】
アレルギーを治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮをアレルギーを治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項４８】
前記被検体が、アレルギー性鼻炎を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
被検体における免疫応答を調節する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを免疫応答を調節するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項５０】
前記ＯＲＮが、前記被検体における自己免疫疾患を治療するために前記被検体に送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＯＲＮが、前記被検体における気道リモデリングを治療するために前記被検体に送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＯＲＮが、抗原を用いないで前記被検体に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＯＲＮが、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸器、直接注射、および、皮膚からなる群より選択される経路で送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＯＲＮが、サイトカインの発現を誘導するのに有効な量で前記被検体に送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記サイトカインが、ＴＮＦα、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＭＣＰ１、および、ＩＬ−１２からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
ウイルス感染により悪化した喘息を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを、ウイルス感染により悪化した喘息を治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項５７】
感染症を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを感染症を治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項５８】
前記被検体が、ウイルス感染を有する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記被検体に、抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗ウイルス剤が、前記ＯＲＮに連結している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＯＲＮが、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸器、直接注射、および、皮膚からなる群より選択される経路で送達される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって５’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項６５】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって３’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項６６】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって５’および３’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項６７】
前記ＯＲＮが、ポリカチオン性のキャリアー中で製剤化される、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項６８】
前記被検体に、免疫刺激性ＣｐＧ核酸を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、別々に投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、結合体として製剤化される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、混合物として製剤化される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
免疫抑制性のＣＤ４＋調節（Ｔｒｅｇ）細胞をダウンレギュレートする方法であって、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞と、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞の阻害作用を減少させるのに有効な量の請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを含む組成物とを接触させることを含む、上記方法。
【請求項７３】
前記組成物が、免疫刺激性ＣｐＧ核酸をさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、連結されていない、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、結合体として存在する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項７７】
前記医薬品が、化学療法剤と共に使用される、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記医薬品が、放射線と共に使用される、請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
喘息を治療するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項８０】
アレルギーを治療するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項８１】
前記アレルギーが、アレルギー性鼻炎である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
免疫応答を調節するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項８３】
前記医薬品が、自己免疫疾患の治療において使用される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８４】
前記医薬品が、気道リモデリングの治療において使用される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８５】
前記医薬品が、抗原と共に使用される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８６】
前記医薬品が、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸器、直接注射、および、皮膚からなる群より選択される経路による使用のためである、請求項８２に記載の使用。
【請求項８７】
前記免疫応答が、サイトカインの誘導を含む、請求項８２に記載の使用。
【請求項８８】
前記サイトカインが、ＴＮＦα、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＭＣＰ１、および、ＩＬ−１２からなる群より選択される、請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
ウイルス感染により悪化した喘息を治療するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項９０】
感染症の治療のための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項９１】
前記医薬品が、ウイルス感染の治療において使用される、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項９１に記載の使用。
【請求項９３】
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎である、請求項９１に記載の使用。
【請求項９４】
前記医薬品が、抗ウイルス剤と共に使用される、請求項９１に記載の使用。
【請求項９５】
前記抗ウイルス剤が、前記ＯＲＮに連結している、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記医薬品が、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸器、直接注射、および、皮膚からなる群より選択される経路による送達のためのである、請求項９０に記載の使用。
【請求項９７】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって５’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項９８】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって３’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項９９】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって５’および３’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項１００】
前記医薬品が、免疫刺激性ＣｐＧ核酸と共に使用される、請求項７６に記載の使用。
【請求項１０１】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、別々の投与に適している、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、結合体として製剤化される、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０３】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、混合物として製剤化される、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０４】
免疫抑制性のＣＤ４＋調節（Ｔｒｅｇ）細胞をダウンレギュレートする方法であって、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞と、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞の阻害作用を減少させるのに有効な量の請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮを含む組成物とを接触させることを含む、上記方法。
【請求項１０５】
前記組成物が、免疫刺激性ＣｐＧ核酸をさらに含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、連結されていない、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、結合体として存在する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１】
炎症誘発性サイトカインの生産を刺激する方法：
であって、該方法は、インビトロでＴＬＲ８を発現する細胞と、炎症誘発性サイトカインの生産を刺激するのに有効な量のＲＮＡオリゴヌクレオチド（ＯＲＮ）とを接触させることを含み、
ここで該ＯＲＮは、Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２を含み、ここで式中Ｎは、リボヌクレオチドであり、Ｎは、Ｕを含まず、Ｕは、ウラシルまたはその誘導体であり、Ｒは、リボヌクレオチドであり、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、アデノシン（Ａ）もしくはシトシン、またはそれらの誘導体であり、ここでＮ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２に少なくとも２個のＡが含まれない限り、ＲはＵではなく、ここで該ＯＲＮは、ＡＣＣＣＡＵＣＵＡＵＵＡＵＡＵＡＡＣＵＣ（配列番号８９）ではなく、且つＴＬＲ７／８モチーフを含まず、ここで該ＯＲＮは、長さが４〜１００であり、ここで該ＯＲＮに応答するＩＦＮ−γの生産は、バックグラウンドに対して有意に誘導されない、上記方法。
【請求項２】
炎症誘発性サイトカインの生産を刺激する方法：
であって該方法は、インビトロでＴＬＲ８を発現する細胞と、炎症誘発性サイトカインの生産を刺激するのに有効な量のＲＮＡオリゴヌクレオチド（ＯＲＮ）とを接触させることを含み、
ここで該ＯＲＮは、Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２を含み、式中Ｎは、リボヌクレオチドであり、Ｎは、Ｕを含まず、Ｕは、ウラシルまたはその誘導体であり、Ｒは、リボヌクレオチドであり、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、アデノシン（Ａ）もしくはシトシン、またはそれらの誘導体であり、ここでＮ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２に少なくとも２個のＡが含まれない限り、ＲはＵではなく、ここで該ＯＲＮは、ＴＬＲ７／８モチーフを含まず、且つＮ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルスルファート（ＤＯＴＡＰ）と複合体化されず、ここで該ＯＲＮは、長さが４〜１００であり、ここで該ＯＲＮに応答するＩＦＮ−γの生産は、バックグラウンドに対して有意に誘導されない、上記方法。
【請求項３】
前記ＯＲＮに応答するＩＦＮ−γの生産が、３００ｐｇ／ｍｌ未満である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＯＲＮが、Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルスルファート（ＤＯＴＡＰ）、または、ポリカチオン性ペプチドと複合体化される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｎが、アデノシンもしくはシトシン（Ｃ）、またはそれらの誘導体である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
Ｎが、アデノシン、または、シトシンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
Ｕが、ウラシルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記ＯＲＮが、少なくとも１つのＡＵを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記ＯＲＮが、少なくとも１つのＣＵを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴＬＲ８を発現する細胞が、単球、または、単球から誘導された樹状細胞である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＬＲ８を発現する細胞が、ｍＤＣである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＯＲＮが、少なくとも２つのＡＵを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＯＲＮが、少なくとも３つのＡＵを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも３個のＡを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも２個のＣを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも１個のＧまたはＣを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＯＲＮが、少なくとも１個の主鎖の修飾を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＯＲＮが、一本鎖化されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２を含むＲＮＡオリゴヌクレオチド（ＯＲＮ）：
であって、式中Ｎは、リボヌクレオチドであり、Ｎは、Ｕを含まず、Ｕは、ウラシルまたはその誘導体であり、Ｒは、リボヌクレオチドであり、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、アデノシン（Ａ）もしくはシトシン、またはそれらの誘導体であり、ここでＮ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２に少なくとも２個のＡが含まれない限り、ＲはＵではなく、ここで該ＯＲＮは、ＡＣＣＣＡＵＣＵＡＵＵＡＵＡＵＡＡＣＵＣ（配列番号８９）ではなく、且つＴＬＲ７／８モチーフを含まず、ここで該ＯＲＮは、長さが４〜１００であり、且つ少なくとも１個の主鎖の修飾を含む、上記ＲＮＡオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
製薬上許容できるキャリアーをさらに含む、請求項１９に記載のＯＲＮ。
【請求項２１】
前記ＯＲＮが、Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルスルファート（ＤＯＴＡＰ）と複合体化されている、請求項１９に記載のＯＲＮ。
【請求項２２】
前記ＯＲＮが、一本鎖化されている、請求項１９に記載のＯＲＮ。
【請求項２３】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２を含むＲＮＡオリゴヌクレオチド（ＯＲＮ）：
であって、式中Ｎは、リボヌクレオチドであり、Ｎは、Ｕを含まず、Ｕは、ウラシルまたはその誘導体であり、Ｒは、リボヌクレオチドであり、ここでＲ１およびＲ２の少なくとも一方が、アデノシン（Ａ）もしくはシトシン、またはそれらの誘導体であり、ここでＮ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２に少なくとも２個のＡが含まれない限り、ＲはＵではなく、ここで該ＯＲＮは、ＴＬＲ７／８モチーフを含まず、且つＮ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルスルファート（ＤＯＴＡＰ）と複合体化されず、ここで該ＯＲＮは、長さが４〜１００であり、且つ少なくとも１個の主鎖の修飾を含み、さらに該ＯＲＮは、製薬上許容できるキャリアー中で製剤化される、上記ＲＮＡオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
Ｎが、アデノシンもしくはシトシン（Ｃ）、またはそれらの誘導体である、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２５】
Ｎが、アデノシン、または、シトシンである、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２６】
Ｕが、ウラシルである、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２７】
前記ＯＲＮが、少なくとも１つのＡＵを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２８】
前記ＯＲＮが、少なくとも１つのＣＵを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項２９】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも３個のＡを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３０】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも２個のＣを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３１】
Ｎ−Ｕ−Ｒ１−Ｒ２が、少なくとも１個のＧまたはＣを含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３２】
前記ＯＲＮが、一本鎖化されている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３３】
前記ＯＲＮが、以下のうちいずれか１種である、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ：
Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ（配列番号２）、
Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ（配列番号４）、
Ｇ＊Ｃ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ｇ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｇ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｃ（配列番号１１）、
Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ（配列番号１２）、
Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ（配列番号１３）、
Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ（配列番号１６）、
Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ（配列番号１７）、
Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ａ＊Ｕ（配列番号１８）、
Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ＊Ａ＊Ｃ＊Ｕ（配列番号２４）、
Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ（配列番号３０）、または、
Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ＊Ａ＊Ｕ（配列番号３３）。
【請求項３４】
ネブライザーをさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３５】
吸入器をさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３６】
前記吸入器が、定量吸入器である、請求項３５に記載のＯＲＮ。
【請求項３７】
前記吸入器が、粉末吸入器である、請求項３５に記載のＯＲＮ。
【請求項３８】
化学療法剤をさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項３９】
抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項４０】
抗原をさらに含む、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項４１】
前記製薬上許容できるキャリアーが、注射に適するように製剤化される、請求項２０または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項４２】
前記製薬上許容できるキャリアーが、粘膜投与に適するように製剤化される、請求項２０または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項４３】
癌を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを癌を治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項４４】
前記被検体に、化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記被検体に、放射線を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
喘息を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを喘息を治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項４７】
アレルギーを治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮをアレルギーを治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項４８】
前記被検体が、アレルギー性鼻炎を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
被検体における免疫応答を調節する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを免疫応答を調節するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項５０】
前記ＯＲＮが、前記被検体における自己免疫疾患を治療するために前記被検体に送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＯＲＮが、前記被検体における気道リモデリングを治療するために前記被検体に送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＯＲＮが、抗原を用いないで前記被検体に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＯＲＮが、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸器、直接注射、および、皮膚からなる群より選択される経路で送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＯＲＮが、サイトカインの発現を誘導するのに有効な量で前記被検体に送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記サイトカインが、ＴＮＦα、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＭＣＰ１、および、ＩＬ−１２からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
ウイルス感染により悪化した喘息を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを、ウイルス感染により悪化した喘息を治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項５７】
感染症を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを感染症を治療するのに有効な量で投与することを含む、上記方法。
【請求項５８】
前記被検体が、ウイルス感染を有する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記被検体に、抗ウイルス剤を投与することをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗ウイルス剤が、前記ＯＲＮに連結している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＯＲＮが、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸器、直接注射、および、皮膚からなる群より選択される経路で送達される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって５’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項６５】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって３’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項６６】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって５’および３’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項６７】
前記ＯＲＮが、ポリカチオン性のキャリアー中で製剤化される、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項６８】
前記被検体に、免疫刺激性ＣｐＧ核酸を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、別々に投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、結合体として製剤化される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、混合物として製剤化される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
免疫抑制性のＣＤ４＋調節（Ｔｒｅｇ）細胞をダウンレギュレートする方法であって、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞と、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞の阻害作用を減少させるのに有効な量の請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のＯＲＮを含む組成物とを接触させることを含む、上記方法。
【請求項７３】
前記組成物が、免疫刺激性ＣｐＧ核酸をさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、連結されていない、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、結合体として存在する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項７７】
前記医薬品が、化学療法剤と共に使用される、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記医薬品が、放射線と共に使用される、請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
喘息を治療するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項８０】
アレルギーを治療するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項８１】
前記アレルギーが、アレルギー性鼻炎である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
免疫応答を調節するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項８３】
前記医薬品が、自己免疫疾患の治療において使用される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８４】
前記医薬品が、気道リモデリングの治療において使用される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８５】
前記医薬品が、抗原と共に使用される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８６】
前記医薬品が、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸器、直接注射、および、皮膚からなる群より選択される経路による使用のためである、請求項８２に記載の使用。
【請求項８７】
前記免疫応答が、サイトカインの誘導を含む、請求項８２に記載の使用。
【請求項８８】
前記サイトカインが、ＴＮＦα、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＭＣＰ１、および、ＩＬ−１２からなる群より選択される、請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
ウイルス感染により悪化した喘息を治療するための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項９０】
感染症の治療のための医薬品の製造における、請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮの組成物の使用。
【請求項９１】
前記医薬品が、ウイルス感染の治療において使用される、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項９１に記載の使用。
【請求項９３】
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎である、請求項９１に記載の使用。
【請求項９４】
前記医薬品が、抗ウイルス剤と共に使用される、請求項９１に記載の使用。
【請求項９５】
前記抗ウイルス剤が、前記ＯＲＮに連結している、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記医薬品が、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸器、直接注射、および、皮膚からなる群より選択される経路による送達のためのである、請求項９０に記載の使用。
【請求項９７】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって５’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項９８】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって３’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項９９】
前記ＯＲＮモチーフが、非ヌクレオチドリンカーによって５’および３’リボヌクレオチドから離れている、請求項１９または２３に記載のＯＲＮ。
【請求項１００】
前記医薬品が、免疫刺激性ＣｐＧ核酸と共に使用される、請求項７６に記載の使用。
【請求項１０１】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、別々の投与に適している、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、結合体として製剤化される、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０３】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、混合物として製剤化される、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０４】
免疫抑制性のＣＤ４＋調節（Ｔｒｅｇ）細胞をダウンレギュレートする方法であって、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞と、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞の阻害作用を減少させるのに有効な量の請求項１９〜４２のいずれか一項に記載のＯＲＮを含む組成物とを接触させることを含む、上記方法。
【請求項１０５】
前記組成物が、免疫刺激性ＣｐＧ核酸をさらに含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、連結されていない、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＯＲＮおよび免疫刺激性ＣｐＧ核酸が、結合体として存在する、請求項１０５に記載の方法。
【図１−１】
【図１−２】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６−１】
【図６−２】
【図７−１】
【図７−２】
【図７−３】
【図７−４】
【図８−１】
【図８−２】
【図９−１】
【図９−２】
【図１０】
【図１１−１】
【図１１−２】
【図１２−１】
【図１２−２】
【図１３】
【図１−２】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６−１】
【図６−２】
【図７−１】
【図７−２】
【図７−３】
【図７−４】
【図８−１】
【図８−２】
【図９−１】
【図９−２】
【図１０】
【図１１−１】
【図１１−２】
【図１２−１】
【図１２−２】
【図１３】
【公表番号】特表２００９−５１７０４８（Ｐ２００９−５１７０４８Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４２４３３（Ｐ２００８−５４２４３３）
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５１８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６２１０７
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５０８０９２９１２）コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー (10)
【出願人】（５０８１４７６６９）コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５１８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６２１０７
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５０８０９２９１２）コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー (10)
【出願人】（５０８１４７６６９）コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
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