前立腺上皮中にのみＡＲを欠く最初の条件付きノックアウトＡＲ（ｐｅｓ−ＡＲＫＯ）マウスの生成が本発明に記載される。さらに、ＡＲ獲得実験および機能損失実験を通して、正常前立腺細胞と癌性前立腺細胞の中での新たな増殖および上皮ＡＲの示差的役割が本発明で実証される。一実施形態において、本発明は、被験体における細胞増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを被験体に投与する工程を包含する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを被験体に投与する工程を包含する、該被験体における細胞増殖を阻害する方法。
【請求項２】
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクターを被験体に投与する工程を包含する、該被験体における癌を治療する方法。
【請求項３】
前記癌が前立腺癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体薬剤を前記被験体に投与する工程をさらに包含し、該薬剤が間質組織に標的化される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体薬剤を被験体に投与する工程を包含し、該薬剤が間質組織に標的化される、該被験体における癌を治療する方法。
【請求項６】
前記癌が前立腺癌である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤が抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体抗体である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤が間質組織標的化部位を含む抗体融合タンパク質である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤が抗アンドロゲンまたは抗アンドロゲン受容体ｓｉＲＮＡである、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｓｉＲＮＡが配列番号１３、２０、または２１に示される配列を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬剤がＡＳＣ−Ｊ９である、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
アンドロゲン受容体プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクター。
【請求項１３】
前記ベクターが上皮組織に標的化される、請求項１２に記載のベクター。
【請求項１４】
請求項１２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
【請求項１６】
前記癌が前立腺癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アンドロゲンプロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲン遺伝子を含むベクター。
【請求項１８】
前記ベクターが上皮組織に標的化される、請求項１７に記載のベクター。
【請求項１９】
請求項１７に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
【請求項２１】
前記癌が前立腺癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
上皮組織特異的プロモーターに作動可能に結合されたアンドロゲンまたはアンドロゲン受容体遺伝子を含むベクター。
【請求項２３】
請求項２２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載のベクターを被験体に投与する工程を包含する、癌を治療する方法。
【請求項２５】
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
【請求項２６】
アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤であることを示す、方法。
【請求項２７】
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、被験体から組織サンプルを入手する工程、該サンプルに該薬剤を投与する工程、および該組織中の上皮アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した上皮アンドロゲン受容体の増加が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
【請求項２８】
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
【請求項２９】
アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、前立腺細胞に該薬剤を投与する工程、および該細胞上の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、アンドロゲン依存性腫瘍増殖を阻害する薬剤であることを示す、方法。
【請求項３０】
前立腺成長を阻害する薬剤をスクリーニングする方法であって、該方法は、被験体から組織サンプルを入手する工程、該サンプルに該薬剤を投与する工程、および該組織中の間質アンドロゲン受容体のレベルをモニタリングする工程を包含し、ここで、対照と比較した間質アンドロゲン受容体の減少が、前立腺成長を阻害する薬剤であることを示す、方法。
【請求項３１】
ＡＲ遺伝子が破壊されており、該破壊された遺伝子は、プロモーターに作動可能に結合されているリコンビナーゼの作用によって産生される、細胞。
【請求項３２】
前記細胞が、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、乳房細胞、乳癌細胞、卵巣細胞、卵巣癌細胞、前立腺細胞、精巣細胞、骨細胞、脳細胞、神経細胞、または筋肉細胞である、請求項３１に記載の細胞。
【請求項３３】
前記細胞が前立腺癌細胞または前立腺癌細胞株である、請求項３２に記載の細胞。
【請求項３４】
前記プロモーターが組織特異的プロモーターである、請求項３１に記載の細胞。
【請求項３５】
前記組織特異的プロモーターが前立腺上皮特異的プロモーターである、請求項３４に記載の細胞。
【請求項３６】
前記前立腺上皮特異的プロモーターが、プロバシンプロモーター、前立腺分泌タンパク質−９４（ＰＳＰ９４）プロモーター、およびＮｋｘ３．１プロモーターからなる群より選択される、請求項３５に記載の細胞。
【請求項３７】
前記組織特異的プロモーターが前立腺間質特異的プロモーターである、請求項３４に記載の細胞。
【請求項３８】
前記前立腺間質特異的プロモーターがＡＲＡ５５プロモーターまたはトランスジェリン（ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ）プロモーターである、請求項３７に記載の細胞。
【請求項３９】
前記プロモーターが上皮前立腺細胞と間質前立腺細胞との両方において発現される、請求項３１に記載の細胞。
【請求項４０】
前記プロモーターがＭｘプロモーターである、請求項３９に記載の細胞。
【請求項４１】
前記ＡＲ遺伝子がマウスＡＲ遺伝子である、請求項３１に記載の細胞。
【請求項４２】
前記ＡＲ遺伝子の残基８５７において置換をさらに含む、請求項４１に記載の細胞。
【請求項４３】
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８５７Ａ）である、請求項４２に記載の細胞。
【請求項４４】
前記ＡＲ遺伝子がヒトＡＲ遺伝子である、請求項３１に記載の細胞。
【請求項４５】
前記ＡＲ遺伝子の残基８７７において置換をさらに含む、請求項４４に記載の細胞。
【請求項４６】
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８７７Ａ）である、請求項４５に記載の細胞。
【請求項４７】
前記リコンビナーゼがＣｒｅリコンビナーゼである、請求項３１に記載の細胞。
【請求項４８】
前記破壊されたＡＲ遺伝子が第１および第２のｌｏｘＰ部位を含む、請求項３１に記載の細胞。
【請求項４９】
前記破壊されたＡＲ遺伝子がナンセンス変異を含む、請求項３１に記載の細胞。
【請求項５０】
前記第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ナンセンス変異に隣接する、請求項４９に記載の細胞。
【請求項５１】
前記破壊されたＡＲ遺伝子がミスセンス変異を含む、請求項３１に記載の細胞。
【請求項５２】
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ミスセンス変異に隣接する、請求項５１に記載の細胞。
【請求項５３】
前記破壊されたＡＲ遺伝子が遺伝子カセットを含む、請求項３１に記載の細胞。
【請求項５４】
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記遺伝子カセットに隣接する、請求項５３に記載の細胞。
【請求項５５】
請求項３１〜５４に記載の細胞を含むトランスジェニック哺乳動物。
【請求項５６】
前記哺乳動物がマウスである、請求項５５に記載のトランスジェニック哺乳動物。
【請求項５７】
前記マウスがトランスジェニックマウス前立腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｓｉｎｏｍａ）（ＴＲＡＭＰ）マウスである、請求項５６に記載のトランスジェニック哺乳動物。
【請求項５８】
破壊されたＡＲ遺伝子を含むトランスジェニック哺乳動物であって、該破壊された遺伝子は、プロモーターに作動可能に結合されているリコンビナーゼの作用によって産生される、トランスジェニック哺乳動物。
【請求項５９】
前記プロモーターが組織特異的プロモーターである、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項６０】
前記組織特異的プロモーターが前立腺上皮特異的プロモーターである、請求項５９に記載の哺乳動物。
【請求項６１】
前記前立腺上皮特異的プロモーターが、プロバシンプロモーター、前立腺分泌タンパク質−９４（ＰＳＰ９４）プロモーター、およびＮｋｘ３．１プロモーターからなる群より選択される、請求項６０に記載の哺乳動物。
【請求項６２】
前記組織特異的プロモーターが前立腺間質特異的プロモーターである、請求項５９に記載の哺乳動物。
【請求項６３】
前記前立腺間質特異的プロモーターがＡＲＡ５５プロモーターまたはトランスジェリンプロモーターである、請求項６２に記載の哺乳動物。
【請求項６４】
前記プロモーターがＭｘプロモーターである、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項６５】
前記ＡＲ遺伝子がマウスＡＲ遺伝子である、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項６６】
前記ＡＲ遺伝子の残基８５７において置換をさらに含む、請求項６５に記載の哺乳動物。
【請求項６７】
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８５７Ａ）である、請求項６６に記載の哺乳動物。
【請求項６８】
前記ＡＲ遺伝子がヒトＡＲ遺伝子である、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項６９】
前記ＡＲ遺伝子の残基８７７において置換をさらに含む、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項７０】
前記置換がＴｈｒからＡｌａの置換（Ｔ８７７Ａ）である、請求項６９に記載の哺乳動物。
【請求項７１】
前記リコンビナーゼがＣｒｅリコンビナーゼである、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項７２】
前記破壊されたＡＲ遺伝子が第１および第２のｌｏｘＰ部位を含む、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項７３】
前記破壊されたＡＲ遺伝子がナンセンス変異を含む、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項７４】
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ナンセンス変異に隣接する、請求項７３に記載の哺乳動物。
【請求項７５】
前記破壊されたＡＲ遺伝子がミスセンス変異を含む、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項７６】
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記ミスセンス変異に隣接する、請求項７５に記載の細胞。
【請求項７７】
前記破壊されたＡＲ遺伝子が遺伝子カセットを含む、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項７８】
第１および第２のｌｏｘＰ部位が前記遺伝子カセットに隣接する、請求項７７に記載の哺乳動物。
【請求項７９】
前記哺乳動物がマウスである、請求項５８に記載の哺乳動物。
【請求項８０】
前記マウスがトランスジェニックマウス前立腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｓｉｎｏｍａ）（ＴＲＡＭＰ）マウスである、請求項７８に記載のトランスジェニック哺乳動物。
【請求項８１】
請求項５８に記載のマウスを含む前立腺癌のモデル。
【請求項８２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）陰性前立腺転移性細胞であり、ＡＲプロモーターの制御下でＡＲ遺伝子で安定にトランスフェクトされている、細胞。
【請求項８３】
前記細胞がＰＣ−３細胞である、請求項８２に記載の細胞。
【請求項８４】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）陽性前立腺転移性細胞であり、ＡＲ ｓｉＲＮＡで安定にトランスフェクトされている、細胞。
【請求項８５】
前記細胞がＷＲＭＹ１細胞、ＣＷ２２Ｒ−ＡＲ^＋／＋細胞、またはＣＷ２２Ｒ−ＡＲ^＋／−細胞である、請求項８４に記載の細胞。

【図１ａ】

【図１ｂ】

【図１ｃ】

【図１ｄ】

【図１ｅ】

【図１ｆ】

【図２】

【図３】

【図４−１】

【図４−２】

【図４−３】

【図４−４】

【図５】

【図６ａ】

【図６ｂ】

【図６ｃ】

【図６ｄ】

【図７ａ】

【図７ｂ】

【図８】

【図９−１】

【図９−２】

【図９−３】

【図９−４】

【図９−５】

【図１０−１】

【図１０−２】

【図１０−３】

【図１１ａ】

【図１１ｂ】

【図１２ａ】

【図１２ｂ】

【図１２ｃ】

【図１２ｄ】

【図１２ｅ】

【図１２ｆ】

【図１３】

【図１４】

【図１５−１】

【図１５−２】

【図１５−３】

【図１５−４】

【図１５−５】

【図１５−６】

【図１６】

【図１７−１】

【図１７−２】

【図１８ａ】

【図１８ｂ】

【図１８ｃ】

【図１８ｄ】

【図１８ｅ】

【図１８ｆ】

【図１９ａ】

【図１９ｂ】

【図１９ｃ】

【図１９ｄ】

【図２０ａ】

【図２０ｂ】

【図２０ｃ】

【図２０ｄ】

【図２０ｅ】

【図２０ｆ】

【図２１ａ】

【図２１ｂ】

【図２１ｃ】

【図２１ｄ】

【図２１ｅ】

【図２１ｆ】

【図２１ｇ】

【図２２ａ】

【図２２ｂ】

【図２２ｃ】

【図２２ｄ】

【公表番号】特表２００９−５３７１４２（Ｐ２００９−５３７１４２Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１１１０６（Ｐ２００９−５１１１０６）
【出願日】平成１９年５月２１日（２００７．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１２０８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３６８３７
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０７２４５０２１）ユニバーシティー　オブ　ロチェスター (9)
【Ｆターム（参考）】