凍結乾燥した個体状タキサン類組成物、前記組成物を生成する方法、前記組成物の医薬調剤、前記組成物の調剤用キット。
【課題】有機溶剤を含まない凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物を提供すること。
【解決手段】 本発明の、哺乳類用特に人間用の薬剤の調剤に適した凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物は、タキサン類と、表面活性剤と、凍結乾燥賦形剤と、酸とを含み、有機溶剤を含まない。前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物の見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内である。前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物は、ポリソルベート８０と、多酸化エチル酸化されたひまし油を含まない。本発明は、２回の凍結乾燥を行い、タキサン類の個体組成物を得る。前記タキサン類の薬剤調剤は、請求項１−１２の何れかに記載の固体組成物と、前記固体組成物を溶解する組成物とを有する。本発明は、このような組成物を注射器とを有するキットである。
【解決手段】 本発明の、哺乳類用特に人間用の薬剤の調剤に適した凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物は、タキサン類と、表面活性剤と、凍結乾燥賦形剤と、酸とを含み、有機溶剤を含まない。前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物の見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内である。前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物は、ポリソルベート８０と、多酸化エチル酸化されたひまし油を含まない。本発明は、２回の凍結乾燥を行い、タキサン類の個体組成物を得る。前記タキサン類の薬剤調剤は、請求項１−１２の何れかに記載の固体組成物と、前記固体組成物を溶解する組成物とを有する。本発明は、このような組成物を注射器とを有するキットである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水に溶けづらい医薬の調剤方法に関し、特に医薬がタキサン類に属するような抗腫瘍医薬の調剤に関する。さらに本発明は、ドセタキセルとパクリタキセルで腫瘍を化学療法する非経口の注入プロセスで使用される医薬の調剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水溶媒体に溶けづらい医薬の調剤（製造）は、ここ１０年以上に渡って広く研究されている。このような医薬を哺乳類に注入するために、その薬理特性を改善し、副作用を押さえることを目的とした様々な方法が開発されてきた。
【０００３】
長期に渡り非経口で注入する溶液を準備するのに適した調剤、特に腫瘍の化学療法に適した調剤に関しては、技術的な問題が起きている。すなわち、これらの医薬品を従来の注入手順では４時間以上の間、そして連続的注入ポンプの手段では７２時間以上の間、薬剤の非経口投与ができるように、これらの薬剤を水溶液内に如何に維持するかという問題がある。
【０００４】
本発明において特に興味ある化合物は、タキサン類の化合物である。タキサン類とは、セイヨウイチイ（Taxus Baccata あるいはTaxus類の他の種類）の葉と樹皮から抽出された化合物であるパクリタキセル、セイヨウイチイから抽出されたbaccatin III、或いは10-deacetylbaccatin IIIから得られたドセタキセルのような半合成製品である。 バイオテクノロジカルなプロセルから得られるこれらのタキサン類が本発明の対象である。タキサン類の医学的使用は様々あるが、それらの抗腫瘍効果は特筆すべきものである。ドセタキセルで治療される癌の一例は、局部的に発症したあるいは転移した、乳癌、非小型の細胞の肺癌、ホルモン難治性前立腺癌、卵巣癌、胃癌である。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４８１４４７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５４３８０７２号明細書
【特許文献３】米国特許第５６９８５８２号明細書
【特許文献４】米国特許第５７１４５１２号明細書
【特許文献５】米国特許第５７５０５６１号明細書
【特許文献６】国際公開パンフレット第９９／２４０７３号
【特許文献７】米国特許第２００３／００９９６７４号明細書
【特許文献８】米国特許第２００３／００９９６７５号明細書
【特許文献９】米国特許第２００３／０１８７０６２号明細書
【特許文献１０】ヨーロッパ特許第１３３２７５５号明細書
【特許文献１１】米国特許第５５４３１５８号明細書
【特許文献１２】米国特許第６３２２８０５号明細書
【特許文献１３】米国特許第６７８０３２４号明細書
【特許文献１４】米国特許第６６１０３１７Ｂ２号明細書
【特許文献１５】米国特許第２００４／０２４７６２４号明細書
【特許文献１６】米国特許第２００５／０１５２９７９号明細書
【特許文献１７】米国特許第２００３／０１４７８０７号明細書
【特許文献１８】米国特許第２００５／０１９１３２３号明細書
【特許文献１９】国際公開パンフレット第９８１４１７４号
【特許文献２０】米国特許第６６３０１２１号明細書
【特許文献２１】米国特許第６６０７７８４号明細書
【特許文献２２】国際公開パンフレット第２００５／０４４２２５号
【特許文献２３】米国特許第２００６／０１２７４２０号明細書
【特許文献２４】米国特許第２００６／００７８６１９号明細書
【特許文献２５】米国特許第２００４／００９１５４１号明細書
【特許文献２６】米国特許第２００３／０２１５４９６号明細書
【特許文献２７】米国特許第２００１／００１８０７２号明細書
【特許文献２８】米国特許第５９２２７５４号明細書
【特許文献２９】国際公開パンフレット第２００５／０２５４９９号
【非特許文献１】ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A. Pharmacological Effects of Formulation Vehicles: Implications for Cancer Chemotherapy. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 665-685
【非特許文献２】Rowinsky EK, Eisenhauer EA, Chaudhry V et al. Clinical toxicities encountered with paclitaxel (Taxol). Semin Oncol 1993, 20: 1-15
【非特許文献３】Bernstein B. Docetaxel as an Alternative to Paclitaxel after Acute Hypersensitivity Reactions. Ann Pharmacother 2000; 34: 1332-1335
【非特許文献４】Novel Formulations of Taxanes: A review. Old Wine in a New Bottle? K.L. Hennenfentl & R. Govindan. Annals of Oncology 17: 735-749, 2006 doi: 10.1093/annonc/mjd 100 Published on line 19 December, 2005
【非特許文献５】Novel formulations of taxanes: A Review. Old Wine in a New Bottle? K.L. Hennenfentl & R. Govidan 21st Louis college Pharmacy. Ortho Biotech Clinical Affairs, LLC, St Louis, MO
【非特許文献６】2 Alvin J Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, St Louis, MO, USA accepted 7 November, 2005
【非特許文献７】Castro CA et al. Pharmacol Biochem Behav, 1995 Apr; 50(4):521-6
【非特許文献８】Sanzgiri UY et al., Fundam Appl Toxicol, 1997 Mar; 36(1):54-61
【非特許文献９】ten Tije AJ et al., Clin Pharmacokinet. 2003; 42(7):65-85
【非特許文献１０】Constantine JW et al., Experientia. 1979 Mar 15; 35(3):338-9
【非特許文献１１】Van Zuylen L et al., Invest New Drugs 2001 may; 19(2):125-41
【非特許文献１２】Bergh M et al., Contact Dermatitis. 1997 Jul; 37(1):9-18
【非特許文献１３】FAO WHO. Tech. Rep. Ser. Wld. Hlth. Org. 1974, N。539
【非特許文献１４】"Application of SolutolTM HS15- A Potent Solubiliser with a Low Toxicity" F. Ruchatz
【非特許文献１５】K.H. Frömming et al., Acta Pharm. Technol. 36 (4). 1990, 214-220; J.S. Coon et al., Cancer Res. 51 (3), 1991, 897-902; J.S. Coon, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 33, 1992, 484; D. Hoover et al., Fundam. Appl. Toxicol. 14 (1990), 589 pp.
【０００６】
特許文献１は、タキサン類の医薬組成を開示し、この組成物から10-deacetylbaccatin III 誘導体特にドセタキセルが、得られることが開示されている。特許文献１は、非イオンの表面活性剤とアルコールを等量含有する混合物で得られる結晶の溶解を含む、結晶化と調剤で終了するような合成方法を開示する。この調剤は、非経口注入バック内に注入された時にゲル化（gellifies）する。
【０００７】
特許文献２−５は、ドセタキセルの現在の調剤法を権利主張している。この技術は、２つの溶液を有する調剤により、沈殿とゲル化の問題を解決する。２つの溶液の一つは、ポリソルベート８０《薬剤・食品調整用の表面活性剤》とアルコール（これは、極めて低濃度で存在する）内のタキサン類とであり、他方は水とエタノールである。これらの特許文献は、２つの溶液を強力に攪拌することなく混合して、Taxotere（商標）１０ｍｇ／ｍｌの溶液（２℃から２５℃の間で４時間安定している）を生成し、この溶液を５％のデキストロース水溶液、あるいは０．９％の食塩水溶液で希釈することにより、ゲル化の問題を解決する。これにより、０．３−０．７４ｍｇ／ｍｌの濃度の輸液溶液（infusion solution: ２℃から２５℃の間で８時間安定している）が得られる。
【０００８】
ポリソルベート８０（アルコールの存否を問わず）内のドセタキセルの液状での調剤には、保存が長期になると安定性の問題が発生する。室温２℃から２５℃の間での保存が推奨される。これに加えて、ポリソルベート８０が存在することによる悪影響がある。ポリソルベート８０即ち表面活性剤（医薬を溶液中に維持するのに必要である）は、高濃度で血液中に入る悪影響である。同じ事が、市販のパクリタキセルの調剤でも起き、これには、高濃度のCremophor（商標）が必要である。現在市販されているタキサン類（特にドセタキセルとパクリタキセル）の調剤内に存在する表面活性剤に起因する悪影響は、腫瘍の化学療法の前に、ステロイドあるいは抗ヒスタミン等の前治療が必要である。これに関しては、非特許文献１−４を参照のこと。
【０００９】
同様に、現在市販されているドセタキセルの調剤には、複数のステップからなる手順が必要であり、薬剤投与の際に医者や看護士にとって、ある種のリスクがある。前記のステップは、この種の医薬を適正に投与するために、溶剤をアンプルから抽出するステップと、この溶剤をドセタキセル溶液を含むガラス瓶内に入れるステップと、溶液を均質化するためにゆっくりと攪拌するステップと、泡が消えるまで放置するステップと、混合物を抽出するステップと、この混合物を食塩水またはデキストロースを充填した灌流バッグあるいはフラスコ内に注入するステップと、均質化するステップと、最後に、それを投与する前に沈殿が形成されているか検査するステップとを有する。沈殿が現れた場合は、溶液は、廃棄しなければならず、経済的損失となる。
【００１０】
これらのステップは全て無菌状態で行わなければならない。汚物混入のリスクは高く、このような操作は熟練者がする必要があり時間がかかる。取り扱う際に、薬剤の噴霧により、医療従事者が細胞毒素の溶液に接触し、汚染のリスクもある。
【００１１】
現在必要とされることは、薬剤の投与のプロセスを単純化して、灌流調剤の準備期間を短くし、リスクを減少させることである。
【００１２】
ドセタキセルとパクリタキセルの調剤で使用される表面活性剤の毒性の影響は、公知である。表面活性剤としては、例えば、ポリオキエチレン化ヒマシ油（Emulphor（商標）あるいはCremophor（商標））、ポリソベート８０（Tween８０（商標））がある。これらの表面活性剤により引き起こされる薬理学的副作用あるいは生物学的副作用（例えば、急性過敏症反応、末梢神経障害、蓄積性体液貯留症候群）は、すでに発表されている。多くの患者（例えば、過敏性の患者、腎臓機能不全患者、高齢の患者、心臓に持病を抱える患者）は、このような表面活性剤の副作用により、タキサン類の薬剤による治療を受けることができない。これらの表面活性剤は、可溶性で静脈注射で投与される薬剤の利用可能性に、悪影響を及ぼす。
【００１３】
このため、前記の表面活性剤の使用を止めたり減らしたりするような調剤を見出すために、薬学分野において多大な努力がなされてきた。現在の治療法の中でも、アルブミンのナノ粒子、ポリグルタミン酸塩、タキサン類似化合物、プロドラッグ、エマルジョン、リポソームの開発について述べる。
【００１４】
最新の開発状況と臨床テストの詳細は、非特許文献５−１２に開示されている。
【００１５】
世界保健機関（ＷＨＯ）では、ポリソベート８０の１日当たりの最大のドース量は、体重１ｋｇ当たり２５ｍｇであると見積もっている（非特許文献１３）。それ故に、７５ｋｇの人には、１日当たり１．８７５ｇのポリソベート８０を投与できる。これは、肺癌あるいは前立腺癌に対し使用される１ｍ２当たりTaxotere（商標）の７５ｍｇのドース量となる。身長が１．７５ｍで体重が７５ｋｇの人は、その身体の表面積は、１．９０ｍ２であるので、約３．６ｇのポリソベート８０と共に１４３ｍｇのドセタキセル（Tween８０（商標）の１ｍｌ当たり４０ｍｇのドセタキセル）の投与ができることになる。、これは、世界保健機関が推奨するポリソベート８０の１日当たりの最大のドース量の約２倍である。
【００１６】
他方で、ある種の注入可能の医薬を凍結乾燥した（固体状）調剤は、液体医薬よりも多くの利点がある。この場合、凍結乾燥した溶液は、化学的・物理的により高い安定性がある。即ち、貯蔵期間が長くより高温に耐えられる。この場合、International Committee for Harmonization（ＩＣＨ）によるゾーン４に属する地方の温暖な気候にも、耐えることができる。
【００１７】
特に水に溶けづらい医薬（主にタキサン類）の調剤プロセスは、多くの不具合点がある。その理由は、凍結乾燥の標準技術では、昇華物を得る為に、水溶液を凍結し、それを真空引きをするからである。水以外に、許容可能な薬理技術状態で、この手順が使用できるような溶剤は、そう多くはない。凍結乾燥するために、良好な調剤は、"puffing"の問題を生じさせはならない。即ち、凍結した時に、昇華物上に気泡を生成するような塑性固体を生成してはならない。さらに良好な調剤は、伝熱性が良く、溶剤は、適宜の薬理技術の特性を有する凍結乾燥のケーキを生成できなければならない。さらにまた材料構造は、溶剤が昇華物となることにより生成されるガスがケーキを通して拡散できるスペースを有するという条件に合わなければならない。それに加えて、このケーキは、自立するのに十分の剛性を有しなければならない。必要によっては賦形剤を添加する。
【００１８】
非イオン性の表面活性剤の毒性の問題を解決して、タキサン類の凍結乾燥の調剤を提供するために、多くの試みがなされている。例えば、特許文献６は、これらの薬剤とシクロデキストリン（循環糊精）の含水アルコール溶液からスタートして、ドセタキセルとパクリタキセルを凍結乾燥することを提案している。この方法により、シクロデキストリンに錯体化したタキサン類を含有する凍結乾燥物を得ることができる（これは、活性成分とシクロデキストリンがほぼ１：１００の質量比率で、ドセタキセルに対し、２ヒドロキシプロピル・β−シクロデキストリンを使用する）。この凍結乾燥物は、灌流用に、水溶液内で最大１ｍｇ／ｍｌ溶融する。これにより非イオン性の表面活性剤の使用を回避できるが、この調剤は、血流中にタキサン類とシクロデキストリンの混成物を含有させ、これがタキサン類の薬力学的な特性に変化を起こさせる。それ故に、毒物学と臨床の研究は、タキサン類とシクロデキストリンとの新たな複合体の使用を保証する必要がある。それに加えて、これには複雑で手間の掛かるプロセスが関与してくる。
【００１９】
タキサン類の凍結乾燥物を得る他の試みは、特許文献７に開示されている。この特許文献７は、レシチンを表面活性剤として、ショ糖を接着防止剤として用いた油／水の乳濁液から凍結乾燥したタキサン類を得ることを提案している。胆汁酸は、上記特許文献で述べられている表面活性剤である。タキサン類は、エタノールと水に溶解し、この溶剤をその後凍結乾燥により取り除き、それに水を加えて元に戻すと、タキサン類のリポソームが得られる。
【００２０】
さらに特許文献８は、有機溶剤と乳化剤とモノアシルグリセリドを有する液状の調剤を提案している。同文献は、液状の調剤からの水中に乳濁液を形成し、それを凍結乾燥することを提案している。パクリタキセルのような活性医薬品を用いることが、この特許文献８には記載されている。
【００２１】
これら最後の２つの特許文献には、水に溶け易いタキサン類の凍結乾燥物が開示されている。しかしこのタキサン類の凍結乾燥物は、その薬力学を変更するようなタキサン類の乳濁液の使用に関して、前述したのと同様の問題を引き起こす。当然のことながら、リポソームとしての乳濁液とマイクロ乳濁液は、静脈注射により医薬を投与した時には、自己免疫反応を示し、マクロファージにより攻撃される。これにより、薬剤の重要な部分が、所望の作用に対し効かなくなり、更に、ステロイドと抗ヒスタミンによる前治療を必要とする。
【００２２】
特許文献９に記載された他の技術的な展開では、パクリタキセルとアルブミンを凍結乾燥することにより、ミクロ粒子あるいはナノ粒子を得ることを提案している。
【００２３】
タキサン類のリポソームに関しては、多くの文献がある。例えば、特許文献１０である。同文献において、パクリタキセルの凍結乾燥物が、水溶液から常に凍結乾燥されるリポソームを得るために、イソプロパノールまたはエタノールの溶液内に、レシチンまたはコレステロールのような化合物を用いて、得られる。この方法の欠点は、それらはタキサン類の薬力学特性を変更してしまう点である。この方法で得られたパクリタキセルの凍結乾燥物は、有効期限が短く、貯蔵するためには冷凍設備を必要とする。それに加えて、免疫応答を生成し、マクロファージによる攻撃を引き起こし、医薬の効果を大幅に減らしてしまう。
【００２４】
ポリマー膠質粒子（polymer micellae）をクレームする多くの文献がある。例えば、特許文献１１と１２である。特に特許文献１２は、疎水性の医薬を溶融できる生物分解性のポリマー膠質粒子を得ることを開示する。この疎水性の医薬は、親水性のポリアルカリ酸を有する両親媒性のブロック共重合体と、ポリ乳酸菌と、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−共ーグリコール酸、ポリ（エピシロンーカプロラクトン）派生体、それらの混合物からなるグループから選択された生物分解性の疎水性ポリマーを含む。同特許文献は、疎水性の医薬を共有結合をせずに、膠質粒子中にトラップする方法を開示する。この膠質粒子は、溶融剤として機能する水中の溶液を形成する。この溶液を凍結乾燥し、保存し、水あるいは等浸透圧の溶液で戻すことができる。この特許文献は、タキサン類の溶融性を増加する問題を解決せずに、タキサン類の膠質粒子を生成するために、特定のコ・ポリマーを合成する複雑なプロセスを開示している。安定性の特性に関し、優れたテスト結果が得られたとしても、成分がこれらの医薬に添加され、元のタキサン類の生物有用性のみならず、速動性も大幅に変化させてしまう。この特許文献は、水で元に戻すことにより無菌の溶液を得る方法を開示していない。
【００２５】
特許文献１３は、生物学的に活性な疎水性剤の溶剤を、分散剤と有機溶剤、さらには水を含む混合物と組み合わせることにより、形成するプロセスを開示する。この混合物を凍結乾燥して、再水和して、ナノ分散または膠質粒子の溶液を形成する。医薬は、このプロセスの間は失われることがなく、フィルター処理により無菌化される。透明な溶液が水で戻すことにより得られるが、凍結乾燥物は、酸としてのタキサン類の安定性を確保する薬剤を有さない。これ以外にも、開示された凍結乾燥は、最終固体の調剤には、有機溶剤（ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン、ピリミダイン、ピペリジン）を含まないことを、保証するものではない。これにより、人間に投与した時に悪い副作用を引き起こす。ここに開示されたプロセスは、凍結乾燥されるべき溶剤を得るために、超音波処理、強力な攪拌あるいは加熱操作を必要とし、これは膠質粒子を破損したり、タキサン類の劣化を引き起こす。
【００２６】
特許文献１４は、パクリタキセルの多孔性のマトリックスを開示する。その製法は、有機溶剤（特にエタノール）内で溶解したタキサン類と、ポリソベート８０（あるいは他の表面活性剤）と、賦形剤（例、マンニトール）とを混合し、さらにその溶剤を、スプレー乾燥により蒸発させる。この調剤法は、その調剤内の成分例えばポリソベート８０を有する可溶性の固体を提案する。しかしこれは好ましくない副作用がある。それに加えて、この特許文献１４では、乾燥させるために医薬を過熱することを提案しているが、このステップにより品質が劣化する。これは公知である。他方で、この特許文献１４の方法により製造されたパクリタキセルの溶液は、８０％のエタノールを含有しており、提案された固体調剤を生成するために、凍結乾燥のプロセスは、適用可能とはならない。
【００２７】
特許文献１５は、水に溶けづらい医薬を調剤する別の方法を開示する。この特許文献は、有機溶剤（例えば、テルブタノール、シクロヘキサン、炭酸ジメチル、ジメチル・スルホキシド、酢酸）の濾過された溶液を凍結乾燥する固体組成物と、溶けづらい医薬と、医薬と共有結合しない安定化剤とを開示する。パクリタキセルにおける唯一の実施例（実施例＃３）は、高濃度の２種類のポリマーと、ｔ−ブタノールと、医薬の混合物とを超音波処理し、加熱し、可溶化する複雑なプロセスを開示する。その後凍結乾燥ステップが、粉末を得るために、提案されている。この特許文献１５に開示された溶剤を凍結乾燥の溶剤として用いると、凍結乾燥された個体に溶け込んだ溶剤が、高濃度で残留する欠点がある。長期に加熱してもそうである。最後にこの特許文献１５は、この粉末を別の表面活性剤の溶液で戻すことを開示しているが、目に見える粒子があるので、固体全体を最終的には溶解することができない。さらに６０℃で溶液内の医薬を加熱することにより、パクリタキセルの劣化を引き起こす。他方で、タキサン類の安定化剤を含んでいないために、この調剤法は、タキサン類の劣化のリスクがある。
【００２８】
特許文献１６は、水に溶けづらい医薬を凍結乾燥した組成物を開示する。この凍結乾燥した組成物は、前記医薬とポリマーと液状に戻すのを改善する薬剤とを含む。パクリタキセルとドセタキセルを本発明で使用するのに適した医薬として、クレームしたとしても、この特許文献１６の分析は、パクリタキセルとアルファ・ポリ・（Ｌ）グルタミン酸のエステルであるＣＴ−２１０３と称するパクリタキセルの共役体で行ったものである。このエステルは、パクリタキセルその物よりも水溶液内で遙かに溶け易い。パクリタキセルでもドセタキセルのいずれも、特許文献１６記載の賦形剤と表面活性剤の入ったリン酸ナトリウムの水溶液内では、溶解しない。
【００２９】
タキサン類の共役体で使用されるような他の技術が、特許文献１７に開示されている。この特許文献１７は、水中で溶けるタキサン類の組成物を開示する。しかしこの特許文献１７は、可溶性のあるポリマー（例、ポリグルタミン酸あるいはポリアスパラギン酸等）に結合するパクリタキセルとドセタキセルの共役体について、開示する。
【００３０】
本発明の目的等には余り関係はないが、本発明の技術分野に関連するものとして、特許文献１８−２９がある。
【００３１】
上記の文献は、水に溶けづらい医薬を調剤する為に様々な溶剤を開示する。しかし、上記の文献の方法を実施しても、前記溶剤内で、化学的安定性を保証する酸をある程度の濃度で含み、残留有機溶剤のない凍結乾燥した無菌のタキサン類の個体組成物（特に、ドセタキセル）を得ることはできない。いずれの文献も、本発明の二回の凍結乾燥ステップを開示するものはない。この二回の凍結乾燥ステップにより、凍結乾燥する有機溶剤の可溶性の容量を上げ、有機溶剤が存在せず、有機溶剤を含まない水溶液と水に可溶性があるタキサン類の個体組成物が得られる。
【００３２】
水性媒体に溶けづらい医薬品の（水等への）可溶性を高めるために、これまでに様々な方法が提案されている。例えば、強度の撹拌、加熱、超音波処理、溶剤の蒸発、透析、スプレー乾燥、乳濁化／蒸発化、微粉化等である。これら従来技術の提案は、手順の一部として凍結乾燥を含み、有機溶剤、水、ポリマー、賦形剤、表面活性剤、脂質、リポタンパク質等を含む混合物からスタートしている。これらの混合物は、乳濁化あるいは希釈化等の複雑なプロセスが関わっている。複雑なプロセスは、通常、加熱、超音波処理、強度の撹拌、特に意図したポリマー剤の使用を含む。
【００３３】
従来の特許文献は、有機溶剤（エタノール）内のタキサン類の溶解と、その後の他の成分（即ち、表面活性剤、水、賦形剤等）が添加されることを開示する。しかし、有機溶剤が存在しない水溶液内に溶けるパクリタキセルまたはドセタキセルについては、開示していない。
【００３４】
有機溶剤（例えばエタノール）の存在は、タキサン類の可溶性を高める効果があるが、灌流用の水溶液内で調剤する時には、医薬の予測される沈殿に好ましい安定性に影響がある。それ故に、有機溶剤のないタキサン類の調剤を開発することが好ましい。
【００３５】
本発明は、有機溶剤とポリソベート８０とポリオキシエチレン化ヒマシ油（polyoxyethylated castor oil）を含まない医薬組成物を提案する。この医薬組成物は、タキサン類での腫瘍治療において、抗ヒスタミンあるいはステロイドでの前治療を不要にし、灌流の投与時間を減らす。
【００３６】
多くの悪い副作用がポリソベート８０にはある。それ故に、本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物により、これまで灌流治療を受けられない患者、即ち腎臓病患者、心臓病患者、あるいは超感受性の高い患者に対し、灌流の調剤の準備が可能となる。腎臓癌の患者に本発明の方法で製造された医薬を投与することができるようになる。本発明の個体組成物は、流体保持徴候を引き起こすポリソベート８０を含有しないからである。
【００３７】
凍結乾燥したタキサン類を製造するために、有機溶剤（例えば、テルブタノール、シクロヘキサン、炭酸ジメチル、ジメチル・スルホキシド、ジオキサンあるいは酢酸）を用いる技術は、凍結乾燥した粉末内に前記の有機溶剤の残留の問題を解決できない。この残留物は、長期間の加熱によっても除去することがでない。ある種の有機溶剤は、毒性の問題を引き起こし、凍結乾燥した組成物が人間に投与された場合には、悪い副作用の原因となる。このような凍結乾燥したタキサン類は、ＩＣＨ Ｑ３Ｃの基準には適合しない。この基準は、薬剤の個体組成物内の残留溶剤は、酢酸が最大０．５％でジオキサンが最大０．３％と規定する。
【００３８】
それに加えて、水溶液を凍結乾燥する為に、薬用植物で使用される凍結乾燥装置は、通常ステンレス・スチール製である。これにより現在の基準で必要とされる蒸気による殺菌が可能となる。このような凍結乾燥装置は、前述したような有機溶剤と共に使用することはできない。その理由は、このような有機溶剤は、毒性があり、腐食性があり、火炎性で、爆発性があるからである。例えば、酢酸は、ジオキサン、テルブタノール、ジメチル・スホキシドのような、腐食性がある溶剤である。これらは、その毒性故に、製造過程における事故を回避し作業員の汚染も回避する為に、ガス処理ような付加的なインフラを必要とする。このようなインフラは、非常に高価であり、最終製品である医薬用の凍結乾燥装置を具体化するには、複雑である。これに反し、バルク状の医薬品の活性成分を生成する凍結乾燥装置は、蒸発による殺菌よりも衛生設備の基準が厳しくない。また、バルクの凍結乾燥は、ガラス瓶内の最終医薬製品の凍結乾燥に必要とされる装置よりも、遙かに小型の凍結乾燥装置を必要とするだけである。その結果、前記有機溶剤を含有する溶液からの医薬品の凍結乾燥は、製法が複雑でかつ高価な解決である。それに対し、本発明はこのような問題を解決する。本発明は、医薬活性成分を生成する凍結乾燥装置内で、有機凍結乾燥の溶剤を有するタキサン類の溶液内のバルク凍結乾燥を提案する。その結果、溶解度が改善した医薬活性剤が得られ、かつ有機溶剤のない水溶液内で凍結乾燥が得られ、かつガラス瓶内で凍結乾燥が行われ、最終的製品に対する医薬の凍結乾燥が得られる。凍結乾燥の前記有機溶剤の利点は、前記溶剤のない医薬最終製品が得られる点であり、かつ水溶液を処理する間、大幅な変更なく標準の薬剤用凍結乾燥装置を使用できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
本発明の第１の目的は、哺乳類用特に人間用の薬剤の製法に適した凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物を提供すること、特に前記タキサン類の個体状組成物は、タキサン類と、表面活性剤と、凍結乾燥賦形剤と、酸とを含み、有機溶剤を含まないことである。前記個体状組成物は、ポリソベート８０、ポリオキエチレン化ヒマシ油を含まない。タキサン類の個体状の組成物は、無菌で、有機溶剤を含まない水溶液に溶ける。前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物の見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内であり、より好ましくは、０．１０ｇ／ｍｌから０．３５ｇ／ｍｌの範囲内である。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本発明の第２の目的は、凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物を用意する方法は、 （Ａ） タキサン類を凍結乾燥有機溶剤に溶かすステップと、
（Ｂ） 凍結乾燥するステップと、
（Ｃ） 前のステップで得られた凍結乾燥した中間タキサン類を、水溶液に溶かすステップと、
（Ｄ） 前記ステップ（Ｃ）で得られたタキサン類の水溶液を凍結乾燥するステップとを有する。
前記凍結乾燥有機溶剤は、ジオキサン、酢酸、ジメチルスフォキシドとその混合物からなるグループから選択される。特に好ましくは、ジオキサン、酢酸である。更に、前記ステップ（Ａ）のタキサン類は、賦形剤、ポリマー、表面活性剤、脂質化合物またはタンパク質化合物を含まない凍結乾燥の有機溶剤にのみ溶解する。前記ステップ（Ｃ）の水溶液は、水、酸、少なくとも一種類の表面活性剤と、凍結乾燥賦形剤を含む。この凍結乾燥賦形剤は、凍結乾燥ケーキを構造化する。
【００４１】
更に、本発明の方法は、殺菌膜を通して濾過するステップで殺菌する。このステップは、前記ステップ（Ａ）で得られた溶液と、前記ステップ（Ｃ）で得られた溶液に対し、或いはその両方に対し行われる。
【００４２】
前記方法により、個体状組成物の蒸発が可能となる。これにより、前記固体組成物の有機溶剤の含有量は、０．５％未満である。好ましくは、前記固体組成物の有機溶剤の含有量は、０．１％未満である。最も好ましくは、前記固体組成物は、凍結乾燥有機溶剤を含有しない。更に、前記固体組成物は、有機溶剤を含有しない水溶液に対し可溶性があり、その見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内であり、好ましくは、０．１０ｇ／ｍｌから０．３５ｇ／ｍｌの範囲内である。
【００４３】
本発明の第２の目的は、哺乳類特に人間に対し、溶液として注入するのに適したタキサン類の薬剤調剤法を提供することである。前記タキサン類は、タキサン類の固体組成物と、前記固体組成物を溶解する組成物とを有する。この組成物は、有機溶剤の存在しない水溶液に対し、表面活性剤好ましくはＳｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ１５の溶液に対し可溶性である。
【００４４】
本発明の他の目的は、第１容器と第２容器と注射器とを有するキットを提供することである。前記第１容器は、凍結乾燥したタキサン類の固体組成物を収納する。前記第２容器は、タキサン類の固体組成物を溶解する組成物を収納する。前記注射器は、予め充填され、第１容器と第２容器を有する。
【００４５】
本発明の他の目的は、哺乳類特に人間に対し、非経口の注入を行う溶液を生成するのに適したタキサン類の注入可能な調剤を生成するキットを提供することである。このキットは、凍結乾燥したタキサン類の固体組成物と、前記タキサン類の固体組成物を溶解する組成物と注射器とを有する。前記溶解する組成物と前記タキサン類の固体組成物とを混合し、透明かつ安定したタキサン類の溶剤を得る。前記表面活性剤は、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、その混合物、好ましくはソルトールHS１５からなるグループから選択される。前記酸は、クエン酸、乳酸、酒石酸、アスコルビン酸、塩酸またはその混合物からなるグループから選択される。特にクエン酸である。前記凍結乾燥の賦形剤は、マンニトール、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ６８，ソルビット、乳糖、ブドウ糖、ポビドン、キシリトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７ＰＦ又は１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦ又はＫ１２ＰＦ）からなるグループから選択される。前記タキサン類は、バッカチンＩＩＩ誘導体、１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩからの誘導体、その共役物、塩化物、水和物、溶媒和物、好ましくは、ドセタキセルとその塩化物、水和物、溶媒和物からなるグループから選択される。
【実施例】
【００４６】
本発明において、「タキサン」とは、セイヨウイチイ（Taxus Baccata あるいはTaxus類の他の種類）の葉と樹皮から抽出された化合物であるパクリタキセル、イチイから抽出されたbaccatin III或いは10-deacetylbaccatin III から得られたドセタキセルのような半合成製品である。 ドセタキセルとパクリタキセルの合成と半合成の類似医薬、共役体、その誘導体、塩、水和物と溶媒和物は、タキサン類の定義に含まれる。生物技術的なプロセスで得られたこれらのタキサン類は、前記の定義に入る。タキサン類の医療的使用例は、様々である。その抗腫瘍効果は特に顕著である。ドセタキセルで治療された癌の一例は、局部的に発症したあるいは転移した、乳癌、非小型の細胞の肺癌、ホルモン難治性前立腺癌、卵巣癌、胃癌である。
【００４７】
本発明において、「凍結乾燥有機溶剤」とは、比較的高い融点（−１０℃以上）で、凝固および凍結乾燥が可能となり、２５℃未満で、周囲温度で液体として機能する有機溶剤である。特に酢酸（acetic acid）とジオキサン（dioxiane）とジメチル・スルホキシド（dimethylsulphoxide）は、本発明を実施するために使用されるグループに含まれる。このような溶剤により、水に溶けづらい医薬、主にタキサン類の容易かつ高速な溶解が可能となる。これは加熱は必要でなく、長期に渡っても沈殿がない。特にこのような溶剤により、ドセタキセルとパクリタキセルの溶解が可能となる。この凍結乾燥の有機溶剤の混合物も、凍結乾燥有機溶剤と考えられる。
【００４８】
「有機溶剤が存在（含有）しない」とは、溶解性を改善するために追加されるエタノールのような有機溶剤が存在しないこと、及び凍結乾燥有機溶剤が存在しないことを意味する。「有機溶剤が存在（含有）しない」とは、前記凍結乾燥有機溶剤が質量分光法のガス・クロマトグラフィーでは検出できないことを意味する。この質量分光法では、通常０．００３％の濃度以上の溶剤の存在を検知できる。
【００４９】
テルブタノール（terbutanol）とは、タキサン類を溶かすために有効な溶剤である。凍結乾燥有機溶剤との混合物は、これは可能であるが、実験室のデータでは、この溶剤は、タキサン類を簡単かつ完全に溶かすことはできず、特に本発明で必要とされるドセタキセルとパクリタキセルを溶かすことはできない。酢酸とジオキサンが、本発明の好ましい溶剤である。
【００５０】
本発明で使用されるのに適した表面活性剤には、以下のものがある。ポリエチルグリコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、水酸化プロピルセルロース、ポリメタクリン酸、ポリジン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリ酸化エチレン、ヒアルロン酸、硫酸デキストランとその誘導体、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロン、セトエステアリン酸アルコール、セトマクロゴールの乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリ酸化エチレンのアルコールエーテル、マクロゴールのエステル類、セトマクロゴール１０００、ポリオチョチレンリジン油の誘導体、ポリソルベート酸類、ポリソルベート８０，ソルビン酸ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル類（ＴＷＥＥＮ）、ポリオキシエチレンのエステル酸類、硫酸ドデシルナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフタレイン酸メチルセルロース、非結晶セルロース、トリトン。
【００５１】
本発明の好ましい実施例は、表面活性剤として以下の物を含む。ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、 ポビドン又はスレオフ混合物。ルートロールF６８、ソルトールHS１５（１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール）。特に、ＢＡＳＦ社から市販されているLutrol（商標）Ｆ６８、Solutol（商標）ＨＳ１５（１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール）とKollidon（商標）１７ＰＦまたは１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦまたはＫ１２ＰＦ）またはその混合物は、好ましい。Solutol（商標）ＨＳ１５は、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールである。これは、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアリン酸、ポリエチレングリコール ６６０ １２−ヒドロキシステアリン酸、マクロゴル−１５−ヒドロキシステアリン酸、ＣＡＳＮｏ：７０１４２−３４−６としても知られている。疎水性の活性剤を溶かし、沈殿と再結晶化を回避することが、注入の際に行われる。
【００５２】
その低毒性と超可溶性粉末により、それらは高濃度でも使用できる。哺乳類に医薬を投与した後、ポリソルベートと比較して非常に低いヒスタミンの放出が、確認された（非特許文献１４）。ある研究によれば、この可溶剤により、抗癌剤に関しある種の発癌細胞の複数の耐性の反転が、好ましい副作用として、起きる（非特許文献１４）。
【００５３】
凍結乾燥剤の見掛け密度は、凍結乾燥ケーキの質量（ｇの単位）とその容積（ｍｍの単位）との比率として、定義される。
【００５４】
本発明は、哺乳類特に人間に対し、医薬調剤を準備するのに適した凍結乾燥したタキサン類の個体組成を提供する。本発明のこの凍結乾燥したタキサン類の個体組成は、化学的に安定であり、それゆえに熱帯地方あるいは亜熱帯地方における周囲温度での貯蔵が可能となる。さらに灌流の注入の準備を容易にする。表面活性剤と毒性のある賦形剤を含有せず、特にポリオキシエチレン化ヒマシ油とポリソベート８０を含有しない。このような本発明の組成物により、表面活性剤に超敏感な患者、腎臓病の患者、塩水保持症候群の患者、年配の患者あるいは心臓病の患者に対する腫瘍の治療が可能となる。
【００５５】
また、凍結乾燥したタキサン類のこの固形物は、水溶性、特に水に溶け易く、有機溶剤を含有せず、その調剤の間、酸が存在することにより化学的に安定である。
【００５６】
凍結乾燥したタキサン類の個体組成物を製造する本発明の方法は、タキサン類を凍結乾燥の有機溶剤内に溶解し、この溶解液を第１回目の凍結乾燥処理をする。その結果得られたケーキ（凍結乾燥有機溶剤の濃度が最大８％w/w）を再度、水溶液で戻して、２回目の凍結乾燥処理を施す。
【００５７】
凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物を用意する本発明の方法は、
（Ａ） タキサン類を凍結乾燥の有機溶剤に溶かすステップと、
（Ｂ） 凍結乾燥するステップと、
（Ｃ） 前のステップで得られた凍結乾燥したタキサン類を、水溶液に溶かすステップと、
（Ｄ） 前記ステップ（Ｃ）で得られたタキサン類の水溶液を凍結乾燥するステップと
を有する。
【００５８】
本発明は、凍結乾燥の有機溶剤とタキサン類の溶液からスタートし、２回の凍結乾燥を行う方法を提供する。この本発明の方法においては、前記溶液は、機械的または熱的な外的手段を必要とせずに、得られる。これにより高速かつ完全な溶解が達成できる。この溶液を、活性薬剤成分（active pharmaceutical ingredients (API))を生成する凍結乾燥装置内で、１回目のバルク凍結乾燥を行う。その結果、固体状の凍結乾燥したケーキが得られる。このケーキである個体は、タキサン類のみならず凍結乾燥用の有機溶剤の残留分を含有する。この固体は、凍結乾燥したタキサン類の中間品である。それゆえに非常に簡単な手順で、大きな面積比（specific area）と大幅に改善された可溶性を有する薬剤活性剤が得られる。かくして得られたこの凍結乾燥した中間タキサン類は、酸と凍結乾燥賦形剤の存在下で、表面活性剤の水溶剤に溶ける。これを、ガラス瓶内の最終製品の医薬用の凍結乾燥装置内で、２回目の凍結乾燥を行う。かくして本発明の凍結乾燥したタキサン類の固体組成物が得られる。２回目の凍結乾燥は、このような水溶液を処理する特別なインフラを必要としない。その理由は、この溶剤は有機溶剤を含まないからである。
【００５９】
前記の有機溶剤を凍結乾燥することにより、物理的に安定な溶液が作り出され、前記タキサン類の化学的安定性は影響されない。前述した特性を有する凍結乾燥の有機溶剤のみを含有する溶液（水、表面活性剤、賦形剤も存在しないような溶液）から得られた凍結乾燥ケーキは、表面活性剤の水溶液内で、特に溶け易い。
【００６０】
表面活性剤の水溶液内での前記中間凍結乾燥のタキサン類の可溶性は、中間凍結乾燥タキサン類の次に述べる特性により可能である。すなわち大きな表面積と、０．１ｇ／ｍｌ以下の見掛け密度、好ましくは０．００４−０．０５ｇ／ｍｌの見掛け密度と、他の成分が存在しないという特性である。ＡＰＩとして市販されているパクリタキセルまたはドセタキセルのようなタキサン類は、有機溶剤が添加されていない水溶液には溶けない。本発明の方法により、溶剤が水であるような２回目の凍結乾燥により。最終製品内の残留凍結乾燥有機溶剤が減少する。２回目の凍結乾燥処理により達成される残留溶剤の量は、ドセタキセルに対しては０．５％以下、好ましくは０．１％以下である。より好ましくは、有機溶剤をほとんど含まない凍結乾燥したタキサン類の固体組成物が得られる。
【００６１】
前述の中間凍結乾燥タキサン類は、前記ポリマー（即ち、Lutrol（商標）Ｆ６８, Solutol（商標）ＨＳ１５, povidone Ｋ１２ＰＦまたはＫ１７ＰＦ）の水溶液あるいは前記ポリマーの混合液内で溶融する。エタノールを添加することにより、溶解がさらに容易となるが、物理的安定性を損なうことがある。それ故にエタノールは使用しないほうがよい。
【００６２】
異なる濃度のSolutol（商標）HS15で準備したタキサン類の前述の水溶液は、直接凍結乾燥できない欠点を有する。この理由は、このポリマーは、液化の範囲（３０−４０℃）が低い固体だからである。この特性により、凍結乾燥の段階において、その構造を失い、凍結乾燥物がコンパクトな構造となり、完全に乾燥することはなく、溶液を使用前に混合するために、容易に再度溶解しない。このような不都合は、高い融点の固体凍結乾燥賦形剤を追加することにより、解決できる。このような凍結乾燥剤は、次のような物がある。マンニトール、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ６８，ソルビット、乳糖、ブドウ糖、ポビドン、キシリトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７ＰＦ又は１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦ又はＫ１２ＰＦ）。その結果得られた溶液は、凍結乾燥した時には、スポンジ構造を維持し、かくして本発明により凍結乾燥したタキサン類の固体組成物の容易な溶解が可能となる。これは、さらに水だけを用いて、灌流用の溶剤に注入できるような前以て準備された溶液を生成するために凍結乾燥されたタキサン類の固体組成物を溶解できる。
【００６３】
凍結乾燥剤の見掛け密度は、慎重に評価可能である。何回もの実験を行った後、本発明の技術的効果（例えば、有機溶剤の存在しない水溶液内で、凍結乾燥したタキサン類の固体組成を容易に元に戻すことのできる効果）が得られるような見掛け密度の値が決定できる。本発明の個体組成の溶解性は、見掛け密度が減少するにつれて、良くなる。言い換えると、凍結乾燥ケーキの見掛け密度が下がると溶解が速くなる。本発明の凍結乾燥されたタキサン類の固体組成の見掛け密度が非常に低い場合には、表面活性剤の濃度は、前記タキサン類を溶液中に維持できるほど十分ではなく、前記タキサン類が容易に沈殿する。
【００６４】
見掛け密度の前記の値は、凍結乾燥したタキサン類の中間品に対しては、０．１ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．００４−０．０５ｇ／ｍｌ以下、最も好ましくは０．００６−０．０２ｇ／ｍｌ以下である。一方、本発明の凍結乾燥したタキサン類の固体組成においては、この見掛け密度の値は、０．１０−０．４５ｇ／ｍｌで、好ましくは、０．１５−０．３５ｇ／ｍｌである。
【００６５】
前記中間凍結乾燥したタキサン類、好ましくはドセタキセルで準備した物が、表面活性剤の水溶液に溶ける時には、Solutol（商標）を含む溶液のペーハー（ｐＨ）は、６．０６から７．７０の間である。ペーハーが６以上の値に維持される時は、特にドセタキセルの場合には、タキサン類の化学的劣化の高いレベルは、主に７−エピドセタキセルを劣化するが、上記の状態の下では、６０％にも達する。
【００６６】
この技術的問題を解決するために、酸が表面活性剤の水溶液内に添加され、中間凍結乾燥したタキサン類が、この溶液中で溶解される。酸を添加することにより、本発明の凍結乾燥したタキサン類の固体組成に、化学的安定性が増す。
【００６７】
酸の添加によりタキサン類の安定性が著しく向上する。これによりドセタキセルの場合には、純度の９９％の凍結乾燥したタキサン類の固体組成が得られる。本発明で用いられる酸には次のものがある。リンゴ酸、酒石酸、塩化水素酸、クエン酸。当業者は、医薬品の製造に有効な他の酸の使用を容易に決定できる。好ましくは、Solutol（商標）HS15１ｇ当たり２０ｍｇ以上のクエン酸が使用される。
【００６８】
本発明の手順は、無菌化膜を通した濾過により無菌化処理をするステップを含む。この濾過は、ステップＡで得られた凍結乾燥有機溶剤の溶剤に対し実行される。あるいはステップＣで得られた水溶液に対して実行される。またはその両方に対し実行される。
【００６９】
前記の無菌化濾過処理は、０．２または０．２２ミクロンのフィルターを用いて行われる。この濾過は、凍結乾燥の前に実行され、かくして本発明の固体組成として無菌粉末が得られる。この溶融化組成物も濾過処理で無菌化される。それ故に、複雑かつコストの高く、薬剤をリスクに曝すような固体の無菌化処理が回避される。
【００７０】
本発明は、凍結乾燥したタキサン類の固体組成と、その使用の前に混合される（その結果透明な溶剤が得られる）溶融化組成物を含む医薬の調剤を提供する。
【００７１】
本発明の一実施例においては、本発明は、本発明の凍結乾燥したタキサン類の固体組成を収納する第１容器と、本発明の溶融化組成物を有する第２容器と、注射器とを有するキットを含む。
【００７２】
本発明の他の実施例によれば、この注射器は、予め充填され、互いに別個の前記第１と第２の容器を有する。医薬を投与する前、前記容器を接続する手段で結合する。その際、フィルタを介して結合する。
【００７３】
本発明の好ましい実施例によれば、この注射器は、予め充填され、前記の無菌の区分を有する。それゆえに灌流の調剤の準備が簡単になる。その理由は、両方の区分が接触するようになり、ゆっくりとした動きにより、凍結乾燥したタキサン類の固体組成の溶解が、前記溶解用区分内で行われるからである。最終的に、この医薬が食塩水あるいはブドウ糖溶液を含む灌流バッグまたはフラスコ内に注入される。この予め充填された注射器により、灌流の調剤の準備時間が大幅に減り、現在市販されている製品で発生している製品および健康管理業者と患者に対しての汚染のリスクの割合が減る。
【００７４】
本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成で調剤した医薬灌流溶液は、食塩水あるいはブドウ糖溶液中に、タキサン類を１ｍｇ／ｍｌ未満含む。これは、表面活性剤、好ましくはSolutol（商標）を含むが、有機溶剤は含まない。
【００７５】
哺乳類主に人間用のタキサン類の注入用の前記医薬灌流溶液で、特に癌の治療用では、灌流のプロセス時間は短い必要があり（３０分以下）、かつステロイドあるいは抗ヒスタミンで予め処理する必要がない。その理由は、これらはポリソベート８０やポリオキシエチレン化ヒマシ油、懸濁液、リポソーム等を含まないからである。
【００７６】
灌流用溶液の準備時間の短縮化と、本発明の調剤投与の間の灌流時間の短縮化には、次の利点がある。より多くの患者が、健康の現行制度の臨床腫瘍学部門（公共部門・民間部門）における一日入院のシステムで、助けられる。医療経済を基にし、手術あるいは医療行為のコストが下がる。これは、衛生資源のより有効な活用による。前記の操作に関与する作業者の安全の優先度が確保できる（手術の際の、皮膚や粘膜等の最初の融解溶液の接触のリスクが減りほとんどゼロになる）。
【００７７】
本発明を実施するために、上記のタキサン類以外の活性薬剤成分として使用可能な他の薬剤には以下のものがある。アルブテロール、アダパレン、メシル酸ドキサゾシン、フロ酸モメタゾン、ウルソジオール、アムホテリシン、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、塩酸ネファゾドン、バルルビシン、アルベンダゾール、共役エストロゲン類、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸ニカルジピン、酒石酸ゾルピデム、ベシル酸アムロジピン、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ルビテカン、ベシル酸アムロジピン／塩酸ベナゼプリル、エトドラク、塩酸パロキセチン、アトヴァクオン、フェロジピン、ポドフィロックス、パリカルシトール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フェンタニル、ジヒドロ塩酸プラミペキソール、ビタミンDと類似関連物、フィナステライド、フマル酸ケチアピン、アルプロスタデイル、カンデサルタン、シレキセチル、フルコナゾール、リトナビル、ブスルファン、カルバマゼピン、フルマゼニル、リスペリドン、カルビドパ／レボドパ、ガンシクロビル、サキナビル、アンプレナビル、カルボプラチン、グリブライド、塩酸セルトラリン、ロフェコキシブカルベジロール、プロピオン酸ハロベタゾール、クエン酸シルデナフィル、セレコキシブ、クロロサリドン、イミキモド、シンバスタチン、シタロプラム、シプロフロキサシン、塩酸イリノテカン、スパフロキサシン、エファビレンツ、シサプリド単水酸化物、ランソプラゾール、塩酸タムスロシン、モファフィニル、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、レトロゾール、塩酸テルビナフィン、マレイン酸ロシグリタゾン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ロメフロキサシン、塩酸チロフィバン、テルミサルタン、ジアゼパム、ロラタジン、クエン酸トレミフェン、サリドマイド、ジノプロストン、塩酸メフロキン、トランドラプリル、ドセタキセル、メシル酸ミトキサントロン、トレチノイン、エトドラク、酢酸トリアムシノロン、エストラジオール、ウルソジオール、メシル酸ネルフィナビル、インジナビル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オキサプロジン、フルタミド、ファモチジン、ニフェジピン、プレドニゾン、セフロキシム、ロラゼパム、ジゴキシン、ロバスタチン、グリセオフルビン、ナプロキセン、イブプロフェン、イソトレチノイン、クエン酸タモキシフェン、ニモジピン、アミオダロン、アルプラゾラム、アムホテリシンＢ、シクロスポリン、エトポシド、トポテカン、メルファラン、イダルビシン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン。
本明細書において、特に断りがない限り、重量／重量の濃度表現を用いる。
【００７８】
実験例
使用機材：実験においては、タイプＩ型のガラス瓶（入口直径が２０ｍｍ、本体の直径が２２ｍｍ、高さが２７ｍｍ、Nuova Ompiで、公称容量が７ｍｌ）を用いた。凍結乾燥用の２０ｍｍのapyrogen caps をHelvoet Pharma社のブチル−ブロマイドで殺菌した。使用された溶剤は、ＰＡ品質の酢酸でMerk社製の品番１．０００６３２５１１、TEDIA社製のジオキサンで品番ＤＲ−０４８０、メルク社製のエタノールで品番１．００９８３２５１１である。使用された蒸留水は、ＵＳＰとＥＰの明細書による注入可能な品質の水である（BASF社製の Solutol（商標）ＨＳ１５で品番５１６３３９６３、BASF社製の Lutrol（商標）Ｆ６８（Poloxamer １８８）で品番５１６３３１１５、BASF 社製のLutrol（商標）Ｅ４００で品番５１６３２２６７、BASF社製の Kollidon（商標）で品番５１５９８１８８）。凍結乾燥の解析が、MENTOR社製の装置で駆動されたVIRTIS ADVANTAGE凍結乾燥装置で実行された。HPLCの決定は、HPLC BECKMAN System Gold （溶剤のモジュールモデルは１１８、ダイオード列の検出器・モデル１１６、自動注入ウィルソンモデル２３４）、またはHPLC Waters model １５２５（二流体ポンプとダイオード列の検出器・モデル２９９６、強制循環オーブンAlltech（カラム・サーモスタット・ジェットストリーム２プラス）、自動サンプラー・ウォーター７１７プラス）の何れかで、行われた。溶剤の容量は、ガス・クロマトグラフィーにより解析された。このガス・クロマトグラフィーは、AGILENT TECHNOLOGIES社製の ６８９０N GC システムで、注入器がAGILENT TECHNOLOGIES 社製の７６８３Bシリーズで、サンプラーは、PERKIN ELMER Head Space Turbo Matrix ４０と、Mass Selective Detector AGILENT TECHNOLOGIES ５９７３Network Mass selective Detectorである。
【００７９】
実験例１
６．６２４ｇのドセタキセル（市販のＡＰＩ）を５００ｍｌの容器に入れ、２７５ｍｌのジオキサンで溶解した。溶解後、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間の凍結し、−３℃で１５００分間１０℃で１５００分間凍結乾燥し（即ち、−３℃で１５００分間で凍結し、１０℃で１５００分間乾燥し）、３０℃で１７００分間最後に乾燥した。中間の凍結乾燥したタキサン類が、６．９０３ｇ得られ、これは見掛け濃度が０．０２５ｇ／ｍｌの均質個体となり、残留ジオキサンの濃度は、８．６％であった。これは、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。ＨＰＬＣで測定した中間凍結乾燥したタキサン類のドセタキセルの純度は、面積百分率（area percentage）で９９．６９％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いて行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相（mobile phase）が、濾過され、脱ガスされた。
【００８０】
実験例２
無水ドセタキセル（市販のＡＰＩ）、純度９８．２％、無水ベースで、２．３１９ｇを２５０ｍｌの容器内に入れて、１６０ｍｌの酢酸で溶解した。溶解後、０．２２μｍのフィルタ手段で殺菌し、以下の凍結乾燥サイクルの後濾過処理した。即ち、−６０℃で２４０分間の凍結し、−５℃で１５００分間１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で３８０分間、３０℃で１４７０分間最後に乾燥した。殺菌された中間の凍結乾燥したタキサン類が、２．１８ｇ得られ、これは見掛け濃度が０．０１４ｇ／ｍｌの均質個体であり、残留酢酸の濃度は、０．８％であった。これは、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。ＨＰＬＣで測定した凍結乾燥したドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．３５％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いて行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。
【００８１】
実験例３
無水ドセタキセル（市販のＡＰＩ）、無水ベースで、純度９８．３％、０．８７４ｇを１００ｍｌの容器内に入れて、６４ｍｌの酢酸で溶解した。溶解後、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間の凍結し、−５℃で２４００分間１０℃で１５００分間凍結乾燥し、３０℃で１４９０分間最後に乾燥した。２０ｍｇのドセタキセルの中間凍結乾燥したタキサン類が、ガラス瓶に入った４１個のサンプルで得られた。それぞれ、均質個体であった。ＨＰＬＣで測定した凍結乾燥したドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．２４％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いて行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。その後、前記ガラス瓶に入った８個のサンプルを、Solutol （商標）HS15：ポビドン（Ｋ１７ＰＫ）：水（２５：５：７０）からなる２ｍｌの水溶液に容易に溶解した。溶解後、前記ガラス瓶を予め蓋をし、以下ので凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間の凍結し、−３℃で１５００分間、５℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２９１０分間最後に乾燥した。ドセタキセルの純度が面積百分率で７３．７６％の酸の存在しない凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が得られた。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。
【００８２】
実験例４
実験例１で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）４４６ｍｇを１００ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（２５：５．０：０．５２５：６９．４７５）からなる４０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、０．２２ミクロンのフィルタで殺菌濾過した。２ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、２０ｍｇのドセタキセルが１８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２１２０分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が、無菌で、見掛け濃度が０．３２ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．７０％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。残留ジオキサンは検出されなかった。これは、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。
【００８３】
実験例５
実験例１で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）４４６ｍｇを１００ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（２５：５．０：０．６５：６９．３５）からなる４０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、０．２２ミクロンの膜のフィルタで殺菌濾過した。２ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、２０ｍｇのドセタキセルが１８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２１２０分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が、無菌で、見掛け濃度が０．３２ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．５４％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。残留ジオキサンは検出されなかった。この検出は、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。この凍結乾燥物は、注入可能な４ｍｌの水で溶解し、ｐＨ＝２．８の溶液が得られた。
【００８４】
実験例６
実験例１で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）１１１７ｍｇを２５０ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（１６．７：３．３：０．４３：７９．５７）からなる１５０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、０．２２ミクロンのフィルタで殺菌濾過した。３ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、２０ｍｇのドセタキセルが４８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で５１００分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥した無菌のタキサン類の個体組成物が、見掛け濃度が０．２１ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．６４％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。湿度は、０．０７で、残留ジオキサンは検出されなかった。この検出は、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。
【００８５】
実験例７
実験例２で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）４４７ｍｇを１００ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（２５：５：０．５２５：６９．４７５）からなる４０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、殺菌濾過した。２ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、その結果、２０ｍｇのドセタキセルが１８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２１２０分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が、無菌で、見掛け濃度が０．３２ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．４６％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。
【００８６】
実験例８
実験例２で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）４４６ｍｇを１００ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（２５：５：０．６５：６９．３５）からなる４０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、０．２２ミクロンのフィルタで殺菌濾過した。２ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、その結果、２０ｍｇのドセタキセルが１８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２１２０分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が、無菌で、見掛け濃度が０．３２ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．６５％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。
【００８７】
以上の説明は、本発明の一実施例に関するもので、この技術分野の当業者であれば、本発明の種々の変形例を考え得るが、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。特許請求の範囲の構成要素の後に記載した括弧内の番号は、図面の部品番号に対応し、発明の容易なる理解の為に付したものであり、発明を限定的に解釈するために用いてはならない。また、同一番号でも明細書と特許請求の範囲の部品名は必ずしも同一ではない。これは上記した理由による。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水に溶けづらい医薬の調剤方法に関し、特に医薬がタキサン類に属するような抗腫瘍医薬の調剤に関する。さらに本発明は、ドセタキセルとパクリタキセルで腫瘍を化学療法する非経口の注入プロセスで使用される医薬の調剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水溶媒体に溶けづらい医薬の調剤（製造）は、ここ１０年以上に渡って広く研究されている。このような医薬を哺乳類に注入するために、その薬理特性を改善し、副作用を押さえることを目的とした様々な方法が開発されてきた。
【０００３】
長期に渡り非経口で注入する溶液を準備するのに適した調剤、特に腫瘍の化学療法に適した調剤に関しては、技術的な問題が起きている。すなわち、これらの医薬品を従来の注入手順では４時間以上の間、そして連続的注入ポンプの手段では７２時間以上の間、薬剤の非経口投与ができるように、これらの薬剤を水溶液内に如何に維持するかという問題がある。
【０００４】
本発明において特に興味ある化合物は、タキサン類の化合物である。タキサン類とは、セイヨウイチイ（Taxus Baccata あるいはTaxus類の他の種類）の葉と樹皮から抽出された化合物であるパクリタキセル、セイヨウイチイから抽出されたbaccatin III、或いは10-deacetylbaccatin IIIから得られたドセタキセルのような半合成製品である。 バイオテクノロジカルなプロセルから得られるこれらのタキサン類が本発明の対象である。タキサン類の医学的使用は様々あるが、それらの抗腫瘍効果は特筆すべきものである。ドセタキセルで治療される癌の一例は、局部的に発症したあるいは転移した、乳癌、非小型の細胞の肺癌、ホルモン難治性前立腺癌、卵巣癌、胃癌である。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４８１４４７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５４３８０７２号明細書
【特許文献３】米国特許第５６９８５８２号明細書
【特許文献４】米国特許第５７１４５１２号明細書
【特許文献５】米国特許第５７５０５６１号明細書
【特許文献６】国際公開パンフレット第９９／２４０７３号
【特許文献７】米国特許第２００３／００９９６７４号明細書
【特許文献８】米国特許第２００３／００９９６７５号明細書
【特許文献９】米国特許第２００３／０１８７０６２号明細書
【特許文献１０】ヨーロッパ特許第１３３２７５５号明細書
【特許文献１１】米国特許第５５４３１５８号明細書
【特許文献１２】米国特許第６３２２８０５号明細書
【特許文献１３】米国特許第６７８０３２４号明細書
【特許文献１４】米国特許第６６１０３１７Ｂ２号明細書
【特許文献１５】米国特許第２００４／０２４７６２４号明細書
【特許文献１６】米国特許第２００５／０１５２９７９号明細書
【特許文献１７】米国特許第２００３／０１４７８０７号明細書
【特許文献１８】米国特許第２００５／０１９１３２３号明細書
【特許文献１９】国際公開パンフレット第９８１４１７４号
【特許文献２０】米国特許第６６３０１２１号明細書
【特許文献２１】米国特許第６６０７７８４号明細書
【特許文献２２】国際公開パンフレット第２００５／０４４２２５号
【特許文献２３】米国特許第２００６／０１２７４２０号明細書
【特許文献２４】米国特許第２００６／００７８６１９号明細書
【特許文献２５】米国特許第２００４／００９１５４１号明細書
【特許文献２６】米国特許第２００３／０２１５４９６号明細書
【特許文献２７】米国特許第２００１／００１８０７２号明細書
【特許文献２８】米国特許第５９２２７５４号明細書
【特許文献２９】国際公開パンフレット第２００５／０２５４９９号
【非特許文献１】ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A. Pharmacological Effects of Formulation Vehicles: Implications for Cancer Chemotherapy. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 665-685
【非特許文献２】Rowinsky EK, Eisenhauer EA, Chaudhry V et al. Clinical toxicities encountered with paclitaxel (Taxol). Semin Oncol 1993, 20: 1-15
【非特許文献３】Bernstein B. Docetaxel as an Alternative to Paclitaxel after Acute Hypersensitivity Reactions. Ann Pharmacother 2000; 34: 1332-1335
【非特許文献４】Novel Formulations of Taxanes: A review. Old Wine in a New Bottle? K.L. Hennenfentl & R. Govindan. Annals of Oncology 17: 735-749, 2006 doi: 10.1093/annonc/mjd 100 Published on line 19 December, 2005
【非特許文献５】Novel formulations of taxanes: A Review. Old Wine in a New Bottle? K.L. Hennenfentl & R. Govidan 21st Louis college Pharmacy. Ortho Biotech Clinical Affairs, LLC, St Louis, MO
【非特許文献６】2 Alvin J Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, St Louis, MO, USA accepted 7 November, 2005
【非特許文献７】Castro CA et al. Pharmacol Biochem Behav, 1995 Apr; 50(4):521-6
【非特許文献８】Sanzgiri UY et al., Fundam Appl Toxicol, 1997 Mar; 36(1):54-61
【非特許文献９】ten Tije AJ et al., Clin Pharmacokinet. 2003; 42(7):65-85
【非特許文献１０】Constantine JW et al., Experientia. 1979 Mar 15; 35(3):338-9
【非特許文献１１】Van Zuylen L et al., Invest New Drugs 2001 may; 19(2):125-41
【非特許文献１２】Bergh M et al., Contact Dermatitis. 1997 Jul; 37(1):9-18
【非特許文献１３】FAO WHO. Tech. Rep. Ser. Wld. Hlth. Org. 1974, N。539
【非特許文献１４】"Application of SolutolTM HS15- A Potent Solubiliser with a Low Toxicity" F. Ruchatz
【非特許文献１５】K.H. Frömming et al., Acta Pharm. Technol. 36 (4). 1990, 214-220; J.S. Coon et al., Cancer Res. 51 (3), 1991, 897-902; J.S. Coon, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 33, 1992, 484; D. Hoover et al., Fundam. Appl. Toxicol. 14 (1990), 589 pp.
【０００６】
特許文献１は、タキサン類の医薬組成を開示し、この組成物から10-deacetylbaccatin III 誘導体特にドセタキセルが、得られることが開示されている。特許文献１は、非イオンの表面活性剤とアルコールを等量含有する混合物で得られる結晶の溶解を含む、結晶化と調剤で終了するような合成方法を開示する。この調剤は、非経口注入バック内に注入された時にゲル化（gellifies）する。
【０００７】
特許文献２−５は、ドセタキセルの現在の調剤法を権利主張している。この技術は、２つの溶液を有する調剤により、沈殿とゲル化の問題を解決する。２つの溶液の一つは、ポリソルベート８０《薬剤・食品調整用の表面活性剤》とアルコール（これは、極めて低濃度で存在する）内のタキサン類とであり、他方は水とエタノールである。これらの特許文献は、２つの溶液を強力に攪拌することなく混合して、Taxotere（商標）１０ｍｇ／ｍｌの溶液（２℃から２５℃の間で４時間安定している）を生成し、この溶液を５％のデキストロース水溶液、あるいは０．９％の食塩水溶液で希釈することにより、ゲル化の問題を解決する。これにより、０．３−０．７４ｍｇ／ｍｌの濃度の輸液溶液（infusion solution: ２℃から２５℃の間で８時間安定している）が得られる。
【０００８】
ポリソルベート８０（アルコールの存否を問わず）内のドセタキセルの液状での調剤には、保存が長期になると安定性の問題が発生する。室温２℃から２５℃の間での保存が推奨される。これに加えて、ポリソルベート８０が存在することによる悪影響がある。ポリソルベート８０即ち表面活性剤（医薬を溶液中に維持するのに必要である）は、高濃度で血液中に入る悪影響である。同じ事が、市販のパクリタキセルの調剤でも起き、これには、高濃度のCremophor（商標）が必要である。現在市販されているタキサン類（特にドセタキセルとパクリタキセル）の調剤内に存在する表面活性剤に起因する悪影響は、腫瘍の化学療法の前に、ステロイドあるいは抗ヒスタミン等の前治療が必要である。これに関しては、非特許文献１−４を参照のこと。
【０００９】
同様に、現在市販されているドセタキセルの調剤には、複数のステップからなる手順が必要であり、薬剤投与の際に医者や看護士にとって、ある種のリスクがある。前記のステップは、この種の医薬を適正に投与するために、溶剤をアンプルから抽出するステップと、この溶剤をドセタキセル溶液を含むガラス瓶内に入れるステップと、溶液を均質化するためにゆっくりと攪拌するステップと、泡が消えるまで放置するステップと、混合物を抽出するステップと、この混合物を食塩水またはデキストロースを充填した灌流バッグあるいはフラスコ内に注入するステップと、均質化するステップと、最後に、それを投与する前に沈殿が形成されているか検査するステップとを有する。沈殿が現れた場合は、溶液は、廃棄しなければならず、経済的損失となる。
【００１０】
これらのステップは全て無菌状態で行わなければならない。汚物混入のリスクは高く、このような操作は熟練者がする必要があり時間がかかる。取り扱う際に、薬剤の噴霧により、医療従事者が細胞毒素の溶液に接触し、汚染のリスクもある。
【００１１】
現在必要とされることは、薬剤の投与のプロセスを単純化して、灌流調剤の準備期間を短くし、リスクを減少させることである。
【００１２】
ドセタキセルとパクリタキセルの調剤で使用される表面活性剤の毒性の影響は、公知である。表面活性剤としては、例えば、ポリオキエチレン化ヒマシ油（Emulphor（商標）あるいはCremophor（商標））、ポリソベート８０（Tween８０（商標））がある。これらの表面活性剤により引き起こされる薬理学的副作用あるいは生物学的副作用（例えば、急性過敏症反応、末梢神経障害、蓄積性体液貯留症候群）は、すでに発表されている。多くの患者（例えば、過敏性の患者、腎臓機能不全患者、高齢の患者、心臓に持病を抱える患者）は、このような表面活性剤の副作用により、タキサン類の薬剤による治療を受けることができない。これらの表面活性剤は、可溶性で静脈注射で投与される薬剤の利用可能性に、悪影響を及ぼす。
【００１３】
このため、前記の表面活性剤の使用を止めたり減らしたりするような調剤を見出すために、薬学分野において多大な努力がなされてきた。現在の治療法の中でも、アルブミンのナノ粒子、ポリグルタミン酸塩、タキサン類似化合物、プロドラッグ、エマルジョン、リポソームの開発について述べる。
【００１４】
最新の開発状況と臨床テストの詳細は、非特許文献５−１２に開示されている。
【００１５】
世界保健機関（ＷＨＯ）では、ポリソベート８０の１日当たりの最大のドース量は、体重１ｋｇ当たり２５ｍｇであると見積もっている（非特許文献１３）。それ故に、７５ｋｇの人には、１日当たり１．８７５ｇのポリソベート８０を投与できる。これは、肺癌あるいは前立腺癌に対し使用される１ｍ２当たりTaxotere（商標）の７５ｍｇのドース量となる。身長が１．７５ｍで体重が７５ｋｇの人は、その身体の表面積は、１．９０ｍ２であるので、約３．６ｇのポリソベート８０と共に１４３ｍｇのドセタキセル（Tween８０（商標）の１ｍｌ当たり４０ｍｇのドセタキセル）の投与ができることになる。、これは、世界保健機関が推奨するポリソベート８０の１日当たりの最大のドース量の約２倍である。
【００１６】
他方で、ある種の注入可能の医薬を凍結乾燥した（固体状）調剤は、液体医薬よりも多くの利点がある。この場合、凍結乾燥した溶液は、化学的・物理的により高い安定性がある。即ち、貯蔵期間が長くより高温に耐えられる。この場合、International Committee for Harmonization（ＩＣＨ）によるゾーン４に属する地方の温暖な気候にも、耐えることができる。
【００１７】
特に水に溶けづらい医薬（主にタキサン類）の調剤プロセスは、多くの不具合点がある。その理由は、凍結乾燥の標準技術では、昇華物を得る為に、水溶液を凍結し、それを真空引きをするからである。水以外に、許容可能な薬理技術状態で、この手順が使用できるような溶剤は、そう多くはない。凍結乾燥するために、良好な調剤は、"puffing"の問題を生じさせはならない。即ち、凍結した時に、昇華物上に気泡を生成するような塑性固体を生成してはならない。さらに良好な調剤は、伝熱性が良く、溶剤は、適宜の薬理技術の特性を有する凍結乾燥のケーキを生成できなければならない。さらにまた材料構造は、溶剤が昇華物となることにより生成されるガスがケーキを通して拡散できるスペースを有するという条件に合わなければならない。それに加えて、このケーキは、自立するのに十分の剛性を有しなければならない。必要によっては賦形剤を添加する。
【００１８】
非イオン性の表面活性剤の毒性の問題を解決して、タキサン類の凍結乾燥の調剤を提供するために、多くの試みがなされている。例えば、特許文献６は、これらの薬剤とシクロデキストリン（循環糊精）の含水アルコール溶液からスタートして、ドセタキセルとパクリタキセルを凍結乾燥することを提案している。この方法により、シクロデキストリンに錯体化したタキサン類を含有する凍結乾燥物を得ることができる（これは、活性成分とシクロデキストリンがほぼ１：１００の質量比率で、ドセタキセルに対し、２ヒドロキシプロピル・β−シクロデキストリンを使用する）。この凍結乾燥物は、灌流用に、水溶液内で最大１ｍｇ／ｍｌ溶融する。これにより非イオン性の表面活性剤の使用を回避できるが、この調剤は、血流中にタキサン類とシクロデキストリンの混成物を含有させ、これがタキサン類の薬力学的な特性に変化を起こさせる。それ故に、毒物学と臨床の研究は、タキサン類とシクロデキストリンとの新たな複合体の使用を保証する必要がある。それに加えて、これには複雑で手間の掛かるプロセスが関与してくる。
【００１９】
タキサン類の凍結乾燥物を得る他の試みは、特許文献７に開示されている。この特許文献７は、レシチンを表面活性剤として、ショ糖を接着防止剤として用いた油／水の乳濁液から凍結乾燥したタキサン類を得ることを提案している。胆汁酸は、上記特許文献で述べられている表面活性剤である。タキサン類は、エタノールと水に溶解し、この溶剤をその後凍結乾燥により取り除き、それに水を加えて元に戻すと、タキサン類のリポソームが得られる。
【００２０】
さらに特許文献８は、有機溶剤と乳化剤とモノアシルグリセリドを有する液状の調剤を提案している。同文献は、液状の調剤からの水中に乳濁液を形成し、それを凍結乾燥することを提案している。パクリタキセルのような活性医薬品を用いることが、この特許文献８には記載されている。
【００２１】
これら最後の２つの特許文献には、水に溶け易いタキサン類の凍結乾燥物が開示されている。しかしこのタキサン類の凍結乾燥物は、その薬力学を変更するようなタキサン類の乳濁液の使用に関して、前述したのと同様の問題を引き起こす。当然のことながら、リポソームとしての乳濁液とマイクロ乳濁液は、静脈注射により医薬を投与した時には、自己免疫反応を示し、マクロファージにより攻撃される。これにより、薬剤の重要な部分が、所望の作用に対し効かなくなり、更に、ステロイドと抗ヒスタミンによる前治療を必要とする。
【００２２】
特許文献９に記載された他の技術的な展開では、パクリタキセルとアルブミンを凍結乾燥することにより、ミクロ粒子あるいはナノ粒子を得ることを提案している。
【００２３】
タキサン類のリポソームに関しては、多くの文献がある。例えば、特許文献１０である。同文献において、パクリタキセルの凍結乾燥物が、水溶液から常に凍結乾燥されるリポソームを得るために、イソプロパノールまたはエタノールの溶液内に、レシチンまたはコレステロールのような化合物を用いて、得られる。この方法の欠点は、それらはタキサン類の薬力学特性を変更してしまう点である。この方法で得られたパクリタキセルの凍結乾燥物は、有効期限が短く、貯蔵するためには冷凍設備を必要とする。それに加えて、免疫応答を生成し、マクロファージによる攻撃を引き起こし、医薬の効果を大幅に減らしてしまう。
【００２４】
ポリマー膠質粒子（polymer micellae）をクレームする多くの文献がある。例えば、特許文献１１と１２である。特に特許文献１２は、疎水性の医薬を溶融できる生物分解性のポリマー膠質粒子を得ることを開示する。この疎水性の医薬は、親水性のポリアルカリ酸を有する両親媒性のブロック共重合体と、ポリ乳酸菌と、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−共ーグリコール酸、ポリ（エピシロンーカプロラクトン）派生体、それらの混合物からなるグループから選択された生物分解性の疎水性ポリマーを含む。同特許文献は、疎水性の医薬を共有結合をせずに、膠質粒子中にトラップする方法を開示する。この膠質粒子は、溶融剤として機能する水中の溶液を形成する。この溶液を凍結乾燥し、保存し、水あるいは等浸透圧の溶液で戻すことができる。この特許文献は、タキサン類の溶融性を増加する問題を解決せずに、タキサン類の膠質粒子を生成するために、特定のコ・ポリマーを合成する複雑なプロセスを開示している。安定性の特性に関し、優れたテスト結果が得られたとしても、成分がこれらの医薬に添加され、元のタキサン類の生物有用性のみならず、速動性も大幅に変化させてしまう。この特許文献は、水で元に戻すことにより無菌の溶液を得る方法を開示していない。
【００２５】
特許文献１３は、生物学的に活性な疎水性剤の溶剤を、分散剤と有機溶剤、さらには水を含む混合物と組み合わせることにより、形成するプロセスを開示する。この混合物を凍結乾燥して、再水和して、ナノ分散または膠質粒子の溶液を形成する。医薬は、このプロセスの間は失われることがなく、フィルター処理により無菌化される。透明な溶液が水で戻すことにより得られるが、凍結乾燥物は、酸としてのタキサン類の安定性を確保する薬剤を有さない。これ以外にも、開示された凍結乾燥は、最終固体の調剤には、有機溶剤（ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン、ピリミダイン、ピペリジン）を含まないことを、保証するものではない。これにより、人間に投与した時に悪い副作用を引き起こす。ここに開示されたプロセスは、凍結乾燥されるべき溶剤を得るために、超音波処理、強力な攪拌あるいは加熱操作を必要とし、これは膠質粒子を破損したり、タキサン類の劣化を引き起こす。
【００２６】
特許文献１４は、パクリタキセルの多孔性のマトリックスを開示する。その製法は、有機溶剤（特にエタノール）内で溶解したタキサン類と、ポリソベート８０（あるいは他の表面活性剤）と、賦形剤（例、マンニトール）とを混合し、さらにその溶剤を、スプレー乾燥により蒸発させる。この調剤法は、その調剤内の成分例えばポリソベート８０を有する可溶性の固体を提案する。しかしこれは好ましくない副作用がある。それに加えて、この特許文献１４では、乾燥させるために医薬を過熱することを提案しているが、このステップにより品質が劣化する。これは公知である。他方で、この特許文献１４の方法により製造されたパクリタキセルの溶液は、８０％のエタノールを含有しており、提案された固体調剤を生成するために、凍結乾燥のプロセスは、適用可能とはならない。
【００２７】
特許文献１５は、水に溶けづらい医薬を調剤する別の方法を開示する。この特許文献は、有機溶剤（例えば、テルブタノール、シクロヘキサン、炭酸ジメチル、ジメチル・スルホキシド、酢酸）の濾過された溶液を凍結乾燥する固体組成物と、溶けづらい医薬と、医薬と共有結合しない安定化剤とを開示する。パクリタキセルにおける唯一の実施例（実施例＃３）は、高濃度の２種類のポリマーと、ｔ−ブタノールと、医薬の混合物とを超音波処理し、加熱し、可溶化する複雑なプロセスを開示する。その後凍結乾燥ステップが、粉末を得るために、提案されている。この特許文献１５に開示された溶剤を凍結乾燥の溶剤として用いると、凍結乾燥された個体に溶け込んだ溶剤が、高濃度で残留する欠点がある。長期に加熱してもそうである。最後にこの特許文献１５は、この粉末を別の表面活性剤の溶液で戻すことを開示しているが、目に見える粒子があるので、固体全体を最終的には溶解することができない。さらに６０℃で溶液内の医薬を加熱することにより、パクリタキセルの劣化を引き起こす。他方で、タキサン類の安定化剤を含んでいないために、この調剤法は、タキサン類の劣化のリスクがある。
【００２８】
特許文献１６は、水に溶けづらい医薬を凍結乾燥した組成物を開示する。この凍結乾燥した組成物は、前記医薬とポリマーと液状に戻すのを改善する薬剤とを含む。パクリタキセルとドセタキセルを本発明で使用するのに適した医薬として、クレームしたとしても、この特許文献１６の分析は、パクリタキセルとアルファ・ポリ・（Ｌ）グルタミン酸のエステルであるＣＴ−２１０３と称するパクリタキセルの共役体で行ったものである。このエステルは、パクリタキセルその物よりも水溶液内で遙かに溶け易い。パクリタキセルでもドセタキセルのいずれも、特許文献１６記載の賦形剤と表面活性剤の入ったリン酸ナトリウムの水溶液内では、溶解しない。
【００２９】
タキサン類の共役体で使用されるような他の技術が、特許文献１７に開示されている。この特許文献１７は、水中で溶けるタキサン類の組成物を開示する。しかしこの特許文献１７は、可溶性のあるポリマー（例、ポリグルタミン酸あるいはポリアスパラギン酸等）に結合するパクリタキセルとドセタキセルの共役体について、開示する。
【００３０】
本発明の目的等には余り関係はないが、本発明の技術分野に関連するものとして、特許文献１８−２９がある。
【００３１】
上記の文献は、水に溶けづらい医薬を調剤する為に様々な溶剤を開示する。しかし、上記の文献の方法を実施しても、前記溶剤内で、化学的安定性を保証する酸をある程度の濃度で含み、残留有機溶剤のない凍結乾燥した無菌のタキサン類の個体組成物（特に、ドセタキセル）を得ることはできない。いずれの文献も、本発明の二回の凍結乾燥ステップを開示するものはない。この二回の凍結乾燥ステップにより、凍結乾燥する有機溶剤の可溶性の容量を上げ、有機溶剤が存在せず、有機溶剤を含まない水溶液と水に可溶性があるタキサン類の個体組成物が得られる。
【００３２】
水性媒体に溶けづらい医薬品の（水等への）可溶性を高めるために、これまでに様々な方法が提案されている。例えば、強度の撹拌、加熱、超音波処理、溶剤の蒸発、透析、スプレー乾燥、乳濁化／蒸発化、微粉化等である。これら従来技術の提案は、手順の一部として凍結乾燥を含み、有機溶剤、水、ポリマー、賦形剤、表面活性剤、脂質、リポタンパク質等を含む混合物からスタートしている。これらの混合物は、乳濁化あるいは希釈化等の複雑なプロセスが関わっている。複雑なプロセスは、通常、加熱、超音波処理、強度の撹拌、特に意図したポリマー剤の使用を含む。
【００３３】
従来の特許文献は、有機溶剤（エタノール）内のタキサン類の溶解と、その後の他の成分（即ち、表面活性剤、水、賦形剤等）が添加されることを開示する。しかし、有機溶剤が存在しない水溶液内に溶けるパクリタキセルまたはドセタキセルについては、開示していない。
【００３４】
有機溶剤（例えばエタノール）の存在は、タキサン類の可溶性を高める効果があるが、灌流用の水溶液内で調剤する時には、医薬の予測される沈殿に好ましい安定性に影響がある。それ故に、有機溶剤のないタキサン類の調剤を開発することが好ましい。
【００３５】
本発明は、有機溶剤とポリソベート８０とポリオキシエチレン化ヒマシ油（polyoxyethylated castor oil）を含まない医薬組成物を提案する。この医薬組成物は、タキサン類での腫瘍治療において、抗ヒスタミンあるいはステロイドでの前治療を不要にし、灌流の投与時間を減らす。
【００３６】
多くの悪い副作用がポリソベート８０にはある。それ故に、本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物により、これまで灌流治療を受けられない患者、即ち腎臓病患者、心臓病患者、あるいは超感受性の高い患者に対し、灌流の調剤の準備が可能となる。腎臓癌の患者に本発明の方法で製造された医薬を投与することができるようになる。本発明の個体組成物は、流体保持徴候を引き起こすポリソベート８０を含有しないからである。
【００３７】
凍結乾燥したタキサン類を製造するために、有機溶剤（例えば、テルブタノール、シクロヘキサン、炭酸ジメチル、ジメチル・スルホキシド、ジオキサンあるいは酢酸）を用いる技術は、凍結乾燥した粉末内に前記の有機溶剤の残留の問題を解決できない。この残留物は、長期間の加熱によっても除去することがでない。ある種の有機溶剤は、毒性の問題を引き起こし、凍結乾燥した組成物が人間に投与された場合には、悪い副作用の原因となる。このような凍結乾燥したタキサン類は、ＩＣＨ Ｑ３Ｃの基準には適合しない。この基準は、薬剤の個体組成物内の残留溶剤は、酢酸が最大０．５％でジオキサンが最大０．３％と規定する。
【００３８】
それに加えて、水溶液を凍結乾燥する為に、薬用植物で使用される凍結乾燥装置は、通常ステンレス・スチール製である。これにより現在の基準で必要とされる蒸気による殺菌が可能となる。このような凍結乾燥装置は、前述したような有機溶剤と共に使用することはできない。その理由は、このような有機溶剤は、毒性があり、腐食性があり、火炎性で、爆発性があるからである。例えば、酢酸は、ジオキサン、テルブタノール、ジメチル・スホキシドのような、腐食性がある溶剤である。これらは、その毒性故に、製造過程における事故を回避し作業員の汚染も回避する為に、ガス処理ような付加的なインフラを必要とする。このようなインフラは、非常に高価であり、最終製品である医薬用の凍結乾燥装置を具体化するには、複雑である。これに反し、バルク状の医薬品の活性成分を生成する凍結乾燥装置は、蒸発による殺菌よりも衛生設備の基準が厳しくない。また、バルクの凍結乾燥は、ガラス瓶内の最終医薬製品の凍結乾燥に必要とされる装置よりも、遙かに小型の凍結乾燥装置を必要とするだけである。その結果、前記有機溶剤を含有する溶液からの医薬品の凍結乾燥は、製法が複雑でかつ高価な解決である。それに対し、本発明はこのような問題を解決する。本発明は、医薬活性成分を生成する凍結乾燥装置内で、有機凍結乾燥の溶剤を有するタキサン類の溶液内のバルク凍結乾燥を提案する。その結果、溶解度が改善した医薬活性剤が得られ、かつ有機溶剤のない水溶液内で凍結乾燥が得られ、かつガラス瓶内で凍結乾燥が行われ、最終的製品に対する医薬の凍結乾燥が得られる。凍結乾燥の前記有機溶剤の利点は、前記溶剤のない医薬最終製品が得られる点であり、かつ水溶液を処理する間、大幅な変更なく標準の薬剤用凍結乾燥装置を使用できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
本発明の第１の目的は、哺乳類用特に人間用の薬剤の製法に適した凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物を提供すること、特に前記タキサン類の個体状組成物は、タキサン類と、表面活性剤と、凍結乾燥賦形剤と、酸とを含み、有機溶剤を含まないことである。前記個体状組成物は、ポリソベート８０、ポリオキエチレン化ヒマシ油を含まない。タキサン類の個体状の組成物は、無菌で、有機溶剤を含まない水溶液に溶ける。前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物の見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内であり、より好ましくは、０．１０ｇ／ｍｌから０．３５ｇ／ｍｌの範囲内である。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本発明の第２の目的は、凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物を用意する方法は、 （Ａ） タキサン類を凍結乾燥有機溶剤に溶かすステップと、
（Ｂ） 凍結乾燥するステップと、
（Ｃ） 前のステップで得られた凍結乾燥した中間タキサン類を、水溶液に溶かすステップと、
（Ｄ） 前記ステップ（Ｃ）で得られたタキサン類の水溶液を凍結乾燥するステップとを有する。
前記凍結乾燥有機溶剤は、ジオキサン、酢酸、ジメチルスフォキシドとその混合物からなるグループから選択される。特に好ましくは、ジオキサン、酢酸である。更に、前記ステップ（Ａ）のタキサン類は、賦形剤、ポリマー、表面活性剤、脂質化合物またはタンパク質化合物を含まない凍結乾燥の有機溶剤にのみ溶解する。前記ステップ（Ｃ）の水溶液は、水、酸、少なくとも一種類の表面活性剤と、凍結乾燥賦形剤を含む。この凍結乾燥賦形剤は、凍結乾燥ケーキを構造化する。
【００４１】
更に、本発明の方法は、殺菌膜を通して濾過するステップで殺菌する。このステップは、前記ステップ（Ａ）で得られた溶液と、前記ステップ（Ｃ）で得られた溶液に対し、或いはその両方に対し行われる。
【００４２】
前記方法により、個体状組成物の蒸発が可能となる。これにより、前記固体組成物の有機溶剤の含有量は、０．５％未満である。好ましくは、前記固体組成物の有機溶剤の含有量は、０．１％未満である。最も好ましくは、前記固体組成物は、凍結乾燥有機溶剤を含有しない。更に、前記固体組成物は、有機溶剤を含有しない水溶液に対し可溶性があり、その見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内であり、好ましくは、０．１０ｇ／ｍｌから０．３５ｇ／ｍｌの範囲内である。
【００４３】
本発明の第２の目的は、哺乳類特に人間に対し、溶液として注入するのに適したタキサン類の薬剤調剤法を提供することである。前記タキサン類は、タキサン類の固体組成物と、前記固体組成物を溶解する組成物とを有する。この組成物は、有機溶剤の存在しない水溶液に対し、表面活性剤好ましくはＳｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ１５の溶液に対し可溶性である。
【００４４】
本発明の他の目的は、第１容器と第２容器と注射器とを有するキットを提供することである。前記第１容器は、凍結乾燥したタキサン類の固体組成物を収納する。前記第２容器は、タキサン類の固体組成物を溶解する組成物を収納する。前記注射器は、予め充填され、第１容器と第２容器を有する。
【００４５】
本発明の他の目的は、哺乳類特に人間に対し、非経口の注入を行う溶液を生成するのに適したタキサン類の注入可能な調剤を生成するキットを提供することである。このキットは、凍結乾燥したタキサン類の固体組成物と、前記タキサン類の固体組成物を溶解する組成物と注射器とを有する。前記溶解する組成物と前記タキサン類の固体組成物とを混合し、透明かつ安定したタキサン類の溶剤を得る。前記表面活性剤は、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、その混合物、好ましくはソルトールHS１５からなるグループから選択される。前記酸は、クエン酸、乳酸、酒石酸、アスコルビン酸、塩酸またはその混合物からなるグループから選択される。特にクエン酸である。前記凍結乾燥の賦形剤は、マンニトール、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ６８，ソルビット、乳糖、ブドウ糖、ポビドン、キシリトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７ＰＦ又は１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦ又はＫ１２ＰＦ）からなるグループから選択される。前記タキサン類は、バッカチンＩＩＩ誘導体、１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩからの誘導体、その共役物、塩化物、水和物、溶媒和物、好ましくは、ドセタキセルとその塩化物、水和物、溶媒和物からなるグループから選択される。
【実施例】
【００４６】
本発明において、「タキサン」とは、セイヨウイチイ（Taxus Baccata あるいはTaxus類の他の種類）の葉と樹皮から抽出された化合物であるパクリタキセル、イチイから抽出されたbaccatin III或いは10-deacetylbaccatin III から得られたドセタキセルのような半合成製品である。 ドセタキセルとパクリタキセルの合成と半合成の類似医薬、共役体、その誘導体、塩、水和物と溶媒和物は、タキサン類の定義に含まれる。生物技術的なプロセスで得られたこれらのタキサン類は、前記の定義に入る。タキサン類の医療的使用例は、様々である。その抗腫瘍効果は特に顕著である。ドセタキセルで治療された癌の一例は、局部的に発症したあるいは転移した、乳癌、非小型の細胞の肺癌、ホルモン難治性前立腺癌、卵巣癌、胃癌である。
【００４７】
本発明において、「凍結乾燥有機溶剤」とは、比較的高い融点（−１０℃以上）で、凝固および凍結乾燥が可能となり、２５℃未満で、周囲温度で液体として機能する有機溶剤である。特に酢酸（acetic acid）とジオキサン（dioxiane）とジメチル・スルホキシド（dimethylsulphoxide）は、本発明を実施するために使用されるグループに含まれる。このような溶剤により、水に溶けづらい医薬、主にタキサン類の容易かつ高速な溶解が可能となる。これは加熱は必要でなく、長期に渡っても沈殿がない。特にこのような溶剤により、ドセタキセルとパクリタキセルの溶解が可能となる。この凍結乾燥の有機溶剤の混合物も、凍結乾燥有機溶剤と考えられる。
【００４８】
「有機溶剤が存在（含有）しない」とは、溶解性を改善するために追加されるエタノールのような有機溶剤が存在しないこと、及び凍結乾燥有機溶剤が存在しないことを意味する。「有機溶剤が存在（含有）しない」とは、前記凍結乾燥有機溶剤が質量分光法のガス・クロマトグラフィーでは検出できないことを意味する。この質量分光法では、通常０．００３％の濃度以上の溶剤の存在を検知できる。
【００４９】
テルブタノール（terbutanol）とは、タキサン類を溶かすために有効な溶剤である。凍結乾燥有機溶剤との混合物は、これは可能であるが、実験室のデータでは、この溶剤は、タキサン類を簡単かつ完全に溶かすことはできず、特に本発明で必要とされるドセタキセルとパクリタキセルを溶かすことはできない。酢酸とジオキサンが、本発明の好ましい溶剤である。
【００５０】
本発明で使用されるのに適した表面活性剤には、以下のものがある。ポリエチルグリコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、水酸化プロピルセルロース、ポリメタクリン酸、ポリジン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリ酸化エチレン、ヒアルロン酸、硫酸デキストランとその誘導体、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロン、セトエステアリン酸アルコール、セトマクロゴールの乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリ酸化エチレンのアルコールエーテル、マクロゴールのエステル類、セトマクロゴール１０００、ポリオチョチレンリジン油の誘導体、ポリソルベート酸類、ポリソルベート８０，ソルビン酸ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル類（ＴＷＥＥＮ）、ポリオキシエチレンのエステル酸類、硫酸ドデシルナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのフタレイン酸メチルセルロース、非結晶セルロース、トリトン。
【００５１】
本発明の好ましい実施例は、表面活性剤として以下の物を含む。ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、 ポビドン又はスレオフ混合物。ルートロールF６８、ソルトールHS１５（１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール）。特に、ＢＡＳＦ社から市販されているLutrol（商標）Ｆ６８、Solutol（商標）ＨＳ１５（１５−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール）とKollidon（商標）１７ＰＦまたは１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦまたはＫ１２ＰＦ）またはその混合物は、好ましい。Solutol（商標）ＨＳ１５は、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールである。これは、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアリン酸、ポリエチレングリコール ６６０ １２−ヒドロキシステアリン酸、マクロゴル−１５−ヒドロキシステアリン酸、ＣＡＳＮｏ：７０１４２−３４−６としても知られている。疎水性の活性剤を溶かし、沈殿と再結晶化を回避することが、注入の際に行われる。
【００５２】
その低毒性と超可溶性粉末により、それらは高濃度でも使用できる。哺乳類に医薬を投与した後、ポリソルベートと比較して非常に低いヒスタミンの放出が、確認された（非特許文献１４）。ある研究によれば、この可溶剤により、抗癌剤に関しある種の発癌細胞の複数の耐性の反転が、好ましい副作用として、起きる（非特許文献１４）。
【００５３】
凍結乾燥剤の見掛け密度は、凍結乾燥ケーキの質量（ｇの単位）とその容積（ｍｍの単位）との比率として、定義される。
【００５４】
本発明は、哺乳類特に人間に対し、医薬調剤を準備するのに適した凍結乾燥したタキサン類の個体組成を提供する。本発明のこの凍結乾燥したタキサン類の個体組成は、化学的に安定であり、それゆえに熱帯地方あるいは亜熱帯地方における周囲温度での貯蔵が可能となる。さらに灌流の注入の準備を容易にする。表面活性剤と毒性のある賦形剤を含有せず、特にポリオキシエチレン化ヒマシ油とポリソベート８０を含有しない。このような本発明の組成物により、表面活性剤に超敏感な患者、腎臓病の患者、塩水保持症候群の患者、年配の患者あるいは心臓病の患者に対する腫瘍の治療が可能となる。
【００５５】
また、凍結乾燥したタキサン類のこの固形物は、水溶性、特に水に溶け易く、有機溶剤を含有せず、その調剤の間、酸が存在することにより化学的に安定である。
【００５６】
凍結乾燥したタキサン類の個体組成物を製造する本発明の方法は、タキサン類を凍結乾燥の有機溶剤内に溶解し、この溶解液を第１回目の凍結乾燥処理をする。その結果得られたケーキ（凍結乾燥有機溶剤の濃度が最大８％w/w）を再度、水溶液で戻して、２回目の凍結乾燥処理を施す。
【００５７】
凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物を用意する本発明の方法は、
（Ａ） タキサン類を凍結乾燥の有機溶剤に溶かすステップと、
（Ｂ） 凍結乾燥するステップと、
（Ｃ） 前のステップで得られた凍結乾燥したタキサン類を、水溶液に溶かすステップと、
（Ｄ） 前記ステップ（Ｃ）で得られたタキサン類の水溶液を凍結乾燥するステップと
を有する。
【００５８】
本発明は、凍結乾燥の有機溶剤とタキサン類の溶液からスタートし、２回の凍結乾燥を行う方法を提供する。この本発明の方法においては、前記溶液は、機械的または熱的な外的手段を必要とせずに、得られる。これにより高速かつ完全な溶解が達成できる。この溶液を、活性薬剤成分（active pharmaceutical ingredients (API))を生成する凍結乾燥装置内で、１回目のバルク凍結乾燥を行う。その結果、固体状の凍結乾燥したケーキが得られる。このケーキである個体は、タキサン類のみならず凍結乾燥用の有機溶剤の残留分を含有する。この固体は、凍結乾燥したタキサン類の中間品である。それゆえに非常に簡単な手順で、大きな面積比（specific area）と大幅に改善された可溶性を有する薬剤活性剤が得られる。かくして得られたこの凍結乾燥した中間タキサン類は、酸と凍結乾燥賦形剤の存在下で、表面活性剤の水溶剤に溶ける。これを、ガラス瓶内の最終製品の医薬用の凍結乾燥装置内で、２回目の凍結乾燥を行う。かくして本発明の凍結乾燥したタキサン類の固体組成物が得られる。２回目の凍結乾燥は、このような水溶液を処理する特別なインフラを必要としない。その理由は、この溶剤は有機溶剤を含まないからである。
【００５９】
前記の有機溶剤を凍結乾燥することにより、物理的に安定な溶液が作り出され、前記タキサン類の化学的安定性は影響されない。前述した特性を有する凍結乾燥の有機溶剤のみを含有する溶液（水、表面活性剤、賦形剤も存在しないような溶液）から得られた凍結乾燥ケーキは、表面活性剤の水溶液内で、特に溶け易い。
【００６０】
表面活性剤の水溶液内での前記中間凍結乾燥のタキサン類の可溶性は、中間凍結乾燥タキサン類の次に述べる特性により可能である。すなわち大きな表面積と、０．１ｇ／ｍｌ以下の見掛け密度、好ましくは０．００４−０．０５ｇ／ｍｌの見掛け密度と、他の成分が存在しないという特性である。ＡＰＩとして市販されているパクリタキセルまたはドセタキセルのようなタキサン類は、有機溶剤が添加されていない水溶液には溶けない。本発明の方法により、溶剤が水であるような２回目の凍結乾燥により。最終製品内の残留凍結乾燥有機溶剤が減少する。２回目の凍結乾燥処理により達成される残留溶剤の量は、ドセタキセルに対しては０．５％以下、好ましくは０．１％以下である。より好ましくは、有機溶剤をほとんど含まない凍結乾燥したタキサン類の固体組成物が得られる。
【００６１】
前述の中間凍結乾燥タキサン類は、前記ポリマー（即ち、Lutrol（商標）Ｆ６８, Solutol（商標）ＨＳ１５, povidone Ｋ１２ＰＦまたはＫ１７ＰＦ）の水溶液あるいは前記ポリマーの混合液内で溶融する。エタノールを添加することにより、溶解がさらに容易となるが、物理的安定性を損なうことがある。それ故にエタノールは使用しないほうがよい。
【００６２】
異なる濃度のSolutol（商標）HS15で準備したタキサン類の前述の水溶液は、直接凍結乾燥できない欠点を有する。この理由は、このポリマーは、液化の範囲（３０−４０℃）が低い固体だからである。この特性により、凍結乾燥の段階において、その構造を失い、凍結乾燥物がコンパクトな構造となり、完全に乾燥することはなく、溶液を使用前に混合するために、容易に再度溶解しない。このような不都合は、高い融点の固体凍結乾燥賦形剤を追加することにより、解決できる。このような凍結乾燥剤は、次のような物がある。マンニトール、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ６８，ソルビット、乳糖、ブドウ糖、ポビドン、キシリトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７ＰＦ又は１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦ又はＫ１２ＰＦ）。その結果得られた溶液は、凍結乾燥した時には、スポンジ構造を維持し、かくして本発明により凍結乾燥したタキサン類の固体組成物の容易な溶解が可能となる。これは、さらに水だけを用いて、灌流用の溶剤に注入できるような前以て準備された溶液を生成するために凍結乾燥されたタキサン類の固体組成物を溶解できる。
【００６３】
凍結乾燥剤の見掛け密度は、慎重に評価可能である。何回もの実験を行った後、本発明の技術的効果（例えば、有機溶剤の存在しない水溶液内で、凍結乾燥したタキサン類の固体組成を容易に元に戻すことのできる効果）が得られるような見掛け密度の値が決定できる。本発明の個体組成の溶解性は、見掛け密度が減少するにつれて、良くなる。言い換えると、凍結乾燥ケーキの見掛け密度が下がると溶解が速くなる。本発明の凍結乾燥されたタキサン類の固体組成の見掛け密度が非常に低い場合には、表面活性剤の濃度は、前記タキサン類を溶液中に維持できるほど十分ではなく、前記タキサン類が容易に沈殿する。
【００６４】
見掛け密度の前記の値は、凍結乾燥したタキサン類の中間品に対しては、０．１ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．００４−０．０５ｇ／ｍｌ以下、最も好ましくは０．００６−０．０２ｇ／ｍｌ以下である。一方、本発明の凍結乾燥したタキサン類の固体組成においては、この見掛け密度の値は、０．１０−０．４５ｇ／ｍｌで、好ましくは、０．１５−０．３５ｇ／ｍｌである。
【００６５】
前記中間凍結乾燥したタキサン類、好ましくはドセタキセルで準備した物が、表面活性剤の水溶液に溶ける時には、Solutol（商標）を含む溶液のペーハー（ｐＨ）は、６．０６から７．７０の間である。ペーハーが６以上の値に維持される時は、特にドセタキセルの場合には、タキサン類の化学的劣化の高いレベルは、主に７−エピドセタキセルを劣化するが、上記の状態の下では、６０％にも達する。
【００６６】
この技術的問題を解決するために、酸が表面活性剤の水溶液内に添加され、中間凍結乾燥したタキサン類が、この溶液中で溶解される。酸を添加することにより、本発明の凍結乾燥したタキサン類の固体組成に、化学的安定性が増す。
【００６７】
酸の添加によりタキサン類の安定性が著しく向上する。これによりドセタキセルの場合には、純度の９９％の凍結乾燥したタキサン類の固体組成が得られる。本発明で用いられる酸には次のものがある。リンゴ酸、酒石酸、塩化水素酸、クエン酸。当業者は、医薬品の製造に有効な他の酸の使用を容易に決定できる。好ましくは、Solutol（商標）HS15１ｇ当たり２０ｍｇ以上のクエン酸が使用される。
【００６８】
本発明の手順は、無菌化膜を通した濾過により無菌化処理をするステップを含む。この濾過は、ステップＡで得られた凍結乾燥有機溶剤の溶剤に対し実行される。あるいはステップＣで得られた水溶液に対して実行される。またはその両方に対し実行される。
【００６９】
前記の無菌化濾過処理は、０．２または０．２２ミクロンのフィルターを用いて行われる。この濾過は、凍結乾燥の前に実行され、かくして本発明の固体組成として無菌粉末が得られる。この溶融化組成物も濾過処理で無菌化される。それ故に、複雑かつコストの高く、薬剤をリスクに曝すような固体の無菌化処理が回避される。
【００７０】
本発明は、凍結乾燥したタキサン類の固体組成と、その使用の前に混合される（その結果透明な溶剤が得られる）溶融化組成物を含む医薬の調剤を提供する。
【００７１】
本発明の一実施例においては、本発明は、本発明の凍結乾燥したタキサン類の固体組成を収納する第１容器と、本発明の溶融化組成物を有する第２容器と、注射器とを有するキットを含む。
【００７２】
本発明の他の実施例によれば、この注射器は、予め充填され、互いに別個の前記第１と第２の容器を有する。医薬を投与する前、前記容器を接続する手段で結合する。その際、フィルタを介して結合する。
【００７３】
本発明の好ましい実施例によれば、この注射器は、予め充填され、前記の無菌の区分を有する。それゆえに灌流の調剤の準備が簡単になる。その理由は、両方の区分が接触するようになり、ゆっくりとした動きにより、凍結乾燥したタキサン類の固体組成の溶解が、前記溶解用区分内で行われるからである。最終的に、この医薬が食塩水あるいはブドウ糖溶液を含む灌流バッグまたはフラスコ内に注入される。この予め充填された注射器により、灌流の調剤の準備時間が大幅に減り、現在市販されている製品で発生している製品および健康管理業者と患者に対しての汚染のリスクの割合が減る。
【００７４】
本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成で調剤した医薬灌流溶液は、食塩水あるいはブドウ糖溶液中に、タキサン類を１ｍｇ／ｍｌ未満含む。これは、表面活性剤、好ましくはSolutol（商標）を含むが、有機溶剤は含まない。
【００７５】
哺乳類主に人間用のタキサン類の注入用の前記医薬灌流溶液で、特に癌の治療用では、灌流のプロセス時間は短い必要があり（３０分以下）、かつステロイドあるいは抗ヒスタミンで予め処理する必要がない。その理由は、これらはポリソベート８０やポリオキシエチレン化ヒマシ油、懸濁液、リポソーム等を含まないからである。
【００７６】
灌流用溶液の準備時間の短縮化と、本発明の調剤投与の間の灌流時間の短縮化には、次の利点がある。より多くの患者が、健康の現行制度の臨床腫瘍学部門（公共部門・民間部門）における一日入院のシステムで、助けられる。医療経済を基にし、手術あるいは医療行為のコストが下がる。これは、衛生資源のより有効な活用による。前記の操作に関与する作業者の安全の優先度が確保できる（手術の際の、皮膚や粘膜等の最初の融解溶液の接触のリスクが減りほとんどゼロになる）。
【００７７】
本発明を実施するために、上記のタキサン類以外の活性薬剤成分として使用可能な他の薬剤には以下のものがある。アルブテロール、アダパレン、メシル酸ドキサゾシン、フロ酸モメタゾン、ウルソジオール、アムホテリシン、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、塩酸ネファゾドン、バルルビシン、アルベンダゾール、共役エストロゲン類、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸ニカルジピン、酒石酸ゾルピデム、ベシル酸アムロジピン、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ルビテカン、ベシル酸アムロジピン／塩酸ベナゼプリル、エトドラク、塩酸パロキセチン、アトヴァクオン、フェロジピン、ポドフィロックス、パリカルシトール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フェンタニル、ジヒドロ塩酸プラミペキソール、ビタミンDと類似関連物、フィナステライド、フマル酸ケチアピン、アルプロスタデイル、カンデサルタン、シレキセチル、フルコナゾール、リトナビル、ブスルファン、カルバマゼピン、フルマゼニル、リスペリドン、カルビドパ／レボドパ、ガンシクロビル、サキナビル、アンプレナビル、カルボプラチン、グリブライド、塩酸セルトラリン、ロフェコキシブカルベジロール、プロピオン酸ハロベタゾール、クエン酸シルデナフィル、セレコキシブ、クロロサリドン、イミキモド、シンバスタチン、シタロプラム、シプロフロキサシン、塩酸イリノテカン、スパフロキサシン、エファビレンツ、シサプリド単水酸化物、ランソプラゾール、塩酸タムスロシン、モファフィニル、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、レトロゾール、塩酸テルビナフィン、マレイン酸ロシグリタゾン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ロメフロキサシン、塩酸チロフィバン、テルミサルタン、ジアゼパム、ロラタジン、クエン酸トレミフェン、サリドマイド、ジノプロストン、塩酸メフロキン、トランドラプリル、ドセタキセル、メシル酸ミトキサントロン、トレチノイン、エトドラク、酢酸トリアムシノロン、エストラジオール、ウルソジオール、メシル酸ネルフィナビル、インジナビル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オキサプロジン、フルタミド、ファモチジン、ニフェジピン、プレドニゾン、セフロキシム、ロラゼパム、ジゴキシン、ロバスタチン、グリセオフルビン、ナプロキセン、イブプロフェン、イソトレチノイン、クエン酸タモキシフェン、ニモジピン、アミオダロン、アルプラゾラム、アムホテリシンＢ、シクロスポリン、エトポシド、トポテカン、メルファラン、イダルビシン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン。
本明細書において、特に断りがない限り、重量／重量の濃度表現を用いる。
【００７８】
実験例
使用機材：実験においては、タイプＩ型のガラス瓶（入口直径が２０ｍｍ、本体の直径が２２ｍｍ、高さが２７ｍｍ、Nuova Ompiで、公称容量が７ｍｌ）を用いた。凍結乾燥用の２０ｍｍのapyrogen caps をHelvoet Pharma社のブチル−ブロマイドで殺菌した。使用された溶剤は、ＰＡ品質の酢酸でMerk社製の品番１．０００６３２５１１、TEDIA社製のジオキサンで品番ＤＲ−０４８０、メルク社製のエタノールで品番１．００９８３２５１１である。使用された蒸留水は、ＵＳＰとＥＰの明細書による注入可能な品質の水である（BASF社製の Solutol（商標）ＨＳ１５で品番５１６３３９６３、BASF社製の Lutrol（商標）Ｆ６８（Poloxamer １８８）で品番５１６３３１１５、BASF 社製のLutrol（商標）Ｅ４００で品番５１６３２２６７、BASF社製の Kollidon（商標）で品番５１５９８１８８）。凍結乾燥の解析が、MENTOR社製の装置で駆動されたVIRTIS ADVANTAGE凍結乾燥装置で実行された。HPLCの決定は、HPLC BECKMAN System Gold （溶剤のモジュールモデルは１１８、ダイオード列の検出器・モデル１１６、自動注入ウィルソンモデル２３４）、またはHPLC Waters model １５２５（二流体ポンプとダイオード列の検出器・モデル２９９６、強制循環オーブンAlltech（カラム・サーモスタット・ジェットストリーム２プラス）、自動サンプラー・ウォーター７１７プラス）の何れかで、行われた。溶剤の容量は、ガス・クロマトグラフィーにより解析された。このガス・クロマトグラフィーは、AGILENT TECHNOLOGIES社製の ６８９０N GC システムで、注入器がAGILENT TECHNOLOGIES 社製の７６８３Bシリーズで、サンプラーは、PERKIN ELMER Head Space Turbo Matrix ４０と、Mass Selective Detector AGILENT TECHNOLOGIES ５９７３Network Mass selective Detectorである。
【００７９】
実験例１
６．６２４ｇのドセタキセル（市販のＡＰＩ）を５００ｍｌの容器に入れ、２７５ｍｌのジオキサンで溶解した。溶解後、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間の凍結し、−３℃で１５００分間１０℃で１５００分間凍結乾燥し（即ち、−３℃で１５００分間で凍結し、１０℃で１５００分間乾燥し）、３０℃で１７００分間最後に乾燥した。中間の凍結乾燥したタキサン類が、６．９０３ｇ得られ、これは見掛け濃度が０．０２５ｇ／ｍｌの均質個体となり、残留ジオキサンの濃度は、８．６％であった。これは、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。ＨＰＬＣで測定した中間凍結乾燥したタキサン類のドセタキセルの純度は、面積百分率（area percentage）で９９．６９％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いて行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相（mobile phase）が、濾過され、脱ガスされた。
【００８０】
実験例２
無水ドセタキセル（市販のＡＰＩ）、純度９８．２％、無水ベースで、２．３１９ｇを２５０ｍｌの容器内に入れて、１６０ｍｌの酢酸で溶解した。溶解後、０．２２μｍのフィルタ手段で殺菌し、以下の凍結乾燥サイクルの後濾過処理した。即ち、−６０℃で２４０分間の凍結し、−５℃で１５００分間１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で３８０分間、３０℃で１４７０分間最後に乾燥した。殺菌された中間の凍結乾燥したタキサン類が、２．１８ｇ得られ、これは見掛け濃度が０．０１４ｇ／ｍｌの均質個体であり、残留酢酸の濃度は、０．８％であった。これは、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。ＨＰＬＣで測定した凍結乾燥したドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．３５％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いて行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。
【００８１】
実験例３
無水ドセタキセル（市販のＡＰＩ）、無水ベースで、純度９８．３％、０．８７４ｇを１００ｍｌの容器内に入れて、６４ｍｌの酢酸で溶解した。溶解後、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間の凍結し、−５℃で２４００分間１０℃で１５００分間凍結乾燥し、３０℃で１４９０分間最後に乾燥した。２０ｍｇのドセタキセルの中間凍結乾燥したタキサン類が、ガラス瓶に入った４１個のサンプルで得られた。それぞれ、均質個体であった。ＨＰＬＣで測定した凍結乾燥したドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．２４％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いて行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。その後、前記ガラス瓶に入った８個のサンプルを、Solutol （商標）HS15：ポビドン（Ｋ１７ＰＫ）：水（２５：５：７０）からなる２ｍｌの水溶液に容易に溶解した。溶解後、前記ガラス瓶を予め蓋をし、以下ので凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間の凍結し、−３℃で１５００分間、５℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２９１０分間最後に乾燥した。ドセタキセルの純度が面積百分率で７３．７６％の酸の存在しない凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が得られた。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。
【００８２】
実験例４
実験例１で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）４４６ｍｇを１００ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（２５：５．０：０．５２５：６９．４７５）からなる４０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、０．２２ミクロンのフィルタで殺菌濾過した。２ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、２０ｍｇのドセタキセルが１８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２１２０分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が、無菌で、見掛け濃度が０．３２ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．７０％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。残留ジオキサンは検出されなかった。これは、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。
【００８３】
実験例５
実験例１で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）４４６ｍｇを１００ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（２５：５．０：０．６５：６９．３５）からなる４０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、０．２２ミクロンの膜のフィルタで殺菌濾過した。２ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、２０ｍｇのドセタキセルが１８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２１２０分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が、無菌で、見掛け濃度が０．３２ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．５４％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。残留ジオキサンは検出されなかった。この検出は、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。この凍結乾燥物は、注入可能な４ｍｌの水で溶解し、ｐＨ＝２．８の溶液が得られた。
【００８４】
実験例６
実験例１で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）１１１７ｍｇを２５０ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（１６．７：３．３：０．４３：７９．５７）からなる１５０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、０．２２ミクロンのフィルタで殺菌濾過した。３ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、２０ｍｇのドセタキセルが４８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で５１００分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥した無菌のタキサン類の個体組成物が、見掛け濃度が０．２１ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．６４％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。湿度は、０．０７で、残留ジオキサンは検出されなかった。この検出は、ガス・クロマトグラフィーで測定し、質量分光計で検出した。
【００８５】
実験例７
実験例２で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）４４７ｍｇを１００ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（２５：５：０．５２５：６９．４７５）からなる４０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、殺菌濾過した。２ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、その結果、２０ｍｇのドセタキセルが１８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２１２０分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が、無菌で、見掛け濃度が０．３２ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．４６％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。
【００８６】
実験例８
実験例２で得られた中間凍結乾燥タキサン類（ドセタキセル）４４６ｍｇを１００ｍｌの容器内に入れて、Solutol（商標）HS15：マンニトール：クエン酸：水（２５：５：０．６５：６９．３５）からなる４０ｍｌの混合水の最終容積内で容易に溶解した。溶解後、０．２２ミクロンのフィルタで殺菌濾過した。２ｍｌのこの溶液を７ｍｌのガラス瓶内に入れ、その結果、２０ｍｇのドセタキセルが１８個得られた。このガラス瓶に蓋をかぶせて、以下のサイクルで凍結乾燥した。即ち、−６０℃で２４０分間凍結し、−５℃で１５００分間、１０℃で１５００分間凍結乾燥し、２５℃で２１２０分間最後に乾燥した。本発明の凍結乾燥したタキサン類の個体組成物が、無菌で、見掛け濃度が０．３２ｇ／ｍｌの均質なケーキの形で、得られた。この凍結乾燥のプロセスで得られたドセタキセルの純度は、面積百分率で９９．６５％であった。この検出は、２３２ｎｍのＵＶで、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍのステンレス・スチール製のカラムWaters Symmetry C１８を用いたＨＰＬＣで行った。アセトニトリル：メタノール：水（２６：３２：４２,V:V:V）の可動相が、濾過され、脱ガスされた。
【００８７】
以上の説明は、本発明の一実施例に関するもので、この技術分野の当業者であれば、本発明の種々の変形例を考え得るが、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。特許請求の範囲の構成要素の後に記載した括弧内の番号は、図面の部品番号に対応し、発明の容易なる理解の為に付したものであり、発明を限定的に解釈するために用いてはならない。また、同一番号でも明細書と特許請求の範囲の部品名は必ずしも同一ではない。これは上記した理由による。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類特に人間用の薬剤の調剤に適した凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物において、
前記タキサン類の個体状組成物は、タキサン類と、表面活性剤と、凍結乾燥賦形剤と、酸とを含み、有機溶剤を含まない
ことを特徴とする凍結乾燥したタキサン類の個体状の組成物。
【請求項２】
前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物の見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物の見掛け密度は、０．１０ｇ／ｍｌから０．３５ｇ／ｍｌの範囲内である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物は、無菌状態であり、有機溶剤を含有しない水溶液内で、溶ける
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記表面活性剤は、水酸化ステアリン酸マクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン又はその混合物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物は、ポリソルベート８０と、多酸化エチル酸化されたひまし油を含まない
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記表面活性剤は、Solutol（商標）HS15である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記酸は、クエン酸、乳酸、酒石酸、アスコルビン酸、塩酸またはその混合物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。 。
【請求項９】
前記凍結乾燥の賦形剤は、マンニトール、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ６８，ソルビット、乳糖、ブドウ糖、ポビドン、キシリトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７ＰＦ又は１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦ又はＫ１２ＰＦ）からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記タキサン類は、バッカチンＩＩＩ誘導体、１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩからの誘導体、その共役物、塩化物、水和物、溶媒和物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記タキサン類は、ドセタキセルと、その塩化物と、その水和物と溶媒和物である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記タキサン類は、パクリタキセルと、その塩化物と、その水和物と溶媒和物である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の組成物を生成する方法において、
（Ａ） タキサン類を凍結乾燥有機溶剤に溶かすステップと、
（Ｂ） 凍結乾燥するステップと、
（Ｃ） 前のステップで得られた凍結乾燥した中間タキサン類を、水溶液に溶かすステップと、
（Ｄ） 前記ステップ（Ｃ）で得られたタキサン類の水溶液を凍結乾燥するステップと
を有する
ことを特徴とする請求項１記載の組成物を生成する方法
【請求項１４】
前記凍結乾燥有機溶剤は、ジオキサン、酢酸、ジメチルスフォキシドとその混合物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。。
【請求項１５】
前記ステップ（Ａ）で得られたタキサン類は、賦形剤、ポリマー、表面活性剤、脂質化合物またはタンパク質化合物を含まない凍結乾燥の有機溶剤に、溶解する
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ（Ｃ）の水溶液は、水、酸、少なくとも一種類の表面活性剤を含む
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記ステップ（Ｃ）の水溶液は、さらに凍結乾燥賦形剤を含む
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記凍結乾燥賦形剤は、凍結乾燥のケーキに構造性を与える
ことを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記凍結乾燥賦形剤は、マンニトール、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ６８，ソルビット、乳糖、ブドウ糖、ポビドン、キシリトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７ＰＦ又は１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦ又はＫ１２ＰＦ）からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記酸は、クエン酸、乳酸、酒石酸、アスコルビン酸、塩酸またはその混合物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１６記載の方法。。
【請求項２１】
（Ｅ） 殺菌膜を通して濾過するステップ
を更に有する
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
前記ステップ（Ｅ）は、前記ステップ（Ａ）で得られた溶液に対し行われる
ことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記ステップ（Ｅ）は、前記ステップ（Ｃ）で得られた溶液に対し行われる
ことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記固体組成物の有機溶剤の含有量は、０．５％未満である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２５】
前記固体組成物の有機溶剤の含有量は、０．１％未満である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２６】
前記固体組成物は、凍結乾燥有機溶剤を含有しない
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２７】
前記固体組成物は、有機溶剤を含有しない水溶液に溶け、
その見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２８】
前記固体組成物は、有機溶剤を含有しない水溶液に溶け、
その見掛け密度は、０．１０ｇ／ｍｌから０．３５ｇ／ｍｌの範囲内である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２９】
前記タキサン類は、バッカチンＩＩＩ誘導体、１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩからの誘導体、その共役物、塩化物、水和物、溶媒和物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項３０】
前記タキサン類は、ドセタキセルと、その塩化物と、その水和物と、溶媒和物である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項３１】
前記タキサン類は、パクリタキセルと、その塩化物と、その水和物と、溶媒和物である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項３２】
哺乳類特に人間に対し、溶液として注入するのに適したタキサン類の薬剤の調剤において、
前記タキサン類の薬剤の調剤は、
請求項１−１２の何れかに記載の固体組成物と、
前記固体組成物を溶解する組成物と
を有する
ことを特徴とする注入するのに適したタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３３】
前記タキサン類は、バッカチンＩＩＩ誘導体、１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩからの誘導体、その共役物、塩化物、水和物、溶媒和物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤薬学的調剤法。
【請求項３４】
前記タキサン類は、ドセタキセルと、その塩化物と、その水和物と、溶媒和物である
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３５】
前記タキサン類は、パクリタキセルと、その塩化物と、その水和物と、溶媒和物である
ことを特徴とする請求項３３記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３６】
前記溶解する組成物は、有機溶剤を含有しない水溶液である
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３７】
前記溶解する組成物は、表面活性剤の水溶液である
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３８】
前記溶解する組成物は、Solutol（商標）ＨＳ１５の水溶液である
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３９】
第１容器と第２容器と注射器とを有するキットにおいて、
前記第１容器は、請求項１−１２の何れかに記載の凍結乾燥したタキサン類の固体組成物を収納し、
前記第２容器は、タキサン類の固体組成物を溶解する組成物を収納する
ことを特徴とするキット。
【請求項４０】
前記注射器は、予め充填されており、前記第１容器と前記第２容器とを有する。
ことを特徴とする請求項３９記載のキット。
【請求項４１】
哺乳類特に人間に対し、非経口で注入される溶液を生成するのに適したタキサン類の注入可能な調剤を生成するキットにおいて、
請求項１−１２の何れかに記載の凍結乾燥したタキサン類の固体組成物と、
前記タキサン類の固体組成物を溶解する組成物と
注射器と
を有し、
前記溶解する組成物と前記タキサン類の固体組成物とを混合し、透明かつ安定したタキサン類の溶剤を得る
ことを特徴とするタキサン類の注入可能な調剤を生成するキット。
【請求項１】
哺乳類特に人間用の薬剤の調剤に適した凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物において、
前記タキサン類の個体状組成物は、タキサン類と、表面活性剤と、凍結乾燥賦形剤と、酸とを含み、有機溶剤を含まない
ことを特徴とする凍結乾燥したタキサン類の個体状の組成物。
【請求項２】
前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物の見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物の見掛け密度は、０．１０ｇ／ｍｌから０．３５ｇ／ｍｌの範囲内である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物は、無菌状態であり、有機溶剤を含有しない水溶液内で、溶ける
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記表面活性剤は、水酸化ステアリン酸マクロゴール、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン又はその混合物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記凍結乾燥したタキサン類の個体状組成物は、ポリソルベート８０と、多酸化エチル酸化されたひまし油を含まない
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記表面活性剤は、Solutol（商標）HS15である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記酸は、クエン酸、乳酸、酒石酸、アスコルビン酸、塩酸またはその混合物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。 。
【請求項９】
前記凍結乾燥の賦形剤は、マンニトール、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ６８，ソルビット、乳糖、ブドウ糖、ポビドン、キシリトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７ＰＦ又は１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦ又はＫ１２ＰＦ）からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記タキサン類は、バッカチンＩＩＩ誘導体、１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩからの誘導体、その共役物、塩化物、水和物、溶媒和物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記タキサン類は、ドセタキセルと、その塩化物と、その水和物と溶媒和物である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記タキサン類は、パクリタキセルと、その塩化物と、その水和物と溶媒和物である
ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の組成物を生成する方法において、
（Ａ） タキサン類を凍結乾燥有機溶剤に溶かすステップと、
（Ｂ） 凍結乾燥するステップと、
（Ｃ） 前のステップで得られた凍結乾燥した中間タキサン類を、水溶液に溶かすステップと、
（Ｄ） 前記ステップ（Ｃ）で得られたタキサン類の水溶液を凍結乾燥するステップと
を有する
ことを特徴とする請求項１記載の組成物を生成する方法
【請求項１４】
前記凍結乾燥有機溶剤は、ジオキサン、酢酸、ジメチルスフォキシドとその混合物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。。
【請求項１５】
前記ステップ（Ａ）で得られたタキサン類は、賦形剤、ポリマー、表面活性剤、脂質化合物またはタンパク質化合物を含まない凍結乾燥の有機溶剤に、溶解する
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ（Ｃ）の水溶液は、水、酸、少なくとも一種類の表面活性剤を含む
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記ステップ（Ｃ）の水溶液は、さらに凍結乾燥賦形剤を含む
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記凍結乾燥賦形剤は、凍結乾燥のケーキに構造性を与える
ことを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記凍結乾燥賦形剤は、マンニトール、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）Ｆ６８，ソルビット、乳糖、ブドウ糖、ポビドン、キシリトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７ＰＦ又は１２ＰＦ（Ｋ１７ＰＦ又はＫ１２ＰＦ）からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記酸は、クエン酸、乳酸、酒石酸、アスコルビン酸、塩酸またはその混合物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１６記載の方法。。
【請求項２１】
（Ｅ） 殺菌膜を通して濾過するステップ
を更に有する
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
前記ステップ（Ｅ）は、前記ステップ（Ａ）で得られた溶液に対し行われる
ことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記ステップ（Ｅ）は、前記ステップ（Ｃ）で得られた溶液に対し行われる
ことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記固体組成物の有機溶剤の含有量は、０．５％未満である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２５】
前記固体組成物の有機溶剤の含有量は、０．１％未満である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２６】
前記固体組成物は、凍結乾燥有機溶剤を含有しない
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２７】
前記固体組成物は、有機溶剤を含有しない水溶液に溶け、
その見掛け密度は、０．０５ｇ／ｍｌから０．４５ｇ／ｍｌの範囲内である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２８】
前記固体組成物は、有機溶剤を含有しない水溶液に溶け、
その見掛け密度は、０．１０ｇ／ｍｌから０．３５ｇ／ｍｌの範囲内である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２９】
前記タキサン類は、バッカチンＩＩＩ誘導体、１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩからの誘導体、その共役物、塩化物、水和物、溶媒和物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項３０】
前記タキサン類は、ドセタキセルと、その塩化物と、その水和物と、溶媒和物である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項３１】
前記タキサン類は、パクリタキセルと、その塩化物と、その水和物と、溶媒和物である
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項３２】
哺乳類特に人間に対し、溶液として注入するのに適したタキサン類の薬剤の調剤において、
前記タキサン類の薬剤の調剤は、
請求項１−１２の何れかに記載の固体組成物と、
前記固体組成物を溶解する組成物と
を有する
ことを特徴とする注入するのに適したタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３３】
前記タキサン類は、バッカチンＩＩＩ誘導体、１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩからの誘導体、その共役物、塩化物、水和物、溶媒和物からなるグループから選択される
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤薬学的調剤法。
【請求項３４】
前記タキサン類は、ドセタキセルと、その塩化物と、その水和物と、溶媒和物である
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３５】
前記タキサン類は、パクリタキセルと、その塩化物と、その水和物と、溶媒和物である
ことを特徴とする請求項３３記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３６】
前記溶解する組成物は、有機溶剤を含有しない水溶液である
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３７】
前記溶解する組成物は、表面活性剤の水溶液である
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３８】
前記溶解する組成物は、Solutol（商標）ＨＳ１５の水溶液である
ことを特徴とする請求項３２記載のタキサン類の薬剤の調剤。
【請求項３９】
第１容器と第２容器と注射器とを有するキットにおいて、
前記第１容器は、請求項１−１２の何れかに記載の凍結乾燥したタキサン類の固体組成物を収納し、
前記第２容器は、タキサン類の固体組成物を溶解する組成物を収納する
ことを特徴とするキット。
【請求項４０】
前記注射器は、予め充填されており、前記第１容器と前記第２容器とを有する。
ことを特徴とする請求項３９記載のキット。
【請求項４１】
哺乳類特に人間に対し、非経口で注入される溶液を生成するのに適したタキサン類の注入可能な調剤を生成するキットにおいて、
請求項１−１２の何れかに記載の凍結乾燥したタキサン類の固体組成物と、
前記タキサン類の固体組成物を溶解する組成物と
注射器と
を有し、
前記溶解する組成物と前記タキサン類の固体組成物とを混合し、透明かつ安定したタキサン類の溶剤を得る
ことを特徴とするタキサン類の注入可能な調剤を生成するキット。
【公表番号】特表２００９−５２３７７１（Ｐ２００９−５２３７７１Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５０７８６（Ｐ２００８−５５０７８６）
【出願日】平成１９年１月１９日（２００７．１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００７／０７００１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２９７９
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０８２１８７１８）エリオヒェム，エス．エー． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１９日（２００７．１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００７／０７００１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２９７９
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０８２１８７１８）エリオヒェム，エス．エー． (1)
【Ｆターム（参考）】
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