免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
本発明は、好中球を活性化する方法を提供する。概して、本方法は、好中球を活性化するのに効果的な量の好中球を活性化するＩＲＭ化合物および／またはＴＬＲ８−選択的作動薬に好中球を接触させるステップを含む。いくつかの実施態様では、本方法を使用して、好中球を活性化することで処置可能な病状を処置してもよい。別の態様では、本発明は、概して、好中球を活性化するＩＲＭ化合物および／またはＴＬＲ８−選択的作動薬、またはその薬学上許容可能な形態を、好中球を活性化するのに効果的な量で含む医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
好中球は、ヒト血液中でもっとも豊富な免疫細胞である。しかし感染が起きると、好中球は血流から感染部位に遊走して、一次免疫学的防御に貢献する。好中球は、感染封じ込めを促進できる抗菌物質および炎症性サイトカインを生成し、それは感染を除去して免疫記憶を発生させるのに十分な時間を獲得免疫系に提供できる。好中球、ならびに例えば、マクロファージをはじめとするその他の専門貪食細胞は、多くの細菌感染を除去する。
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、病原体の生得免疫認識に関与する膜貫通受容体である。ヒト好中球は、ＴＬＲ １、２、４、５、６、７、８、９、および１０のヒトＴＬＲのほとんどを発現する。特定のＴＬＲを通じたシグナル伝達は好中球を活性化でき、それは好中球をトリガーして、感染に対する免疫応答の発生におけるそれらの様々な機能を果たさせる。したがって特定のＴＬＲの作動薬は、ヒト好中球機能の刺激物質として同定されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特定タイプの病状（例えば細胞外感染および新生物症状）を処置する過程において好中球を活性化することの治療的可能性の観点から、好中球を活性化できる追加的物質を同定することに対するかなりの継続的必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
特定のＩＲＭ化合物を使用して、好中球を活性化できることが分かっている。適切なＩＲＭ化合物としては、例えばＴＬＲ８−選択的作動薬および／または置換イミダゾキノリンアミンが挙げられる。したがって本発明は、概して、好中球を活性化するのに十分な量のＴＬＲ８−選択的作動薬および／または置換イミダゾキノリンアミンに好中球を接触させるステップを含む、好中球を活性化する方法を提供する。いくつかの実施態様では、好中球が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化されもよい。代案の実施態様では、好中球が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で活性化されてもよい。
【０００５】
別の態様では、本発明は対象において病状を処置する方法もまた提供する。概して方法は、病状を処置するのに十分に対象の好中球を活性化するのに効果的な量で、ＴＬＲ８−選択的作動薬および／または置換イミダゾキノリンアミンを対象の好中球に投与するステップを含む。いくつかの実施態様では、対象の好中球は生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化されてもよく、他方、代案の実施態様では、対象の好中球が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で活性化されてもよい。対象の好中球を生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化する場合、活性化好中球を対象に再導入してもよい。
【０００６】
別の態様では、本発明は、概してＴＬＲ８−選択的作動薬および／または置換イミダゾキノリンアミン、またはその薬学上許容可能な形態を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明の様々なその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、および添付の図面を参照して、容易に理解されるであろう。本願明細書全体にわたり数カ所でガイダンスが実施例の一覧を通じて提供される。いずれの場合も列挙される一覧は代表的な群としてのみ機能し、排他的一覧ではないものと理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
好中球は生得免疫の重要な構成要素である。活性化好中球は宿主に入った微生物を死滅させることができる。抑制されないと微生物は感染を確立でき、それは微生物、宿主、そして多くのその他の要因次第で、病気、そして重症例では死亡を引き起こすことができる。好中球の活性化を増強することで、感染に対する宿主の初期生得免疫防御を増強できる。
【０００９】
本発明は、概して、好中球を活性化するＩＲＭ化合物で好中球を活性化する方法を提供する。したがっていくつかの実施態様では、本発明は、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を使用して好中球を活性化するステップと、対象において好中球を活性化するＩＲＭ化合物を使用して病状を処置する方法を含む。別の態様では、本発明は、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を含む医薬組成物を提供する。これは好中球を活性化するＩＲＭ化合物を使用した、直接的好中球活性化の初めての実証である。
【００１０】
いくつかの実施態様では、好中球を活性化するＩＲＭ化合物はＴＬＲ８−選択的作動薬であることができる。したがっていくつかの実施態様では、本発明は、ＴＬＲ８−選択的作動薬を使用して好中球を活性化するステップと、ＴＬＲ８−選択的作動薬を使用して対象において病状を処置する方法を含む。別の態様では、本発明は、ＴＬＲ８−選択的作動薬を含む医薬組成物を提供する。これはＴＬＲ８−選択的作動薬を使用した、直接的好中球活性化の初めての実証である。したがってＴＬＲ７作動薬としては作用しない化合物を使用することで、ＴＬＲ７−媒介生物学的活性を活性化することで生じることができる望ましくない影響を避けて、好中球を直接に活性化できるかもしれない。
【００１１】
ここでの用法では、「ＴＬＲ８−選択的作動薬」という用語は、適切なアッセイにおいてＴＬＲ８の作動薬として作用するが、ＴＬＲ７作動薬としては作用しないことが実証できるあらゆる化合物を指す。したがってＴＬＲ８−選択的作動薬は、ＴＬＲ８およびＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ９、またはＴＬＲ１０の１つ以上の作動薬として作用してもよい。したがってＴＬＲ８−選択的作動薬は、ＴＬＲ８の作動薬としてのみ作用し、その他のＴＬＲの作動薬としては作用しない化合物であってもよく、他方、代案としては、それは例えばＴＬＲ６などのＴＬＲ８の作動薬として作用する化合物であってもよい。
【００１２】
本発明に関して使用される場合、ＴＬＲの作動薬は、ＴＬＲと組み合わせると、ＴＬＲ−媒介細胞応答を生じることができる化合物を指す。化合物は、化合物がＴＬＲ−媒介細胞応答を生じられるかどうかにかかわらず、以下によってＴＬＲの作動薬と見なしてもよい。（ａ）ＴＬＲに直接結合する、または（ｂ）例えばＴＬＲに直接結合する別の分子との複合体を形成することでＴＬＲと間接に結合する、または別のやり方で別の化合物が直接にＴＬＲに結合できるように別の化合物の修正をもたらす。
【００１３】
特定の化合物のＴＬＲ作動性は、適切な様式で評価してもよい。例えば試験化合物のＴＬＲ作動性を検出するアッセイについては、例えば米国特許出願公開第２００４／０１３２０７９号明細書に記載されており、このようなアッセイで使用するのに適した組換え細胞系については、例えば国際公開第０４／０５３０５７号パンフレットに記載されている。１つのＴＬＲに関する化合物の作動性を評価するために使用されるアッセイは、別のＴＬＲに関する化合物の作動性を評価するのに使用されるアッセイと同一であってもよく、または異なってもよい。
【００１４】
特定のアッセイを用いるかどうかにかかわらず、化合物のアッセイを実施した結果、ＴＬＲ８−媒介生物学的活性に少なくとも閾値の増大があれば、化合物をＴＬＲ８の作動薬として同定することができる。同様に化合物を使用して、ＴＬＲ７−媒介生物学的活性を検出するようにデザインされたアッセイを実施した際に、化合物がＴＬＲ７−媒介生物学的活性に閾値の増大を誘発できなかった場合、ＴＬＲ７の作動薬として作用していない（すなわちＴＬＲ７非作動薬）と同定してもよい。特に断りのない限り、生物学的活性増大とは、適切な対照で観察されたものに対する同一生物学的活性の増大を指す。アッセイの実施は、適切な対照と組み合わせても組み合わせなくてもよい。当業者は経験から、特定のアッセイに十分精通するようになるかもしれないので（例えば特定のアッセイ条件下で適切な対照において観察される値の範囲）、特定のアッセイにおいて化合物のＴＬＲ作動性を判定するのに、対照の実施は必ずしも必要でないかもしれない。
【００１５】
特定のアッセイにおいて特定の化合物が特定のＴＬＲの作動薬であるかどうかを判定するための、ＴＬＲ−媒介生物学的活性増大の正確な閾値は、アッセイ終点として観察される生物学的活性、アッセイ終点を測定または検出するために使用される方法、アッセイの信号対雑音比、アッセイ精度、そしてＴＬＲ７およびＴＬＲ８の双方に対する化合物の作動性を判定するのに同一アッセイを使用したかどうかをはじめとするが、これに限定されるものではない、技術分野で知られる要因に従って変動してもよい。したがって一般に、あらゆる可能なアッセイについて、化合物を特定のＴＬＲの作動薬または非作動薬であると同定するのに必要なＴＬＲ−媒介生物学的活性の閾値増大について述べるのは実際的でない。しかし当業者は、このような要因を然るべく考察することで、適切な閾値を容易に判定できる。
【００１６】
発現可能なＴＬＲ構造遺伝子を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を用いるアッセイでは、化合物が例えば約１μＭ〜約３０μＭの濃度で提供された際に、化合物を細胞に形質移入されたＴＬＲの作動薬として同定するために、例えばＴＬＲ−媒介生物学的活性（例えばＮＦκＢ活性化）における少なくとも３倍の増大の閾値を使用してもよい。しかし特定の状況では、異なる閾値および／または異なる濃度範囲が適切かもしれない。また異なるアッセイについては異なる閾値が適切かもしれない。
【００１７】
一態様では、本発明は、好中球を活性化する方法を提供する。概して方法は、好中球を活性化するのに効果的な量のＴＬＲ８−選択的作動薬であるかどうかに関わらず、ＩＲＭ化合物に好中球を接触させるステップを含む。好中球は生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）または生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化されてもよい。
【００１８】
好中球が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化される場合、好中球を供給源から収集して、ＩＲＭ化合物と生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で接触させ、それによってサンプル中の好中球の少なくとも一部を活性化し、次に対象に導入してもよい。いくつかの実施態様では、好中球供給源と対象は同一個体であってもよい。その他の実施態様では、好中球源と対象は異なる個体であってもよい。
【００１９】
供給源から収集されたサンプルは、好中球以外の細胞を含むかもしれない。したがって好中球を活性化する前に、サンプルを好中球について濃縮してもよく、または別のやり方で処理してもよい。代案としては、ＩＲＭ化合物を未処理サンプルに投与してもよい。対象に導入する前に活性化好中球を洗浄しても、または別のやり方で処理してもよい。代案の実施態様では、未処理の活性化好中球を対象に導入してもよい。元のサンプルの組成、そしてサンプルが供給源から収集されて対象に導入されるまでの間に処理される程度次第で、対象に導入される細胞は、好中球以外の細胞を含んでもよい。
【００２０】
好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ化合物の量は、活性化好中球に特徴的な少なくとも１つの生物学的活性を増大させるのに十分な量である。このような生物学的活性としては、例えば貪食作用、例えばＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＩＰ−３α、ＧＲＯ−α、ＩＬ−１β、またはＩＬ−８などのサイトカインおよび／またはケモカインの生成、ＩＬ−８に対する化学走性応答、Ｌ−セレクチンの脱落、超酸化物または呼吸バーストに付随するその他の酸素ラジカルの発生、および特定のケモカイン受容体（例えばＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２）の発現の減少が挙げられる。
【００２１】
ＩＲＭ化合物は、サンプル中の好中球のあらゆる適切な部分を活性化してもよい。いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物はサンプル中の好中球の約１％〜約１００％を活性化できるが、本発明の方法は、この範囲外のサンプル中の好中球百分率を活性化して実施してもよい。いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物は、サンプル中の少なくとも約８０％の好中球を活性化してもよい。その他の実施態様では、ＩＲＭ化合物はサンプル中の好中球の少なくとも約５０％を活性化してもよい。特定の実施態様では、ＩＲＭ化合物は、例えば好中球の少なくとも約１０％、またはサンプル中の好中球の約１％〜約５％など、サンプル中の好中球の少なくとも約１％を活性化してもよい。特定の実施態様では、比較的低い百分率（例えば約１％〜約５％）の活性化好中球が得られるかもしれないが、活性化好中球に特徴的な特定の生物学的活性の性質のために、それでもなお実用的な有用性を提供する。例えばサイトカイン分泌を通じた細胞シグナル伝達などは、シグナル下流の生物学的活性を増幅できる。したがって、活性化好中球によって生成し分泌されるサイトカインシグナルによって誘導される（すなわち下流の）免疫細胞において、実用的で有用なレベルの生物学的活性を誘導するのに十分なサイトカインを、比較的低い百分率の活性化好中球が分泌することができる。
【００２２】
好中球が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で活性化される場合、ＩＲＭ化合物は医薬組成物の構成要素として投与されてもよい。ＩＲＭ化合物を含む医薬組成物およびこのような医薬組成物を投与する方法については、下で詳細に説明する。
【００２３】
活性化好中球は、所望ならば、活性化好中球に特徴的な１つ以上の生物学的活性を検出して同定してもよい。例えばＩＬ−８などのサイトカインの生成および分泌の場合、サイトカインの生成および分泌の増大を検出して、活性化好中球を同定してもよい。好中球が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化される場合、例えばＥＬＩＳＡまたはバイオアッセイによってサイトカイン生成をアッセイしてもよい。好中球が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で活性化される場合、サイトカインの量を全身的に（例えば血液サンプルから）または局所的に（例えば組織生検から）測定して、サイトカイン生成をアッセイしてもよい。活性化好中球に特徴的なその他の生物学的活性を検出するために使用してもよい方法としては、例えば、フローサイトメトリー、ｍＲＮＡ抽出、ＱＲＴ−ＰＣＲ、化学走性アッセイ、呼吸バーストアッセイ、および貪食作用アッセイが挙げられる。例示的なアッセイについては、例えばハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ）ら、Ｂｌｏｏｄ １０２（７）：２６６０〜２６６９（２００３）に記載されている。
【００２４】
好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ複合体の正確な量は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、意図される投与計画、ＩＲＭ化合物が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で投与されるかどうか、もし生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）ならば対象の免疫系の状態（例えば抑制されている、損なわれている、刺激されている）、ＩＲＭ化合物の投与方法、薬剤がＩＲＭ化合物と共に同時投与されるかどうか、もしそうならば薬剤のアイデンティティー、性質、およびＩＲＭ化合物との相互作用、そしてＩＲＭ化合物が投与される種をはじめとするが、これに限定されるものではない、技術分野で知られている要因に従って変動してもよい。したがってあらゆる可能な用途に対して好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ化合物の量を構成する量について普遍的に述べるのは実際的でない。しかし当業者はこのような要因をしかるべく考察することで適切な量を容易に判断できる。
【００２５】
別の態様では、本発明は、対象において特定の病状を処置する方法を提供する。ここでの用法では、「処置する」またはその変化形は、病状に関連した症状または徴候をあらゆる程度に減少、回復、または消散させることを指す。「徴候」または「臨床徴候」とは、患者以外の誰かによって見いだされることができる、特定の病状に関連した客観的理学的所見を指す。「症状」は、疾患または患者の病状のあらゆる主観的証拠を指す。
【００２６】
概して、方法は、病状を処置するのに十分に対象の好中球を活性化するのに効果的な量のＩＲＭ化合物を対象の好中球に投与するステップを含む。いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物を生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で対象の好中球に投与できる。代案の実施態様では、ＩＲＭ化合物を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で対象の好中球に投与できる。
【００２７】
ＩＲＭ化合物を生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で対象の好中球に投与する場合、好中球を対象から収集して、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でＩＲＭ化合物に接触させ、それによってサンプル中の好中球の少なくとも一部を活性化して、次に対象に再導入してもよい。
【００２８】
好中球を対象から収集する際、好中球を含有するサンプルは、その他のタイプの細胞も含むかもしれない。したがって好中球を活性化する前に、サンプルを好中球について濃縮してもよく、または別のやり方で処理してもよい。代案としては、ＩＲＭ化合物を未処理サンプルに投与してもよい。対象に再導入する前に活性化好中球を洗浄しても、または別のやり方で処理してもよい。代案の実施態様では、未処理の活性化好中球を対象に再導入してもよい。したがって元のサンプルの組成、そして収集と再導入間の処理の程度次第で、対象に再導入される細胞は、好中球以外の細胞を含んでもよい。
【００２９】
病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ化合物の量は、あらゆる程度に病状の症状を回復させる、または病状の進行（例えば症状の拡大、症状の重症度、または基礎感染または腫瘍の拡大または成長）を遅らせるあらゆる量であることができる。いくつかの実施態様では、病状が消散するように症状が完全に回復してもよい。代案の実施態様では、それは例えば紅斑、発熱、疼痛、腫脹、機能喪失、細菌汚染負荷、真菌汚染負荷、または腫瘍サイズなどの１つ以上を減少させるなどの病状の１つ以上の症状を回復させるのに十分であってもよい。
【００３０】
ＩＲＭ化合物を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で対象の好中球に投与する場合、医薬組成物の構成要素として、ＩＲＭ化合物を投与してもよい。ＩＲＭ化合物を含む医薬組成物、およびこのような医薬組成物を投与する方法については下で詳細に説明する。
【００３１】
病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ複合体の正確な量は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、意図される投与計画、ＩＲＭ化合物が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で投与されるかどうか、もし生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）ならば対象の免疫系の状態（例えば抑制されている、損なわれている、刺激されている）、ＩＲＭ化合物の投与方法、薬剤がＩＲＭ化合物と共に同時投与されるかどうか、もしそうならば薬剤のアイデンティティー、性質、およびＩＲＭ化合物との相互作用、そしてＩＲＭ化合物が投与される種をはじめとするが、これに限定されるものではない、技術分野で知られている要因に従って変動してもよい。したがってあらゆる可能な病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ化合物の量を構成する量について、普遍的に述べるのは実際的でない。しかし当業者はこのような要因をしかるべく考察することで適切な量を容易に判断できる。
【００３２】
特定のＩＲＭは、例えば以下で開示されるような有機小分子である（タンパク質、ペプチドなどの生体大分子とは対照的に、例えば約１０００ダルトン未満、場合によっては約５００ダルトン未満の分子量）。米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第４，９２９，６２４号明細書、米国特許第５，２６６，５７５号明細書、米国特許第５，２６８，３７６号明細書、米国特許第５，３４６，９０５号明細書、米国特許第５，３５２，７８４号明細書、米国特許第５，３８９，６４０号明細書、米国特許第５，４４６，１５３号明細書、米国特許第５，４８２，９３６号明細書、米国特許第５，７５６，７４７号明細書、米国特許第６，１１０，９２９号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、米国特許第６，３７６，６６９号明細書、米国特許第６，４５１，８１０号明細書、米国特許第６，５２５，０６４号明細書、米国特許第６，５４１，４８５号明細書、米国特許第６，５４５，０１６号明細書、米国特許第６，５４５，０１７号明細書、米国特許第６，５７３，２７３号明細書、米国特許第６，６５６，９３８号明細書、米国特許第６，６６０，７３５号明細書、米国特許第６，６６０，７４７号明細書、米国特許第６，６６４，２６０号明細書、米国特許第６，６６４，２６４号明細書、米国特許第６，６６４，２６５号明細書、米国特許第６，６６７，３１２号明細書、米国特許第６，６７０，３７２号明細書、米国特許第６，６７７，３４７号明細書、米国特許第６，６７７，３４８号明細書、米国特許第６，６７７，３４９号明細書、米国特許第６，６８３，０８８号明細書、米国特許第６，７５６，３８２号明細書、米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１３２７６６号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、および米国特許出願公開第２００４／０１７６３６７号明細書、そして２００４年８月２７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／２８０２１号パンフレット。
【００３３】
小分子ＩＲＭの追加的な例としては、特定のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および米国特許第６，０２８，０７６号明細書に記載されているものなど）、特定のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載されているものなど）、特定のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載されているものなど）、特定のベンゾイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載されているものなど）、五員環窒素含有ヘテロ環に縮合した４−アミノピリミジンの特定の誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号、米国特許第６，０２８，０７６号、および米国特許第６，３２９，３８１号明細書、および国際公開第０２／０８５９０５号パンフレットに記載されているアデニン誘導体など）、および特定の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１号明細書に記載されているものなどの）が挙げられる。
【００３４】
その他のＩＲＭとしては、オリゴヌクレオチド配列などの生体大分子が挙げられる。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、例えば米国特許第６，１９４，３８８号明細書、米国特許第６，２０７，６４６号明細書、米国特許第６，２３９，１１６号明細書、米国特許第６，３３９，０６８号明細書、および米国特許第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。いくつかのＣｐＧ−含有オリゴヌクレオチドは、例えば米国特許第６，４２６，３３４号明細書、および米国特許第６，４７６，０００号明細書に記載されているものなどの合成免疫調節構造モチーフを含むことができる。ＣｐＧ配列が欠如したその他のＩＲＭヌクレオチド配列については、例えば国際公開第００／７５３０４号パンフレット、およびヘイル（Ｈｅｉｌ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）、ｖｏｌ．３０３、ｐｐ．１５２６〜１５２９に記載されている。
【００３５】
その他のＩＲＭとしては、アミノアルキルグルコサミニドリン酸塩（ＡＧＰ）などの生体分子が挙げられ、例えば米国特許第６，１１３，９１８号明細書、米国特許第６，３０３，３４７号明細書、米国特許第６，５２５，０２８号明細書、および米国特許第６，６４９，１７２号明細書に記載されている。
【００３６】
特に断りのない限り、添付の特許請求の範囲を含む本願明細書全体を通して、化合物への言及は、あらゆる異性体（例えばジアステレオマーまたは鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体などをはじめとする、あらゆる薬学上許容可能な形態の化合物を含むことができる。特に化合物が光学活性である場合、化合物への言及は、各化合物の鏡像異性体ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含むことができる。
【００３７】
本発明のいくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物は、五員環の窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンを含んでなるＩＲＭ化合物であることができる。本発明で使用するのに適したＩＲＭ化合物としては、例えば、五員環の窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンを有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、例えばアミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリールアリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミンおよびイミダゾキノリンジアミンなどの置換イミダゾキノリンアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないイミダゾキノリンアミンと、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、およびテトラヒドロイミダゾキノリンジアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミンと、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないイミダゾピリジンアミンと、１，２−架橋イミダゾキノリンアミンと、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンと、イミダゾナフチリジンアミンと、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミンと、オキサゾロキノリンアミンと、チアゾロキノリンアミンと、オキサゾロピリジンアミンと、チアゾロピリジンアミンと、オキサゾロナフチリジンアミンと、チアゾロナフチリジンアミンと、ピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾ二量体が挙げられる。
【００３８】
特定の実施態様では、ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【００３９】
ここでの用法では、「好中球を活性化するＩＲＭ」とは、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであるＩＲＭ化合物を指す。
【００４０】
ここでの用法では、置換イミダゾキノリンアミンとは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、またはイミダゾキノリンジアミンを指す。ここでの用法では、置換イミダゾキノリンアミンは、具体的および明示的に１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを除外する。
【００４１】
適切なＩＲＭ化合物としては、上述のプリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列も挙げられる。
【００４２】
いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物は、例えば２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、または［３−（４−アミノ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）フェニル］メタノールなどのチアゾロキノリンアミンであってもよい。その他の実施態様では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンであってもよい。さらに別の実施態様では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ヘキサデカンアミドなどのアミド置換イミダゾキノリンアミンであってもよい。
【００４３】
ＩＲＭ化合物は、対象への投与に適した調合物中で提供されてもよい。適切なタイプの調合物については、例えば米国特許第５，７３６，５５３号明細書、米国特許第５，２３８，９４４号明細書、米国特許第５，９３９，０９０号明細書、米国特許第６，３６５，１６６号明細書、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、米国特許第６，４８６，１８６号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号明細書、ＥＰ ０ ３９４ ０２６号明細書、および国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットに記載されている。調合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、またはあらゆる形態の混合物をはじめとするが、これに限定されるものではない、適切な形態で提供されてもよい。ＩＲＭ化合物は、あらゆる薬学上許容可能な賦形剤、キャリア、またはビヒクルを含む調合物中でデリバリされてもよい。例えば調合物は、例えば、クリーム、軟膏、煙霧剤調合物、非煙霧剤スプレー、ゲル、ローション、などの従来の局所用剤形中でデリバリされてもよい。調合物はアジュバント、皮膚透過性増強剤、着色剤、着香料、芳香剤、保湿剤、増粘剤などをはじめとするが、これに限定されるものではない、１つ以上の添加剤をさらに含んでもよい。
【００４４】
ＩＲＭ化合物を含有する調合物は、例えば、非経口的でない方法、または非経口的方法などのあらゆる適切な様式で投与されてもよい。ここでの用法では、非経口的でない方法とは、経口摂取をはじめとする消化管を通じた投与を指す。非経口的方法とは、例えば静脈内、筋肉内、経皮的、皮下、経粘膜的（例えば吸入による）、局所的などの消化管を通じたもの以外の投与を指す。
【００４５】
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、例えば約０．０００１％〜約１０％（特に断りのない限りここで提供される全ての百分率は、全調合物に対する重量／重量である。）の調合物中のＩＲＭ化合物を対象に投与するステップを含むが、実施態様によっては、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を提供する調合物を使用して、ＩＲＭ化合物を投与してもよい。特定の実施態様では、方法は、例えば約０．１％〜約０．５％のＩＲＭ化合物を含む調合物など、約０．０１％〜約１％のＩＲＭ化合物を含む調合物を対象に投与するステップを含む。
【００４６】
特定の実施態様（例えばＩＲＭ化合物が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で好中球を含む細胞培養に投与される実施態様）では、本発明の方法は、例えば約１．０ｎＭ〜約１００ｍＭの濃度を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含むが、実施態様によっては、方法は、この範囲外の濃度のＩＲＭ化合物を投与して実施してもよい。これらの実施態様のいくつかでは、方法は、約０．１μＭ〜約１Ｍｍの濃度を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含む。特定の実施態様では、方法は、例えば約３μＭ〜約５μＭのＩＲＭ化合物濃度など、約１μＭ〜約１０μＭの濃度を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含む。
【００４７】
ＩＲＭ化合物が対象に投与される実施態様では、本発明の方法は、対象に、例えば約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含むが、いくつかの実施態様では、方法は、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を投与して実施してもよい。これらのいくつかの実施態様では、方法は、対象に、例えば約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量など、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含む。
【００４８】
投与計画は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、投与されるＩＲＭ化合物の量、対象の免疫系の状態（例えば抑制されている、損なわれている、刺激されている）、ＩＲＭ化合物の投与方法、および調合物が投与される種をはじめとするがこれに限定されるものではない、技術分野で知られている多くの要因に少なくともある程度左右されてもよい。したがって概してあらゆる可能な用途で好中球を活性化する効果的な投与計画について述べることは実用的でない。しかし当業者はこのような要因をしかるべく考察することで投与計画を容易に判断できる。
【００４９】
本発明のいくつかの実施態様では、例えば毎日１回の用量から複数回の用量でＩＲＭ化合物を投与してもよい。特定の実施態様では、毎週約１回から毎日約３回でＩＲＭ化合物を投与してもよいが、実施態様によっては、この範囲外の頻度でＩＲＭ化合物を投与して本発明の方法を実施してもよい。特定の一実施態様ではＩＲＭ化合物が毎日２回投与される。代案の実施態様ではＩＲＭ化合物が毎日１回投与される。
【００５０】
いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物による処置は、１回限りの用量から継続的維持療法の期間を含むことができる。特定の実施態様では、処置は１日から約１２週間ＩＲＭ化合物を投与するステップを含むことができるが、いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物をこの範囲外の期間投与して本発明の方法を実施してもよい（例えば継続的維持療法）。特定の一実施態様では、約１０日の期間を越えてＩＲＭ化合物を投与してもよい。
【００５１】
ＩＲＭ化合物を処置に使用してもよい病状としては、
（ａ）例えばアデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えばＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウィルス（例えば痘瘡またはワクシニアなどのオルトポックスウィルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウィルス（例えばライノウィルスまたはエンテロウィルス）、オルトミクソウィルス（例えばインフルエンザウィルス）、パラミクソウィルス（例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウィルス、はしかウィルス、および呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ））、コロナウィルス（例えばＳＡＲＳ）、パポバウィルス（例えば生殖器疣、尋常性肬贅、または足底疣贅を引き起こすものなどの乳頭腫ウィルス）、ヘパドナウィルス（例えば肝炎Ｂウィルス）、フラビウィルス（例えば肝炎Ｃウィルスまたはデングウィルス）、またはレトロウィルス（例えばＨＩＶなどのレンチウィルス）による感染から帰結する疾患などのウィルス性疾患、
（ｂ）例えばエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属の細菌による感染から帰結する疾患などの細菌疾患、
（ｃ）クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａ）と、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするがこれに限定されるものではない真菌疾患と、またはマラリア、カリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染をはじめとするがこれに限定されるものではない寄生虫疾患などのその他の感染性疾患、および
（ｄ）上皮内新生物形成と、子宮頚部異形成と、光線性角化症と、基底細胞癌と、扁平細胞癌と、腎細胞癌と、カポジ肉腫と、メラノーマと、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病をはじめとするがこれに限定されるものではない白血病と、その他の癌などの新生物疾患、
が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５２】
さらにＩＲＭ化合物は、例えばＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、およびアルツハイマー疾患に関連して使用するための例えば生ウィルス、細菌、または寄生虫免疫原と、不活性化ウィルス、腫瘍由来、原生動物、生物体−由来、真菌、または細菌免疫原、トキソイド、毒素と、自己抗原と、多糖類と、タンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドと、細胞性ワクチンと、ＤＮＡワクチンと、自家ワクチンと、組換えタンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドなどの体液性および／または細胞媒介免疫応答のいずれかを引き起こす、あらゆる材料との組み合わせで使用するためのワクチンアジュバントとして有用かもしれない。
【００５３】
本発明の方法は、あらゆる適切な対象において実施してもよい。適切な対象としては、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウシなどに限定されるものではない動物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例は、発明の特徴、利点、およびその他の詳細をさらに例証するためにのみ選択された。しかし実施例はこの目的を果たしながら、使用される特定の材料および量、ならびにその他の病状および詳細は、発明の範囲を不当に制限するものではないと明示的に理解される。
【００５５】
実施例１で使用した化合物を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
実施例１
ミズーリ州セントルイスのシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ））からのＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７濃度勾配遠心分離によって、ヒト末端血から好中球を濃縮し、次にカリフォルニア州オーバーンのミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．（Ａｕｂｕｒｎ、ＣＡ））からのＣＤ１５電磁ビーズを使用してさらに精製した。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））からの塩化アンモニウム溶解緩衝液を使用して、濃縮サンプル中の赤血球細胞を溶解した。
【００５８】
カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））からの熱不活性化ＲＰＭＩウシ胎仔血清中で、３７℃、５％ＣＯ2で細胞を一晩培養した。培養に０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ、１０μＭ、または３０μＭの濃度で、化合物１（ＴＬＲ８−選択的）、化合物２（ＴＬＲ７／８作動薬）、化合物３（ＴＬＲ７−選択的作動薬）、化合物４（ＴＬＲ７−選択的作動薬）、化合物５（ＴＬＲ８−選択的作動薬）、または化合物６（ＴＬＲ８−選択的作動薬）を添加して、好中球を刺激した。メリーランド州ゲイサーズバーグのバイオヴェリス（ＢｉｏＶｅｒｉｓ Ｃｏｒｐ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ））からのヒト特異的ＩＬ−８ＢＶ（登録商標）イムノアッセイを使用して、培養上清をＩＬ−８生成について分析した。結果を図１に示す。
【００５９】
ここで引用した特許、特許文献および公報の完全な開示は、その内容全体を個々に本願明細書に引用したように参照によってここに援用する。不一致がある場合、定義を含めた本願明細書が優先されるものとする。
【００６０】
本発明の範囲を精神を逸脱することなく本発明の様々な修正および変更ができることは当業者には明らかである。例証的な実施態様および実施例は例証としてのみ提供され、本発明の範囲の制限を意図するものではない。発明の範囲は冒頭に記載された特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ＴＬＲ作動薬による刺激時のヒト好中球によるＩＬ−８生成を示す。
【背景技術】
【０００１】
好中球は、ヒト血液中でもっとも豊富な免疫細胞である。しかし感染が起きると、好中球は血流から感染部位に遊走して、一次免疫学的防御に貢献する。好中球は、感染封じ込めを促進できる抗菌物質および炎症性サイトカインを生成し、それは感染を除去して免疫記憶を発生させるのに十分な時間を獲得免疫系に提供できる。好中球、ならびに例えば、マクロファージをはじめとするその他の専門貪食細胞は、多くの細菌感染を除去する。
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、病原体の生得免疫認識に関与する膜貫通受容体である。ヒト好中球は、ＴＬＲ １、２、４、５、６、７、８、９、および１０のヒトＴＬＲのほとんどを発現する。特定のＴＬＲを通じたシグナル伝達は好中球を活性化でき、それは好中球をトリガーして、感染に対する免疫応答の発生におけるそれらの様々な機能を果たさせる。したがって特定のＴＬＲの作動薬は、ヒト好中球機能の刺激物質として同定されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特定タイプの病状（例えば細胞外感染および新生物症状）を処置する過程において好中球を活性化することの治療的可能性の観点から、好中球を活性化できる追加的物質を同定することに対するかなりの継続的必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
特定のＩＲＭ化合物を使用して、好中球を活性化できることが分かっている。適切なＩＲＭ化合物としては、例えばＴＬＲ８−選択的作動薬および／または置換イミダゾキノリンアミンが挙げられる。したがって本発明は、概して、好中球を活性化するのに十分な量のＴＬＲ８−選択的作動薬および／または置換イミダゾキノリンアミンに好中球を接触させるステップを含む、好中球を活性化する方法を提供する。いくつかの実施態様では、好中球が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化されもよい。代案の実施態様では、好中球が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で活性化されてもよい。
【０００５】
別の態様では、本発明は対象において病状を処置する方法もまた提供する。概して方法は、病状を処置するのに十分に対象の好中球を活性化するのに効果的な量で、ＴＬＲ８−選択的作動薬および／または置換イミダゾキノリンアミンを対象の好中球に投与するステップを含む。いくつかの実施態様では、対象の好中球は生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化されてもよく、他方、代案の実施態様では、対象の好中球が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で活性化されてもよい。対象の好中球を生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化する場合、活性化好中球を対象に再導入してもよい。
【０００６】
別の態様では、本発明は、概してＴＬＲ８−選択的作動薬および／または置換イミダゾキノリンアミン、またはその薬学上許容可能な形態を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明の様々なその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、および添付の図面を参照して、容易に理解されるであろう。本願明細書全体にわたり数カ所でガイダンスが実施例の一覧を通じて提供される。いずれの場合も列挙される一覧は代表的な群としてのみ機能し、排他的一覧ではないものと理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
好中球は生得免疫の重要な構成要素である。活性化好中球は宿主に入った微生物を死滅させることができる。抑制されないと微生物は感染を確立でき、それは微生物、宿主、そして多くのその他の要因次第で、病気、そして重症例では死亡を引き起こすことができる。好中球の活性化を増強することで、感染に対する宿主の初期生得免疫防御を増強できる。
【０００９】
本発明は、概して、好中球を活性化するＩＲＭ化合物で好中球を活性化する方法を提供する。したがっていくつかの実施態様では、本発明は、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を使用して好中球を活性化するステップと、対象において好中球を活性化するＩＲＭ化合物を使用して病状を処置する方法を含む。別の態様では、本発明は、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を含む医薬組成物を提供する。これは好中球を活性化するＩＲＭ化合物を使用した、直接的好中球活性化の初めての実証である。
【００１０】
いくつかの実施態様では、好中球を活性化するＩＲＭ化合物はＴＬＲ８−選択的作動薬であることができる。したがっていくつかの実施態様では、本発明は、ＴＬＲ８−選択的作動薬を使用して好中球を活性化するステップと、ＴＬＲ８−選択的作動薬を使用して対象において病状を処置する方法を含む。別の態様では、本発明は、ＴＬＲ８−選択的作動薬を含む医薬組成物を提供する。これはＴＬＲ８−選択的作動薬を使用した、直接的好中球活性化の初めての実証である。したがってＴＬＲ７作動薬としては作用しない化合物を使用することで、ＴＬＲ７−媒介生物学的活性を活性化することで生じることができる望ましくない影響を避けて、好中球を直接に活性化できるかもしれない。
【００１１】
ここでの用法では、「ＴＬＲ８−選択的作動薬」という用語は、適切なアッセイにおいてＴＬＲ８の作動薬として作用するが、ＴＬＲ７作動薬としては作用しないことが実証できるあらゆる化合物を指す。したがってＴＬＲ８−選択的作動薬は、ＴＬＲ８およびＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ９、またはＴＬＲ１０の１つ以上の作動薬として作用してもよい。したがってＴＬＲ８−選択的作動薬は、ＴＬＲ８の作動薬としてのみ作用し、その他のＴＬＲの作動薬としては作用しない化合物であってもよく、他方、代案としては、それは例えばＴＬＲ６などのＴＬＲ８の作動薬として作用する化合物であってもよい。
【００１２】
本発明に関して使用される場合、ＴＬＲの作動薬は、ＴＬＲと組み合わせると、ＴＬＲ−媒介細胞応答を生じることができる化合物を指す。化合物は、化合物がＴＬＲ−媒介細胞応答を生じられるかどうかにかかわらず、以下によってＴＬＲの作動薬と見なしてもよい。（ａ）ＴＬＲに直接結合する、または（ｂ）例えばＴＬＲに直接結合する別の分子との複合体を形成することでＴＬＲと間接に結合する、または別のやり方で別の化合物が直接にＴＬＲに結合できるように別の化合物の修正をもたらす。
【００１３】
特定の化合物のＴＬＲ作動性は、適切な様式で評価してもよい。例えば試験化合物のＴＬＲ作動性を検出するアッセイについては、例えば米国特許出願公開第２００４／０１３２０７９号明細書に記載されており、このようなアッセイで使用するのに適した組換え細胞系については、例えば国際公開第０４／０５３０５７号パンフレットに記載されている。１つのＴＬＲに関する化合物の作動性を評価するために使用されるアッセイは、別のＴＬＲに関する化合物の作動性を評価するのに使用されるアッセイと同一であってもよく、または異なってもよい。
【００１４】
特定のアッセイを用いるかどうかにかかわらず、化合物のアッセイを実施した結果、ＴＬＲ８−媒介生物学的活性に少なくとも閾値の増大があれば、化合物をＴＬＲ８の作動薬として同定することができる。同様に化合物を使用して、ＴＬＲ７−媒介生物学的活性を検出するようにデザインされたアッセイを実施した際に、化合物がＴＬＲ７−媒介生物学的活性に閾値の増大を誘発できなかった場合、ＴＬＲ７の作動薬として作用していない（すなわちＴＬＲ７非作動薬）と同定してもよい。特に断りのない限り、生物学的活性増大とは、適切な対照で観察されたものに対する同一生物学的活性の増大を指す。アッセイの実施は、適切な対照と組み合わせても組み合わせなくてもよい。当業者は経験から、特定のアッセイに十分精通するようになるかもしれないので（例えば特定のアッセイ条件下で適切な対照において観察される値の範囲）、特定のアッセイにおいて化合物のＴＬＲ作動性を判定するのに、対照の実施は必ずしも必要でないかもしれない。
【００１５】
特定のアッセイにおいて特定の化合物が特定のＴＬＲの作動薬であるかどうかを判定するための、ＴＬＲ−媒介生物学的活性増大の正確な閾値は、アッセイ終点として観察される生物学的活性、アッセイ終点を測定または検出するために使用される方法、アッセイの信号対雑音比、アッセイ精度、そしてＴＬＲ７およびＴＬＲ８の双方に対する化合物の作動性を判定するのに同一アッセイを使用したかどうかをはじめとするが、これに限定されるものではない、技術分野で知られる要因に従って変動してもよい。したがって一般に、あらゆる可能なアッセイについて、化合物を特定のＴＬＲの作動薬または非作動薬であると同定するのに必要なＴＬＲ−媒介生物学的活性の閾値増大について述べるのは実際的でない。しかし当業者は、このような要因を然るべく考察することで、適切な閾値を容易に判定できる。
【００１６】
発現可能なＴＬＲ構造遺伝子を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を用いるアッセイでは、化合物が例えば約１μＭ〜約３０μＭの濃度で提供された際に、化合物を細胞に形質移入されたＴＬＲの作動薬として同定するために、例えばＴＬＲ−媒介生物学的活性（例えばＮＦκＢ活性化）における少なくとも３倍の増大の閾値を使用してもよい。しかし特定の状況では、異なる閾値および／または異なる濃度範囲が適切かもしれない。また異なるアッセイについては異なる閾値が適切かもしれない。
【００１７】
一態様では、本発明は、好中球を活性化する方法を提供する。概して方法は、好中球を活性化するのに効果的な量のＴＬＲ８−選択的作動薬であるかどうかに関わらず、ＩＲＭ化合物に好中球を接触させるステップを含む。好中球は生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）または生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化されてもよい。
【００１８】
好中球が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化される場合、好中球を供給源から収集して、ＩＲＭ化合物と生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で接触させ、それによってサンプル中の好中球の少なくとも一部を活性化し、次に対象に導入してもよい。いくつかの実施態様では、好中球供給源と対象は同一個体であってもよい。その他の実施態様では、好中球源と対象は異なる個体であってもよい。
【００１９】
供給源から収集されたサンプルは、好中球以外の細胞を含むかもしれない。したがって好中球を活性化する前に、サンプルを好中球について濃縮してもよく、または別のやり方で処理してもよい。代案としては、ＩＲＭ化合物を未処理サンプルに投与してもよい。対象に導入する前に活性化好中球を洗浄しても、または別のやり方で処理してもよい。代案の実施態様では、未処理の活性化好中球を対象に導入してもよい。元のサンプルの組成、そしてサンプルが供給源から収集されて対象に導入されるまでの間に処理される程度次第で、対象に導入される細胞は、好中球以外の細胞を含んでもよい。
【００２０】
好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ化合物の量は、活性化好中球に特徴的な少なくとも１つの生物学的活性を増大させるのに十分な量である。このような生物学的活性としては、例えば貪食作用、例えばＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＩＰ−３α、ＧＲＯ−α、ＩＬ−１β、またはＩＬ−８などのサイトカインおよび／またはケモカインの生成、ＩＬ−８に対する化学走性応答、Ｌ−セレクチンの脱落、超酸化物または呼吸バーストに付随するその他の酸素ラジカルの発生、および特定のケモカイン受容体（例えばＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２）の発現の減少が挙げられる。
【００２１】
ＩＲＭ化合物は、サンプル中の好中球のあらゆる適切な部分を活性化してもよい。いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物はサンプル中の好中球の約１％〜約１００％を活性化できるが、本発明の方法は、この範囲外のサンプル中の好中球百分率を活性化して実施してもよい。いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物は、サンプル中の少なくとも約８０％の好中球を活性化してもよい。その他の実施態様では、ＩＲＭ化合物はサンプル中の好中球の少なくとも約５０％を活性化してもよい。特定の実施態様では、ＩＲＭ化合物は、例えば好中球の少なくとも約１０％、またはサンプル中の好中球の約１％〜約５％など、サンプル中の好中球の少なくとも約１％を活性化してもよい。特定の実施態様では、比較的低い百分率（例えば約１％〜約５％）の活性化好中球が得られるかもしれないが、活性化好中球に特徴的な特定の生物学的活性の性質のために、それでもなお実用的な有用性を提供する。例えばサイトカイン分泌を通じた細胞シグナル伝達などは、シグナル下流の生物学的活性を増幅できる。したがって、活性化好中球によって生成し分泌されるサイトカインシグナルによって誘導される（すなわち下流の）免疫細胞において、実用的で有用なレベルの生物学的活性を誘導するのに十分なサイトカインを、比較的低い百分率の活性化好中球が分泌することができる。
【００２２】
好中球が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で活性化される場合、ＩＲＭ化合物は医薬組成物の構成要素として投与されてもよい。ＩＲＭ化合物を含む医薬組成物およびこのような医薬組成物を投与する方法については、下で詳細に説明する。
【００２３】
活性化好中球は、所望ならば、活性化好中球に特徴的な１つ以上の生物学的活性を検出して同定してもよい。例えばＩＬ−８などのサイトカインの生成および分泌の場合、サイトカインの生成および分泌の増大を検出して、活性化好中球を同定してもよい。好中球が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で活性化される場合、例えばＥＬＩＳＡまたはバイオアッセイによってサイトカイン生成をアッセイしてもよい。好中球が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で活性化される場合、サイトカインの量を全身的に（例えば血液サンプルから）または局所的に（例えば組織生検から）測定して、サイトカイン生成をアッセイしてもよい。活性化好中球に特徴的なその他の生物学的活性を検出するために使用してもよい方法としては、例えば、フローサイトメトリー、ｍＲＮＡ抽出、ＱＲＴ−ＰＣＲ、化学走性アッセイ、呼吸バーストアッセイ、および貪食作用アッセイが挙げられる。例示的なアッセイについては、例えばハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ）ら、Ｂｌｏｏｄ １０２（７）：２６６０〜２６６９（２００３）に記載されている。
【００２４】
好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ複合体の正確な量は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、意図される投与計画、ＩＲＭ化合物が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で投与されるかどうか、もし生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）ならば対象の免疫系の状態（例えば抑制されている、損なわれている、刺激されている）、ＩＲＭ化合物の投与方法、薬剤がＩＲＭ化合物と共に同時投与されるかどうか、もしそうならば薬剤のアイデンティティー、性質、およびＩＲＭ化合物との相互作用、そしてＩＲＭ化合物が投与される種をはじめとするが、これに限定されるものではない、技術分野で知られている要因に従って変動してもよい。したがってあらゆる可能な用途に対して好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ化合物の量を構成する量について普遍的に述べるのは実際的でない。しかし当業者はこのような要因をしかるべく考察することで適切な量を容易に判断できる。
【００２５】
別の態様では、本発明は、対象において特定の病状を処置する方法を提供する。ここでの用法では、「処置する」またはその変化形は、病状に関連した症状または徴候をあらゆる程度に減少、回復、または消散させることを指す。「徴候」または「臨床徴候」とは、患者以外の誰かによって見いだされることができる、特定の病状に関連した客観的理学的所見を指す。「症状」は、疾患または患者の病状のあらゆる主観的証拠を指す。
【００２６】
概して、方法は、病状を処置するのに十分に対象の好中球を活性化するのに効果的な量のＩＲＭ化合物を対象の好中球に投与するステップを含む。いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物を生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で対象の好中球に投与できる。代案の実施態様では、ＩＲＭ化合物を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で対象の好中球に投与できる。
【００２７】
ＩＲＭ化合物を生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で対象の好中球に投与する場合、好中球を対象から収集して、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でＩＲＭ化合物に接触させ、それによってサンプル中の好中球の少なくとも一部を活性化して、次に対象に再導入してもよい。
【００２８】
好中球を対象から収集する際、好中球を含有するサンプルは、その他のタイプの細胞も含むかもしれない。したがって好中球を活性化する前に、サンプルを好中球について濃縮してもよく、または別のやり方で処理してもよい。代案としては、ＩＲＭ化合物を未処理サンプルに投与してもよい。対象に再導入する前に活性化好中球を洗浄しても、または別のやり方で処理してもよい。代案の実施態様では、未処理の活性化好中球を対象に再導入してもよい。したがって元のサンプルの組成、そして収集と再導入間の処理の程度次第で、対象に再導入される細胞は、好中球以外の細胞を含んでもよい。
【００２９】
病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ化合物の量は、あらゆる程度に病状の症状を回復させる、または病状の進行（例えば症状の拡大、症状の重症度、または基礎感染または腫瘍の拡大または成長）を遅らせるあらゆる量であることができる。いくつかの実施態様では、病状が消散するように症状が完全に回復してもよい。代案の実施態様では、それは例えば紅斑、発熱、疼痛、腫脹、機能喪失、細菌汚染負荷、真菌汚染負荷、または腫瘍サイズなどの１つ以上を減少させるなどの病状の１つ以上の症状を回復させるのに十分であってもよい。
【００３０】
ＩＲＭ化合物を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で対象の好中球に投与する場合、医薬組成物の構成要素として、ＩＲＭ化合物を投与してもよい。ＩＲＭ化合物を含む医薬組成物、およびこのような医薬組成物を投与する方法については下で詳細に説明する。
【００３１】
病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ複合体の正確な量は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、意図される投与計画、ＩＲＭ化合物が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で投与されるかどうか、もし生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）ならば対象の免疫系の状態（例えば抑制されている、損なわれている、刺激されている）、ＩＲＭ化合物の投与方法、薬剤がＩＲＭ化合物と共に同時投与されるかどうか、もしそうならば薬剤のアイデンティティー、性質、およびＩＲＭ化合物との相互作用、そしてＩＲＭ化合物が投与される種をはじめとするが、これに限定されるものではない、技術分野で知られている要因に従って変動してもよい。したがってあらゆる可能な病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的なＩＲＭ化合物の量を構成する量について、普遍的に述べるのは実際的でない。しかし当業者はこのような要因をしかるべく考察することで適切な量を容易に判断できる。
【００３２】
特定のＩＲＭは、例えば以下で開示されるような有機小分子である（タンパク質、ペプチドなどの生体大分子とは対照的に、例えば約１０００ダルトン未満、場合によっては約５００ダルトン未満の分子量）。米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第４，９２９，６２４号明細書、米国特許第５，２６６，５７５号明細書、米国特許第５，２６８，３７６号明細書、米国特許第５，３４６，９０５号明細書、米国特許第５，３５２，７８４号明細書、米国特許第５，３８９，６４０号明細書、米国特許第５，４４６，１５３号明細書、米国特許第５，４８２，９３６号明細書、米国特許第５，７５６，７４７号明細書、米国特許第６，１１０，９２９号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、米国特許第６，３７６，６６９号明細書、米国特許第６，４５１，８１０号明細書、米国特許第６，５２５，０６４号明細書、米国特許第６，５４１，４８５号明細書、米国特許第６，５４５，０１６号明細書、米国特許第６，５４５，０１７号明細書、米国特許第６，５７３，２７３号明細書、米国特許第６，６５６，９３８号明細書、米国特許第６，６６０，７３５号明細書、米国特許第６，６６０，７４７号明細書、米国特許第６，６６４，２６０号明細書、米国特許第６，６６４，２６４号明細書、米国特許第６，６６４，２６５号明細書、米国特許第６，６６７，３１２号明細書、米国特許第６，６７０，３７２号明細書、米国特許第６，６７７，３４７号明細書、米国特許第６，６７７，３４８号明細書、米国特許第６，６７７，３４９号明細書、米国特許第６，６８３，０８８号明細書、米国特許第６，７５６，３８２号明細書、米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１３２７６６号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書、および米国特許出願公開第２００４／０１７６３６７号明細書、そして２００４年８月２７日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／２８０２１号パンフレット。
【００３３】
小分子ＩＲＭの追加的な例としては、特定のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および米国特許第６，０２８，０７６号明細書に記載されているものなど）、特定のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載されているものなど）、特定のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載されているものなど）、特定のベンゾイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載されているものなど）、五員環窒素含有ヘテロ環に縮合した４−アミノピリミジンの特定の誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号、米国特許第６，０２８，０７６号、および米国特許第６，３２９，３８１号明細書、および国際公開第０２／０８５９０５号パンフレットに記載されているアデニン誘導体など）、および特定の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１号明細書に記載されているものなどの）が挙げられる。
【００３４】
その他のＩＲＭとしては、オリゴヌクレオチド配列などの生体大分子が挙げられる。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、例えば米国特許第６，１９４，３８８号明細書、米国特許第６，２０７，６４６号明細書、米国特許第６，２３９，１１６号明細書、米国特許第６，３３９，０６８号明細書、および米国特許第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。いくつかのＣｐＧ−含有オリゴヌクレオチドは、例えば米国特許第６，４２６，３３４号明細書、および米国特許第６，４７６，０００号明細書に記載されているものなどの合成免疫調節構造モチーフを含むことができる。ＣｐＧ配列が欠如したその他のＩＲＭヌクレオチド配列については、例えば国際公開第００／７５３０４号パンフレット、およびヘイル（Ｈｅｉｌ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）、ｖｏｌ．３０３、ｐｐ．１５２６〜１５２９に記載されている。
【００３５】
その他のＩＲＭとしては、アミノアルキルグルコサミニドリン酸塩（ＡＧＰ）などの生体分子が挙げられ、例えば米国特許第６，１１３，９１８号明細書、米国特許第６，３０３，３４７号明細書、米国特許第６，５２５，０２８号明細書、および米国特許第６，６４９，１７２号明細書に記載されている。
【００３６】
特に断りのない限り、添付の特許請求の範囲を含む本願明細書全体を通して、化合物への言及は、あらゆる異性体（例えばジアステレオマーまたは鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体などをはじめとする、あらゆる薬学上許容可能な形態の化合物を含むことができる。特に化合物が光学活性である場合、化合物への言及は、各化合物の鏡像異性体ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含むことができる。
【００３７】
本発明のいくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物は、五員環の窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンを含んでなるＩＲＭ化合物であることができる。本発明で使用するのに適したＩＲＭ化合物としては、例えば、五員環の窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンを有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、例えばアミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリールアリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミンおよびイミダゾキノリンジアミンなどの置換イミダゾキノリンアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないイミダゾキノリンアミンと、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、およびテトラヒドロイミダゾキノリンジアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミンと、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないイミダゾピリジンアミンと、１，２−架橋イミダゾキノリンアミンと、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンと、イミダゾナフチリジンアミンと、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミンと、オキサゾロキノリンアミンと、チアゾロキノリンアミンと、オキサゾロピリジンアミンと、チアゾロピリジンアミンと、オキサゾロナフチリジンアミンと、チアゾロナフチリジンアミンと、ピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾ二量体が挙げられる。
【００３８】
特定の実施態様では、ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであってもよい。
【００３９】
ここでの用法では、「好中球を活性化するＩＲＭ」とは、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンであるＩＲＭ化合物を指す。
【００４０】
ここでの用法では、置換イミダゾキノリンアミンとは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、または９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、またはイミダゾキノリンジアミンを指す。ここでの用法では、置換イミダゾキノリンアミンは、具体的および明示的に１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを除外する。
【００４１】
適切なＩＲＭ化合物としては、上述のプリン誘導体、イミダゾキノリンアミド誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、アデニン誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列も挙げられる。
【００４２】
いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物は、例えば２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、または［３−（４−アミノ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）フェニル］メタノールなどのチアゾロキノリンアミンであってもよい。その他の実施態様では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンであってもよい。さらに別の実施態様では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）ヘキサデカンアミドなどのアミド置換イミダゾキノリンアミンであってもよい。
【００４３】
ＩＲＭ化合物は、対象への投与に適した調合物中で提供されてもよい。適切なタイプの調合物については、例えば米国特許第５，７３６，５５３号明細書、米国特許第５，２３８，９４４号明細書、米国特許第５，９３９，０９０号明細書、米国特許第６，３６５，１６６号明細書、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、米国特許第６，４８６，１８６号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号明細書、ＥＰ ０ ３９４ ０２６号明細書、および国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットに記載されている。調合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、またはあらゆる形態の混合物をはじめとするが、これに限定されるものではない、適切な形態で提供されてもよい。ＩＲＭ化合物は、あらゆる薬学上許容可能な賦形剤、キャリア、またはビヒクルを含む調合物中でデリバリされてもよい。例えば調合物は、例えば、クリーム、軟膏、煙霧剤調合物、非煙霧剤スプレー、ゲル、ローション、などの従来の局所用剤形中でデリバリされてもよい。調合物はアジュバント、皮膚透過性増強剤、着色剤、着香料、芳香剤、保湿剤、増粘剤などをはじめとするが、これに限定されるものではない、１つ以上の添加剤をさらに含んでもよい。
【００４４】
ＩＲＭ化合物を含有する調合物は、例えば、非経口的でない方法、または非経口的方法などのあらゆる適切な様式で投与されてもよい。ここでの用法では、非経口的でない方法とは、経口摂取をはじめとする消化管を通じた投与を指す。非経口的方法とは、例えば静脈内、筋肉内、経皮的、皮下、経粘膜的（例えば吸入による）、局所的などの消化管を通じたもの以外の投与を指す。
【００４５】
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、例えば約０．０００１％〜約１０％（特に断りのない限りここで提供される全ての百分率は、全調合物に対する重量／重量である。）の調合物中のＩＲＭ化合物を対象に投与するステップを含むが、実施態様によっては、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を提供する調合物を使用して、ＩＲＭ化合物を投与してもよい。特定の実施態様では、方法は、例えば約０．１％〜約０．５％のＩＲＭ化合物を含む調合物など、約０．０１％〜約１％のＩＲＭ化合物を含む調合物を対象に投与するステップを含む。
【００４６】
特定の実施態様（例えばＩＲＭ化合物が生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で好中球を含む細胞培養に投与される実施態様）では、本発明の方法は、例えば約１．０ｎＭ〜約１００ｍＭの濃度を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含むが、実施態様によっては、方法は、この範囲外の濃度のＩＲＭ化合物を投与して実施してもよい。これらの実施態様のいくつかでは、方法は、約０．１μＭ〜約１Ｍｍの濃度を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含む。特定の実施態様では、方法は、例えば約３μＭ〜約５μＭのＩＲＭ化合物濃度など、約１μＭ〜約１０μＭの濃度を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含む。
【００４７】
ＩＲＭ化合物が対象に投与される実施態様では、本発明の方法は、対象に、例えば約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含むが、いくつかの実施態様では、方法は、この範囲外の濃度でＩＲＭ化合物を投与して実施してもよい。これらのいくつかの実施態様では、方法は、対象に、例えば約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量など、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与するステップを含む。
【００４８】
投与計画は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、投与されるＩＲＭ化合物の量、対象の免疫系の状態（例えば抑制されている、損なわれている、刺激されている）、ＩＲＭ化合物の投与方法、および調合物が投与される種をはじめとするがこれに限定されるものではない、技術分野で知られている多くの要因に少なくともある程度左右されてもよい。したがって概してあらゆる可能な用途で好中球を活性化する効果的な投与計画について述べることは実用的でない。しかし当業者はこのような要因をしかるべく考察することで投与計画を容易に判断できる。
【００４９】
本発明のいくつかの実施態様では、例えば毎日１回の用量から複数回の用量でＩＲＭ化合物を投与してもよい。特定の実施態様では、毎週約１回から毎日約３回でＩＲＭ化合物を投与してもよいが、実施態様によっては、この範囲外の頻度でＩＲＭ化合物を投与して本発明の方法を実施してもよい。特定の一実施態様ではＩＲＭ化合物が毎日２回投与される。代案の実施態様ではＩＲＭ化合物が毎日１回投与される。
【００５０】
いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物による処置は、１回限りの用量から継続的維持療法の期間を含むことができる。特定の実施態様では、処置は１日から約１２週間ＩＲＭ化合物を投与するステップを含むことができるが、いくつかの実施態様では、ＩＲＭ化合物をこの範囲外の期間投与して本発明の方法を実施してもよい（例えば継続的維持療法）。特定の一実施態様では、約１０日の期間を越えてＩＲＭ化合物を投与してもよい。
【００５１】
ＩＲＭ化合物を処置に使用してもよい病状としては、
（ａ）例えばアデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えばＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウィルス（例えば痘瘡またはワクシニアなどのオルトポックスウィルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウィルス（例えばライノウィルスまたはエンテロウィルス）、オルトミクソウィルス（例えばインフルエンザウィルス）、パラミクソウィルス（例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウィルス、はしかウィルス、および呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ））、コロナウィルス（例えばＳＡＲＳ）、パポバウィルス（例えば生殖器疣、尋常性肬贅、または足底疣贅を引き起こすものなどの乳頭腫ウィルス）、ヘパドナウィルス（例えば肝炎Ｂウィルス）、フラビウィルス（例えば肝炎Ｃウィルスまたはデングウィルス）、またはレトロウィルス（例えばＨＩＶなどのレンチウィルス）による感染から帰結する疾患などのウィルス性疾患、
（ｂ）例えばエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属の細菌による感染から帰結する疾患などの細菌疾患、
（ｃ）クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａ）と、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするがこれに限定されるものではない真菌疾患と、またはマラリア、カリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染をはじめとするがこれに限定されるものではない寄生虫疾患などのその他の感染性疾患、および
（ｄ）上皮内新生物形成と、子宮頚部異形成と、光線性角化症と、基底細胞癌と、扁平細胞癌と、腎細胞癌と、カポジ肉腫と、メラノーマと、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病をはじめとするがこれに限定されるものではない白血病と、その他の癌などの新生物疾患、
が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５２】
さらにＩＲＭ化合物は、例えばＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、およびアルツハイマー疾患に関連して使用するための例えば生ウィルス、細菌、または寄生虫免疫原と、不活性化ウィルス、腫瘍由来、原生動物、生物体−由来、真菌、または細菌免疫原、トキソイド、毒素と、自己抗原と、多糖類と、タンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドと、細胞性ワクチンと、ＤＮＡワクチンと、自家ワクチンと、組換えタンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドなどの体液性および／または細胞媒介免疫応答のいずれかを引き起こす、あらゆる材料との組み合わせで使用するためのワクチンアジュバントとして有用かもしれない。
【００５３】
本発明の方法は、あらゆる適切な対象において実施してもよい。適切な対象としては、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウシなどに限定されるものではない動物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例は、発明の特徴、利点、およびその他の詳細をさらに例証するためにのみ選択された。しかし実施例はこの目的を果たしながら、使用される特定の材料および量、ならびにその他の病状および詳細は、発明の範囲を不当に制限するものではないと明示的に理解される。
【００５５】
実施例１で使用した化合物を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
実施例１
ミズーリ州セントルイスのシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ））からのＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７濃度勾配遠心分離によって、ヒト末端血から好中球を濃縮し、次にカリフォルニア州オーバーンのミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．（Ａｕｂｕｒｎ、ＣＡ））からのＣＤ１５電磁ビーズを使用してさらに精製した。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））からの塩化アンモニウム溶解緩衝液を使用して、濃縮サンプル中の赤血球細胞を溶解した。
【００５８】
カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））からの熱不活性化ＲＰＭＩウシ胎仔血清中で、３７℃、５％ＣＯ2で細胞を一晩培養した。培養に０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ、１０μＭ、または３０μＭの濃度で、化合物１（ＴＬＲ８−選択的）、化合物２（ＴＬＲ７／８作動薬）、化合物３（ＴＬＲ７−選択的作動薬）、化合物４（ＴＬＲ７−選択的作動薬）、化合物５（ＴＬＲ８−選択的作動薬）、または化合物６（ＴＬＲ８−選択的作動薬）を添加して、好中球を刺激した。メリーランド州ゲイサーズバーグのバイオヴェリス（ＢｉｏＶｅｒｉｓ Ｃｏｒｐ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ））からのヒト特異的ＩＬ−８ＢＶ（登録商標）イムノアッセイを使用して、培養上清をＩＬ−８生成について分析した。結果を図１に示す。
【００５９】
ここで引用した特許、特許文献および公報の完全な開示は、その内容全体を個々に本願明細書に引用したように参照によってここに援用する。不一致がある場合、定義を含めた本願明細書が優先されるものとする。
【００６０】
本発明の範囲を精神を逸脱することなく本発明の様々な修正および変更ができることは当業者には明らかである。例証的な実施態様および実施例は例証としてのみ提供され、本発明の範囲の制限を意図するものではない。発明の範囲は冒頭に記載された特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ＴＬＲ作動薬による刺激時のヒト好中球によるＩＬ−８生成を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
好中球を活性化するのに効果的な量のＴＬＲ８−選択的作動薬に好中球を接触させるステップを含んでなる、好中球を活性化する方法。
【請求項２】
前記好中球を生体外で前記ＴＬＲ８−選択的作動薬に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性化好中球を対象に投与するステップをさらに含んでなる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記好中球を生体内で前記ＴＬＲ８−選択的作動薬に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
好中球をＴＬＲ８−選択的作動薬に接触させるステップが、ＴＬＲ８−選択的作動薬を含んでなる医薬組成物を対象に投与するステップを含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が局所的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、または経粘膜的に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬組成物が非経口的でない方法で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬がＩＲＭ化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的な量で、ＴＬＲ８−選択的作動薬を対象の好中球に投与するステップを含んでなる、該対象において上記病状を処置する方法。
【請求項１０】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬が、好中球を活性化するのに効果的な量で生体外で好中球に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記活性化好中球を前記対象に投与するステップをさらに含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬が、生体内で好中球に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬を前記好中球に投与するステップが、ＴＬＲ８−選択的作動薬を含んでなる医薬組成物を前記対象に投与するステップを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、局所的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、または経粘膜的に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が非経口的でない方法で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬がＩＲＭ化合物を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記病状が病原体による対象の感染を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記病原体が細胞外の病原体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞外の病原体が細菌を含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細菌が、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属のものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記病状が新生物疾患を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
前記新生物疾患が、上皮内新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、結腸直腸癌、乳癌、または肺癌を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
好中球を活性化するのに効果的な量のＴＬＲ８−選択的作動薬を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２４】
好中球を活性化するのに効果的な量の好中球を活性化するＩＲＭ化合物に好中球を接触させるステップを含んでなり、前記好中球を活性化する化合物が、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含んでなる、好中球を活性化する方法。
【請求項２５】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物に好中球を生体外で接触させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記活性化好中球を対象に投与するステップをさらに含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物に前記好中球を生体内で接触させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物に好中球を接触させるステップが、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を含んでなる医薬組成物を対象に投与するステップを含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が局所的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、または経粘膜的に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物が非経口的でない方法で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物がＴＬＲ８−選択的作動薬である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的な量で、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を対象の好中球に投与するステップを含んでなる、前記対象において前記病状を処置する方法。
【請求項３３】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物が、好中球を活性化するのに効果的な量で好中球に生体外で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記活性化好中球を前記対象に投与するステップをさらに含んでなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物が、前記好中球に生体内で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物を好中球に投与するステップが、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を含んでなる医薬組成物を前記対象に投与するステップを含んでなる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、局所的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、または経粘膜的に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記医薬組成物が非経口的でない方法で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物がＴＬＲ８−選択的作動薬を含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記病状が病原体による対象の感染を含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記病原体が細胞外の病原体である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞外の病原体が細菌を含んでなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記細菌が、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属のものである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記病状が新生物疾患を含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記新生物疾患が、上皮内新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、結腸直腸癌、乳癌、または肺癌を含んでなる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
好中球を活性化するのに効果的な量の好中球を活性化するＩＲＭ化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１】
好中球を活性化するのに効果的な量のＴＬＲ８−選択的作動薬に好中球を接触させるステップを含んでなる、好中球を活性化する方法。
【請求項２】
前記好中球を生体外で前記ＴＬＲ８−選択的作動薬に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性化好中球を対象に投与するステップをさらに含んでなる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記好中球を生体内で前記ＴＬＲ８−選択的作動薬に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
好中球をＴＬＲ８−選択的作動薬に接触させるステップが、ＴＬＲ８−選択的作動薬を含んでなる医薬組成物を対象に投与するステップを含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が局所的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、または経粘膜的に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬組成物が非経口的でない方法で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬がＩＲＭ化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的な量で、ＴＬＲ８−選択的作動薬を対象の好中球に投与するステップを含んでなる、該対象において上記病状を処置する方法。
【請求項１０】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬が、好中球を活性化するのに効果的な量で生体外で好中球に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記活性化好中球を前記対象に投与するステップをさらに含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬が、生体内で好中球に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬を前記好中球に投与するステップが、ＴＬＲ８−選択的作動薬を含んでなる医薬組成物を前記対象に投与するステップを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、局所的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、または経粘膜的に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が非経口的でない方法で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＴＬＲ８−選択的作動薬がＩＲＭ化合物を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記病状が病原体による対象の感染を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記病原体が細胞外の病原体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞外の病原体が細菌を含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細菌が、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属のものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記病状が新生物疾患を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
前記新生物疾患が、上皮内新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、結腸直腸癌、乳癌、または肺癌を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
好中球を活性化するのに効果的な量のＴＬＲ８−選択的作動薬を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２４】
好中球を活性化するのに効果的な量の好中球を活性化するＩＲＭ化合物に好中球を接触させるステップを含んでなり、前記好中球を活性化する化合物が、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンを含んでなる、好中球を活性化する方法。
【請求項２５】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物に好中球を生体外で接触させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記活性化好中球を対象に投与するステップをさらに含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物に前記好中球を生体内で接触させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物に好中球を接触させるステップが、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を含んでなる医薬組成物を対象に投与するステップを含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が局所的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、または経粘膜的に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物が非経口的でない方法で投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物がＴＬＲ８−選択的作動薬である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
病状を処置するのに十分に好中球を活性化するのに効果的な量で、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を対象の好中球に投与するステップを含んでなる、前記対象において前記病状を処置する方法。
【請求項３３】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物が、好中球を活性化するのに効果的な量で好中球に生体外で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記活性化好中球を前記対象に投与するステップをさらに含んでなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物が、前記好中球に生体内で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物を好中球に投与するステップが、好中球を活性化するＩＲＭ化合物を含んでなる医薬組成物を前記対象に投与するステップを含んでなる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、局所的に、静脈内に、筋肉内に、経皮的に、皮下に、または経粘膜的に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記医薬組成物が非経口的でない方法で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記好中球を活性化するＩＲＭ化合物がＴＬＲ８−選択的作動薬を含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記病状が病原体による対象の感染を含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記病原体が細胞外の病原体である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞外の病原体が細菌を含んでなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記細菌が、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属のものである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記病状が新生物疾患を含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記新生物疾患が、上皮内新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、結腸直腸癌、乳癌、または肺癌を含んでなる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
好中球を活性化するのに効果的な量の好中球を活性化するＩＲＭ化合物を含んでなる、医薬組成物。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５０９９８７（Ｐ２００７−５０９９８７Ａ）
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８４１８（Ｐ２００６−５３８４１８）
【出願日】平成１６年１１月１日（２００４．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４１８９１
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１日（２００４．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４１８９１
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【Ｆターム（参考）】
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