制吐剤
【課題】グラニセトロンとデキサメタゾンが配合された注射剤であり、プラスチック製容器に充填されており、且つ、製造時および保存時の安定性に優れた制吐剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、グラニセトロンを含む注射剤であって、ｐＨが６．８〜８．５の範囲に調整されており、その構成に環状オレフィン系樹脂を含むシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填されていることを特徴とする悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤である。
【解決手段】本発明は、グラニセトロンを含む注射剤であって、ｐＨが６．８〜８．５の範囲に調整されており、その構成に環状オレフィン系樹脂を含むシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填されていることを特徴とする悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラニセトロンを含む注射剤であって、悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤に関する。より詳細には、ｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について材質を一定の範囲に限定することにより安定性に優れる製剤を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
がん化学療法およびがん放射線療法によって引き起こされる悪心・嘔吐は、食事・水分摂取量低下による脱水、電解質バランス異常、体重減少、栄養状態低下等患者のＱＯＬを大きく低下させる最も苦痛の強い症状である。また、がん化学療法およびがん放射線療法を継続するためにも、この悪心・嘔吐を最小限にコントロールすることが重要である。従って、これら治療に伴う悪心・嘔吐を最小限にコントロールする目的で、５−ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤の予防的および治療的投与を中心とした制吐療法が行われている。特にがん化学療法では、投与される抗癌剤の種類・量により催吐作用の強さを分類し、各々対応する制吐療法を示したガイドラインがＡＳＣＯ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）やＮＣＣＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ）より出され、制吐療法の重要性に対する認識が増すとともに、標準化が進んでいる。また、通院により治療を受けたいという患者ニーズと制吐療法を含む支持療法の確立・進歩に伴い、がん化学療法は、患者通院による外来の形態で実施される例が増している。
【０００３】
制吐療法を行う場合、５−ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤、特にグラニセトロンは、点滴静脈注射により投与されることが多く、その際には医療現場で静注用製剤を生理食塩液等に希釈調製されていたが、希釈調製作業は、煩雑であり、また細菌や異物が混入しないよう最大限に注意を要するため、医療従事者の大きな負担となっていた。このような状況を鑑み、近年、予め生理食塩液に希釈しプラスチックバッグに充填された希釈タイプのグラニセトロン製剤が市販されるに至っている。
しかし、グラニセトロンを点滴静脈注射により投与する際の多くは、さらにデキサメタゾンの併用が先述のガイドラインで推奨されており、そのため先述の希釈タイプのグラニセトロン製剤を使用する場合であっても、医療現場において用時デキサメタゾンを混合して投与されている。混合操作は、煩雑であり、また細菌や異物が混入しないよう最大限に注意を要するため、依然、医療従事者の負担は大きい。そのため、グラニセトロン注射剤に予めデキサメタゾンが配合された安定な注射剤および点滴静注用製剤の開発が望まれていた。特許文献１には、グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の医薬組成物について記載されているが、薬剤成分の安定性は言及されておらず、また、特に薬剤成分の安定性を維持することが難しい注射剤および点滴静注用製剤を安定に供給する方法についての記載はない。したがって、グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の注射剤、点滴静注用製剤は実用化されるに至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３５２１１４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、上述の状況に鑑みてなされたもので、グラニセトロンとデキサメタゾンが配合された注射剤であり、プラスチック製容器に充填されており、且つ、製造時および保存時の安定性に優れた制吐剤を提供することにある。本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重ねた結果、製剤のｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について一定の条件に限定すれば安定性に優れることを見出すに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、製剤のｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について一定の条件に限定すれば安定性に優れることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、
（１）グラニセトロンを含む注射剤であって、ｐＨが６．８〜８．５の範囲に調整されており、その構成に環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填されていることを特徴とする悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤。
（２）前記注射剤はさらにデキサメタゾンを含むことを特徴とする上記（１）に記載の制吐剤。
（３）前記グラニセトロンが０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の制吐剤。
（４）前記デキサメタゾンが０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１．２０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする上記（２）または（３）に記載の制吐剤。
（５）加熱滅菌されている上記（１）〜（４）のいずれかに記載の制吐剤。
（６）前記環状オレフィン系樹脂は環状オレフィンポリマーまたは環状オレフィンコポリマーである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の制吐剤。
（７）前記プラスチック製容器は環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるものである上記（１）〜（６）のいずれかに記載の制吐剤。
（８）前記プラスチック製容器は内表面にパリレンコーティングが施されているものである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の制吐剤。
（９）前記（１）〜（８）の制吐剤が脱酸素剤とともに酸素非透過性の外装材に収納されている制吐剤包装体。
【発明の効果】
【０００７】
以上述べたように、本発明の制吐剤は、グラニセトロンとデキサメタゾンが予め配合されているため、用時に煩雑な混合操作を必要とせず、それに伴い細菌や異物の混入の可能性をなくすことができる。また、環状オレフィン系樹脂を含むシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーディングが施されているシートからなるプラスチック製容器を用いることで、軽量かつ破損の恐れがなく、廃棄性に優れ、製造時および保存時の薬剤成分の安定性に優れる。さらに、プラスチック製容器の形状をバッグ形状とした場合には、通気針を必要とせず安全に投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の制吐剤を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明に使用するグラニセトロンは、医薬上許容される形態であれば、特に限定されず、具体的には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩などが挙げられる。本発明において、より好ましい形態のグラニセトロンは、塩酸塩である。
本発明の制吐剤はデキサメタゾンを含んでいても良い。デキサメタゾンは、医薬上許容される形態であれば、特に限定されず、具体的には、リン酸二ナトリウム、メタスルホ安息香酸二ナトリウム、酢酸、パルミチン酸、プロピオン酸、吉草酸などのエステルが挙げられる。本発明において、より好ましい形態のデキサメタゾンの形態は、リン酸エステル二ナトリウムである。
さらに、本発明の制吐剤には、遅発性の悪心・嘔吐を最小限にコントロールするために、ＮＫ１受容体拮抗薬、例えばアプレピタントを配合することができる。具体的には、本発明の制吐剤の薬液中に配合、またはアプレピタントを液剤または粉剤として用時連通可能な別室に収容することができる。
【０００９】
本発明の制吐剤には、浸透圧比を約１に調整する目的で医薬上許容される電解質を配合することができる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガンなどが挙げられ、これらを単独または組合わせて配合することができる。
【００１０】
本発明の制吐剤のｐＨは、６．８〜８．５に調整される。より好ましくは、ｐＨは、７．０〜８．５に調整される。本発明で用いるｐＨ調節剤は、医薬品添加物として使用できるものであれば制限を受けない。具体的には、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、ホウ酸、リン酸、硫酸およびそれらの化合物やアジピン酸、塩酸、グルコン酸、コハク酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、リンゴ酸などのうちから選ばれる１種以上を混合することができる。
また、本発明の制吐剤には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩が安定剤として添加できる。
本発明において、制吐剤の薬液の調製法は、注射剤調製の常法に従う。
【００１１】
このようにして得られた制吐剤の薬液は、その構成に環状オレフィン系樹脂を含むシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填される。具体的には、制吐剤の薬液が充填されるプラスチック製容器のシートは、環状オレフィン系樹脂の層が含まれる多層シート、最内層が環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物である多層シート、ポリプロピレンおよび／またはポリエチレン製のシートの内表面にパリレンコーティングを施したものなどが挙げられる。環状オレフィン系樹脂の層が含まれる多層シートの場合、内表面から環状オレフィン系樹脂の層までの距離が短いほどより好ましい。また、最内層が環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物である多層シートの場合、環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物における環状オレフィン系樹脂の比率が高いほどより好ましい。また、プラスチック製容器は柔軟であることが好ましく、その形状は、通気針を使用することなくそのまま点滴静脈注射できるバッグ形状がより好ましい。
【００１２】
本発明において用いられる環状オレフィン系樹脂は、環状オレフィンポリマー、あるいは環状オレフィンコポリマー等が例示される。
本発明において用いられるパリレンコーティングを形成するパリレンとは、パラキシリレン系ポリマーの総称であり、ポリパラキシリレン（パリレンＮ）、ポリモノクロロパラキシリレン（パリレンＣ）、ポリジクロロp−キシリレン（パリレンＤ）、ポリテトラフルオロパラキシリレン（パリレンＦ）等が例示される。
【００１３】
本発明において、制吐剤の薬液の上記プラスチック製容器への充填・収容は、常法に従って行うことができ、薬液を大気下または不活性ガス雰囲気下で充填し、施栓（ゴム栓取付）し、加熱滅菌する方法が挙げられる。加熱滅菌方法は、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などの公知の方法で行うことができる。また、滅菌方法の操作条件、例えば、滅菌時間、滅菌温度などは通常のこの種の滅菌操作条件などと同様のものとすることができる。さらに、上記加熱滅菌は、必要に応じて窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うことができる。なお、本発明においては、加熱滅菌と同等の効果を示す他の滅菌手段、あるいは滅菌に代えて無菌充填による充填・収容を行うこともできる。
さらに、本発明の制吐剤の酸化などの変質を確実に防止するために、該容器を脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない酸素非透過性の外装容器で包装することができる。脱酸素剤としては、公知の各種のものが使用できる。市販品としてはエージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）およびバイタロン（（株）常盤産業製）などが挙げられる。本発明の制吐剤の包装に適した実質的に酸素を透過しない外装容器の材質としては、エチレン・ビニルアルコール共重合体、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等のガスバリア層を有する一般に汎用されている各種材質のフィルムシートを使用することができる。
【実施例】
【００１４】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン３３．６ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム１５９．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ７．５とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（１）とした。
以上のようにして調製した溶液（１）１００ｍＬを表１記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
なお、各表中、ＣＯＰは環状オレフィンポリマー、ＣＯＣは環状オレフィンコポリマー、ＰＰはポリプロピレン、ＰＥはポリエチレンを示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
（比較例１）
実施例１において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填した以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００１７】
【表２】
【００１８】
（実施例２）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン２０１．０ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム１８９．６ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．０とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（２）とした。
以上のようにして調製した溶液（２）５０ｍＬを表１記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
【００１９】
（比較例２）
実施例２において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例２と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２０】
（実施例３）
塩化ナトリウム９．０ｇ、クエン酸０．０４ｇ、および塩酸グラニセトロン２２．４ｍｇを注射用蒸留水に溶解し１Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．５とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（３）とした。
以上のようにして調製した溶液（３）５０ｍＬを表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
【００２１】
（比較例３）
実施例３において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例３と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２２】
（実施例４）
塩化ナトリウム１８．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．２４ｇ、クエン酸０．０８ｇ、クエン酸ナトリウム０．２０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．１６ｇ、塩酸グラニセトロン４４．８ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム３４８．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し２Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．０とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（４）とした。
以上のようにして調製した溶液（４）５０ｍＬを表３記載のフィルムＥシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
【００２３】
【表３】
【００２４】
（比較例４）
実施例４において表４記載のフィルムβシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２５】
【表４】
【００２６】
（実施例５）
実施例４において溶液（４）のｐＨを７．０としたことおよび表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２７】
（比較例５）
実施例４において溶液（４）のｐＨを６．９としたことおよび表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２８】
（比較例６）
実施例４において溶液（４）のｐＨを６．７としたことおよび表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２９】
（実施例６）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン６７．２ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム９４８．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ７．６とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（５）とした。
以上のようにして調製した溶液（５）１００ｍＬを表５記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
【００３０】
【表５】
【００３１】
（比較例７）
実施例６において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填した以外は実施例６と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００３２】
（試験例１）
上記実施例１〜６、比較例１〜７ついて、滅菌前の調製液および製造直後の制吐剤の塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１〜６および比較例６の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。一方、比較例１〜５および７の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％未満であった。
なお、本明細書における塩酸グラニセトロン含量測定の際の液体クロマトグラフィーの測定条件は次のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３００ｎｍ）。
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
移動相：５００倍に薄めたリン酸／アセトニトリル／ヘキシルアミン混液（８００：２００：１）に、トリエチルアミンを加えてｐＨ７．５に調整。
【００３３】
（試験例２）
上記実施例１、２、５および６、比較例１、２および５〜７について、滅菌前の調製液および製造直後の制吐剤のリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１、２、５および６、比較例１、２および５〜７のリン酸デキサメタゾン含量は、いずれも滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
なお、本明細書におけるリン酸デキサメタゾン含量測定の際の液体クロマトグラフィーの測定条件は次のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）。
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
移動相：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液／メタノール混液（１：１）。
【００３４】
（試験例３）
上記実施例１および２の制吐剤について、６０℃１週間保存した後に塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１および２の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
【００３５】
（試験例４）
上記実施例１および２の制吐剤について、６０℃１週間保存した後にリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１および２のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
【００３６】
（試験例５）
上記実施例３、５および６、比較例６の制吐剤について、６０℃３週間保存した後に塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例３、５および６、比較例６の塩酸グラニセトロン含量は、いずれも滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
【００３７】
（試験例６）
上記実施例５および６、比較例６の制吐剤について、６０℃３週間保存した後にリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例５および６のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。一方、比較例６のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％未満であった。
上記実施例１〜６および比較例1〜７に示した本発明にかかる制吐剤の試験例１〜６をまとめたものを表６に示す。
【００３８】
【表６】
＊）滅菌前の調製液の含量に対する塩酸グラニセトロンの残存率（％）
＊＊）滅菌前の調製液の含量に対するリン酸デキサメタゾンの残存率（％）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラニセトロンを含む注射剤であって、悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤に関する。より詳細には、ｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について材質を一定の範囲に限定することにより安定性に優れる製剤を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
がん化学療法およびがん放射線療法によって引き起こされる悪心・嘔吐は、食事・水分摂取量低下による脱水、電解質バランス異常、体重減少、栄養状態低下等患者のＱＯＬを大きく低下させる最も苦痛の強い症状である。また、がん化学療法およびがん放射線療法を継続するためにも、この悪心・嘔吐を最小限にコントロールすることが重要である。従って、これら治療に伴う悪心・嘔吐を最小限にコントロールする目的で、５−ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤の予防的および治療的投与を中心とした制吐療法が行われている。特にがん化学療法では、投与される抗癌剤の種類・量により催吐作用の強さを分類し、各々対応する制吐療法を示したガイドラインがＡＳＣＯ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）やＮＣＣＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ）より出され、制吐療法の重要性に対する認識が増すとともに、標準化が進んでいる。また、通院により治療を受けたいという患者ニーズと制吐療法を含む支持療法の確立・進歩に伴い、がん化学療法は、患者通院による外来の形態で実施される例が増している。
【０００３】
制吐療法を行う場合、５−ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤、特にグラニセトロンは、点滴静脈注射により投与されることが多く、その際には医療現場で静注用製剤を生理食塩液等に希釈調製されていたが、希釈調製作業は、煩雑であり、また細菌や異物が混入しないよう最大限に注意を要するため、医療従事者の大きな負担となっていた。このような状況を鑑み、近年、予め生理食塩液に希釈しプラスチックバッグに充填された希釈タイプのグラニセトロン製剤が市販されるに至っている。
しかし、グラニセトロンを点滴静脈注射により投与する際の多くは、さらにデキサメタゾンの併用が先述のガイドラインで推奨されており、そのため先述の希釈タイプのグラニセトロン製剤を使用する場合であっても、医療現場において用時デキサメタゾンを混合して投与されている。混合操作は、煩雑であり、また細菌や異物が混入しないよう最大限に注意を要するため、依然、医療従事者の負担は大きい。そのため、グラニセトロン注射剤に予めデキサメタゾンが配合された安定な注射剤および点滴静注用製剤の開発が望まれていた。特許文献１には、グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の医薬組成物について記載されているが、薬剤成分の安定性は言及されておらず、また、特に薬剤成分の安定性を維持することが難しい注射剤および点滴静注用製剤を安定に供給する方法についての記載はない。したがって、グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の注射剤、点滴静注用製剤は実用化されるに至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３５２１１４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、上述の状況に鑑みてなされたもので、グラニセトロンとデキサメタゾンが配合された注射剤であり、プラスチック製容器に充填されており、且つ、製造時および保存時の安定性に優れた制吐剤を提供することにある。本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重ねた結果、製剤のｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について一定の条件に限定すれば安定性に優れることを見出すに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、製剤のｐＨをある一定範囲にし、且つ、プラスチック製容器について一定の条件に限定すれば安定性に優れることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、
（１）グラニセトロンを含む注射剤であって、ｐＨが６．８〜８．５の範囲に調整されており、その構成に環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填されていることを特徴とする悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤。
（２）前記注射剤はさらにデキサメタゾンを含むことを特徴とする上記（１）に記載の制吐剤。
（３）前記グラニセトロンが０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の制吐剤。
（４）前記デキサメタゾンが０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１．２０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする上記（２）または（３）に記載の制吐剤。
（５）加熱滅菌されている上記（１）〜（４）のいずれかに記載の制吐剤。
（６）前記環状オレフィン系樹脂は環状オレフィンポリマーまたは環状オレフィンコポリマーである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の制吐剤。
（７）前記プラスチック製容器は環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるものである上記（１）〜（６）のいずれかに記載の制吐剤。
（８）前記プラスチック製容器は内表面にパリレンコーティングが施されているものである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の制吐剤。
（９）前記（１）〜（８）の制吐剤が脱酸素剤とともに酸素非透過性の外装材に収納されている制吐剤包装体。
【発明の効果】
【０００７】
以上述べたように、本発明の制吐剤は、グラニセトロンとデキサメタゾンが予め配合されているため、用時に煩雑な混合操作を必要とせず、それに伴い細菌や異物の混入の可能性をなくすことができる。また、環状オレフィン系樹脂を含むシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーディングが施されているシートからなるプラスチック製容器を用いることで、軽量かつ破損の恐れがなく、廃棄性に優れ、製造時および保存時の薬剤成分の安定性に優れる。さらに、プラスチック製容器の形状をバッグ形状とした場合には、通気針を必要とせず安全に投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の制吐剤を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明に使用するグラニセトロンは、医薬上許容される形態であれば、特に限定されず、具体的には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩などが挙げられる。本発明において、より好ましい形態のグラニセトロンは、塩酸塩である。
本発明の制吐剤はデキサメタゾンを含んでいても良い。デキサメタゾンは、医薬上許容される形態であれば、特に限定されず、具体的には、リン酸二ナトリウム、メタスルホ安息香酸二ナトリウム、酢酸、パルミチン酸、プロピオン酸、吉草酸などのエステルが挙げられる。本発明において、より好ましい形態のデキサメタゾンの形態は、リン酸エステル二ナトリウムである。
さらに、本発明の制吐剤には、遅発性の悪心・嘔吐を最小限にコントロールするために、ＮＫ１受容体拮抗薬、例えばアプレピタントを配合することができる。具体的には、本発明の制吐剤の薬液中に配合、またはアプレピタントを液剤または粉剤として用時連通可能な別室に収容することができる。
【０００９】
本発明の制吐剤には、浸透圧比を約１に調整する目的で医薬上許容される電解質を配合することができる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガンなどが挙げられ、これらを単独または組合わせて配合することができる。
【００１０】
本発明の制吐剤のｐＨは、６．８〜８．５に調整される。より好ましくは、ｐＨは、７．０〜８．５に調整される。本発明で用いるｐＨ調節剤は、医薬品添加物として使用できるものであれば制限を受けない。具体的には、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、ホウ酸、リン酸、硫酸およびそれらの化合物やアジピン酸、塩酸、グルコン酸、コハク酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、リンゴ酸などのうちから選ばれる１種以上を混合することができる。
また、本発明の制吐剤には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩が安定剤として添加できる。
本発明において、制吐剤の薬液の調製法は、注射剤調製の常法に従う。
【００１１】
このようにして得られた制吐剤の薬液は、その構成に環状オレフィン系樹脂を含むシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填される。具体的には、制吐剤の薬液が充填されるプラスチック製容器のシートは、環状オレフィン系樹脂の層が含まれる多層シート、最内層が環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物である多層シート、ポリプロピレンおよび／またはポリエチレン製のシートの内表面にパリレンコーティングを施したものなどが挙げられる。環状オレフィン系樹脂の層が含まれる多層シートの場合、内表面から環状オレフィン系樹脂の層までの距離が短いほどより好ましい。また、最内層が環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物である多層シートの場合、環状オレフィン系樹脂とポリプロピレンおよび／またはポリエチレン等の樹脂との混合物における環状オレフィン系樹脂の比率が高いほどより好ましい。また、プラスチック製容器は柔軟であることが好ましく、その形状は、通気針を使用することなくそのまま点滴静脈注射できるバッグ形状がより好ましい。
【００１２】
本発明において用いられる環状オレフィン系樹脂は、環状オレフィンポリマー、あるいは環状オレフィンコポリマー等が例示される。
本発明において用いられるパリレンコーティングを形成するパリレンとは、パラキシリレン系ポリマーの総称であり、ポリパラキシリレン（パリレンＮ）、ポリモノクロロパラキシリレン（パリレンＣ）、ポリジクロロp−キシリレン（パリレンＤ）、ポリテトラフルオロパラキシリレン（パリレンＦ）等が例示される。
【００１３】
本発明において、制吐剤の薬液の上記プラスチック製容器への充填・収容は、常法に従って行うことができ、薬液を大気下または不活性ガス雰囲気下で充填し、施栓（ゴム栓取付）し、加熱滅菌する方法が挙げられる。加熱滅菌方法は、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などの公知の方法で行うことができる。また、滅菌方法の操作条件、例えば、滅菌時間、滅菌温度などは通常のこの種の滅菌操作条件などと同様のものとすることができる。さらに、上記加熱滅菌は、必要に応じて窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うことができる。なお、本発明においては、加熱滅菌と同等の効果を示す他の滅菌手段、あるいは滅菌に代えて無菌充填による充填・収容を行うこともできる。
さらに、本発明の制吐剤の酸化などの変質を確実に防止するために、該容器を脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない酸素非透過性の外装容器で包装することができる。脱酸素剤としては、公知の各種のものが使用できる。市販品としてはエージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）およびバイタロン（（株）常盤産業製）などが挙げられる。本発明の制吐剤の包装に適した実質的に酸素を透過しない外装容器の材質としては、エチレン・ビニルアルコール共重合体、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等のガスバリア層を有する一般に汎用されている各種材質のフィルムシートを使用することができる。
【実施例】
【００１４】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン３３．６ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム１５９．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ７．５とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（１）とした。
以上のようにして調製した溶液（１）１００ｍＬを表１記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
なお、各表中、ＣＯＰは環状オレフィンポリマー、ＣＯＣは環状オレフィンコポリマー、ＰＰはポリプロピレン、ＰＥはポリエチレンを示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
（比較例１）
実施例１において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填した以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００１７】
【表２】
【００１８】
（実施例２）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン２０１．０ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム１８９．６ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．０とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（２）とした。
以上のようにして調製した溶液（２）５０ｍＬを表１記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
【００１９】
（比較例２）
実施例２において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例２と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２０】
（実施例３）
塩化ナトリウム９．０ｇ、クエン酸０．０４ｇ、および塩酸グラニセトロン２２．４ｍｇを注射用蒸留水に溶解し１Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．５とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（３）とした。
以上のようにして調製した溶液（３）５０ｍＬを表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
【００２１】
（比較例３）
実施例３において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例３と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２２】
（実施例４）
塩化ナトリウム１８．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．２４ｇ、クエン酸０．０８ｇ、クエン酸ナトリウム０．２０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．１６ｇ、塩酸グラニセトロン４４．８ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム３４８．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し２Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ８．０とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（４）とした。
以上のようにして調製した溶液（４）５０ｍＬを表３記載のフィルムＥシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
【００２３】
【表３】
【００２４】
（比較例４）
実施例４において表４記載のフィルムβシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２５】
【表４】
【００２６】
（実施例５）
実施例４において溶液（４）のｐＨを７．０としたことおよび表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２７】
（比較例５）
実施例４において溶液（４）のｐＨを６．９としたことおよび表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２８】
（比較例６）
実施例４において溶液（４）のｐＨを６．７としたことおよび表１記載のフィルムＡシートからなるプラスチック製容器（５０ｍＬ容量）に充填した以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００２９】
（実施例６）
塩化ナトリウム２７．０ｇ、リン酸水素ナトリウム０．３６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．２４ｇ、塩酸グラニセトロン６７．２ｍｇおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム９４８．０ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３Ｌとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いてｐＨ７．６とした後、酢酸セルロースメンブランフィルターにてろ過し、溶液（５）とした。
以上のようにして調製した溶液（５）１００ｍＬを表５記載の各フィルムシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共に酸素非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、制吐剤を得た。
【００３０】
【表５】
【００３１】
（比較例７）
実施例６において表２記載のフィルムαシートからなるプラスチック製容器（１００ｍＬ容量）に充填した以外は実施例６と全く同じ操作を繰り返して制吐剤を得た。
【００３２】
（試験例１）
上記実施例１〜６、比較例１〜７ついて、滅菌前の調製液および製造直後の制吐剤の塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１〜６および比較例６の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。一方、比較例１〜５および７の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％未満であった。
なお、本明細書における塩酸グラニセトロン含量測定の際の液体クロマトグラフィーの測定条件は次のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３００ｎｍ）。
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
移動相：５００倍に薄めたリン酸／アセトニトリル／ヘキシルアミン混液（８００：２００：１）に、トリエチルアミンを加えてｐＨ７．５に調整。
【００３３】
（試験例２）
上記実施例１、２、５および６、比較例１、２および５〜７について、滅菌前の調製液および製造直後の制吐剤のリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１、２、５および６、比較例１、２および５〜７のリン酸デキサメタゾン含量は、いずれも滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
なお、本明細書におけるリン酸デキサメタゾン含量測定の際の液体クロマトグラフィーの測定条件は次のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）。
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
移動相：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液／メタノール混液（１：１）。
【００３４】
（試験例３）
上記実施例１および２の制吐剤について、６０℃１週間保存した後に塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１および２の塩酸グラニセトロン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
【００３５】
（試験例４）
上記実施例１および２の制吐剤について、６０℃１週間保存した後にリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例１および２のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
【００３６】
（試験例５）
上記実施例３、５および６、比較例６の制吐剤について、６０℃３週間保存した後に塩酸グラニセトロン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例３、５および６、比較例６の塩酸グラニセトロン含量は、いずれも滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。
【００３７】
（試験例６）
上記実施例５および６、比較例６の制吐剤について、６０℃３週間保存した後にリン酸デキサメタゾン含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、実施例５および６のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％以上であった。一方、比較例６のリン酸デキサメタゾン含量は、滅菌前の調製液の含量に対し残存率９０％未満であった。
上記実施例１〜６および比較例1〜７に示した本発明にかかる制吐剤の試験例１〜６をまとめたものを表６に示す。
【００３８】
【表６】
＊）滅菌前の調製液の含量に対する塩酸グラニセトロンの残存率（％）
＊＊）滅菌前の調製液の含量に対するリン酸デキサメタゾンの残存率（％）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グラニセトロンを含む注射剤であって、ｐＨが６．８〜８．５の範囲に調整されており、その構成に環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填されていることを特徴とする悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤。
【請求項２】
前記注射剤はさらにデキサメタゾンを含むことを特徴とする請求項１記載の制吐剤。
【請求項３】
前記グラニセトロンが０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項１または２に記載の制吐剤。
【請求項４】
前記デキサメタゾンが０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１．２０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項２または３に記載の制吐剤。
【請求項５】
加熱滅菌されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の制吐剤。
【請求項１】
グラニセトロンを含む注射剤であって、ｐＨが６．８〜８．５の範囲に調整されており、その構成に環状オレフィン系樹脂を含有するシートからなるプラスチック製容器または内表面にパリレンコーティングが施されているプラスチック製容器に充填されていることを特徴とする悪心および嘔吐の治療および／または予防に用いるための制吐剤。
【請求項２】
前記注射剤はさらにデキサメタゾンを含むことを特徴とする請求項１記載の制吐剤。
【請求項３】
前記グラニセトロンが０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．１５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項１または２に記載の制吐剤。
【請求項４】
前記デキサメタゾンが０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１．２０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項２または３に記載の制吐剤。
【請求項５】
加熱滅菌されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の制吐剤。
【公開番号】特開２０１１−６３５３９（Ｐ２０１１−６３５３９Ａ）
【公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２１４９８３（Ｐ２００９−２１４９８３）
【出願日】平成２１年９月１６日（２００９．９．１６）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月１６日（２００９．９．１６）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]